ibuprofen rekrystalizační rozpouštědlo

9. Analýza částic
Mechanické vlastnosti
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Úvod
•
•
•
•
Většina aktivních farmaceutických sloučenin jsou pevné látky.
Jejich fyzikální vlastnosti v řadě případů ovlivňuje typ krystalové
mřížky. Toto uspořádání má vliv také na jejich další zpracování,
rozpustnost a stabilitu.
Zjištění mechanických a strukturních vlastností je důležité
k pochopení jejich vzájemných vztahů a také k predikci nových
krystalových struktur v případě krystalového inženýrství.
Na základě fyzikálně-chemických a mechanických znalostí
vlastností účinné látky a excipientů lze dosáhnout
nejvhodnějšího synergického efektu.
2
Úvod
•
•
•
•
Důležité je také samotné zpracování lékové formy.
Děje, jako je příprava vzorků, krystalizace a procesní operace,
mohou vést ke změnám vlastností původních materiálů.
Pro mnoho farmaceutických látek byly ze strukturních dat
vypočítány hustoty kohezní energie a dány do souvislosti
s mechanickými vlastnostmi jako je Youngův modul, tvrdost,
lom, síla v tahu a kritický faktor intenzity namáhání.
V počáteční fázi vývoje léčiv, kdy je k dispozici jen velmi malé
množství léčiva, je třeba využívat citlivé techniky, které jsou
určeny k rozpoznání rozdílných fyzikálně-chemických vlastností
jako je velikost částic, tvar, hustota materiálu, velikost povrchu,
forma solí, polymorfní forma, krystalové uspořádání, obsah
krystalové vody a obsah vlhkosti.
3
Proces sbalování/roztírání
•
•
Během procesu sbalování (tabletování) je z prášku formován
větší celek (tableta). Dochází při tom k plastické deformaci,
elastické deformaci, narušení původních částic s následnými
dekompresními procesy. Tyto děje mohou probíhat současně
nebo postupně. Velikost namáhaní materiálu v místě působení
lokální deformace závisí na množství vynaložené síly, jejím
rozsahu a době jejího působení. Mechanické vlastnosti
materiálu poskytují informace o deformačních vlastnostech
částic a kinetice tohoto procesu.
Ve farmaceutickém průmyslu je změna velikosti částic
mechanickým zpracováním, například mletím, velmi důležitá
operace, neboť ovlivňuje výslednou homogenitu, rychlost
rozpouštění a tím i farmaceutický účinek a stabilitu léčiv.
4
Proces sbalování/roztírání
•
•
•
•
Během mletí dochází k amorfizaci materiálů. Tento efekt roste
se snižující se teplotou mletí (příprava amorfních fází –
kryomletí). Ačkoli je amorfní fáze termodynamicky nestálá,
některé látky nekrystalizují a zůstávají v amorfní formě.
Některá léčiva vykazují díky mletí a amorfní struktuře lepší
rozpustnost než je tomu v případě jejich vysoce strukturních
krystalických struktur.
Účinnost mletí nezávisí pouze na vlastnostech vstupních
materiálů, ale také na typu mletí a následného zpracování.
Primární materiálové vlastnosti odpovědné za narušení částic
lze popsat pomocí Youngova modulu (E), drsnosti (H) a faktoru
mezní intenzity namáhání (Kc). Tyto vlastnosti odpovídají
odporu materiálů proti elastické deformaci, plastické deformaci
a šíření poruch.
5
Proces sbalování/roztírání
•
•
•
Ve farmacii jsou mechanické vlastnosti látek zjišťovány využitím
zhutněných materiálů o různé porozitě. Pro neporózní materiály
jsou mechanické vlastnosti určeny extrapolací z empirické
rovnice.
Příprava zhutněných materiálů o různých porozitách vyžaduje
velké množství látky což představuje problém hlavně v raných
stádiích vývoje léčiv, kdy mohou být možnosti jeho produkce ve
větším množství omezené.
Při měření mechanických vlastností se často používá mnohem
menší tlak, než je obvykle používán při průmyslovém mletí, což
má za následek nesprávnou predikci chování studovaného
materiálu.
