Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α

Dihydrotestosteron
a inhibitory steroidní
5α-reduktázy
L. Stárka
SOUHRN
KLÍČOVÁ SLOVA
Dihydrotestosteron (DHT) vzniká u většiny savců redukcí testosteronu působením steroidní 5α-reduktázy
(5α-RD). U člověka má nezastupitelnou úlohu v procesu sexuální diferenciace zevního genitálu. Příkladem
jeho nedostatečné tvorby v důsledku deficitu steroidní 5α-dehydrogenázy je syndrom ImperatoMcGinleyové, u kterého mutace genu pro izoenzym 5α-RD typu 2 vedou k mužskému pseudohermafroditizmu. Postižení jedinci 46,XY se vyznačují normální až zvýšenou koncentrací plazmatického testosteronu
a sníženým DHT. Při narození mají obojetný zevní genitál, takže jsou většinou vychováváni jako dívky.
Diferenciace Wolffova vývodu však proběhla normálně, a proto mají epididymis, vas deferens a semenné
váčky. V pubertě probíhá pod vlivem dostatečně vysokých hladin testosteronu virilizace, často se změnou
pohlavní úlohy. Prostata je v dospělosti malá a rudimentární, faciální a tělesné ochlupení není přítomno
nebo je sporé, plešatění nebylo zaznamenáno. Projevem částečného deficitu jsou i některé formy
mikropenisu, které lze v případě relativního nedostatku DHT korigovat podáním tohoto hormonu. U normálních dospělých osob jsou vyšší lokální koncentrace DHT spojovány s rozvojem benigní hyperplazie
prostaty nebo karcinomu prostaty a také s mužským typem tělesného ochlupení. Pro léčbu hyperplazie
prostaty a pro léčbu androgenní alopecie nebo hirzutizmu se osvědčilo podávání inhibitoru 5α-RD 2. typu,
finasteridu. Zatím není zcela jasná fyziologická úloha DHT při procesech, jako je jeho působení na chondrocyty v průběhu uzavírání růstové ploténky dlouhých kostí, při působení na spermatogenezi, zvláště pak
na zrání spermií v epididymis, na sexuální diferenciaci mozku, působení jako neurosteroidu nebo asociace
jeho vyšších koncentrací v oběhu s homosexualitou.
dihydrotestosteron
steroidní 5α-reduktáza
syndrom Imperato-McGinleyové
sexuální diferenciace
mikropenis
alopecie
prostata
SUMMARY
KEY WORDS
DIHYDROTESTOSTERONE AND INHIBITORS OF STEROID 5α-REDUCTASE
In most mammalians, dihydrotestosterone (DHT) is a product of reduction of testosterone by steroid 5α-reductase (5α-RD). It plays a crucial role in the process of sexual differentiation of external genitalia in man. An example of its insufficient production due the 5α-dehydrogenase deficit is the Imperato- McGinley syndrome, in
which mutations in type 2 isoenzyme of 5α-reductase cause male pseudohermaphroditism. The affected 46XY
individuals have normal to elevated plasma testosterone levels with decreased DHT levels. They have ambiguous external genitalia at birth so that they are believed to be girls and are often raised as such. However,
Wolffian differentiation occurs normally and they have epididymides, vas deferens and seminal vesicles. Virilization occurs at puberty frequently due to high testosterone levels, often associated with gender role change.
The prostate in adulthood is small and rudimentary, and facial and body hair is absent or decreased. Balding
has not been reported. Partial deficiency of 5α-reductase presents with micropenis, which can be corrected by
dihydrotestosterone treatment in case of relative deficit of DHT. In normal individuals higher local concentrations of DHT play a key role in benign prostate hyperplasia or prostate carcinoma, but also in the development
of male body hair. Administration of type 2 5α-reductase inhibitor, finasteride, has shown effective in the treatment of prostate hyperplasia and of androgenetic alopecia or hirsutism. Until now the physiological effects of
DHT on chondrocytes during long-bone growth plate closure, spermatogenesis, especially on the maturation of
spermatozoa in epididymis, on sexual brain differentiation and its action as a neuroactive steroid or the association of its higher levels with homosexuality has not been explained in detail and deserves further studies.
dihydrotestosterone
steroid 5α-reductase
Imperato-McGinley syndrome
sexual differentiation
micropenis
alopecia
prostate
ÚVOD
Na dihydrotestosteron (DHT, 17β-hydroxy5α-androstan-3-on) upozornil poprvé
Dorfman et al (1939) jako na mezistupeň
metabolizmu testosteronu na tehdy právě
izolované močové C19 steroidy. Je uváděn
[1] pod názvem etioallocholanolon ve
schématu znázorňujícím degradaci testo-
Urol List 2007; 5(3): 11–16
steronu na málo aktivní metabolity, což
odpovídá tehdejšímu způsobu uvažování.
Jeho androgenně-anabolická aktivita testovaná na m. levator ani byla uváděna jako
zhruba poloviční ve srovnání s účinností
testosteronu. V testu na m. levator se však
uplatňuje i anabolická účinnost, kterou
však DHT postrádá [2]. Jinými bioesejemi
prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.
Endokrinologický ústav
Národní 8, 116 94 Praha 1
e-mail: [email protected]
11
Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α-reduktázy
bylo později zjištěno, že DHT má přibližně
5krát vyšší afinitu k androgennímu receptoru než testosteron, vlastní androgenní
účinnost proti testosteronu v cílových
tkáních bývá udávána asi jako 2násobná
až 3násobná. DHT představuje tedy ze
všech endogenních steroidů hormon
s nejvyšší androgenní účinností.
