Infekční agens a imunitní systém

Infekční agens a imunitní systém
(o vzájemnosti mikrobů a jejich hostitele)
Jindřich Lokaj
Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU Brno
XVII. Časomil – Dynex Laboratories
Kutná Hora 12.-14.6. 2013
First International Congress of Immunology
Washington, DC, USA, 1.- 6. 8. 1971
G. J. V. Nossal:
Imunologie jako nezávislá disciplina:
její zaměření a obzory
„Myslím, že můžeme přesně stanovit den, kdy se
imunologie zrodila jako nezávislá disciplina. Přesně
před 91 lety (1880) to byl Pasteur, který na základě
jasného úspěchu Jennerovy vakcinace záměrně
oslabil virulenci mikroba slepičí cholery a prokázal, že
tyto kultury mohou vyvolat imunitu. Během první
zlaté éry imunologie, která následovala, byla tato
věda bez ostychu částí lékařské mikrobiologie… Naše
disciplina se možná stane jednou z vedoucích tím, že
přinese vědečtější medicínu budoucnosti.“
„Die grossen Fragen der Immunität
sind gar nicht zu trennen von der
Fragen der Physiologie und Pathologie“
Fritz Michael Lehmann:
Die Lösung des Immunitätsproblems
(Karger, Berlin, 1924)
o
IMUNOLOGICKÁ ZPUSOBILOST
(PŘEDPOKLADY, KOMPETENCE)
IMUNOLOGICKÁ ZDATNOST
(VÝKONNOST, FITNESS)
IMUNITNÍ SYSTÉM JE SOUČÁSTÍ ORGANISMU
nervový systém
metabolismus
endokrinní systém
IMUNITNÍ SYSTÉM
genom
mikrobiom
epigenetické vlivy
…our immune system is an organ consisting of about 1012
lymphocytes…
…lymphocytes interact with most other cells in the body,
which in my definition do not belong to the immune
system in a strict sense…
Niels K. Jerne:
The Generative Grammar of the Immune System
(Science 1985; 229: 1057-1059)
Cohen IR: Real and artificial immune systems: computing the state of the body
(Nat Rev Immunol 2007; 7: 569 – 574)
Imunitní systém člověka
SYSTÉM VROZENÉ IMUNITY
SYSTÉM ADAPTIVNÍ IMUNITY
Imunitní systém: šestý smysl ?
IMUNORECEPTORY
Zakódované v zárodečné linii
PRR: TLR, RLR, NLR , C
Vzniklé přeskupováním genů
TCR, BCR
ANTIGENY
ARCHETOPY exogenní (PAMP…)
endogenní (DAMP…)
EPITOPY „T“, „B“
Janeway Jr, C. A. :
Approaching the asymptote? Evolution and revolution
in immunology
(Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54:1-13)
All bugs contain “pathogen-associated
molecular patterns” (PAMPs) not present
in the host (e.g., unmethylated DNA,
dsRNA, LPS, peptidoglycan, mannan)
APC possess “Pattern Recognition
Receptors” (PRR) that recognise these
molecular signatures of microbes.
(1943-2003)
PRR triggering promotes APC activation
and leads to T cell priming.
„DANGER SIGNALS“
(Polly Celine Eveline Matzinger)
(Professor Polly Matzinger, NIAID)
„Základní hnací silou imunitního systému
není odlišování vlastního od cizího,
ale vnímání nebezpečí a obrana proti němu“.
Polly Matzinger:
Tolerance, Danger, and the Extended Family
(Ann Rev Immunol 1994; 12: 991-1045)
Ruslan Medzhitov:
Approaching the asymptote: 20 years later
(Immunity 2009; 30(6): 766-775)
„…No theory is ever complete,
and pattern recognition concept
will continue to evolve and
eventually integrate into a more
general theory…“
Bruce A. Beutler
Jules A. Hoffmann
Ralph M.Steinman
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011
for the discoveries concerning the activation of innate immunity
(Beutler, Hoffmann),
for the discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity
(Steinman)
„Zlatá šedesátá“
Během první zlaté éry imunologie byla tato věda
bez ostychu částí lékařské mikrobiologie.
Způsobila snad naše pýcha a nadšení z
nemikrobiologických úspěchů imunologie, že
nejsme v současné době dostatečně upřímní v
podpoře přímých následovníků Pasteura, Kocha a
Rouxe?
