Hyperprolaktinemie

1
HYPERPROLAKTINÉMIE PŘI LÉČBĚ ANTIPSYCHOTIKY
Jiří Masopust, Radovan Malý
Úvod
Prolaktin je polypeptidový hormon, který je secernován laktotropními buňkami přední
hypofýzy. Nejznámější funkcí je navození a udržování laktace. Kromě toho se účastní
regulace řady dalších dějů v CNS i v periferii (udržování vodní a minerálové rovnováhy, růst
a vývoj, endokrinní a metabolické děje, imunitní systém). Ovlivňuje reprodukci, fertilitu, u
lidí sexuální aktivitu a chování.
Regulace sekrece prolaktinu je ovlivňována přímo či nepřímo celou řadou
stimulačních a inhibičních působků. Hlavním inhibitorem je dopamin, který cestou
tuberoinfundibulárního systému působí na D2 dopaminových receptorech laktotropních
buněk, čímž inhibuje uvolňování prolaktinu. Serotonin stimuluje sekreci prolaktinu a to
pravděpodobně prostřednictvím thyreotropin uvoňujícího hormonu, vasoaktivního
intestinálního polypeptidu a peptidu histidin-methionin. Prolaktin je rovněž uvolňován
stimulací bradavky při kojení nebo při odpovědi na stres. Z endogenních látek zvyšují
uvolňování prolaktinu estrogeny, opioidy, substance P, zatímco GABA nebo acetylcholin jeho
uvolňování inhibují (Halbreich et al., 2003). Hladiny prolaktinu v séru mají cirkadiánní
výkyvy s maximem v době spánku. Relevantní regulační mechanismy sekrece prolaktinu jsou
znázorněny na obrázku 1. Obecně může vyšší hladina prolaktinu přímo nebo nepřímo vést
k řadě patologických stavů. Možné klinické projevy hyperprolaktinémie uvedeny v tabulce 1.
2
Obr. 1. Regulační mechanismy v sekreci prolaktinu (upraveno dle Halbreich et al. 2003)
Tabulka 1. Klinické projevy hyperprolaktinémie.
Galaktorea
Osteoporóza
Snížení fertility
Pokles hladiny testosteronu a snížení pohyblivosti spermií
Sexuální dysfunkce
Poruchy menstruačního cyklu
Mezi projevy hyperprolaktinémie bývají uváděny: zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (včetně
tromboembolické nemoci), zvýšené riziko rakoviny prsu, úzkost, deprese, hostilita, zvýšené riziko tardivních
dyskinéz, narušení funkce imunitního systému.
3
Hyperprolaktinémie při léčbě antipsychotiky
Ovlivnění hladiny prolaktinu je jedním z nežádoucích účinků léčby antipsychotiky a
může být spojena s podobnými klinickými projevy. Vedle negativního vlivu na tělesné zdraví
mohou tyto nežádoucí účinky (např. sexuální dysfunkce) vést k nonadherenci při léčbě.
Hyperprolaktinémie při léčbě antipsychotiky je způsobena blokádou pituitárních
dopaminových D2 receptorů s vyřazením inhibičního vlivu dopaminu na sekreci prolaktinu.
Příznaky jsou dány přímým účinkem prolaktinu na cílové tkáně (gynekomastie, galaktorea) a
nepřímým účinkem gonadálního deficitu (menstruační nepravidelnosti, neplodnost, řídnutí
kostí). Sexuální dysfunkce může souviset s oběma způsoby (Češková, 2007). U mužů se
sexuální dysfunkce projevuje zejména prodlouženou erekcí s neschopností ejakulace. U obou
pohlaví dochází ke snížení libida. Při déletrvající hyperprolaktinémii bez klinických projevů
bycho měli myslet na dlouhodobé důsledky (osteopenie, potenciální riziko karcinomu prsua
endometria) (Henderson a Doraiswamy, 2008).
Sérové hladiny prolaktinu jsou udávány v mezinárodních jednotkách (mU/l) nebo
v ng/ml. Přepočet se provádín následujícím způsobem: hodnota v ng/ml x 21 = hodnota v mU/
l. Za hyperprolaktinémii jsou považovány hodnoty nad 600 mU/l u mužů a nad 480 mU/l u
žen. Při dlouhodobé léčbě antipsychotikem dochází k určité toleranci a původně vysoká
hladina prolaktinu se snižuje. Ve většině případů ale ne zpět do normálních hodnot. Po
vysazení antipsychotika se hladina normalizuje asi do 3 týdnů, u depotních preparátů do 6
měsíců.