DHT byl poměrně dlouho považován za
nevýznamný degradační produkt. Pak bylo
odhalena jeho významná úloha pro funkci
a růst prostaty a navíc bylo zjištěno, že je
vázán na androgenní receptory s vyšší
afinitou než testosteron [3,4]. Tím se
otevřela cesta k intenzivnějšímu studiu
fyziologické úlohy DHT.
DHT v organizmu placentárních savců
vzniká ireverzibilní redukcí testosteronu za
katalytického působení enzymu steroidní
5α-reduktázy (5α-RD), která je známa ve
2 izoformách: typu 1 a 2. 5α-RD-2 je
kódována genem SRD5A2 na chromozomu 2p23 [5]. Gen SRD5A2 se skládá
z 5 exonů a je exprimován v DHT-dependentních genitálních tkáních a také
v jiných tkáních včetně jater.
Je známa i cesta biosyntézy vycházející
z 5α-androstan-3β,17β-diolu. Oxidací jeho
hydroxylové skupiny v poloze 3 na keton
vzniká DHT. Tato cesta zřejmě představuje
hlavní způsob tvorby DHT u vačnatců. Podávání androstandiolu samičím plodům
v průběhu jejich vývoje ve vaku vede k nápadné virilizaci urogenitálního sinu a zevního genitálu, zřejmě po konverzi na DHT.
Během embryonálního vývoje působí
DHT prostřednictvím znásobení signálů,
které mohou být jinak vyvolány testosteronem až v mnohem vyšších koncentracích [6,7]. I v postembryonálním životě
hraje DHT některé jedinečné role, jejichž
dosah dosud není zcela jasný. Dnes
víme, že DHT zastává významnou úlohu
v prenatální diferenciaci zevního genitálu,
při nastavení sexuálního dimorfizmu některých mozkových funkcí, působí jako
hlavní androgen v účinku na prostatu, na
kožní adnexa - vlasový folikul a mazové
žlázky - a ve zrání spermatozoí v epididymis. Doložená, i když zatím méně známá,
je úloha DHT pro zrání folikulů v ovariu
a působení na chondroblasty v růstových
ploténkách dlouhých kostí u samců.
12
HLADINY DHT U ČLOVĚKA
Koncentrace DHT v séru mužů je přibližně
o řád nižší než koncentrace celkového
testosteronu, jak vyplývá z tab. 1. Metody
stanovení využívají oddělení DHT od
blízkých C19 steroidů pomocí plynové
nebo kapalinové chromatografie (např. [8])
nebo přímé imunoeseje po destrukci
testosteronu (který nejvíce reaguje zkříženou reakcí s DHT) a dalších 3-oxo-4-en
steroidů oxidací manganistanem, která
ponechává intaktní DHT [9].
SYNDROM NEDOSTATEČNOSTI
S T E R O I D N Í 5 α-RD
Imperato-McGinleyová [11] v roce 1974
poprvé popsala syndrom porušené sexuální diferenciace, jehož příčinou je nedostatečnost steroidní 5α-RD. Syndrom představuje přírodou vytvořený model, z kterého lze odvodit hlavní fyziologické účinky
DHT. Nejvýznamnější úlohu plní DHT
v průběhu intrauterinního vývoje plodu,
protože je řídícím hormonem pro sestup
varlat a vývoj zevního genitálu u samců.
Jeho postpartální úloha se pak soustřeďuje na méně významné a snad i testosteronem zastupitelné funkce v prostatě
a v kožních adnexech.
Fenotyp jedinců postižených nedostatečností steroidní 5α-RD je dán zásahem
do sexuální diferenciace. Chlapci s karyotypem 46,XY mají zvýšený nebo normální
testosteron, snížené hladiny DHT a vyšší
poměr testosteron/DHT. Při narození mají
obojetný nebo ženský genitál a jsou často
vychováváni jako dívky. Fenotypické spektrum těchto pacientů je široké, od téměř
zcela ženského zevního genitálu až
k téměř normálnímu mužskému zevnímu
pohlavnímu ústrojí [12]. Diferenciace
Wolffova vývodu probíhá na rozdíl od
vnějšího genitálu normálně, a proto mají
tito chlapci epididymis, vas deferens
a semenné váčky. V pubertě, při stoupající
sekreci testosteronu, probíhá virilizace
provázená většinou změnou pohlavní role
na mužskou. V dospělosti je prostata rudimentární, faciální a tělesné ochlupení
chybí nebo je sporé, nedochází k plešatění, vlasová frontotemporální hranice kštice
neustupuje s věkem. Heterosexuální život
s mužskou úlohou je normální, objem
ejakulátu je malý, ale spermatogeneze
probíhá téměř normálně (jsou-li varlata
sestouplá), k výraznějším rozdílům vlastností spermatozoí ve srovnání se spermatozoi normálních jedinců dochází až
během jejich dozrávání v nadvarleti. Muži
jsou někdy normospermičtí, jindy je přítomna oligozoospermie nebo azoospermie
[13], ale i u těchto poruch lze docílit otcovství pomocí asistované reprodukce [14].
Porucha je způsobena mutacemi genu pro
5α-RD, kterých zatím bylo prokázáno
31 [15].