Nossal GJV: Imunologie jako nezávislá disciplína:
její zaměření a obzory v sedmdesátých letech
(Imunol Zpravodaj 1971; 2(3-4): 9-29)
Imunologické adjuvans: stále otevřený problém
Adjuvants are „the dirty little secret of immunologists“
Janeway CAJr: Approaching the asymptote?
Evolution and revolution in immunology.
(Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1989;54(Pt1): 1-13)
The search for the right adjuvant for each vaccine has become
somewhat of „Holy Grail“ in vaccinology
Nossal GJV: Vaccines
(in: Paul WE: Fundamental Immunology,6th ed., 2008)
Začátky používání adjuvancií
Ramon G:
Sur la toxine et sur la anatoxine
diptheriques
(Ann Inst Pasteur 1924; 38:1-7)
Glenny AT, Pope CG, Waddington H,
Wallace V:
The antigenic value of toxoid
precipitated by potassium alum
(J Path Bacteriol 1926;29:38-45)
Tomášek V: Bakteriologie, 1938
Sledge RF:
Treatment of hay- fever with alumprecipitated pollen
(US Naval Med Bull 1938; 36: 18
Freund J, Casals J, Hosmer EP:
Sensitization and antibody formation
after injection of tubercle bacilli and
parafin oil
(Proc Soc Exp Biol Med 1937;37:509-13)
Topley and Wilson´s
Principles of Bacteriology and Immunity, 3.ed., London 1946
K zvýšení odpovědi na antigenní stimulus lze použít mírně
iritující substance – adjuvancia:
Alum, aluminium hydroxid, soli Ca a Mg,
lanolinový olej,
cholesterol,
tapioka,
bakteriální produkty podobné tyfové vakcíně, tuberkulosní bakterie…
Nejdůležitější pro účinek adjuvans je jeho zánětlivé působení
Účinky imunologického adjuvans
-
Zesiluje, udržuje a směruje imunogennost antigenu.
-Účinně moduluje imunitní reakci.
-Redukuje potřebné množství antigenu i nutnost
opakovaného podání.
-Zlepšuje účinnost vakcin u novorozenců, starých osob i nemocných
s podlomenou imunitou.
-Jejich přínos je zvlášť významný u molekulárně jednoduchých
preparátů.
-Může prolomit přirozenou imunologickou toleranci
(experimentální autoimunitní choroby )
YF17D vaccination stimulates multiple arms of
the innate and adaptive immunity.
Gaucher D et al. J Exp Med 2008;205:3119-3131
© 2008 Gaucher et al.
Adjuvans ovlivňuje expresi genů i ve svalové tkáni,
vedoucí k vytvoření lokálního zánětlivého procesu.
Zánětlivá reakce
Mosca F et al.: Molecular and cellular signatures of human vacine adjuvants
(PNAS 2008; 105(30): 10501-10506)
Signatury transkriptů
genů pro zánět
v mononukleárních buňkách
periferní krve po aplikaci
„TLR–adjuvancií“
Kwissa M et al. Blood 2012;119:2044-2055
Resiquimod (R–848)
mohutně zvyšuje
koncentraci cytokinů
v plasmě
Kwissa M et al. Blood 2012;119:2044-2055
MPL a CpG–ODA zvyšují počet aktivovaných dendritických buněk v lymfatických
uzlinách
(Kwissa M et al. Blood 2012;119:2044-2055)
Adjuvans aktivuje dendritické buňky
Aktivace přímá
prostřednictvím složek adjuvans charakteru „PAMP“
Aktivace nepřímá
prostřednictvím „DAMP“ uvolňovaných při poškození tkání
cytokiny produkovanými různými buňkami
interakce s TLR i dalšími PRR,
interakces receptory pro cytokiny,
ovlivnění inflamasomů (komplex NLRP3),
ovlivnění lipidů buněčných membrán
Způsoby ovlivňování dendritických buněk
adjuvanciemi
De Gregorio E et al.: Current Opinion in Immunology 2009;21:339-345
Václav Tomášek: Bakteriologie
(Vysokoškolské rukověti, řada spisů lékařských , Melantrich, 1938)
„Komplement jest součást normálních sér živočišných vyznačující
se tím, že se váže na sensibilisované antigeny a rozpouští je, jsou-li
k tomu způsobilé. Schopnost fixace jest obecnou vlastností
komplementu, schopnost lysy jest účinek specielní. Podle povahy
rozpuštěného antigenu rozeznává se účinek hemolytický a
bakteriolytický. Jest pravděpodobno, že funkcí komplementu jsou
ještě jiné účinky sera, např. účinek opsonisační záležející v tom, že
serum připravuje bakterie k fagocytose. Komplement je činitel
nespecifický, je obsažen v seru normálním a jeho účinnosti
nepřibývá v průběhu imunisace.“
Fyziologie komplementového systému
mikrobicidní účinky
zánětotvorné působení
regulace adaptivní imunity
ovlivňování buněk, orgánů a systémů
Aduvantní účinek C3d
C3d je konečným degradačním produktem C3
Konjugován s antigenem, zvyšuje jeho imunogennost
Váže se na CR2 (folikulární dendritické buňky, lymfocyty B,T),
interaguje přitom s molekulami CD19, TAPA (CD81)
Tvorbu protilátek zvyšuje i CR2-independentním
mechanismem
Komplementový systém a T-lymfocyty
Komplement působí na imunitu mediovanou T-lymfocyty
v indukční a v efektorové fázi i při odeznívání imunitní odpovědi.
