Léčba infekcí vyvolaných multiresistentními (MDR) patogeny

Léčba infekcí vyvolaných
multiresistentními (MDR)
patogeny
Chytra I.
ARK FN Plzeň
Brno KIM 2010
•
Definice multirezistence a přehled MDR patogenů
•
Příčiny rezistence
•
Epidemiologie
•
Nová antibiotika
•
Principy ATB léčby MDR infekcí
Indikace a volba ATB
Dávkování
Průnik do tkání
Způsob podání
De-eskalace
Ukončení léčby
•
Závěry
Brno KIM 2010
Definice MDR
Definice multirezistence není standardizována
G negativní - nejsou citlivé na obvykle uţívaná ATB
- beta-laktámy (piperacilin, piperacilin-tazobaktam ceftazidim,
cefepim, ticarcilin, ticarcilin- klavulanát)
- karbapenemy (meropenem, imipenem),
- aminoglykosidy (gentamicin, tobramycin, amikacin)
- flurochinolony (ciprofloxacin)
G pozitivní - stafylokoky – rezistence - meticilin/oxacilin,
vankomycin (MRSA, GISA, VRSA)
- enterokoky rezistentní na vankomycin (VRE)
Brno KIM 2010
MDR patogeny
„ESKAPE“ – Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus,
Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter
– escape – unikají účinku antibiotik
- Acinetobacter baumannii - 1986 - 2003 – nárůst rezistence
na imipenem z 0% na 42% a ceftazidim z 18% na 68%
- Pseudomonas aeruginosa
- Enterobakterie s produkcí ESBL
- MRSA
Brno KIM 2010
Příčiny nárůstu rezistence
•
Neadekvátní uţívání antibiotické léčby
- neindikované podání – více neţ 60% nemocných v
intenzivní péči je léčeno antibiotiky
- poddávkování ATB
- dlouhodobá aplikace širokospektrých ATB
•
Dlouhodobá hospitalizace – zlepšení kvality péče a změna
věkového spektra
•
Selhání hyg- epid. reţimu - přenos infekce rukama personálu
nebo konsiliářů
Brno KIM 2010
MDR Pseudomonas aeruginosa 2008
Karbapenemy
Flurochinolony
Aminoglykosidy
Brno KIM 2010
MDR Klebsiella pneumoniae 2008
Karbapenemy
Flurochinolony
Aminoglykosidy
Brno KIM 2010
MRSA a VRE 2008
Brno KIM 2010
MDR Acinetobacter baumannii
Goossens, 2003, Clin Microbiol Infect , Reina, 2005, Intensive Care Med
Brno KIM 2010
Nová ATB k léčbě MDR infekcí?
Daptomycin - lipopeptid - baktericidně účinný proti G+
včetně MRSA a VRE,
Synergický účinek s ampicilinem a aminoglykosidy
Efektivní při léčbě infekcí krevního řečiště
vyvolaných VRE
Špatný průnik do alveolární tekutiny, je inhibován
surfaktantem – není indikován pro léčbu
pneumonie
Brno KIM 2010
Nová ATB k léčbě MDR infekcí?
Tigecyklin – nový analog tetracyklinů – odvozený od
minocyklinu
Bakteriostatický účinek proti
- G+ včetně MRSA a VRE
- G- včetně producentů ESBL (s výjimkou Proteus spp.
a Pseudomonas aeruginosa)
- anaeroby
- atypické patogeny
- in vitro - aktivita proti Acinetobacter baumannii
Brno KIM 2010
Nová ATB k léčbě MDR infekcí?
Cefalosporiny – Ceftobiprol (Kanada), Ceftarolin – ve fázi
výzkumu,
Ceftobiprol – srovnatelný s ceftazidimem + účinný
proti MRSA a MRSE
Glykopeptidy – Televancin, Dalbavancin – 2. generace
glykopeptidů, účinné proti G+, MRSA
Televancin – menší molekula neţ vankomycin účinný u komplikovaných infekcí
měkkých tkání a kůţe
Quinupristin-Dalfopristin – semisyntetické deriváty
pristinamycinu, individuálně bakteriostatické,
společně působí baktericidně,
Účinek proti G+ včetně MRSA
Brno KIM 2010
Nová ATB k léčbě MDR infekcí?