Diagnóza v raném dětství [16] se opírá
o laboratorní vyšetření. Zvýšení poměru
koncentrace kolujícího testosteronu k DHT
je patrné jen u některých postižených jedinců, ale zvýšení tohoto poměru po hCG
je zřejmé u všech. Protože poměr 5α/5β
C19-steroidům v tomto věku se pro jejich
malou koncentraci špatně měří, diagnóza
nedostatečnosti 5α-RD v raném věku se
opírá o zvýšený poměr močového 5β−tetrahydrokortizolu k 5α-tetrahydrokortizolu.
Syndromem nedostatečnosti 5α-RD
mohou být postiženy i dívky [17]. Ty se pak
rodí bez nápadnějších změn, menarché je
opožděna, ale menstruační cyklus má ovulační vrcholy a fertilita je neporušena.
Tělesné ochlupení je oslabeno, dívky
nemají akné. Poměr močových 5β/5α C19
a C21 steroidních metabolitů je zvýšen,
plazmatický testosteron je normální až zvý-
Tab. 1. Referenční rozmezí koncentrací DHT a celkového testosteronu
(t-testosteron) v séru (podle l. c. [9,10]).
skupina
DHT
nmol/l
DHT
ng/ml
t-testosteron
nmol/l
t-testosteron
ng/ml
děti do 11 let
0,10–0,40
0,03–0,13
do 3,3
do 1,0
muži
0,90–3,60
0,26–1,20
10–34
3,8–10
ženy
0,10–0,90
0,03–0,28
0,5–3,0
0,2–1,0
Urol List 2007; 5(3): 11–16
Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α-reduktázy
šený, DHT je nízký, poměr testosteron/DHT
je zvýšen a 5α-androstan-3α,17β-diol
glukuronid je nízký. Projevy nedostatečnosti 5α-RD u dívek jsou tedy diskrétní
a porucha se většinou zjistí jen při cíleném
vyšetření ženských příslušníků rodin
s familiárním postižením syndromem
Imperato-McGinleyové u chlapců.
VLIV DHT NA SEXUÁLNÍ
DIFERENCIACI
5α-RD typu 2 tím, že konvertuje testosteron na 5α-dihydrotestosteron (DHT)
v periferních cílových tkáních, hraje klíčovou roli v mužské sexuální diferenciaci. Je
známo, že maskulinizace Wolffových
vývodů je primárně vyvolávána testosteronem, zatímco zevní genitál, uretra
a prostata je primárně maskulinizována
pod vlivem DHT. Proto deficit 5α-RD-2
nebrání vývoji Wolffových vývodů, ale vede
k různým stupňům mužského pseudohermafroditizmu s nedostatečnou maskulinizací zevního genitálu podle stupně zbytkové enzymové aktivity 5α-RD-2 a aktivity
5α-RD-1 [6].
Pro fyziologickou maskulinizaci plodu
je rozhodující období mezi 65.–75. dnem
života. Schopnost konvertovat testosteron
na DHT byla prokázána již v 6. týdnu
intrauterinního života v primordiu ještě
neutrálního zevního genitálu a v kůži plodu
v 7. týdnu [18].
DHT pak hraje důležitou roli pro sestup
varlat i pro normální vývoj zevního genitálu. Dokonce i v dětském věku lze
podáním DHT nebo syntetických steroidů
s 5α-androstanovou konformací docílit
výrazného zlepšení u nedostatečně vyvinutého penisu, to znamená, že je možno
DHT korigovat některé formy mikropenisu.
Nedostatečný průběh růstu penisu může
mít různé příčiny, některé formy jsou
důsledkem mutace genu pro steroidní
5α-RD 2. typu (SRD5A2 gen). Sasaki et al
[19] zjistili, že u mutace R227Q, byla
aktivita reduktázy rovnající se jen 3,2 %
aktivity normálního enzymu, zatímco
u mutace V89L je snížení aktivity reduktázy jen asi 30 %.
Významná je i role DHT při pohlavím
podmíněné diferenciaci mozku [20,33].
V této souvislosti je třeba upozornit i na
Urol List 2007; 5(3): 11–16
ojedinělý nález významně vyšších hladin
DHT u homosexuálů ve srovnání s heterosexuály [21].
VLIV DHT NA REPRODUKČNÍ
FUNKCE
Stručným závěrem mnoha studií o hormonálním řízení spermatogeneze [22] je,
že FSH hraje klíčovou roli pro přechod
spermatogonií A na spermatogonie B
a synergicky s testosteronem v regulaci
schopnosti dalšího vývoje zárodečných
buněk. Testosteron je absolutním požadavkem pro spermatogenezi. Je promotorem adheze okrouhlých spermatid
k Sertoliho buňkám. Chybí-li, jsou odlučovány od epitelu kanálků a vázne prodlužování spermatid. Spermiace - uvolňování
elongovaných spermatid - je řízena FSH
a testosteronem. Údaje získané při studiu
steroidních kontraceptiv u opic a lidí
ukazují, že narušení spermiace je klíčovým
stupněm účinku kontraceptiv k dosažení
azoospermie.