Modulační vliv na odpověď lymfocytů T je zprostředkován
indukcí specifické signalizace jak v T-lymfocytech samotných,
tak nepřímo, prostřednictvím buněk předkládajících antigen.
Lokální tvorba složek komplementu a zvýšení exprese receptorů
pro komplement jsou kritickými signály, které vedou k aktivaci a
maturaci lymfocytů T.
Heeger PS, Kemper C: Novel roles of complement in T-effector cell regulation (2011)
Regulace T-imunity komplementem
Při přímé interakci mezi buňkami presentujícími antigen a lymfocyty T oba buněčné typy tvoří a secernují složky alternativní dráhy
komplementu (C3, fB, fD) a C5. Zároveň dochází k zvýšené expresi
C3aR a C5aR.
Dochází k lokální aktivaci komplementu na interagujících buňkách
T i APC, C3a a C5a je stimulují prostřednictvím C3aR a C5aR
autokrinně i parakrinně.
Důsledkem komplementem indukované aktivace buněk T a APC je
diferenciace, proliferace a přežívání lymfocytů T.
Regulace T-imunity komplementem - důsledky
Deficience nebo blokáda C tlumí autoimunitní reakce mediované
lymfocyty T a oddaluje rejekci aloštěpu.
Zvýšení aktivace komplementu odstraněním regulačního faktoru
DAF zvyšuje imunitní reakci a urychluje rejekci štěpu.
Aktivace komplementu zprostředkovaná imunitními buňkami
reguluje jejich přežívání a proliferaci a tak moduluje intenzitu a
fenotyp adaptivní T-imunitní reakce indukované infekcí,
autoimunizací i aloimunitní transplantační reakcí.
(Wing-hong Kwan et al: Immunol Res 2012)
Studium komplementového systému
je stále aktuální a přitažlivé
Úloha v protimikrobní imunitě.
Účast při fyziologickém i patologickém zánětu.
Zapojení do intracelulární signalizace, která ovlivňuje
aktivaci, diferenciaci i proliferaci buněk.
Ovlivnění adaptivní reaktivity lymfocytů T a B
Modulace komplementového systému slibuje
praktické využití v medicíně.
T i B lymfocyty ovlivňují zánětlivou reakci
Kwang Dong Kim et al:
Adaptive immune cells temper initial innate response
(Nature Medicine 2007; 13(10):1248-1252)
Kelly- Scumpia KM et al.:
B cells enhance early innate immune response during bacterial
sepsis
( J exp Med 2011; 208(8): 1637 – 1682)
Kwang Dong Kim et al:
Adaptive immune cells temper initial innate response
(Nature Medicine 2007; 13(10):1248-1252)
(NT = human non T cells)
Kelly- Scumpia KM et al.:
B cells enhance early innate immune response during bacterial sepsis
( J exp Med 2011; 208(8): 1637 – 1682)
B-lymfocyty mají jednu z klíčových rolí v časných fázích u sepse:
Myši s deficiencí B-lymfocytů tvoří menší množství IFN-1–
dependentních cytokinů a chemokinů (IP-10/CXCL 10).
Důsledkem je porucha časné zánětlivé reakce a snížené přežití
při sepsi.
Lze uvažovat o patogenetickém významu u pacientů léčených
imunosupresivními léky.
Mikrob a hostitel
Komensalismus:
symbiont
pathobiont
Parasitismus:
fakultativní
obligatorní
„Parasitismus vznikl
v temné prapůvodní
dálnověkosti jako následek
stálého styku mezi
různými živými bytostmi.
