Bulletin dětské endokrinologie

Bulletin dětské endokrinologie
Ročník
č ík 2. / čí
číslo
l 1/d
duben
b 2011
Bulletin dětské endokrinologie
Bulletin dětské endokrinologie – redakce
Vedoucí redaktor:
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
Redakční rada:
MUDr. Jana Černá
Klinika dětského lékařství FN Ostrava
MUDr. Dana Novotná
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Plzeň
MUDr. Božena Kalvachová, CSc.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Olga Magnová
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
Doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D.
Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
MUDr. David Neumann, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
Periodicita: 3× ročně
Vychází: 1. 4. 2011
Místo vydání: Praha
Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6
IČO: 61382671
Evidenční číslo: MK ČR E 19597
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být
kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
duben 2011
ÚVODNÍ SLOVO
Vážení přátelé,
uběhly 4 měsíce a my se opět setkáváme nad stránkami časopisu Bulletin dětské endokrinologie. Z vašich reakcí na první číslo
víme, že se vám časopis líbil a stal se vaším milým společníkem. Mohu vám slíbit, že se budeme i nadále snažit přinášet zajímavé
a hodnotné informace.
Toto číslo vychází u příležitosti letošního ročníku kongresu Dny dětské endokrinologie, které se konají v moravské Olomouci. Je
nám velikou ctí, že již mnoho let máme možnost podporovat toto významné odborné setkání dětských endokrinologů v České
republice.
Společnost Ipsen Pharma samozřejmě nepodporuje vědecká setkávání pouze na lokální, ale i na globální úrovni. Dlouhodobě
je jedním z hlavních partnerů společnosti ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology). Zatím poslední kongres ESPE se
uskutečnil v září loňského roku v Praze. Další dva příspěvky v tomto čísle vycházejí z tohoto kongresu.
MUDr. David Neumann, Ph.D. z FN Hradec Králové si připravil velmi zajímavý článek o 3-M syndromu. Ve svém příspěvku
o tomto vzácném onemocnění vychází z přednášky profesora Petera Claytona z Manchesteru, který ji přednesl na již zmíněném
kongresu ESPE 2010. 3-M syndrom je vzácné autozomálně recesivní onemocnění, jehož významným znakem je výrazně malá
konečná tělesná výška.
Dalším z příspěvků je článek MUDr. Olgy Magnové z FN Brno, který je shrnutím kongresu ESPE 2010. V tomto shrnutí naleznete, mimo jiné, velmi zajímavé informace o roli IGF-1 u předčasně narozených dětí nebo probíhající studii na kombinovanou
léčbu růstovým hormonem a IGF-1 u dětí s poruchou růstu.
Závěrem si vás dovoluji upozornit na příspěvek prof. MUDr. Jana Lebla, CSc. z FN Motol, který je zamyšlením nad programem
PRISM. Cílem tohoto programu je radikálně změnit přístup k diagnostice a léčbě poruch růstu. Odbornou garanci na tímto
projektem převzali přední světoví odborníci na poli dětské endokrinologie v čele s profesorem Martinem O. Savagem z Londýna.
Tento nový diagnosticko-terapeutický koncept je inovativní a měl by vyprovokovat odbornou diskuzi na toto téma. Rád bych
vás proto touto cestou vyzval k zamyšlení se nad ním. Velmi uvítáme vaše názory, reakce nebo zkušenosti k tomuto tématu
na adrese redakce.
Vážení přátelé,
děkuji vám ještě jednou za přízeň, kterou Bulletinu dětské endokrinologie projevujete a těším se na další setkávání s vámi.
S úctou
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
1
Bulletin dětské endokrinologie
3-M syndrom
MUDr. David Neumann, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
Standardní speciální diferenciální diagnostika malého růstu se soustředí na vrozené a získané poruchy růstového
hormonu a poruchy senzitivity k růstovému hormonu.
Poruchy tvorby růstového hormonu jsou charakteristické nízkou hladinou růstového hormonu i nízkou hladinou
IGF1. Na úrovni hypotalamu a hypofýzy jsou to porucha hypofyzární tvorby růstového hormonu, vrozený a získaný
deficit růstového hormonu a bio-nefunkční růstový hormon. Syndromy insenzitivity k růstovému hormonu mají
vysokou nebo normální hladinu růstového hormonu a nízkou hladinou IGF 1. Játra se mohou účastnit poruchou
receptoru pro růstový hormon (Laronův nanismus) nebo postreceptorových kaskád (JAK nebo STAT 5b)1, nebo poruchou syntézy IGF 1, poruchou syntézy IGF-BP3 a poruchou syntézy ALS (acid labile subunit). V séru se pak mohou
připojit poruchy ternárního komplexu. Stavy insenzitivity k IGF 1 uzavírají diferenciální diagnostiku. Mají normální
nebo vysokou hladinu růstového hormonu i IGF 1. Patří sem porucha receptoru pro IGF1.