Mužská fertilita při nedostatečné
aktivitě 5α-RD je zřetelně zhoršena, ale
nikoli zcela vyloučena, a to zřejmě díky
zbytkové aktivitě 5α-RD-2 a aktivitě
5α-RD-1. Nedostatečnost 5α-RD se příliš
neprojevuje v procesu zrání zárodečných
buněk v semenotvorných kanálcích,
protože intratestikulární hladiny 5α-dihydrotestosteronu (DHT) představují jen asi
2 % hladin testosteronu, a proto není DHT
u normálních mužů tolik rozhodující pro
spermatogenezi, přestože jeho afinita pro
androgenní receptory je vyšší než u testosteronu [23].
U syndromu Imperato-McGinleyové
byla vedle oligozoospermie nebo azoospermie pozorována u 2 pacientů i normospermie [13]. To by mohlo být důsledkem
dostatečné produkce DHT působením
5α-RD-1 nebo zbytkovou aktivitou 5α-RD-2.
Vzorky semene mužů s nedostatečností
5α-RD jsou charakteristické až extrémně
nízkým objemem (rozmezí < 0,05 až
1,0 ml), zvýšenou viskozitou a chabou
schopností likvefakce. Semeno může mít
normální koncentraci spermií a normální
motilitu a morfologii, nebo je přítomna
oligozoospermie nebo azoospermie. Ale
i u porušené spermatogeneze u mužů
s deficitem 5α-RD je paternita možná
pomocí intrauterinní inseminace [14].
Ani studie na zvířatech s použitím
inhibitorů 5α-RD nedávají jednoznačné
poznatky o úloze DHT v spermatogenezi.
Podávání finasteridu potkanům po dobu
56 dní indukovalo odlučování nezralých
zárodečných buněk (spermatid a řidčeji
i pachytenních spermatocytů) do lumina
semenotvorných kanálků [24] a byl u nich
pozorován snížený počet spermatozoí
v lumen epididymis. Důležitost aktivity
5α-RD-2 je pro zachování spermatogeneze
a zejména zrání spermií v nadvarleti
dosvědčují studie s duálními inhibitory
5α-RD. PNU157706 vyvolával signifikantní pokles v podílu progresivně motilních
morfologicky normálních spermatozoí
v cauda epididymis [25]. Po páření samic
se samci, jimž byl podán inhibitor, došlo
k menšímu počtu úspěšných gravidit a k
vyššímu procentu preimplantačních ztrát
[26]. O duálních inhibitorech 5α-RD lze
uvažovat jako o potenciální složce mužských kontraceptiv v budoucnosti.
VLIV DHT NA DALŠÍ ORGÁNY
A FUNKCE
Prostata
Androgeny prostřednictvím androgenního
receptoru regulují expresi mnoha genů,
které v prostatické tkáni ovlivňují zejména
diferenciaci a proliferaci buněk, regulaci
buněčného cyklu a buněčnou smrt apoptózu. Zejména výrazně působí na růstové
faktory [27]. U normální prostaty je
působení produktů těchto genů v rovnováze, u nádorového bujení převládá proliferace nad apoptózou. Hlavní roli hrají
androgeny testosteron a DHT, přesnější
vymezení jejich úlohy však není zcela
jasné.
Prostata mužů s nedostatečností
5α-RD je v dospělosti atrofická, přestože
tito jedinci mají zásobení testosteronem
v normálním rozmezí, nebo jsou hladiny
testosteronu dokonce nadprůměrné. Normální koncentrace DHT v tkáni prostaty je
přibližně 5–10krát vyšší než koncentrace
testosteronu [28]. Koncentrace DHT je
nižší u karcinomu prostaty než u benigní
hyperplazie. Proti hyperplazii se v neoplas-
13
Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α-reduktázy
tické tkáni posouvá poměr obou izoforem
5α-RD směrem k 5α-RD 1 [29,30]. Muži
s karcinomem prostaty jsou často geneticky predisponováni k vyšším aktivitám
5α-RD a tím k vyššímu obratu testosteronu na DHT, než je tomu u běžné populace [31].
Byla vyslovena hypotéza [32], že pro
iniciaci neoplastického procesu v prostatě
tvorbou telomer je nezbytný estradiol a že
testosteron zvyšuje expresi proteinů, které
podporují apoptózu; DHT by měl podle uvedené domněnky naopak tyto děje
usměrňovat tak, že apoptóza bude omezována.
Pilosebaceální jednotka
Androgeny vstupují do řízení růstu vlasu po
celém těle. Nepůsobí-li androgeny, nedochází k plešatění kštice a tělesné ochlupení chybí. To lze demonstrovat klinicky na
kastrátech a zejména nápadně na obrazu
testikulární feminizace, která představuje
stav úplné necitlivosti na androgeny
v důsledku mutace genu pro androgenní
receptor.
Normálně se v dospívání pod vlivem
androgenů mění vlas na predisponovaných místech (axily a pubické ochlupení)
na terminální vlas u obou pohlaví
a u mužů i na tváři, hrudi a končetinách. Je
tomu tak i u žen vystavených nadměrným
hladinám androgenů: U nich se pak objevuje hirzutizmus. Zvýšená aktivita androgenů u geneticky predisponovaných osob
vede naopak k miniaturizaci folikulů v definovaných oblastech kůže hlavy a k výpadu
vlasu kštice a plešatění. Proč ochlupení
v různých tělesných lokalitách reaguje na
androgeny odlišně, není dosud zcela
jasno. Jako příčina se uvádí rozdílná
úroveň receptorů pro androgeny, zvýšená
produkce vysoce účinných androgenů,
snížené metabolické degradace androgenů, ale také další faktory.