6
Měření tvrdosti
•
•
•
•
•
Měření tvrdosti se používá již dlouhou dobu pro charakterizaci a
pro kontrolu kvality řady materiálů, avšak výsledky nejsou
absolutní a jsou závislé na zvolené metodě testování.
Obvyklý způsob testování tvrdosti spočívá v působení síly na
hrot specifického tvaru, který se vtiskne do testovaného
materiálu a poté se vyhodnocuje hloubka vtisku, obvykle v mm.
Pro měkké materiály se používají hroty z měkčích kovů nebo
sférických tvarů, pro tvrdší materiály tetraedrických tvarů.
Dříve byly zkoumanými materiály nejčastěji kovy a keramické
materiály, dnes jsou to polymery a biologické látky.
Jedním z přístrojů použitelným pro charakterizaci tvrdosti
materiálů v nanoměřítku je mikroskop atomárních sil (AFM), kdy
se používá diamantový hrot, který zjistí jak tvar povrchu, tak
tvrdost.
7
Měření tvrdosti
•
•
•
Další možností je použití lineárního diferenčního transformátoru,
který se skládá ze tří cívek navinutých vedle sebe po celé délce
trubice. Prostřední cívka je primární, zbývající dvě jsou
sekundární. Válcové feromagnetické jádro, které je při měření
posunováno změnou napětí na cívkách, prochází osou trubice
a není s ní nijak spojeno, takže se pohybuje bez tření.
Tyto techniky umožňují použít velmi
malých sil  1N a měřit hloubku
vtisku od  0,2 nm a pro charakterizaci
farmaceutických látek se začaly
použít v roce 2004.
Pomocí těchto technik lze studovat
tvrdost, Youngův modul a faktor
mezní intenzity namáhání.
8
Měření tvrdosti
Využití:
•
•
•
•
rozlišení použitého postup krystalizace acetaminofenu a chloridu
draselného. Krystaly KCl připravené rušenou krystalizací
vykazovaly 10x vyšší tvrdost než krystaly připravené
rekrystalizačním postupem. U acetaminofenu byl poměr 1,25.
Krystaly KCl připravené rušenou krystalizací vykazovaly při
měření AFM také vyšší hustotu dislokací, u acetaminofenu nebyl
pozorován žádný rozdíl.
vliv mechanických vlastností na snadnost mletí a zhutňování
materiálů
rozlišení jednotlivých polymorfů, neboť tvrdosti krystalových
mřížek se někdy liší i o několik řádů, například sulfathiazol II
(140 MPa) a III (2080 MPa)
charakterizace krystalového uspořádání, zjišťování anizotropie,
například u pararacetamolu měření prokázala anizotropii tvrdosti
v závislosti na krystalových osách
9
Deformační vlastnosti prášků
•
•
•
•
Sbalování a drcení prášků závisí především na jejich
deformačních vlastnostech při mechanickém namáhání.
Deformačními charakteristikami jsou plasticita, elasticita,
křehkost lomu nebo jejich kombinace.
Řadu těchto vlastností lze určit z Youngova modulu pružnosti,
napětí na mezi kluzu a faktoru mezní intenzity namáhání.
Elastická deformace je reverzibilní proces. Hookův zákon
popisuje lineární závislost napětí v tahu na konstantě
prodloužení. Napětí je dáno Youngovým modulem. Pro
elastickou deformaci platí:
𝜎𝑑 = 𝜀𝐸
E je Youngův modul elasticity materiálu,  je relativní deformace
a d je deformační napětí
10
Deformační vlastnosti prášků
•
•
•
Plastická deformace je permanentní deformace částic při
působení danou silou. Velikost deformace závisí na době, po
kterou daná síla působení, na velikosti působící síly a na době,
po kterou je na vzorek působeno maximální silou. Deformační
napětí je pro plastický materiál rovno mezi kluzu.
Pro křehký materiál je deformační napětí, kterého je třeba
dosáhnout, aby byla částice rozdrcena, popsáno rovnicí
kde K1c je kritický faktor mezní intenzity namáhání materiálů při
kterém dochází k propagaci trhlin, d je průměr částice a A je
konstanta závisející na geometrii částice a na typu namáhání.
Pro měření deformace a kompresibility existuje řada technik
založených na měření změn hustoty nebo porozity materiálu
v průběhu stlačování.