Znamená průlom do oné
obrany, kterou se normálně
každá živá struktura brání
vpádu jiných živých
jednotek.“
Hans Zinsser, 1935
Mikroorganismy, jak bylo zjištěno,
jsou spíše přihlížející.
Je to naše odpověď na jejich
přítomnost, která způsobuje nemoc.
Naše výzbroj pro likvidaci bakterií
je totiž tak silná, že nás ohrožuje
mnohem víc než útočník.
Lewis Thomas 1913 - 1993
…Člověk hned po narození už není jen sám sebou. Lidský
organismus se stává gigantickým sídlištěm pro miliardy
mikroorganismů.
Soužití hostitele s mikroorganismy je výsledkem oboustranných
adaptací, které se v průběhu věků neustále vyvíjely a
zdokonalovaly…
Jiří Kruml a Ivo Miler: Život bez mikrobů (Orbis, Praha, 1975)
…dnes je již jasné , že naši mikrobní společníci ovlivňují naše
osudy mnohem více než se kdy předpokládalo…
Helena Tlaskalová-Hogenová a Jiří Městecký: Alergie 2012; 14(2): 124 -133
Quantitative Insight
Into Microbial Ecology
to analyze and interpret
16S rRNA gene sequence data
from fungal, viral, bacterial, and
archeal communities
Kuczynski J et al:
Curr Protoc Bioinformatics, 2011
Early Microbiologists
Čoo bolo, to bolo…
IMUNITNÍ SYSTÉM JAKO SOUČÁST ORGANISMU
nervový systém
metabolismus
endokrinní systém
IMUNITNÍ SYSTÉM
genom
mikrobiom
epigenetické vlivy
Člověk a jeho mikroby: „superorganismus“
Mikrobiota – společenství mikroorganismů
v různých místech hostitele
Mikrobiota obsahuje 1014 bakteriálních buněk, tj. 10x více
než buněk, které tvoří naše tělo.
Mikrobiom – kompletní set genů v mikrobiotě
Počet genů našeho mikrobiomu převyšuje 150x počet genů v lidském
genomu.
Tlaskalová-Hogenová H et al.:
The role of gut microbiota (comensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of
inflammatory and autoimmune diseases and cancer: contribution of germ free and gnotobiotic animal
models of human diseases
(Cellular and Molecular Immunology 2011; 8: 110-120)
Virom
Osídlení viry v časném dětství je pravděpodobně nezbytné
pro správný vývoj imunitního systému
Bakteriofágy, vč. temperovaných (cca 1200 virotypů)
(Breitbart M et al.: Matagenomic analyses of an uncultured viral community
from human feces.
J Bacteriol 2003; 185: 6220-6223)
Eukaryontní viry (adenoviry, rotaviry, enteroviry, noroviry, Bocavirus,
Picobirnavirus, Cosavirus, Anneloviridae)
(Reyes Aet al.: Going viral: next generation sequencing applied to phage populations in the
human gut.
Nature Rev Microbiol 2012; 10: 607-617.
Klasifikace lidí podle „enterotypů“
nezáleží na pohlaví, věku, BMI, rase
Enterotyp 1: Bacteroides
(dieta převážně proteinová a s živočišnými tuky)
Enterotyp 2: Prevotella
(v dietě především cukry)
Enterotyp 3: Ruminococcus
(alkohol, polynenasycené tuky)
Arumugam M, Raes J et al.: Enterotypes of the human gut microbiome
(Nature 2011; 473: 174-180)
Wu GD et al.: Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes
(Science 2011; 334: 105-108)
• Vytváření a formování střevní mikrobioty
začíná při porodu, konfigurace dospělé je
dosaženo do tří let.
• Podobnost složení mikrobioty je výrazně větší
u členů společné rodiny než u osob žijících v
odlišných domácnostech.
(Yatsunenko T et al.: Human gut microbiome viewed across age and
geography Nature 2012; 486: 222-227)
Fyziologická mikrobiota
(16S ribosomal DNA sequencing)
Spor A et al.: Nature Rev Microbiology 2011;9: 279-290
Genetické ovlivnění
složení mikrobioty
střeva
SNP (single - nucleotide
polymorphism)
MEFV (gen, kodující pyrin)
Spor A et al.: Nature Rev Microbiology 2011;9: 279-290
Dysbiosa v mikrobiotě
střeva
Spor A et al.: Nature Rev Microbiology 2011;9: 279-290
Imunosenescence
a mikrobiota ve střevě
Fyziologické změny gastrointestinálního
traktu ve stáří, změny životního stylu,
způsob výživy a funkčnost imunitního
systému výrazně ovlivňují střevní
mikrofloru.