Pozornosti se dostalo tvorbě účinných
metabolitů testosteronu, a to zejména
DHT, jehož lokální distribuce je rozdílná
v důsledku odlišné lokalizace obou 5α-RD.
Oba typy reduktázy najdeme v játrech,
která jsou zdrojem většiny kolujícího DHT.
Typ 1 převažuje v sebaceálních žlázkách
a typ 2 v močových cestách a pohlavním
14
ústrojí, ve vlasových folikulech [34] a snad
také v dermální papile [35].
Pro potvrzení úlohy DHT pro růst vlasu
je opět názorným modelem syndrom
Imperato-McGinleyové. Homozygotní pacienti mají řídké vousy a sporé tělesné
ochlupení, nedochází u nich ve vyšším
věku k růstu prostaty a k plešatění.
O úloze 5α-RD 1. typu pro růst vlasu
nevíme mnoho, ale její úroveň je vysoká
v sebaceálních žlázkách, zejména v oblastech náchylných k akné.
Syndrom polyycystických ovarií (PCOS)
V ovariální véně žen se syndromem polycystických ovarií byly ve srovnání s kontrolním souborem zdravých žen zjištěny vyšší
hladiny androgenů včetně DHT [36]. DHT
zřejmě hraje úlohu při zrání folikulů
a podle jedné z hypotéz o patogenezi
PCOS je významným faktorem pro vznik
onemocnění vyšší aktivita 5α-RD v ovariu
[37]. Podle Katze et al [17] DHT nebo
poměr DHT/estradiol řídí vývoj folikulů - při
nízkých hodnotách je umožněn vývoj více
než 1 dominantního folikulu během cyklu
a vyšší hladiny DHT brzdí vývoj folikulů
a ovulaci.
Neurosteroidy
Působení transmiterů na GABA a NAMD
receptory v nejrůznějších mozkových centrech je významně modulována neurosteroidy, které jsou většinou 5α- nebo 5βredukovanými metabolity progesteronu,
deoxykortikosteronu nebo androstendionu, ke kterým patří i DHT. Působí antikonvulzivně, antidepresivně a anxiolyticky
a mění některé aspekty sexuálního
chování a chování pod vlivem návykových
látek. Přispívají tedy k řízení našeho
chování, ovlivňují depresivitu, úzkostlivost,
odpověď na různé stresové podněty,
paměťové procesy a další podobné
mozkové aktivity [38]. Nakolik je postižena
tvorba neuroaktivních steroidů a následně
jimi ovlivňované funkce u osob s nedostatečností 5α-RD, eventuálně u osob
léčených intenzivně inhibitory reduktáz
nebo naopak u těch osob, které mají
zvýšenou aktivitu steroidních reduktázy,
nebylo dosud zkoumáno. Některé zprávy
naznačují, že by blokáda 5α-RD mohla
navozovat depresivní stavy [52] nebo
symptomy premenstruální dysforey, katameniální epilepsie a zhoršovat abstinenční příznaky u alkoholiků.
Kost
Po srovnáním kostní denzity mužů
s nedostatečností 5α-RD-2 a osob s úplnou
necitlivostí na androgeny bylo možno konstatovat [39], že na rozdíl od jedinců
s necitlivostí na androgeny mají muži
s chybějící aktivitou 5α-RD-2 normální
hodnoty kostní denzity. Androgeny jsou
tedy důležité pro nastavení a udržení kostní denzity a chybění nebo jen velmi nízká
hladina DHT není překážkou v zachování
dobrého stavu kostního metabolizmu. Jiná
Tab. 2.
inhibitor
účinná látka
firemní
přípravek
výrobce
ATC zařazení
forma
finasteridum
Propecia
Merck,
Sharp & Dohme,
Nizozemí
G04CB01
tbl 1 mg
finasteridum
Proscar
Merck,
Sharp & Dohme,
Nizozemí
G04CB01
tbl 5 mg
finasteridum
Penester
Zentiva, ČR
G04CB01
tbl 5 mg
dutasterid
Avodart
Cardinal Health,
Francie
G04CB02
tbl 0,5 mg
5 -RD-2
5 RD-1 a 2
Urol List 2007; 5(3): 11–16
Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α-reduktázy
je však situace při růstu kosti. Při sledování procesů v růstové ploténce dlouhých
kostí samců potkana bylo zjištěno, že
testosteron snižuje syntézu DNA
v buňkách klidové zóny, ale DHT že na ně
nemá žádný vliv. Inhibice reduktázy
finasteridem snižovala odpověď samčích
buněk růstové zóny na testosteron úměrně
dávce inhibitoru, takže lze odvodit, že DHT
je potřebný pro odpověď chondrocytů růstové zóny na testosteron. Efekt DHT na
samčí růstovou ploténku závisí také na
stupni dospívání zvířete [40].
I N H I B I T O R Y S T E R O I D N Í 5 α-RD
Inhibitory 5α-RD poskytuje příroda (např.
extrakty z black cohosh - Cimicifuga racemosa) [41] i farmaceutický průmysl. Pro
léčbu některých stavů, v jejichž patogenezi
hraje roli DHT, jsou určeny klinicky vyzkoušené, u nás registrované přípravky se selektivním inhibičním účinkem na 5α-RD-2
a přípravky s duálním účinkem na obě izoformy enzymu (tab. 2).