11
Hodnocení deformace
a kompresibility
Hustota a porozita během komprese
• Změna objemu nebo hustoty může být vypočtena podle
Heckelovy rovnice:
d deformační napětí
D relativní hustota při daném tlaku
P, A regresní koeficienty
12
Hodnocení deformace
a kompresibility
•
Relativní hustota poskytuje informaci o pevné frakci a porozitu
kolony lze určit ze vztahu:
kde A je hustota změřená vážením a změřením objemu kolony
naplněné vzorkem, T je skutečná hustota materiálu.
•
Konstanta A je odvozena z křivky Heckelovy závislosti proložené
naměřenými body popisujícími závislost velikosti částic na
aplikovaném tlaku. Jelikož může docházet ke změnám relativní
hustoty částic, nemusí být parametr A vždy konstantní.
13
Hodnocení deformace
a kompresibility
Závislost deformačního napětí na velikosti částic pro (od shora dolů)
dolomit, α-laktózu monohydrát a mikrokrystalickou celulózu
14
Přechody částic během
komprese
•
•
•
•
Mikrokrystalická celulóza vykazuje plastickou deformaci, a proto
není deformační napětí závislé na velikosti částic.
Dolomit je křehký materiál, a proto při zmenšování částic
narůstá hodnota deformačního napětí.
α-laktóza monohydrát vykazuje jak plastickou deformaci, tak
křehkost, a proto je výsledná závislost deformačního napětí
kombinací obou efektů.
Přechod z křehkého na plastický materiál nastává při kritické
velikosti částic:
A = 3,27, K1c je kritický faktor mezní intenzity namáhání, y je
mez kluzu. Na základě provedených experimentů byla určena
kritická velikost částic pro řadu materiálů (viz tabulka):
15
Přechody částic během
komprese
•
Zatímco paracetamol je možné připravit ve formě jemného
prášku klasickým drcením, ibuprofen a aspirin nikoliv.
16
Efekt rychlosti na
mechanické vlastnosti
•
•
Efekt rychlosti mechanického zpracování a sbalování má vliv na
výsledné mechanické vlastnosti produktu. Experimenty ukázaly,
že materiály, které podléhají křehkému lomu, jsou nezávislé na
rychlosti komprese, kdežto pro plastické materiály je nutno při
vyšších rychlostech stlačování použít vyšší tlaky, což souvisí
s časovou závislostí plastického toku.
Pro srovnání plastických materiálů byl zavedena relativní
deformační rychlost (SRS) – procentuální zvýšení tlaku potřebného
pro deformaci při dvou různých rychlostech stlačování. SRS je dána
rozdílem mezi tlaky při rychlostech 0,033 mm.s-1 (Y0,03) a 300
mm.s-1 (Y300).
SRS roste tím více, čím více při sbalování převládá plastická
povaha materiálu. Materiály, u kterých dochází vlivem tlaku spíše
k fragmentaci, mají SRS  2 %.
17
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
•
•
•
•
Návrh léčiv a lékových forem vyžaduje pochopení vztahů mezi
chemickými a fyzikálními vlastnostmi, vzájemným ovlivňováním
jednotlivých komponent a jejich vztahem k okolnímu prostředí.
Tyto vlastnosti materiálu a jejich následné interakce mohou být
určeny ze znalosti parametrů rozpustnosti nebo hustoty kohezní
energie (CED).
CED popisuje energii, která drží jednotlivé molekuly u sebe
a souvisí tak s mřížkovou energií. CED odpovídá energii
potřebné k oddělení všech složek (atomů a/nebo molekul)
vzorku do nekonečné vzdálenosti a odpovídá tak součtu energií
všech interakcí (van der Waalsovy interakce, vodíkové, iontové
a kovalentní vazby).
Pomocí hustoty kohezní energie lze popsat chování léčiva
v organizmu z hlediska jeho rozpustnosti a stability.
18
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
•
Parametr rozpustnosti každé z komponent je definován jako
odmocnina z CED a je měřený jako výparná energie na jednotku
objemu: H
H tání
výp


M
Vm
•
Látka se rozpouští v daném rozpouštědle tím více, čím je její
parametr rozpustnosti bližší k parametru rozpustnosti
rozpouštědla
Na základě teorie rozpouštění lze pro dvě látky odvodit
následující rovnici popisující směšovací entalpii:
•
kde VT je celkový objem, E je výparná energie, Vm je molární
objem,  objemový zlomek.