Změny střevní mikrobioty ve stáří se
odrážejí ve vyšší vnímavosti k infekcím,
v progresi chorob, v chřadnutí stárnoucí
populace.
Biagi E et al.: PLoS ONE 2010; 5:e10667)
Centenarians
Elderly
Young adults
Definice střevního mikrobiomu „zdravých“
zůstává zatím stále nejasná.
Možnosti ovlivnění mikrobioty
•
•
•
•
•
•
•
Probiotika
Prebiotika
Imunomodulátory
Antibiotika
Terapie bakteriofágy
Transplantace stolice (u infekcí C. difficile)
Produkty mikrobioty (např. bakteriální polysacharidy
Bacteroides fragilis)
Jsou to mikroby, které
budou mít poslední
slovo.
(Louis Pasteur)
Jsou to imunologové a
mikrobiologové,
kteří jim ho dokáží utnout.
Ale je to žádoucí ?
Zcela určitě jen někdy!
My Wife and Mother-in-Law
1890 („Boring figure“ 1930)
„Přirozené“ protilátky
•
•
•
•
•
•
•
•
Tvoří asi 20% všech imunoglobulinů
Jejich repertoár vytváří charakteristické vzorce
Reagují s antigeny evolučně konservovanými
Jsou přítomny v isotypech IgM, IgG i IgA
Jsou polyreaktivní, ale se zřetelnou specifitou
Reagují s vlastními i cizorodými antigeny
Mají nízkou afinitu, ale vysokou aviditu
Souvisejí prostřednictvím idiotypů a antiidiotypů
Vztah k mikrobiotě („normální flóře) ?
Přirozené protilátky proti králičím erytrocytům
(v séru zdravých osob, hemaglutinace, 1:64- 1:256)
V membráně králičích erytrocytů jsou
glykolipidy s terminální strukturou
Galα
α1-3Galβ
β1-4GlcNAc-R,
která je epitopem,
proti němuž jsou tyto
„přirozené xenoaglutininy“, namířeny.
Přirozené protilátky „anti-Gal“
Přirozené xenoaglutininy (proti králičím a prasečím erytrocytům).
Tvoří asi 1-2% IgG a 2-3% IgM v lidském séru.
Jsou přítomny i v IgA sérovém a sekrečním.
Fyziologický význam:
antimikrobní účinek
odstraňování starých a jinak „odcizených“ buněk
Patologický význam:
autoimunitní procesy
Lékařské technologie:
rejekce prasečích štěpů,
využití v léčbě nádorů
využití ve vakcinologii
Occurrence of anti-aGal NA
in neonates, followed in time
ELISA
OD
cord blood
ELISA
OD
6. month
ELISA
OD
12. month
ELISA
OD
2
2
2
2
1
1
1
1
0
0
0
IgM IgG IgA
n = 28
0
0
IgM IgG IgA
n = 19
dil. 1:40
0
0
IgM IgG IgA
n = 14
dil. 1:40
24. month
0
IgM IgG IgA
n = 25
dil. 1:40
dil. 1:40
Mikroby a alergické choroby
•
•
•
Hygienická hypotéza (Strachan DP, 1989)
„Old friends“ hypotéza (Rook GAV, 2009)
Hypotéza „mikrobiální deprivace“ (Björksen B, 2012)
•
Hypotéza biodiversity (Haahtela T et al., 2013):
malá biodiversita a alterace ve složení střevní a kožní mikrobioty
jsou spojeny s poškozujícím zánětem – u astmatu, alergických chorob,
zánětlivých chorob střeva, diabetu 1 typu, obesity
Horror
autotoxicus
autoinflammaticus
?
Edward Munch:
„The Scream“
1893–1910
… při objasňování mnoha chorobných
fenomenů bude v budoucnu nezbytné vzít
v úvahu poruchy vnitřní regulace stejně
jako účinek přímo škodlivých exogenních
a endogenních substancí…
Ehrlich P, Morgenroth J:
Über Hämolysine. 3. Mitteilung (Berl. Klin. Wschr. 1901)
„Γνοτηι
Γνοτηι σεαυτον“
σεαυτον
(gnothi seauton)
… The immune system, like the other systems,
like human society or even like philosophy,
has to posses the „known thyself“…
Avrameas S:
Natural autoreactive B cells and autoantibodies:
„the known thyself“ of the immune system.