Prolaktinémii nejvíce zvyšují antipsychotika první generace (APG), risperidon a
amisulprid. Olanzapin a ziprasidon jen mírně a přechodně zvyšují prolaktinémii. Mezi
„prolaktin šetřící“ řadíme klozapin, quetiapin a aripiprazol (Kinon et al., 2003; Wieck et
Haddad, 2003; Hummer et Huber, 2004; Masand et al., 2005). Při léčbě risperidonem byly
zaznamenány až desetinásobně vyšší hladiny prolaktinu v séru než při léčbě aripiprazolem
(Perkins, 2004). Risperidon byl, ve srovnání s haloperidolem a ADG, spojen s většinou
případů nádorů hypofýzy, hyperprolaktinémie, galaktorei, amenorhei a gynekomastie
hlášených registru nežádoucích účinků FDA (Szarfman et al., 2006). V recentní práci Švestky
et al. (2007) byla v souboru 433 psychotických žen prokázána hyperprolaktinémie u 100 %
pacientek léčených amisulpridem a risperidonem. Vysoké hladiny nad 3000 mU/l byly po 6
týdnech léčby přítomny u téměř 52 % pacientek léčených amisulpridem, respektive 35 % žen
užívajících risperidon. Nálezy hyperprolaktinémie jsou popisovány i při léčbě antidepresivy
(Hendrich et al, 2000). Preparáty způsobující zvýšené hladiny prolaktinu nepodáváme
pacientům s osteopenií a osteoporózou, ženám s poruchami menstruačního cyklu nebo
4
narušenou fertilitou a pacientům s anamnézou rakoviny prsu nebo adenomu hypofýzy.
Vhodné nejsou k léčbě poporodních psychóz s vysokou prolaktinémií nebo u mladých žen
plánujících těhotenství.
Tabulka 2. Antipsychotika a ovlivnění hladiny prolaktinu.
antipsychotika prolaktin šetřící
klozapin
aripiprazol
antipsychotika zvyšující prolaktinémii jen
quetiapin
sertindol
mírně a přechodně / nebo je nedostatek údajů
olanzapin
ziprasidon
antipsychotika prolaktin zvyšující
zotepin
risperidon
amisulprid
APG
Sledování hyperprolaktinémie při léčbě antipsychotiky
Pacienta bychom se měli ptát na výskyt klinických příznaků hyperprolaktinémie. Při
jejich výskytu stanovit hladinu prolaktinu v plazmě. Z ekonomických důvodů a při snaze
nezatěžovat pacienta nadbytečnými vyšetřeními lze prolaktinémii monitorovat pouze při léčbě
prolaktin zvyšujícími preparáty. V případě výskytu klinických příznaků zvýšené hladiny
prolaktinu pak u všech antipsychotik (tabulka 3). Ve spolupráci s endokrinologem je třeba
vyloučit jinou než polékovou etiologii. Navzdory nedostatečným důkazům o dlouhodobých
projevech hyperprolaktinémie by měl psychiatr ve spolupráci s praktickým lékařem tyto
pacienty upozorňovat na vhodnost sebevyšetřování prsu a varlat, kontrolovat provádění
vyšetření prostaty a mamografie v závislosti na pohlaví a indikaci. Psychiatr je totiž často
jediným lékařem, kterému nemocní schizofrenií důvěřují a ke komu jsou ochotni docházet na
kontroly (Marder et al., 2004; Masand et al., 2005).
5
Tabulka 3. Zásady sledování hyperprolaktinémie a jejích klinických projevů při léčbě
antipsychotiky.
- dotaz na příznaky hyperprolaktinémie (muži: poruchy erekce, ejakulace; ženy:
poruchy cyklu; obě pohlaví: snížené libido, gynekomastie, galaktorea, bolesti prsů)
každou návštěvu první 3 měsíce podávání, dále 1x ročně
-
odběr na hladinu prolaktinu (týká se APG, risperidonu, amisulpridu a případně
zotepinu, olanzapinu a sertindolu a při klinických projevech hyperprolaktinémie u
všech antipsychotik) 1 x ročně
-
při hyperprolaktinémii spojené s amenoreou po dobu 1 roku provést kostní
denzitometrii (riziko osteoporózy)
-
ve spolupráci s praktickým lékařem pacienty s hyperprolaktinemií upozorňovat na
sebevyšetřování prsu a varlat, kontrolovat provádění vyšetření prostaty a
mamografie v závislosti na pohlaví a indikaci
Tabulka 4. Praktické tipy pro odběr krve na prolaktinémii.