Prenatální data pomáhají k diagnostice tím, že porodní délka a hmotnost dětí s poruchou růstového hormonu
a jeho receptoru je v rámci referenčních mezí, zatímco děti s deficitem IGF 1 nebo IGF1 receptoru mají intrauterinní
i postnatální růstovou retardaci.
Na subcelulární úrovni cílových tkání nejsou poruchy postreceptorového signálu často zmiňovány. Výjimečnou
v tomto smyslu byla na pražském ESPE 2010 přednáška profesora Petera Claytona z Manchesteru na téma 3-M
syndromu. Z ní vychází následující přehled.
Ubiquitin a řízená degradace buněčných bílkovin
Nobelova cena za chemii byla v roce 2004 udělena Aaronovi Ciechanoverovi, Avramu Herschkovi a Irvinu Rosemu
za ubiquitinem mediovanou degradaci bílkovin2, kterou popsali v roce 1975. Ubiquitin se vyskytuje ve všech buňkách všech tkání. Je malou regulační bílkovinou, která mimo jiné reguluje buněčný zánik tím, že se váže na jiné
proteiny a označuje je k degradaci. Označené bílkoviny směřují do proteasomů, kde jsou odbourány. Proteiny označené ubiquitinem směřují také do jiných částí buňky, kde pak kontrolují jiné proteiny a buněčné děje.
Genetické poruchy spojené s ubiquitinem jsou Angelmanův syndrom (gen UBE3A kóduje ubiquitinovou E3 ligázu),
Von-Hippel Lindau syndrom (gen kóduje ubiquitinovou E3 ligázu spojenou s VHL tumor supresorem), Liddleho
syndrom (dysregulace Na+ kanálu v ledvinách), Fanconiho anémie a 3-M syndrom3. Protilátky proti ubiquitinu jsou
využívány k identifikaci inkluzních tělísek – neurofibrilární svazky u Alzheimerovy choroby, Lewyho tělíska u Parkinsonovy choroby, Pickova tělíska u Pickovy choroby, inkluze v motoneuronech u Huntingtonovy choroba, Malloryho
tělíska u cirhózy jater a Rosenthalova vlákna astrocytů.
Funkce ubiquitinu
Ubiquitinace je děj, při kterém ubiquitin označuje protein, který má být degradován v proteasomu. Má 3 kroky,
z nichž variabilita procesu ubiquitinace postupně graduje až do třetího, závěrečného, kdy se jedna ze stovek ubiquitin E3 (krok 3) ligáz naváže na cílový protein, bílkovinu ubiquitin.
SCF komplex, cullin 7 a OBSL 1
Jednou z nich je SCF komplex, ligáza, která se skládá ze tří hlavních podjednotek (multiproteinová E3 ubiquitinová
ligáza). První je F-box protein (SCF), část regulující aktivitu komplexu, se stabilní aktivitou v průběhu celého bu-
2
duben 2011
něčného cyklu a navazující na E2 krok ubiquitinace. Druhou je Skp1 protein (SCF), který vytváří podkově podobné
místo pro připojení F-box proteinu do komplexu multiproteinové ligázy. Z hlediska růstu a je nejzajímavější Cullin
(CUL; SCF), vytvářející hlavní strukturu nebo kostru celého komplexu.
Lidský genom obsahuje 7 cullinových genů. Komplex SCF se kromě degradace účastní na progresi buněčného cyklu, protekci před degradací4, transdukci nitrobuněčných signálů a transkripci.
Mutace CUL7 genu na chromosomu 6p21.1 vedou k poruše růstu a buněčného dělení. Jsou známé nonsense a misense mutace. Přesný mechanismus působení cullinu 7 však není známý. Jednou z možností je, že cullin 7 interaguje
také s IRS-1, komponentou signální cesty inzulínu, receptoru pro IGF 1 a růstového hormonu5.
Druhým genem, jehož defekt způsobuje 3-M syndrom, je OBSL 1 gen. Genovým produktem je obscurin-like protein
1, cytoskeletální adaptační protein, obsažený ve svalových sakromérách. Účinkuje spolu s cullinem 76.