(Ann Immunol /Inst Pasteur/ 1986: 137D: 140- 146)
Mikroby a autoimunitní choroby
Molekulární (antigenní) mimikry:
Genetická konservace klíčových molekul v průběhu evoluce zaručuje,
že četné významné molekuly infekčních agens a jejich hostitele jsou
si velmi podobné, v určitých doménách dokonce identické.
Rozšiřování spektra epitopů v průběhu infekčního procesu
Vliv střevní mikrobioty
Experimentální modely vč. bezmikrobních zvířat: vliv na zánětlivé
choroby střeva, ale i na extraintestinální autoimunitní choroby
(revmatoidní arthritida, T1 diabetes, roztroušená skleróza.
Infekční procesy
u primárních imunodeficiencí
Infekce se opakují, trvají dlouho, probíhají těžce,
špatně odpovídají na antibiotickou léčbu.
Etiologie se liší podle charakteru imunologického defektu
(vrozených imunitních mechanismů,
imunity zprostředkované lymfocyty T,
tvorby protilátek).
Все счастливые семьи
похожи друг на друга,
друга,
каждая несгастливая семъя
несчастлива попо-своему.
своему.
Л.Н.Толстоѝ:
Толстоѝ: Анна Каренина (1875)
Streptococcus pneumoniae u imunodeficiencí
Rekurentní těžké a invazivní infekce
většina deficiencí B a T lymfocytů
deficience C1,C4,C2,C3,MASP2
kongenitální asplenie
ektodermální dysplasie s imunodeficiencí (NEMO)
deficience IRAK-4
infekce HIV (!)
Mírnější projevy infekčních procesů
ostatní deficience C-systému
syndrom hyperimunoglobulinemie E
Nízké riziko (srovnatelné s běžnou populací)
kvantitativní a kvalitativní defekty fagocytů
selektivní deficience IgA
Infekční procesy
u primárních imunodeficiencí
Nově je odkrývána predispozice k jednomu infekčnímu agens
-epidermodysplasia verruciformis –
diseminované kožní bradavice vyvolané onkogenními papilomaviry
-gastroenteritida vyvolaná norovirusem – u osob s dysfunkcí FUT2
-syndrom mendelovské vnímavosti k mykobakteriím (MSMD) –
u pacientů s mutací dráhy IL12/IFNγ
(Casanova J_L et al.: Revisiting human primary immunodeficiencies,
J Intern Med 2008; 264: 115-127)
Mikrob a hostitel
Rozvoj infekčních procesů na terénu imunodeficientního hostitele
-rozdílná exprese genů virulence
-tvorba biofilmu
-vytvoření perzistentní infekce
-komunikace mezi mikroby („quorum sensing“) není omezena jen
na bakterie, ale umožňuje též komunikaci mezi mikroby a jejich
hostiteli
Infekční agens a imunodeficientní hostitel
V průběhu infekce dochází k selektivní expresi genů
mikroorganismů, determinujících kolonizaci, invazi,
buněčné funkce a rozvoj chorobných změn.
Dvacátý první den po infekci, tedy v klíčovém období
progrese tuberkulózy, bylo identifikováno 67 genů
Mycobacterium tuberculosis, které byly aktivovány
pouze u normálních BALB/c, ne u imunodeficientních
SCID-myší.
Talaat AM et al.: The temporal expression profile of
Mycobacterium tuberculosis infection in mice
(PNAS 2004; 101:4602-7)
„Činnost dalších generací badatelů,
které naplní budoucnost imunologie,
bude jako trvalé rozvíjení poznatků
komplexní kauzality“.
1925 - 2012
Jaroslav Šterzl:
Imunitní systém a jeho fyziologické funkce
Česká imunologická společnost, Praha, 1993
Systémová biologie
(systems, network, biology)
(http://www.systemsbiology.org)
Integrace multidisciplinárních údajů
o vlastnostech a chování všech molekulárních,
buněčných i orgánových elementů
komplexních biologických systémů.
Využití v prediktivní, preventivní
a personalizované medicíně.
Slepý je pro mne člověk, který si
představuje, že něco stvoří, když
rozebere katedrálu a kameny
srovná do řady podle velikostí.
Všechny věci samy o sobě jsou
bezcenné, pravý smysl je skryt
v jejich vzájemném předivu.
(Antoine de Saint Exupéry, Citadela)
K POROZUMĚNÍ IMUNITĚ
NESTAČÍ
ZNALOST JEN IMUNOLOGIE