LÉČBA RELATIVNÍHO NADBYTKU
DHT
Řada chorobných stavů, jako benigní
hyperplazie prostaty, karcinom prostaty,
akné, hirzutizmus nebo androgenní
alopecie, je úzce spojena s vyššími
celkovými nebo lokálními koncentracemi
DHT a vyšší aktivitou 5α-RD v cílových
tkáních. Inhibice 5α-RD nabízí možnost
léčby uvedených stavů.
Benigní hyperplazie a karcinom prostaty
V léčbě benigní hyperplazie prostaty a při
antiandrogenní léčbě karcinomu prostaty
se osvědčil finasterid v obvyklé dávce
5 mg/den p.o. anebo novější duální
inhibitor 5α-RD dutasterid v dávce
0,5 mg/d p.o. Po 3 měsících léčby dutasteridem klesla koncentrace DHT v séru
o 93 % a byl redukován i intraprostatický
DHT o 94% účinněji než u kontrolní
skupiny užívající placebo; intraprostatická
koncentrace DHT byla 3,23 ng/g u mužů
na placebu a 0,209 ng/g u léčených
dutasteridem [42]. Léčba benigní hyperplazie prostaty dutasteridem redukuje sice
výrazněji koncentraci DHT než léčba finasteridem, ale léčba oběma inhibitory docilu-
Urol List 2007; 5(3): 11–16
je stejné redukce objemu prostaty
a obstrukčních i iritačních mikčních symptomů. V léčebném profilu obou inhibitorů
5α-RD není prakticky žádný podstatnější
rozdíl a léčba symptomů benigní hyperplazie je srovnatelně úspěšná u obou
přípravků [43]. Prostatický specifický antigen PSA se obvykle snižuje na poloviční
hodnotu po půlroce a objem žlázy o 25 %
za 2 roky. Příznivé účinky léčby dutasteridem byly potvrzeny randomizovanými,
placebem kontrolovanými 2letými studiemi a k vedlejším účinkům patřilo jen mírné
zhoršení některých sexuálních funkcí libida, erektivity, ejakulační schopnosti,
které se nezhoršovaly ani po 4leté léčbě.
Na prostatě byly prokázány i antikancerogenní účinky inhibitorů [44].
Androgenní alopecie
Pro léčbu alopecie mužského typu se
doporučují dávky finasteridu nižší než pro
terapii hyperplazie prostaty – 1 mg/den
p.o. [45]. Dlouhodobá léčba alopecie
finasteridem vede ke zlepšení hmotnosti
přírůstku vlasu ve srovnání s užíváním
placeba; zlepšení hmotnosti přírůstku je
pak výraznější než zlepšení v počtu vlasů
[46]. Hmotnost přírůstku vlasu po 3–4leté
léčbě se zvýšila o 21,6 % proti výchozím
hodnotám, zatímco u mužů na placebu
hmotnost klesla o 24,5 %, takže rozdíl činil
celých 46,0 %. Rozdíl v počtu vlasů byl pak
20,3 %. Při léčbě klesá poměr DHT
k testosteronu v oblasti vertexu, nikoli
však v oblasti okcipitálního ovlasení [47].
Klesají rovněž PSA o 40–50 %. [48].
V přehledu o terapii alopecie [49] se
o účinnost léčby u mužů s pleší na vertexu
uvádí, že ke zlepšení v růstu vlasů dochází
po roce u 48 % a po 2 letech u 66 %;
u uživatelů placeba je to 7 %. U další asi
1/5 mužů byl výpad vlasů alespoň zastaven. Pro léčbu alopecie mužského typu se
hodí i dutasterid v dávce 0,1–0,5 mg/den
s výsledky, které předčí léčbu finasteridem
[50].
Poměrně dlouho převládal názor, že
pro léčbu inhibitory 5α-RD je vhodná jen
androgenní alopecie mužského tzv. Norwoodova typu, zatímco difuzní ženská alopecie Ludwigova typu není pro tuto léčbu
vhodná; léčba u žen nebyla doporučována.
Ukázalo se však, že při zvýšení dávky
finasteridu na 2,5 mg/den a v kombinaci
s hormonálním kontraceptivem s drospirenonem došlo u 62 % pacientek s alopecií
ženského typu ke zmírnění ztráty vlasu při
léčbě finasteridem v dávce 2,5 mg/den.
Není jasné, zda je úspěch důsledkem vyšší
dávky finasteridu (2,5 mg místo 1 mg)
nebo důsledkem spoluúčasti kontraceptiva s antiandrogenní účinností [51].
Rizika léčby finasteridem
U některých, zejména starších, mužů
léčených finasteridem ve vyšších dávkách
se zaznamenává lehce zvýšená incidence
oslabení libida, až sexuální dysfunkce.
V poslední době se množí zprávy
o zhoršení psychického stavu při léčbě
inhibitotry 5α-RD. Zvyšuje se skóre depresivity [52], vyskytují se i akutní deprese
[53] a mohou se zhoršovat příznaky premenstruálního dysforického syndromu,
postpartální dysforie, katameniální epilepsie u žen nebo abstinenční příznaky
u alkoholiků [38].
Práce byla podpořena grantem Interní
grantové agentury MZ NR/8525- 5.
Literatura
1. Dorfman RI, Cook JW, Hamilton JB. Conversion by
the human of the testis hormone, testosterone, into
the urinary androgen, androsterone. J Biol Chem
1939; 130: 285-295.