- odběr na hladinu prolaktinu provádět nejdříve za 2 hodiny po probuzení (optimálně
mezi 8. až 10. hodinou ranní)
-
hodnoty snižuje: kouření před odběrem (až o 20 %), alkohol, dieta, několikadenní
hladovění, tělesný stres
-
hodnoty zvyšuje: jídlo před odběrem, pohlavní styk nebo dráždění bradavek, tělesné
cvičení, psychický stres, hypoglykémie
Postup při hyperprolaktinémii
Při léčbě hypeprolaktinémie způsobené antipsychotiky zvažujeme subjektivní pocity
nemocného vyplývající z jejích klinických projevů a riziko pro tělesné zdraví. V první řadě
snížíme dávku daného preparátu. Dalším krokem je změna za prolaktin šetřící
antipsychotikum (viz tabulka 2). Málo je využívána přídatná léčba dopaminovými agonisty
(bromokriptin, amantadin). Jejich podávání je spojeno s rizikem exacerbace či zhoršení
psychotických příznaků. V praxi se nejčastěji provádí změna na šetřící antipsychotikum
(Češková, 2003). Při vyšších hladinách prolaktinu v séru nereagujících na úpravu
antipsychotické medikace je nutné myslet na vyloučení přítomnosti prolaktinomu (tabulka 5).
6
Tabulka 5. Postup při antipsychotikem indukované hyperprolaktinémii.
1. snížení dávky antipsychotika
2. změna na prolaktin šetřící antipsychotikum (quetiapin, aripiprazol, klozapin)
3. přidání dopaminového agonisty (bromokriptin, karbegolin, amantadin)
CAVE: prolaktinom – při perzistujících vyšších hladinách prolaktinu nebo objeví-li se
bolest hlavy nebo rozmazané/dvojité vidění provést vyšetření mozku magnetickou
rezonancí
Literatura
Češková E. Schizofrenie a její léčba. 2. vydání. Praha: Maxdorf 2007; 104.
Češková E. Problematika prolaktinémie. Čes a slov Psychiatr 2003; 99: 366-372.
Halbreich U et al. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse
effects. Psychoneuroendocrinology 2003;28:Suppl. 1:53-67.
Henderson DC, Doraiswamy PM. Prolactin-related and metabolit averse effects of atypical antipsychotic agents.
J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl 1): 32-44.
Hendrich V, Gitin M, Altshuler L, Korenman S. Antidepressant medications, mood and male fertility.
Psychoneuroendocrinology 2000;25:37-51.
Hummer M, Huber J. Hyperprolactinemia and antipsychotic therapy in schizophrenia. Curr Med Res Opin
2004;20:189-197.
Kinon BJ, Gilmore JA, Hong L, Halbreich U. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic druha:
characterization across komparative clinical trials. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl 1): 69-82.
Marder SR, Essock SM, Miller AL. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry
2004; 161: 1334-1349.
Masand PS, Culpeber L, Henderson D, Lee S, Litrell K, Newcomer JW, Rasgon N. Metabolic and endocrine
disturbances in psychiatric disorders. A multidisciplinary approach to appropriate atypical antipsychotics
utilization. CNS Spectr 2005; 10 (Suppl 14): 1-15.
Perkins DO. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: pathophysiology and clinical consequences. Adv Stud
Med 2004; 4: S982-S986.
Szarfman A, Tonning JM, Levine JG et al. Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance
study. Pharmacotherapy 2006; 26: 748-758.
7
Švestka J, Synek O, Tomanová J, Rodáková I, Cejpková A. Differences in the effect of second-generation
antipsychotics on prolactinaemia: six weeks open-label trial in female in-patients. Neuroendocrinol Lett 2007;
28: 881-888.
Wieck A, Haddad PM. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia in women: pathophysiology, severity and
consequences. British Journal of Psychiatry 2003; 182:199-204.
MUDr. Jiří Masopust
E-mail: [email protected]