RANK Pardubice 2015

Možnosti molekulární analýzy u pacientů s rodinným výskytem
aneurysmat hrudní aorty
Dvořáková
1
M. ,
Cibulková
1Laboratoř
1
P. ,
Křenková
1
R. ,
Vaníčková
1
P. ,
Baďurová
1
L. ,
Váhala
1
D.
lékařské genetiky – úsek molekulární biologie, Laboratoře AGEL a.s.
Aneurysma a disekce hrudní aorty (TAAD) patří mezi nejčastější a nejzávažnější chronická onemocnění
aorty a vážné život ohrožující stavy. TAAD postihují všechny části hrudní aorty – kořen aorty,
ascendentní aortu, aortální oblouk, descendentní aortu i thorakoabdominální oblast aorty (obr. 1).
Aneurysma i disekce se tvoří v místě oslabení cévní stěny, kde dochází k jejímu vyklenutí nebo trhlině.
TAAD je primárně diagnostikována pomocí zobrazovacích metod, jako je echokardiografie, počítačová
tomografie, magnetická rezonance, nebo angiografii.
Až 20% jedinců s TAAD má v rodině příbuzného prvního stupně s aortální nemocí, ostatní případy jsou
sporadické nebo izolované.
Obr. 1: Aneurysmata hrudní aorty
TAAD je geneticky heterogenní skupina postižení hrudní aorty s omezenou penetrancí a variabilní expresivitou. Familiární formy se dědí
autozomálně dominantním i recesivním způsobem a jejich příčinou jsou mutace v genech. TAAD jsou často spojeny i s jinými příznaky a
symptomy a spolu s nimi mohou být součástí Marfanova syndromu (gen FBN1), Loeys-Dietz syndromu (geny TGFBR1 a TGFBR2), vaskulárního
typu Ehlers-Danlos syndromu (gen COL3A1) nebo Arterial tortuosity syndromu (gen SLC2A10). Zbylá část familiárních případů TAAD je
nesyndromových, s mutacemi v genech ACTA2, SMAD3, TGFB2 aj., kdy je postižení úzce vázáno pouze na oblast hrudní aorty.
Věk nástupu a prezentace familiárního TAAD onemocnění jakož i jeho závažnost jsou velmi rozmanité a může se lišit i v rámci jedné rodiny.
Vzhledem k závažnosti postižení je odhalení mutace zodpovědné za TAAD v rodině významnou informací pro pacienty a jejich rodinné
příslušníky.
onemocnění
syndromové TAAD
Marfanův syndrom
gen
hlavní kardiovaskulární příznaky
další klinické příznaky
frekvence, dědičnost
FBN1 (15q21.1)
aneurysma kořene aorty, disekce aorty, prolaps
mitrální chlopně, dilatace plícnice, dysfunkce levé
komory
ruptury/disekce cév bez předchozí dilatace/
aneurysmat, těžká chlopenní nedostatečnost
luxace čoček, skeletální znaky (arachnodaktýlie, deformity hrudníku, skolióza,
plochá noha, …)
1:5 000 – 10 000, AD
průsvitná kůže, dystrofické jizvy, faciální znaky (úzké rty, hluboko posazené
oči,…)
rozštěp patra, hypertelorismus, abnormality hrudníku, skolióza, koňská noha
1:10 000 – 25 000, AD
Ehlers-Danlos syndrom, typ IV COL3A1(2q32.2)
Loeys-Dietz syndrom
Aneurysm osteo-arthritis
syndrom
TGFB2
Arterial tortuosity syndrom
nesyndromové TAAD
FTAA
TAA-PDA
TGFBR1(9q33-34)
TGFBR2 (3p24-25) aneurysma kořene aorty, disekce aorty, arteriální
SMAD3 (15q22.33) aneurysmata a disekce, arterial tortuosity, prolaps
mitrální chlopně, vrozené srdeční vady
artróza, jemná kůže, ploché nohy, skolióza, kýly,hypertelorismus, abnormality
hrudníku
TGFB2 (1q41)
koňská noha, jemná průsvitná kůže
SLC2A10 (20q13.1) arterial tortuosity, arteriální stenózy a aneurysmata volná kůže, hypermobilita kloubů
TGFBR2 (3p24-25)
TGFBR1 (9q33-34)
ACTA2 (10q23-24)
vzácný, AD
vzácný, AD
vzácný, AD
vzácný, AD
vzácný, AR
aneurysma/disekce hrudní aorty
bez syndromových příznaků
2 – 3% TAA, AD
iris flocculi, livedo reticularis, chybí marfanoidní habitus
10 – 15% TAA, AD
MYLK (3q21.1.)
SMAD3 (15q22.33)
aneurysma/disekce hrudní aorty, ICHS,
cerebrovaskulární onemocnění
aneurysma/disekce hrudní aorty
intrakraniální a jiná arteriální aneurysmata
gastrointestinální abnormality
~ 1& TAA, AD
2% TAA, AD
TGFB2 (1q41)
MYH11 (16p13.11)
prolaps mitrální chlopně
patent ductus arteriosus
1-2 % TAA, AD
Molekulárně-genetická diagnostika TAAD zahrnuje mutační screening jednotlivých genů. Mutační screening genů FBN1, TGFBR1 a TGFBR2 je
prováděn pyrosekvenováním (GS Junior 454, Roche) a analýza velkých delecí a inzercí genů FBN1 a TGFBR2 metodou MLPA (Multiplex
Ligation-dependent Probe Amplification). Mutační screening genu COL3A1 je prováděn metodou hrMCA s následnou sekvenací fragmentů s
odlišnou křivkou tání.
Analýza ostatních genů (SLC2A10, ACTA2, SMAD3, TGFB2) je prováděna metodou přímého sekvenování.
Kazuistika 1
Kazuistika 2
• proband, muž 14 let
− dilatace ascendentní části aorty a prolaps
mitrální chlopně
− marfanoidní habitus:
poměr mezi
rozpětím rukou a výškou víc než 1,05,
příznak zápěstí a palce, skolióza, plochá
noha, hypermobilita kloubů, vysoce
klenuté patro s nahuštěnými zuby a
faciální znaky
• nalezená mutace: c.1159G>A (p.Val387Met)
v genu TGFBR2
• bylo provedeno prediktivní testování
rodinných příslušníků (obr. 2)
• proband, muž 38 let
− prolaps mitrální chlopně s regurgitací
− marfanoidní habitus: poměr mezi horním
a dolním segmentem, poměr mezi
rozpětím rukou a výškou víc než 1,05, těžká
skolióza, redukovaná extenze loktů, plochá
noha,
mírný
pectus
exavatum,
hypermobilita kloubů, vysoce klenuté patro
s nahuštěnými zuby, arachnodaktýlie, těžká
hypermetropie, strie
• nalezená mutace: c.1159G>A (p.Val387Met)
v genu TGFBR2
• bylo
provedeno
prediktivní
testování
rodinných příslušníků (obr. 3)
Obr. 2: Rodokmen rodiny z kazuistiky 1
(červená šipka označuje probanda)
Obr. 3: Rodokmen rodiny z kazuistiky 2
(červená šipka označuje probanda)
Nalezená mutace c.1159G>A (p.Val387Met) v genu TGFBR2 je v mutačních databázích popisovaná v souvislosti s TAAD. Fenotypem oba probandi
splňují kritéria syndromové TAAD, která jsou uváděna v současné odborné literatuře. Jedná se pravděpodobně o familiární formu onemocnění s
variabilní expresivitou, protože někteří rodinní příslušníci probandů, přestože jsou nosiči zmíněné mutace, nemají klinické projevy onemocnění.