3-M syndrom
Je autozomálně recesivní onemocnění s neznámou incidencí. Popsáno bylo asi 40 případů. Název je odvozen od příjmení autorů7.
Dominujícím znakem 3-M syndromu je proporcionální malý růst s konečnou výškou 120–130 cm, tedy -5 až -6
SDS. Závažná růstová retardace je také prenatální. Jedná se o růstovou retardaci zakódovanou ve tkáních jedince,
tedy ne stav intrauterinní růstové restrikce, daný poruchou výživy z placentární nebo umbilikální insuficience. Novorozenci mají relativně velkou hlavu a s porodní délkou 40–42 cm jsou malí ve vztahu ke gestačnímu stáří (SGA).
Typické jsou trojúhelníkovitý z boku protáhlý obličej se zploštělou lícní částí, relativní makrocefalie, široké obočí
a evertovaná široká špička nosu s ventrálně zejícími nostrilami. Hrudník charakterizují vysoko postavená hranatá ramena, deformity, dlouhá štíhlá žebra, lordóza a vysoké obratle. Na dolních končetinách prominují paty. Inteligence
je normální. Chlapci jsou hypogonádní, fertilita dívek je zachována.
Do diferenciální diagnostiky patří Russell Silverův syndrom (asymetrie končetin…), Dubowitzův syndrom, Mulibrey
nanismus (MUscle-LIver-BRain-EYe nanism), Gloomy face syndrom a fetální alkoholový syndrom.
Poruchy růstu na buněčné úrovni.
A Deficit růstového hormonu.
A
GH
B–E, G Poruchy způsobující rezistenci
k růstovému hormonu.
C
IGF 1
B Defekt receptoru pro růstový hormon
způsobující Laronůvnanismus.
IGF 1 R
GHR
Cytoplasma
C Nedostatek IGF 1, porucha receptoru pro
IGF 1. Vzácné monogenní poruchy.
B
D–E Vliv tyrosinkinázovýchreceptorů a s nimi
spojených postreceptorových kaskád.
Endoplasmacké
rekulum
G
JAK2
E
Ras/MAPK
D
F
STAT5
IRS1/PI3K
Ras/ERK
p38/p53
IRS1/PI3K
Stárnu/zánik
Buněčný cyklus
Metabolismus
D např. Noonanové syndrom, porucha STAT
5b – porucha růstu s imunodeficitem.
E např. Silverův–Russellův syndrom.
F Poruchy vývojově starých homeoboxových
genů, např. SHOX, NppB.
G Buněčné mechanismy stojící mimo
postreceptorové kaskády a spojené
s poruchami růstu. Např. 3-M syndrom,
Wolcott-Rallisonův syndrom.
3
Bulletin dětské endokrinologie
Závěr
Ačkoli i u dalších stavů jsou známy nebo částečně známy molekulární postreceptorové příčiny malého růstu (např.
Noonanové syndrom a interakce receptoru pro epidermální růstový faktor a proteinové tyrosin fosfatázy PTPN-11
a další…), 3-M syndrom je zajímavý proporčním nanismem. Běžně jsou některé z postreceptorových poruch růstu
cílových buněk léčené růstovým hormonem. Poruchu růstu u Turnerova syndromu způsobuje haploinsuficience
SHOX genu. Efekt SHOX proteinu důležitého pro organizaci a zachování růstové destičky a je závislý na genové
dávce. Léčba růstovým hormonem je u Turnerova syndromu efektivní a bezpečná, princip ovlivnění podstaty růstové poruchy však není dostatečně objasněn8,9. U 3-M syndromu jsou výsledky léčby růstovým hormonem nejasné.
Stručný souhrn upozorňuje na problematiku poruch růstu způsobených abnormitami cílových tkání, jako relevantní
součást speciální diferenciální diagnostiky. Kandidáty jsou děti s intrauterinní růstovou retardací a idiopatickou malou postavou (ISS), obvykle normo nebo makrocefalií v době narození a nespecifickými dysmorfiemi.
Literatura a webové zdroje:
1. Rosenfeld RG. The Future of Research into Growth Hormone Responsiveness. Horm Res 2009,71(suppl 2),71–74.
2. MLA style: „The Nobel Prize in Chemistry 2004“. Nobelprize.org. 21 Nov 2010 http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/
laureates/2004/.
3. Wikipedia, ubiquitin.
4. Ohta T, Michel JJ, Xiong Y. Association with cullin partners protects ROC proteins from proteasome-dependent degradation.
Oncogene 1999, 18, 6758 – 6766.