19
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
•
•
•
•
Tento koncept byl původně vyvinut pro jednoduché směsi
kapalin a jeho rozšíření na složitější případy vyžaduje řadu
předpokladů a aproximací
Plyny se považují za kapaliny, zatímco pevné látky za
podchlazené kapaliny, takže lze tento koncept použít i pro
ideální plyny a organické pevné látky s nízkou krystalinitou
Parametry rozpustnosti platí nejlépe pro látky, které na sebe
působí pouze slabými disperzními interakcemi.
Farmaceutické látky však většinou vykazují silnější
intramolekulární síly, jako je vodíková vazba a polární interakce,
a proto je třeba zavést další parametry, které tyto interakce
charakterizují:
dolní indexy u parametrů rozpustnosti označují příspěvky
disperzních (d), polárních (p) a vodíkových (h) interakcí.
20
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
•
Na základě těchto parametrů lze odvodit vztah pro polaritu
materiálu:
•
Pro farmaceutické substance lze parametry rozpustnosti určit
např. změřením výparných tepel a to buď přímo, pokud je látka
stabilní nad teplotou bodu varu a nebo nepřímo z Troutonova
pravidla, přičemž se teplota bodu varu vypočítá z ClausiovyClapeyronovy rovnice nebo empirických rovnic.
Tímto způsobem se však získá pouze celkový parametr
rozpustnosti.
Pro zjištění dílčích parametrů rozpustnosti je třeba vycházet ze
složitějších modelů a z chemické struktury dané molekuly.
Tento přístup se uplatňuje zejména v počátcích výzkumu
daného léčiva, kdy je ho k dispozici jen velmi malé množství
•
•
•
21
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
H
22
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
ibuprofen
•
Z dat vyplývá, že kohezní energie vzrůstá s počtem vodíkových vazeb 23
Parametry rozpustnosti ()
a hustota kohezní energie (CED)
•
•
•
•
•
•
Parametry rozpustnosti lze také zjistit ze struktury vypočtené
pomocí molekulárního modelování.
Dílčí a celkové parametry rozpustnosti mohou být zjištěny
experimentálně mnoha metodami, například měřením
rozpustnosti/mísitelnosti materiálů v kapalině se známou
kohezní energií.
Pro rozpustné látky lze parametr rozpustnosti určit pomocí
rozpouštěcí kalorimetrie
Pomocí měření kontaktního úhlu lze zjistit povrchovou energie
a ze znalosti molárního objemu lze poté vypočítat parametr
rozpustnosti
V případě pevných a kapalných farmaceutických látek lze využít
IGC a z retenčních časů plynů se známou kohezní energií
vypočítat parametry rozpustnosti.
Pro farmaceuticky významné látky a jejich směsi s různými
excipienty jsou parametry rozpustnosti tabelovány.
24
Mechanické vlastnosti
•
•
•
Kohezní energie významným způsobem souvisí s mechanickými
vlastnosti materiálu, a tak mohou být ze změřených
mechanických vlastností určeny parametry rozpustnosti
Měření CED a Youngova modulu pružnosti ukázala vzájemnou
korelaci, stejně tak i hodnoty tažné síly byly v korelaci s
parametry rozpustnosti řady farmaceutických látek
Bylo zjištěno, že např. v případě mikrokrystalické celulózy
odpovídají vypočtené parametry rozpustnosti z Youngova
modulu a kritického faktoru mezní intenzity namáhání hodnotám
zjištěných pomocí ICG nebo měřením kontaktních úhlů.
25
Mechanické vlastnosti
•
Byla změřena závislost Youngova modulu na hustotě kohezní
energie pro řadu farmaceutických látek a excipientů. Z obrázku
je patrná velmi dobrá lineární závislost.
26
Mechanické vlastnosti
•
•
Obdobně lze odvodit vztah pro kohezní energii (ECoh) a tvrdost
(H), b je Burgerův vektor nejslabší roviny v krystalu
Pro farmaceutické látky bylo zjištěno, že je možné považovat
Burgerův vektor za konstantní a tvrdost lze tak vyjádřit jako:
27
Mechanické vlastnosti
•
Závislost pevnosti v tahu na hustotě kohezní energie ukázala
rovněž lineární závislost.