2. Borst SE, Lee JH, Conover CF. Inhibition of 5alphareductase blocks prostate effects of testosterone
without blocking anabolic effects. Am J Physiol
Endocrinol Metab 2005; 288(1): 222-227.
3. Bruchovsky N, Wilson JD. The conversion of testosterone to 5-alpha-androstan-17-beta-ol-3-one by rat
prostate in vivo and in vitro. J Biol Chem 1968;
243(8): 2012-2021.
4. Bruchovsky N, Wilson JD. The intranuclear binding
of testosterone and 5-alpha-androstan-17-beta-ol-3one by rat prostate. J Biol Chem 1968; 243(22):
5953-5960.
5. Russell DW, Wilson JD. Steroid 5 -reductase: two
genes/two enzymes. Annu Rev Biochem 1994; 63:
25-61.
6. Sinisi AA, Pasquali D, Notaro A et al. Sexual differentiation. J Endocrinol Invest 2003; 26 (suppl 3): 23-28.
7. Tohda A, Matsumoto F, Shimada K, Okuyama A.
Differentiation of external genitalia and 5 alphareductase. Nippon Rinsho 2004; 62(2): 275-280.
8. Mitamura K, Ogasawara C, Shiozawa A et al.
Determination method for steroid 5alpha-reductase
activity using liquid chromatography/atmospheric
pressure chemical ionization-mass spectrometry. Anal
Sci 2005; 21(10): 1241-1244.
9. Hampl R, Putz Z, Stárka L. Radioimunologické
stanovení dihydrotestosteronu a jeho význam pro laboratorní diagnostiku. Biochem Clin Bohemoslov
1990; 19: 157-163.
15
Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α-reduktázy
10. Stárka L, Zamrazil V. Základy klinické endokrinologie. Praha: Maxdorf 2005: 323.
11. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T,
Peterson RE. Steroid 5alpha-reductase deficiency in
man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974; 186: 1213-1215.
12. Sinnecker GH, Hiort O, Dibbelt L et al. Phenotypic
classification of male pseudoherma- phroditism due
to steroid 5 -reductase 2 deficiency. Am J Med Genet
1996; 63: 223-230.
13. Cai LQ, Fratianni CM, Gautier T, ImperatoMcGinley J. Dihydrotestosterone regulation of semen
in male pseudohermaphrodites with 5 alpha-reductase-2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994;
79(2): 1409-1431.
14. Katz MD, Kligman I, Cai LQ et al. Paternity by
intrauterine insemination with sperm from a man with
5alpha-reductase-2 deficiency. N Engl J Med 1997;
336(14): 994-997.
15. Imperato-McGinley J, Zhu YS. Androgens and
male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2
deficiency. Mol Cell Endocrinol 2002; 198(1-2): 51-59.
16. Imperato-McGinley J, Gautier T, Pichardo M,
Shackleton C. The diagnosis of 5 alpha-reductase
deficiency in infancy. J Clin Endocrinol Metab 1986;
63(6): 1313-1318.
17. Katz MD, Cai LQ, Zhu YS et al. The biochemical
and phenotypic characterization of females homozygous for 5 alpha-reductase-2 deficiency. J Clin
Endocrinol Metab 1995; 80(11): 3160-3167.
18. Šulcová J, Stárka L, Jirásek JE. Transformation of
testosterone into dihydrotestosterone by the primordia of human genitalia and by the fetal suprascapular
skin. Steroids Lipids Res 1973; 4: 129-134.
19. Sasaki G, Ogata T, Ishii T et al. Micropenis and the
5alpha reductase 2 (SRD5A2) mutation and V89L
polymorphism analysis in 81 Japanese patients. J Clin
Endocrinol Metab 2003; 88(7): 3431-3436.
20. Negri-Cesi P, Colciago A, Celotti F, Motta M. Sexual
differentiation of the brain: role of testosterone and
its active metabolites. J Endocrinol Invest 2004;
27(suppl 6): 120-127.
21. Alias AG. A role for 5alpha-reductase activity in
the development of male homosexuality? Ann N Y
Acad Sci 2004; 1032: 237-244.
22. McLachlan RI, O'Donnell L, Meachem SJ et al.
Identification of specific sites of hormonal regulation
in spermatogenesis in rats, monkeys, and man.
Recent Progr Hormone Res 2002; 57: 149-179.
23. Jarow JP, Zirkin BR. The androgen microenvironment of the human testis and hormonal control of
spermatogenesis. Ann N Y Acad Sci 2005; 1061: 208220.
24. Kolasa A, Marchlewicz M, Wenda-Rozewicka L,
Wiszniewska B. Morphology of the testis and the epididymis in rats with dihydrotestosterone (DHT) deficiency. Rocz Akad Med Bialymst 2004; 49(suppl 1):
117-119.
25. Robaire B, Henderson NA. Actions of 5alpha-
16
reductase inhibitors on the epididymis. Mol Cell
Endocrinol 2006; 250(1-2): 190-195.
26. Henderson NA, Robaire B. Effects of PNU157706,
a dual 5alpha-reductase inhibitor, on rat epididymal
sperm maturation and fertility. Biol Reprod 2005;
72(2): 436-443.
27. Le H, Arnold JT, McFann KK, Blackman MR. DHT
and testosterone, but not DHEA or E2, differentially
modulate IGF-I, IGFBP-2, and IGFBP-3 in human prostatic stromal cells. Am J Physiol Endocrinol Metab
2006; 290(5): E952-960.