5. Hanson D, Murray PG, Sud A, et al. The Primordial Growth Disorder 3-M Syndrome Connects Ubiquitination to the Cytoskeletal Adaptor OBSL1. Am J Hum Gen 2009, 84, 801–806.
6. Holder-Espinasse M. 3M Syndrome. www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=gr_3ms.
7. Miller JD, McKusick VA, Malvaux P, Temtamy S, Salinas C. The 3-M syndrome: a heritable low birthweight dwarfism. Birth
Defects Orig Artic Ser 1975, 11, 39–4.
8. Thomas NS, Harvey JF, Bunyan DJ, et al. Clinical and molecular characterization of duplications encompassing the human
SHOXgene reveal a variable effect on stature. Am J Med Genet 2009, Part A 149A, 1407–1414.
9. Gravholt CH, Chen JW, Oxvig S. et al. The GH–IGF–IGFBP axis is changed in Turner syndrome: Partial normalization by HRT.
Growth Hormone & IGF Research, 2006,16, 332–339.
4
duben 2011
49. Kongres Evropské společnosti
pediatrické endokrinologie (ESPE)
MUDr. Olga Magnová
Dětská klinika FN Brno
Poslední kongres v oboru dětské endokrinologie se konal ve dnech 22.–25. 9. 2011 poprvé v Praze, shodou okolností tamtéž, kde se stejného roku na jaře setkali naši kolegové z endokrinologie dospělé.
Kongres byl největší endokrinologickou událostí v Evropě roku 2010, zúčastnilo se ho 3100 účastníků z 92 zemí
celého světa.
Praha je město nejen stovky věží, ale i město mostů a hlavní motem kongresu bylo „Bridging clinical care and
basal research“, tedy propojení základního výzkumu s každodenní endokrinologickou péčí o dětského pacienta.
V tomto duchu se nesla nově i sympozia, kdy nejprve formou kasuisitiky byl objasněn klinický obraz onemocnění
a v dalších přednáškách genový podklad poruchy a patogenesa onemocnění (ovaria, nadledvinky, štítná žláza, beta
buňka)
Kongres zahájil předseda lokálního organizačního a programového výboru prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. V úvodním
slově připomenul slavné postavy české medicíny (Mendel, Purkyně) a také zakladatele české dětské endokrinologie
– doc. MUDr. Aloise Kopeckého, CSc. a připomenul také otce evidence – based dětské endokrinologie a jednoho
ze zakladatelů ESPE prof. Jamese M. Tannera, který zemřel v létě roku 2010.
Úvodní plenární přednášku přednesl Ondřej Cinek z motolské Pediatrické kliniky na téma diabetes mellitus 1. typu,
kde shrnul současné informace o incidenci a prevalenci diabetu ve střední Evropě na podkladě databáze EURODIAB.
Zvyšování incidence T1DM ve střední Evropě trvalo do roku 2006, a toto je spojeno nejen s rolí rizikových genů
(HLA DQ2/8) ale i s dalšími rizikovými faktory životního prostředí (věk matky, porod sekcí, infekce enteroviry a vliv
životní úrovně společnosti).
Nelze v krátkosti připomenout všechny přednášky, které byly prezentovány paralelně v několika sálech a které se
věnovaly širokému spektru oblasti dětské endokrinologie.
Vzhledem k počtu účastníků kongresu bylo obrovským problémem dostat se do menších prostor, kde probíhala
setkání s odborníkem. Témata setkání byla veskrze praktická – diabetes insipidus, Hashimotova tyreoiditida či jak
a kdy léčit předčasnou pubertu a nikdo si nechtěl nechat ujít příležitost slyšet, jak se k danému problému staví
ostatní endokrinologové a špičky evropské pediatrické endokrinologie.
Zajímavý blok přednášek spojilo téma IGF-1
Dnes jsou již dostatečné důkazy o tom, že stárnutí je kontrolováno somatotropní osou (Holzenberger, Francie).
Pokusy na knockoutovaných myších ukázaly, že asi 20 % variace délky života u myší je ovlivněno aktivitou IGF-1
receptorů v mozku a aktivitou hypofyzárních GHRH receptorů.
V dalších přednášce (Musaro, Itálie) se diskutovala potenciální terapeutická role IGF-1 u neurosvalových onemocnění.