28
Mechanické vlastnosti
•
•
•
•
•
Farmaceutické látky mohou mít pravidelné krystalické
uspořádání, nebo amorfní strukturu. Tyto rozdíly ve struktuře se
projevují rozdílnými chemickými a fyzikálními vlastnostmi.
Ačkoliv mají farmaceuticky použitelné amorfní látky žádoucí
vlastnosti, jako je např. rychlost rozpouštění, jejich uvedení na
trh není tak široké jako v případě krystalických látek, protože
vykazují nižší chemickou stabilitu a mají tendenci krystalizovat.
Elastické vlastnosti krystalických organických léčiv určují mnoho
dalších vlastností, které jsou důležité při zpracování.
Experimentální měření elasticity pevných krystalických látek je
ale obtížně proveditelné, neboť je obtížné vypěstovat krystaly
vhodných velikostí a tvarů.
Elastické vlastnosti jsou z velké míry určeny silami působícími
mezi molekulami, a proto je volba mezimolekulárního potenciálu
klíčová pro výpočet elastických vlastností.
Kvalita výpočtu se většinou posuzuje porovnáním vypočtených
a změřených mřížkových parametrů a mřížkových energií.
29
Mechanické vlastnosti
•
Tento postup byl využit pro určení elastických konstant aspirinu
a dvou forem primidonu. Rozdíly ve vypočtených a experimentálních hodnotách primidonu a aspirinu jsou způsobeny přítomností
vodíkových vazeb.
30
Mechanické vlastnosti
•
Molekula aspirinu v krystalické struktuře existuje v dimerních
formách. Tyto dimery v párech tvoří plochu a každý pár svírá
uhel cca 58° s dalším párem. V ose x vykazuje tato struktura
nižší Youngův modul pružnosti, protože zde jsou dimery mezi
sebou vázány pouze nevazebnou interakcí.
31
Mechanické vlastnosti
•
Primodin má dvě akceptorové a dvě donorové skupiny v každé
molekule. Toto uspořádání zajišťuje vazbu molekuly s dvěma
dalšími molekulami pomocí vodíkových vazeb, stabilizující
strukturu v ose x a y. Nižší Youngův modul pružnosti je v ose z,
kdy jsou molekuly vázány van der Walsovou interakcí.
32
Mechanické vlastnosti
•
Obdobné studie byly publikovány pro polymorfy paracetamolu.
Bylo zjištěno, že polymorfní forma I je obtížně mechanicky
zpracovatelná, neboť krystaly vykazují velkou tvrdost. Byly
navrženy různé krystalové struktury a bylo zjištěno, že
polymorfní forma I krystalizuje v monoklinické a mříži
a polymorfní forma II v ortorombické mříži. Pro polymorfní formu
I byly vypočteny vyšší hodnoty Youngova modulu, které souvisí
s tlaky potřebnými pro stlačení, a proto je tato polymorfní forma
obtížněji stlačitelná než polymorfní forma II.
33
Mechanické vlastnosti
Krystalová struktura paracetamolu I s Youngovým modulem v ose x a y
34
Mechanické vlastnosti
Krystalová struktura paracetamolu II s Youngovým modulem v ose x a z
35
Mechanické vlastnosti
Byla vyvinuta řada výpočetních algoritmů pro predikci růstu krystalu
a krystalové struktury. Pro řadu farmaceutických látek a excipientů
a byly určeny roviny skluzu z vypočtených energií soudržnosti:
36
Mechanické vlastnosti
•
Byla provedena studie methyl, ethyl, n-propyl a n-butyl
parabenů. Výpočty bylo zjištěno, že methylparaben má vyšší
energii soudržnosti ve srovnání s ostatními zkoumanými
molekulami. S tím souvisí i vyšší hodnoty tvrdosti krystalu.
37
Mechanické vlastnosti
Krystalové struktury methyl (vlevo) a ethyl (vpravo) parabenu. Ethyl,
propyl a butyl paraben mají roviny skluzu mezi jednotlivými molekulami
spojenými vodíkovými vazbami. Methyl paraben vykazuje „cik-cak“
strukturu, která je stabilizována -p interakcí mezi methylovým
vodíkem a elektronegativním benzenovým jádrem.