28. Marks LS, Hess DL, Dorey FJ, Macairan ML.
Prostatic tissue testosterone and dihydrotestosterone
in African-American and white men. Urology 2006;
68(2): 337-241.
29. Titus MA, Gregory CW, Ford OH 3rd et al. Steroid
5alpha-reductase isozymes I and II in recurrent
prostate cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(12): 43654371.
30. Titus MA, Schell MJ, Lih FB et al. Testosterone and
dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate
cancer. Clin Cancer Res 2005;11(13):4653-4657.
31. Giwercman YL, Abrahamsson PA, Giwercman A et
al. The 5alpha-reductase type II A49T and V89L highactivity allelic variants are more common in men with
prostate cancer compared with the general population. Eur Urol 2005; 48(4): 679-685.
32. Friedman AE. The estradiol-dihydrotestosterone
model of prostate cancer. Theor Biol Med Model
2005; 2(1): 10.
33. Torres JM, Ortega E. Steroid 5alpha-reductase
isozymes in the adult female rat brain: central role of
dihydrotestosterone. Mol Endocrinol 2006; 36(2):
239-245.
34. Bayne EK, Flanagan J, Einstein M et al.
Immunohistochemical localization of types 1 and 2
5alpha-reductase in human scalp. Br J Dermatol
1999; 141(3): 481-491.
35. Hoffmann R, Happle R. Finasteride is the main
inhibitor of 5alpha-reductase activity in microdissected dermal papillae of human hair follicles. Arch
Dermatol Res 1999; 291(2-3): 100-103.
36. Laatikainen TJ, Apter DL, Paavonen JA, Wahlstrom
TR. Steroids in ovarian and peripheral venous blood in
polycystic ovarian disease. Clin Endocrinol 1980;
13(2): 125-134.
37. Chin D, Shackleton C, Prasad VK et al. Increased
5alpha-reductase and normal 11beta-hydroxysteroid
dehydrogenase metabolism of C19 and C21 steroids
in a young population with polycystic ovarian syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13(3): 253259.
38. Finn DA, Beadles-Bohling AS, Beckley EH. A new
look at the 5alpha-reductase inhibitor finasteride.
CNS Drug Rev 2006; 12(1): 53-76.
39. Sobel V, Schwartz B, Zhu YS et al. Bone mineral
density in the complete androgen insensitivity and
5alpha-reductase-2 deficiency syndromes. J Clin
Endocrinol Metab 2006; 91(8): 3017-3023.
40. Raz P, Nasatzky E, Boyan BD et al. Sexual dimorphism of growth plate prehypertrophic and hypertrophic chondrocytes in response to testosterone
requires metabolism to dihydrotestosterone (DHT) by
steroid 5-alpha reductase type 1. J Cell Biochem
2005; 95(1): 108-119.
41. Seidlová-Wuttke D, Pitzel L, Thelen P, Wuttke W.
Inhibition of 5alpha-reductase in the rat prostate by
Cimicifuga racemosa. Maturitas 2006; 55(suppl 1):
S75-82.
42. Wurzel R, Ray P, Major-Walker K et al. The effect
of dutasteride on intraprostatic dihydrotestosterone
concentrations in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis 2007; 10(2): 149154.
43. Nickel JC. Comparison of clinical trials with finasteride and dutasteride. Rev Urol 2004; 6(suppl 9): 3139.
44. Marihart S, Harik M, Djavan B. Dutasteride:
a review of current data on a novel dual inhibitor of
5alpha reductase. Rev Urol 2005; 7(4): 203-210.
45. Roberts JL, Fiedler V, Imperato-McGinley J et al.
Clinical dose ranging studies with finasteride, a type 2
5alpha-reductase inhibitor, in men with male pattern
hair loss. J Am Acad Dermatol 1999; 41(4): 555-563.
46. Price VH, Menefee E, Sanchez M, Kaufman KD.
Changes in hair weight in men with androgenetic
alopecia after treatment with finasteride (1 mg daily):
three- and 4-year results. J Am Acad Dermatol 2006;
55(1): 71-74.
47. Ryu HK, Kim KM, Yoo EA et al. Evaluation of
androgens in the scalp hair and plasma of patients
with male-pattern baldness before and after finasteride administration. Br J Dermatol 2006; 154(4):
730-734.
48. D'Amico AV, Roehrborn CG. Effect of 1 mg/day
finasteride on concentrations of serum prostate-specific antigen in men with androgenic alopecia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8(1): 2125.
49. McClellan KJ, Markham A. Finasteride: a review of
its use in male pattern hair loss. Drugs 1999; 57(1):
111-126.
50. Olsen EA, Hordinsky M, Whiting D et al. The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus
finasteride. J Am Acad Dermatol 2006; 55(6): 10141023.
51. Iorizzo M, Vincenzi C, Voudouris S et al.
Finasteride treatment of female pattern hair loss.
Arch Dermatol 2006; 142(3): 298-302.
52. Rahimi-Ardabili B, Pourandarjani R, Habibollahi P,
Mualeki A. Finasteride induced depression: a
prospective study. BMC Clin Pharmacol 2006; 6: 7.
53. Altomare G, Capella GL. Depression circumstantially related to the administration of finasteride for
androgenetic alopecia. J Dermatol 2002; 29(10):
665-669.
Urol List 2007; 5(3): 11–16