Lokální produkce mIGF-1 (muscle) ve svalové tkáni snižuje degeneraci motorických neuronů, jejich nekrosu a fibrosu, naopak stimuluje přežívaní, hypertrofii a regeneraci svalových vláken a aktivitu kmenových buněk. Tento účinek
má však jen parakrinně produkovaný mIGF-1, nikoliv IGF-1 tvořený v játrech, což ukazuje další směr cesty genové
terapie u amyotrofické laterální sklerosy a svalové dystrofie.
5
Bulletin dětské endokrinologie
Nová role IGF1 se objevuje na poli neonatologie. Dosavadní studie (EPICURE)
ukazují pokles kognitivních funkcí u dětí
v závislosti na gestačním věku (Lund,
Švédsko).
U předčasně narozených děti dochází k poškození mozkové tkáně, velmi
vulnerabilní jsou oligodendrocyty bílé
mozkové hmoty, jejichž poškození vede
k poškození myelinizace a k axonální degeneraci s následkem ztráty neuronů.
In utero dochází ke vzestupu hladiny
IGF-1 a IGF-BP3 kolem 30. týdne gravidity a dětem, které se narodí předčasně,
tento vzestup hladiny IGF-1 chybí. Nízká
hladina IGF-1 koreluje velmi dobře s rozvojem retinopatie nedonošených.
Po narození dochází u novorozenců k rychlému poklesu hladiny IGF1 do 72 hod po narození, dětí narozené SGA
však mají také nízkou hladinu IGF-1 již při narození. Tato situace není ovlivněna výživou.
Nízká hladina IGF-1 koreluje podle nálezů 3D MRI s redukcí objemu mozkové tkáně, s úbytkem bílé i šedé mozkové
i cerebrospinálního moku. V současné době probíhají studie fáze 2 kombinovaného 8 týdenního podávání IGF-1
a IGF BP3 jako prevence rozvoje retinopatie a výsledky této či dalších studií ukáží event. možnosti podávání IGF-1
předčasně narozeným dětem s cílem snížit jejich dlouhodobou morbiditu.
Další blok přednášek spojovalo téma léčby růstové poruchy
Zajímavé zjištění bylo ve skupině dívek s Turnerovým syndromem (Carel, Francie) – až 60 % sledovaných pacientek
přeceňovalo možnosti zisku na výšce, který přínáší léčba růstovým hormonem, s čímž je spojeno i nestotožnění se
s léčbou růstovým hormonem a s jejím přínosem pro pacientku.
Obdobné výsledky jako KIGS databáze před 10 lety přinesla studie Lilly Genesis (Child, UK) ohledně výskytu diabetu
u pacientů léčených růstovým hormonem (RH). Incidence T1DM byla obdobná jako u ostatní populace v severní
Americe, vyšší byla incidence T2DM, tito pacienti měli až v 50 % přítomny rizikové faktory a vyšší BMI.
V současné době stále probíhá studie společnosti Ipsen Pharma s kombinovanou léčbou růstovým hormonem
a IGF-1 u dětí malých, bez nedostatku růstového hormonu a s nízkou hladinou IGF-1 (Bright, USA).
Děti jsou randomizované do ramen léčených jen růstovým hormonem a ramen s kombinovanou léčbou s 50, 120
a 150 μg/kg IGF-1. Jednoletá léčbu vedla k vyšší růstové rychlosti v ramenech s IGF-1, i zde v závislosti na dávce,
nicméně ve spojení s vyšší akcelerací kostního zrání. Bezpečnost léčby byla ve všech ramenech srovnatelná, IGF-1
SD však bylo zvýšené. Studie dále pokračuje.
I nadále probíhá studie s dlouhodobě účinkujícím růstovým hormonem (Saenger, USA). Výsledky jednoroční léčby
jsou k dispozici pro látku LB03002, která k rozpuštění vyžaduje triglyceridy se středně dlouhým řetězcem a aplikuje
se 1× týdně. Výsledky jsou srovnatelně s každodenní aplikací RH, nejsou rozdíly v účinnosti, akceleraci kostní zralosti
nebo v nežádoucích účincích mimo tvorby protilátek proti růstovému hormonu. Tyto se objevily až u 30 % pacientů
oproti 3,4%, neměly však vliv na účinek růstového hormonu.
Další zajímává přednáška z oblasti růstového hormonu se věnovala diagnostice nedostatku RH u novorozenců
(Binder. Německo). K vyšetření použili suchou kapku krve získanou 48–96 hodin po porodu, rozmezí hladiny RH
bylo 7,4–39,4 μg/l. Pokud byl použit cut off 7 μg/l, bylo možno detekovat všechny děti s nedostatkem růstového
hormonu. Pokud byla skvrna stáří 3 měsíce–1 rok, tak cut off činil 4 μg/l.