38
Polymorfismus
a mechanické vlastnosti
•
•
Polymorfismus je schopnost molekul krystalizovat v různých
krystalických strukturách pomocí různého uspořádání molekul.
Díky tomu mají polymorfy odlišné fyzikální, chemické
a mechanické vlastnosti.
Studiem polymorfů sulfathiazolu, barbitalu, vinanu metoprololu
a fenobarbitalu bylo zjištěno, že méně stabilní polymorfy jsou
snadněji deformovatelné.
39
Polymorfismus
•
•
V tabulce jsou uvedeny Youngovy moduly, které popisují
elasticitu nebo tuhost materiálu u studovaných molekul
karbamazepinu (III/I), sulfathiazolu (III/I) a sulfanilamidu (/).
Všechny tyto tři studované látky vykazovaly vyšší hodnoty
Youngova modulu pro stabilnější polymorfy.
40
Polymorfismus
•
•
Obdobné výsledky byly pozorovány při studiu polymorfů
sufamerazinu (I, II). Polymorf I s dobře definovanou strukturou
rovin skluzu vykazoval lepší plasticitu, kompresibilitu a
tabletovatelnost než polymorf II. Vodíkové vazby polymorfu I
jsou v rovině a mohou se posouvat po sousedních vazbách, což
má za následek vyšší plasticitu a stlačitelnost. Forma II, kde se
vyskytuje uspořádaná „cik-cak“, je více rigidní a skluz molekul je
obtížný, což vede k nižší plasticitě.
Tímto způsobem se podařilo objasnit rozdíly pozorované při
zpracování polymorfních forem I a III 6-chloro-2,4-dinitroanilinu.
41
Polymorfismus
Krystalová struktury sufamerazinu; polymorf I (vlevo) a polymorf II
(vpravo)
42
Hydráty/bezvodé látky
•
•
•
Molekulární adukty zahrnují solváty a hydráty, které mohou být
stechiometrické nebo nestechiometrické. Solváty a hydráty
vykazují různou rozpustnost, a tím i jinou rychlost rozpouštění
jednotlivých složek krystalu. Stabilita solvatovaných forem se
také na rozdíl od bezvodých krystalických forem liší v závislosti
na teplotě a tlaku par.
Tyto vlastnosti ovlivňují zpracování farmaceutických látek
a jejich stabilitu při skladování.
V neposlední řadě ovlivňuje obsah vlhkosti také mechanické
vlastnosti.
43
Hydráty/bezvodé látky
•
•
Monohydrát theofyllinu vykazoval v testech vyšší mechanickou
pevnost než jeho bezvodá forma. Přítomnost molekul vody
v tomto případě přispívá k vyšší stabilitě díky vyššímu počtu
intermolekulárních vodíkových vazeb.
Obdobné závěry byly pozorovány také v případě monohydrátu
4-hydroxybenzoové kyseliny, který na rozdíl od bezvodé
krystalické formy vykazoval vyšší platicitu. Ve formě hydrátu
bylo pozorováno, že dochází k redukci objemu krystalu
a zvýšení pevnosti v tahu, což souvisí s tím, že v bezvodém
stavu jsou molekuly v krystalu uspořádané „cik-cak“.
44
Hydráty/bezvodé látky
Struktura krystalu 4-hydroxybenzoové kyseliny; bezvodá forma
(vlevo) a monohydrát (vpravo). Osa b je vyznačena šipkou
45
Soli
•
•
•
Správný výběr protiiontu může ovlivnit výsledné vlastnosti
kyselých a bazických farmaceutických látek, zejména
rozpustnost. Výrazně mohou být ale také ovlivněny mechanické
vlastnosti, které jsou rozhodující při zpracování léčiva.
Byla provedena studie šesti solí L-lysinu se snahou zjistit, které
faktory mají vliv na výsledné mechanické vlastnosti tablet.
Bylo zjištěno, že pevnost v tahu, na rozdíl od napětí na mezi
kluzu, lineárně roste se zvyšujícím se bodem tání, což souvisí
s vyšším počtem intermolekulárních interakcí v krystalové mřížce.
46
Kokrystaly
•
Kokrystaly farmaceutických látek mají v řadě případů lepší
farmaceutické vlastnosti než samotné krystaly léčiv. Pouze
jedna práce však publikovala zlepšení mechanických vlastností,
a tou byla studie methylgalátu, který vykazoval špatnou
stlačitelnost. Při kokrystalizaci této látky s kofeinem došlo ke
zvýšení pevnosti v tahu asi dvakrát. Příčinou lepší stlačitelnosti
byla tvorba vrstevnaté struktury s řadou vodíkových vazeb, které
vedla k vytvoření roviny skluzu.
47
Amorfy a krystaly
•
•
•
•
Většina pozornosti byla v minulosti věnována krystalickým
látkám především proto, že je problém připravit amorfní látky
v dostatečně velkém množství pro potřebné studie, dále pak
také kvůli jejich nízké stabilitě a sklonům ke krystalizaci.
Byla provedena studie zabývající se srovnáním mechanických
vlastností krystalických forem a amorfní formy fenobarbitonu.
Amorfní forma byla připravena zchlazením taveniny.
Obecně lze říci, že krystalické formy vykazovaly nižší tažnost
a vyšší křehkost a tvrdost.
48
Amorfy a krystaly
•
•
•
V další studii byly použity krystalické a amorfní formy
modelových léčiv.
Amorfní formy byly připraveny rozprašováním a sušením,
teplota skelného přechodu 142 °C zaručovala, že připravené
amorfní formy budou stabilní.
Takto připravené amorfní formy byly porovnány s krystalickými
formami, které měly stejné velikosti částic, ale lišily se
v morfologii povrchu těchto částic.
49
Amorfy a krystaly
•
•
•
Stlačené krystalické materiály vykazovaly větší tvárnost, než
tomu bylo v případě amorfních materiálů.
Stlačené amorfní materiály vykazovaly v tomto případě vyšší
křehkost a výsledky jsou v rozporu s předchozí studií.
Na základě těchto zjištění lze říci, že je velmi obtížné
extrapolovat předpoklady o chování materiálu na základě jeho
amorfního nebo krystalického uspořádání.
50
Závěr
•
•
•
Uvedení nového léčiva na trh vyžaduje jeho adekvátní
zpracovatelnost, stabilitu a odpovídající biologické vlastnosti.
Organické sloučeniny s požadovanou biologickou aktivitou
nemají často vhodné fyzikální vlastnosti, jako je snadná
rozpustnost ve vodě, dostatečná rychlost rozpouštění in vivo,
malá hygroskopicita a snadná příprava lékové formy.
Hlavním problémem bývají často právě špatné mechanické
vlastnosti, které se projevují při zpracování léčiv, zejména při
mletí a zhutňování.
Řadou těchto problémů se zabývá krystalové inženýrství, které
studuje principy vzniků krystalů, navrhuje uspořádání molekul
v krystalech tak, aby se dostáhlo požadovaných mechanických
vlastností a v konečném důsledku vhodné biologické aktivity.
51
Závěr
•
•
•
•
Jednou z možností je derivatizace molekuly léčiva tak, aby to
neovlivnilo jeho biologickou aktivitu. Toho se docílí zavedením
vhodné funkční skupiny na „okraj“ farmaceutické molekuly.
Další možností je příprava polymorfů, je třeba se ovšem
vypořádat s jejich často menší stabilitou.
V neposlední řadě se jako řešení nabízí tvorba solí,
kokrystalů nebo hydrátů. Jde především o oblast přípravy léčiv
s odpovídajícími mechanickými vlastnostmi, jako je pevnost
v tahu (1-2 MPa) a dostatečná plasticita, které umožní přípravu
léků ve formě tablet.
Dostatečné plasticity, která umožní snadnou deformovatelnost
materiálu, se nejlépe dosáhne přítomností roviny skluzu
v krystalu, kterou lze vytvořit přítomností vodíkových vazeb,
které jsou uspořádány ve vrstvách.
52
Literatura
https://www.youtube.com/watch?v=GjVWN0YQUfM
https://www.youtube.com/watch?v=MZb8C0f7Kdg
https://www.youtube.com/watch?v=anCnrtjNLQM&index=5&list=PLfLsxn6ikbw7BXj76kHNt62TK
lqkn5zIu
53