Karbapenemy – Doripenem, Tomopenem – ve fázi výzkumu
Doripenem – stabilní v přítomnosti ESBL, farmakokinetika a
farmakodynamika srovnatelná s meropenemem a
téměř stejným spektrem účinnosti
Stejná efektivitou proti Pseudomonas aeruginosa při 2-4 x
niţší MIC.
Dobrá stabilita při pokojové teplotě - infuzní podání
Indikace – infekce vyvolané Enterobakteriemi s produkcí ESBL,
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii
Brno KIM 2010
Nová ATB k léčbě MDR infekcí?
Colistin – cyklické polypeptidové antibiotikum ze skupiny
polymixinů
Baktericidní účinek - Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii, Enterobakterie, Proteus, Serratia spp.
MDR G-neg patogeny - v kombinaci s karbapenemy,
aminoglykosidy a rifampicinem
Nefrotoxicita, neurotoxicita - je závislá na dávce a následky jsou
reversibilní.
Brno KIM 2010
Principy léčby MDR infekcí
• Včasné zahájení léčby
• Účinné antibiotikum nebo jejich kombinace
• Správné dávkování
• Vhodný způsob podání
• De-eskalace – je-li moţná, event. přechod na monoterapii
• Adekvátní délka léčby
Brno KIM 2010
Volba ATB – empirická léčba
• vychází z lokální epidemiologické situace
• závaţnost onemocnění
• přítomnost rizikových faktorů pro infekce vyvolané
MDR
- současná dlouhodobá hospitalizace v nemocnici nebo v jiném
zdravotnickém zařízení („healthcare-associated infections“?)
- hospitalizace ve posledních 90 dnech
- předešlá ATB léčba (především širokospektrými ATB)
- kolonizace MDR patogeny
- věk (špatný funkční stav z hlediska normálních aktivit)
- umělá plicní ventilace, hemodialýza
- CŢK, močový katétr, nasogastrická sonda
- imunosuprese
Brno KIM 2010
Návrh empirické léčby u susp. MDR patogenů
MRSA – Vankomycin nebo Linezolid nebo Daptomycin
nebo Quinupristin-Dalfopristin nebo Tigecyklin
Pseudomonas aeruginosa - Ceftazidim nebo karbapenem
nebo Piperacilin/Tazobaktam
+
Ciprofloxacin nebo Amikacin
Acinetobacter baumanii - karbapenem nebo
Ampicilin/Sulbaktam
Brno KIM 2010
Vliv surveillance na empirickou volbu ATB ?
Hypotéza – kolonizace předchází infekci
Proti - špatná korelace s etiologií akutního infektu
Sanders, 2008, J Crit Care.
Pro - prediktivní hodnota BAL pro empirickou léčbu VAP
významná → 95% adekvátní léčba proti 68% při uţití
ATS guidelines
Micek, 2005, Chest
- teoretická správná predikce 92% při retrospektivním
hodnocení
Visscher 2008, JAC,
Potvrzení RCT ?
Brno KIM 2010
Správné dávkování ATB
Brno KIM 2010
Správné dávkování ATB
Ciprofloxacin - 400 mg a 8 hod.
Imipenem - 1g a 8 hod nebo 0,5 g a 6 hod.,
Meropenem - 1g a 6 hodin (2g a 8 hod)
Piperacilin/Tazobaktam – 4,5 g a 6 hod.
Cefepim - 2 g a 8-12 hod. (2g a 6 hod.)
Ceftazidim - 2 g a 8 hod. (2g a 6 hod)
Colistin - 9 mil. j. úvodní dávka dále 4,5 mil. j. a 12 hod.
(3 mil.j. a 8 hod,)
Brno KIM 2010
Správné dávkování ATB
Gentamicin (Tobramycin) - 7 mg /kg/den
± inhalačně 80mg/2ml a 8 hod,
Palmer, CCM,2008
Amikacin - 20 mg/kg/den
± inhalačně 400 mg/3 ml 2 x denně
Luyt, Crit Care, 2009
Linezolid - 600 mg a 12 hod.
Vankomycin - 15 mg/kg a 12 hod. ± inhalačně 120mg/2ml a 8 hod.
Palmer, CCM,2008
Brno KIM 2010
Průnik antibiotika do infikované tkáně
Průnik do plicní tkáně:
Aminoglykosidy - 30-40%
Beta-laktámy - < 50%
Chinolony – koncentrace ve tkáni a v buňkách vyšší neţ
v plasmě
Vankomycin - pro dosaţení adekvátního průniku je nutná
průběţná plasmatická koncentrace 20-30 mg/L
Brno KIM 2010
Průnik antibiotika do infikované tkáně
Nix, 1991, Antimicrob Agents Chemother.
Brno KIM 2010
Průnik antibiotika do tkáně
Průnik piperacilinu do tukové a svalové tkáně u zdravých dobrovolníků a
septických pacientů
Brno KIM 2010
Joukhadar, Critical Care Medicine, 2001,
Vhodný způsob podání ATB s ohledem na
farmakokinetiku a farmakodynamiku
Brno KIM 2010
Kontinuální vs. bolusové podání
beta-laktámů
Ceftazidim u VAP - lepší klinický účinek při kontinuálním podání
Lorente,Clin Ther, 2007
Piperacilin/tazobaktam u VAP - lepší klinický účinek při
kontinuálním podání
Lorente, Int Antimicrob Agents, 2009
Piperacilin/tazobaktam - při kontinuálním podání sníţení
mortality a délky hospitalizace u infekcí
vyvolaných Pseudomonas aeruginosa
Lodise, Clin Infect Dis, 2007
Piperacilin/tazobaktam u G-neg infekcí - neprokázán rozdíl v
mortalitě, délce UPV a délce hospitalizace
Patel, Diagn Micobiol Infect dis, 2009
Brno KIM 2010
Kontinuální vs. bolusové podání
beta-laktámů
Meropenem u VAP - lepší klinický účinek při kontinuálním podání
(3 hod. infuze)
Lorente, Ann Phamacother, 2006
Meropenem i Cefepim u susp. MDR VAP - sníţení mortality,
incidence superinfekce a zkrácení hospitalizace při
infuzním podání (3 hod. infuze)
Nicasio, J Crit Care, 2010
Doripenem vs. Piperacilin/tazobaktam - RCT u VAP - stejná
účinnost
Rea-Neto, Curr Med Res
Opin, 2008
Doripenem vs Imipenem u VAP – RCT – stejná účinnost, trend
k lepší účinnosti doripenemu u nemocných s vyšším
APACHE II skóre a s prokázanou Pseudomonas aeruginosa
(80% vs. 42,9%, p - ns),
Brno KIM 2010
Chastre, CCM, 2008
Kontinuální vs. bolusové podání
beta-laktámů
Metaanalýza studií hodnotící kontinuální a
bolusové podání beta-laktámových ATB
neprokázala rozdíl v mortalitě ani v klinické
účinnosti.
Roberts JA, A systematic review on clinical benefits of
continuous administration of beta-lactam antibiotics.
Crit Care Med. 2009 Jun;37(6):2071-8.)
Brno KIM 2010
Kontinuální vs. bolusové podání
beta-laktámů
Roberts JA, A systematic review on clinical benefits of continuous
administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med. 2009, 2071-8.
Brno KIM 2010
Kontinuální vs. bolusové podání
beta-laktámů
Roberts JA, A systematic review on clinical benefits of continuous
administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med. 2009, 2071-8.
Brno KIM 2010
Inhalační aplikace ATB u respiračních infekcí
Výhody – dosaţení vysoké koncentrace ATB
v infikované plicní tkáni → zvýšení účinku a
zároveň sníţení neţádoucích účinků ATB
s vysokou systémovou toxicitou
Inhalační podání ATB můţe být dobrým
doplňkem systémové antibiotické léčby.
Klinický význam nebyl zatím definitivně stanoven.
Brno KIM 2010
Monoterapie nebo kombinace ATB ?
Kombinace beta-laktámů a aminoglykosidů při léčbě sepse
- stejné léčebné výsledky
- větší incidence nefrotoxicity u kombinované léčby
- monoterapie byla spojena s niţší incidencí
superinfekce
- stejné riziko rezistence
Silbiger I, 2006, Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta
lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis.
Cochrane Database Syst Rev, CD003344
Bliziotis, 2005, Effect of aminoglycoside and b-lactam combination
therapy versus beta-lactam monotherapy on the emergence of
antimicrobial resistance: A meta-analysis of randomized, controlled
Trials. Clin Infect Dis, 41:149–158
Brno KIM 2010
Monoterapie nebo kombinace ATB
Kombinace ATB je pro prvních 48 hodin léčby
stále doporučena pro sníţení
pravděpodobnosti neadekvátní léčby,
která je spojena s vysokou mortalitou.
Torres, Defining, treating and preventing hospital acquired
pneumonia: European perspective. Intensive Care Med, 2009
Brno KIM 2010
De-eskalace ATB léčby
Iniciální empirickou léčbu na základě výsledku
mikrobiologického vyšetření změnit na léčbu cílenou
s podáním ATB často niţší řady (48-72 hodin).
Přechod na monoterapii – po 3-5 dnech při adekvátní
iniciální léčbě a uspokojivém klinickém průběhu
a pokud se nejedná o infekci vyvolanou obtíţně
léčitelným patogenem s vysokou MIC.
Brno KIM 2010
Délka léčby
Standard – 8 dní s výjimkou :
- stafylokokové pneumonie
- endokarditidy
- imunokompromitovaných nemocných
- pokud nebyla iniciální léčba adekvátní
- infekci vyvolanou obtíţně léčitelným patogenem s
vysokou MIC
- přetrvávání klinických známek infekce
Brno KIM 2010
Délka léčby
Je-li nutná dlouhodobější antibiotická léčba, je vhodné
po 8 dnech léčbu změnit
- prevence rizika rezistence
Hodnocení léčby – klinický stav, zánětlivé parametry
(CRP, PCT)
Uţití protokolu opakovaného hodnocení PCT pro zkrácení
ATB léčby –– při uţití PCT zkrácení ATB léčby od 2,7 dne
bez vlivu na mortalitu.
Ukončení léčby bylo doporučeno kdyţ hodnoty PCT klesla
na 80% vrcholové koncentrace nebo pod hodnotu 0,5ug/L
Bouadma, Lancet, 2010
Brno KIM 2010
Selhání iniciální ATB léčby
Ve 20-40% případů v závislosti na závaţnosti infekce a
základního onemocnění.
Přehodnocení a opakování diagnostiky
Při selhání léčby je vyvolávajícím agens nejspíše některý
MDR patogen - Pseudomonas aeruginosa, MRSA,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter
Acinetobacter baumannii
Brno KIM 2010
Jak uţívat méně ATB a sníţit riziko
rezistence?
Surveillance – zlepšuje adekvátnost empirické léčby,
screening rezistentních kmenů
Správná indikace léčby – neléčit kolonizaci ale infekci
Časná de-eskalace – zúţení spektra, monoterapie
Neprodluţovat léčbu – inhalační aplikace u MDR infekcí
můţe zkrátit dobu léčby
Ke zkrácení léčby uţívat i sérových markerů (CRP, PCT)
Prevence přenosu patogenů – hyg. epid. reţim
Spolupráce s klinickým mikrobiologem
Brno KIM 2010