6
duben 2011
Mezi symptomy, které měly děti s nedostatkem růstového hormonu patřila mimo hypoglykémii a cholestasu také
transientní tachypnoe.
Řada zajímavých přednášek se věnovala tématu puberta a poruchy tvorby pohlavních hormonů
Řada studií z 90. let ze Spojených států amerických ukazuje trend ve snižování věku nástupu puberty především
u afro-amerických dívek. Dánská studie z let 1991–1993 (Juul, Dánsko) však nepotvrdila u dívek snižování věku
nástupu puberty (10,8 roku), ani věku menarchae (13,4 roku). Následná studie z let 2006–2008 však ukazuje
i v Dánsku trend k nižšímu věku nástupu rozvoje prsní žlázy (9,8 roku) a mírné snížení věku menarchae (13,1 roku).
Hormonální studie ani BMI však nevykazují rozdíly bez oběma populacemi. Překvapivá jsou obdobná data v chlapecké populaci, kde došlo k mírnému urychlení věku nástupu změny hlasu z 12 let na 11,6 roku a tento sekulární
trend byl u chlapců spojen s nárůstem BMI.
Zajímavé otázky přineslo symposium, které byl pořádáno ve spolupráci se Evropskou společností
pediatrické urologie
V dnešní době je doporučována časná chirurgická intervence (Mouriquand, Francie) u děti s poruchou vývoje genitálu (DSD). Paradoxně tak dochází k určení pohlaví dítěte dříve, než dojde k rozvoji individuální sexuální identity
(cítím se jako muž/žena), sociální pohlavní identity (příslušnosti k mužské/ženské roli ve společnosti) a sexuální pohlavní identity (erotický zájem o pohlaví).
Mimo odborný program delegáty okouzlil určitě také překrásný výhled na Prahu z oken Kongresového paláce, ale
i slunečné počasí, které lákalo k poznávání města. Ti, co strávili čas v přednáškových sálech však měli i možnost rozšířit si své znalosti české hudby. Kongresové sály byly pojmenovány po českých hudebních skladatelích (Smetana,
Janáček, Dvořák, Mahler, Martinů) a hudba těchto mistrů byla slyšet v přednáškových sálech i během přestávek.
Následující fotografie jsou přetištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Prof. Lourdes Ibanez z Barcelony a prof. Charles Sultan z Montpellier
– dva světoví experti v gynekologické endokrinologii dětí a dospívajících
Čestným hostem ESPE byl čerstvý devadesátník doc. Alois Kopecký,
doprovázen svojí žákyní doc. Martou Šnajderovou
7
Bulletin dětské endokrinologie
Delegace z Bratislavy v plné síle
Dva experti na kostní denzitu – Zdeněk Šumník a Eckhard Schönau z Kölnu
Diskuse u posterů – Lenka Petruželková
Prof. Ruth Illigová – další legenda dětské endokrinologie a zakládající člen
ESPE z roku 1962
Ondřej Cinek pronesl úvodní plenární přednášku o trendech v incidenci
diabetu ve střední Evropě
Prof. Zvi Laron je živoucí legendou a také zakládajícím členem ESPE z roku
1962
8
duben 2011
Stáňa Koloušková dolaďuje s vedoucí sekretariátu primátora detaily před
zahájením večera pro pozvané řečníky
Primátor hl. m. Prahy Dr. Pavel Bém hovoří k pozvaným řečníkům kongresu
v primátorské rezidenci na Mariánském náměstí
Angela Hübner z Drážďan přednáší o svém pacientovi, u kterého poprvé
prokázala genetickou podstatu tripple A syndromu
Prof. Herwig Frisch z Vídně přebírá cenu „Outstanding clinician award“
z rukou generálního sekretáře ESPE Franca Chiarelliho
Muž, který dal jméno syndromu – prof. Jeremy Allgrove jako první popsal
tripple A syndrom, zvaný Allgroveho syndrom
Řečníci a předsedající symposia o beta-buňce – zleva Pal Njolstad
z Bergenu, Paul Czernichow z Paříže, Andrew Hattersley z Leicesteru,
Štěpánka Průhová z Radotína
9
Bulletin dětské endokrinologie
PRISM:
nový koncept příčin růstové retardace
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika UK-2.LF a FN Praha-Motol
Ve dnech 20.–21. ledna 2011 se v Londýně uskutečnilo první setkání skupiny PRISM – Programme to Integrate
Short Stature Management. Hostitelem byl profesor Martin O. Savage, někdejší sekretář Evropské společnosti
dětské endokrinologie (ESPE), který významnou část svého profesního života věnoval pacientům s necitlivostí vůči
růstovému hormonu.
Podvečerní plenární přednáška, která byla přístupná i londýnské lékařské veřejnosti, se uskutečnila v mimořádně
inspirativním prostředí – v posluchárně St. Bartholomew’s Hospital, nejstarší londýnské nemocnici. Ta byla založena
v roce 1132 a poskytuje lékařskou péči potřebným pacientům již déle než 850 let. Tuto „keynote lecture“ proslovil
profesor Adrian Clark, molekulární genetik, který ve skupině prof. Savage vede laboratorní část výzkumu necitlivosti
k růstovému hormonu. V jeho laboratoři mimo jiné v roce 1996 dr. Woods poprvé identifikovala deleci genu pro
IGF-I u pacienta s intrauterinní růstovou retardací, mentálním defektem a těžkým postnatálním růstovým selháním.
Delece genu pro IGF-I byla do té doby považována za neslučitelnou se životem. Prof. Clark se ve své přednášce
zamýšlel nad tím, zda jsme již odhalili všechny důležité geny spojené s necitlivostí k růstovému hormonu. Odpověď zní: Nikoliv. U řady pacientů se dosud nedaří příčinu poruchy odhalit, a to ani v konsanguinních rodinách, kde je genetický podklad poruchy pravděpodobný.
Cílem projektu PRISM je rozvinout nový koncept příčin růstové retardace. Podle tohoto modelu lze každého pacienta s růstovou poruchou projikovat do grafu, jehož osa „y“ vyjadřuje sekreci růstového hormonu a osa „x“
citlivost vůči růstovému hormonu (obr.). Na jednom pólu grafu jsou děti s klasickým těžkým
deficitem růstového hormonu,
na druhém pólu děti s klasickým
Laronovým syndromem (necitlivostí vůči růstovému hormonu).
Většina dětí se v grafu nalézá
mezi těmito krajními hodnotami.
Od tohoto pojetí diagnózy je již
jen krůček k hledání individualizované terapie – růstovým hormonem, rekombinantním IGF-I
nebo kombinací obou látek, která se v současnosti klinicky testuje.
Program PRISM je podporován společností Ipsen Pharma.
10
duben 2011
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna
injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní
DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování
a způsob podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat
po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může
být zvážena léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou
látku tohoto přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX
je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu
u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické
stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením
léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní
echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly
hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů
léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby
přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je
známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních
bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou
ou IGF-1 v krvi po injekci nebo
pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml
benzylalkoholu jako konzervační látku. Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaknafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat
at
během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku INNy:
CRELEX kojícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky:
ší
Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další
ynežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie tonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz
iz
Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničcee
(2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chrááněna před světlem. Druh obalu a velikost balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičcee
m
(sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu (polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím
uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001.
1.
Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8. 2007. Držitel rozhodnutí o registraci:i:
Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hraazen zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.
11
Bulletin dětské endokrinologie
pro použití s
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU) * lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace:
Dlouhodobá léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby
transplantace ledviny. Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo
v dospělosti. Dávkování: Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025-0,035 mg/kg tělesné hmotnosti
podat denně subkutánní injekcí. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké
úvodní dávky 0,15-0,3 mg podané denně subkutánní injekcí. Dávku je třeba přizpůsobit postupně, za kontroly hodnot sérového inzulin-like
růstového faktoru (IGF-I). Doporučená konečná dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo
na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Růstový hormon se nesmí
používat u pacientů s aktivními novotvary. V případě rozvoje růstu tumoru se musí léčba NutropinAq zastavit. Léčba růstovým hormonem se
nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace,
při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: U dospělých: Začátek onemocnění v dospělosti: pacient musí
mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho
hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacient, který měl deficit růstového hormonu v dětství, má být před zahájením léčby NutropinAq v dospělosti znovu testován k potvrzení deficitu růstového hormonu. U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní
pozornost příznakům relapsu. Pacienti s intrakraniální lézí v anamnéze mají být častěji vyšetřováni z důvodu progrese nebo rekurence léze.
NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho
syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích
u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní
operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Dětští pacienti s endokrinními onemocněními, včetně deficitu růstového
hormonu, mají vyšší incidenci posunu epifýzy hlavičky femuru. Každý pacient s kulháním nebo stížností na bolest kyčle nebo kolene má být
vyšetřen. Skolióza se může vyvíjet během rychlého růstu u každého dítěte. Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Neukázalo
se však, že by léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy. Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin,
mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq
vyžadovat úpravu. Pacienti s diabetem nebo intolerancí glukózy mají být během léčby somatropinem důkladně monitorováni. U malého počtu
pacientů léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauseou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny
příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončení léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie
se doporučuje fundoskopické vyšetření. Během léčby somatropinem se může vyvinout hypothyreoidismus. Neléčený hypothyreoidismus může
zabránit optimální odpovědi na NutropinAq. Pokud je to indikováno, měli by být pacienti léčeni hormony štítné žlázy. Pacienti se závažným
hypothyreoidismem mají být adekvátně léčeni před započetím léčby NutropinAq. Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci
ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinAq po této operaci ukončena. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst
podporující účinek NutropinAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Interakce:
Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy
cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Pokud dojde k otěhotnění, měl by být NutropinAq vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem.
Není známo, zda je somatropin vylučován do mateřského mléka, absorpce intaktního proteinu z gastrointestinálního traktu dítěte však není
pravděpodobná. Nežádoucí účinky: Následující účinky se objevili u více jak 10% dospělých pacientů a 1–10% dětských pacientů: edém, periferní
edém, arthralgie, myalgie. Následující nežádoucí účinky se objevili u 1-10%
dospělých i dětských pacientů: tvorba protilátek, hypothyreoidismus,
porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, astenie, rekace v místě. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničcee
o
(2–8 °C). Nezmrazujte. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložce (sklo
ti
typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikosti
alení.
balení: 1, 3 a 6 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
strace/proReg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/16. 2. 2006. Datum poslední revize textu: 29. 7. 2009. Držitel
ulogne-Billancourt, Francie.
rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt,
Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazen zdravotní pojišťovnou v režimu L/J5.
12
duben 2011
Zkrácená informace o přípravku
Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas
19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad.
2000,00 mg. Indikace: Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé nebo metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by
neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH
analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 9 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli
složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí účinky“). Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá
léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Úprava antihypertenzní léčby může být potřeba u pacientů
s takovouto léčbou. Před předepsáním triptorelinu by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Rakovina prostaty: Triptorelin, tak jako
jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu a případnou následnou exacerbaci příznaků zpravidla
spojených s rakovinou prostaty. Ke zrušení tohoto iniciálního vzestupu hladiny testosteronu je možné zvážit užití antiandrogenu na začátku
léčby. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni.
Je užitečné pravidelně kontrolovat krevní hladiny testosteronu, které by neměly přesáhnout 1 ng/ml. Předčasná puberta: U dívek – počáteční
ovariální stimulace na počátku léčby, následovaná léčbou způsobeným vyřazením estrogenů, může vést v prvním měsíci k vaginálnímu krvácení mírné nebo střední intenzity. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu.
Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by
se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci.
Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Nebyly hlášeny žádné klinicky významné interakce s jinými
léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní účinky. Během postmarketingového
sledování a u omezeného počtu těhotných žen vystavených triptorelinu nebyly zaznamenány malformace nebo fetotoxicita přisouditelná
přípravku. Avšak jelikož je počet pacientů příliš malý na to, aby se dospělo k závěrům o rizicích fetální malformace nebo fetotoxicity, v případě
otěhotnění pacientky léčené triptorelinem by měla být léčba zastavena. Kojení: Triptorelin se nedoporučuje užívat během kojení. Nežádoucí
účinky: Všeobecná tolerance u dospělých: Velmi časté:
asté: mírné až závažné
návaly a pocení, jež obvykle nevyžadují přerušení léčby.
éčby. U dětí: Obecná tolerance u dětí: reakce hypersenzitivity, bolest hlavy, návaly horka
a genitální krvácení. Viz Souhrnná informace o přípravku.
ípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání:
ní: Uchovávejte při
teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička s lyofilizátem,
tem, lahvička s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehly v blistru. Poznámka:
Dříve než předepíšete lék, seznamte se, prosím, pečlivě
ečlivě se Souhrnnou
informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a): 56/009/03-C. Datum první registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003.
Datum revize textu: 28. 7. 2009. Držitel rozhodnutíí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie Způsob
hrazení: Ke dni tisku tohoto materiálu je přípravek
ek
vázán na lékařský předpis, plně hrazen pojišťovnou
u
dle podmínek režimu K/P.
Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6
tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz
MK ČR E 19597/4-2011
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: