Metody posuzování návrhu nového výrobku

Komentáře

Transkript

Metody posuzování návrhu nového výrobku
Operační program Vzdělávání pro konkurenceschopnost
Masarykova univerzita Brno
Metody posuzování návrhu nového výrobku –
zdravotnického prostředku
Doc. MUDr. I. Pohl, CSc.
Hradec Králové
2011
Masarykova univerzita Brno
ve spolupráci s výrobcem zdravotnické techniky
ELLA-CS, s.r.o.
Metody posuzování návrhu nového výrobku –
zdravotnického prostředku
(technické, výrobní, kontrolní, evidenční nebo jiné
administrativní postupy a metody)
Skripta pro projekt operačního programu
Vzdělávání pro konkurenceschopnost,
– Vzdělávání pracovníků VaV MU a VFU Brno v endoskopických
vyšetřovacích technikách a endoskopicky asistované miniinvazivní chirurgii
s využitím nových materiálů
© Doc. MUDr. I. Pohl, CSc.
Obsah
Seznam použitých zkratek .................................................................................. 4
Úvod................................................................................................................... 5
1
ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické prostředky – Systémy managementu
jakosti požadavky pro účely předpisů – část 7.3 Návrh a vývoj .................... 6
2
Vývoj podle předpisů fy ELLA-CS .............................................................. 9
3
Rešeršní zpráva – struktura a aplikace na vývoj biodegradabilního
jícnového stentu ..........................................................................................36
4
Příklad posuzování návrhu zdravotnického prostředku – biodegradabilního
stentu pro GIT (jícen, kolon), žlučové cesty nebo HCD...............................40
Závěr .................................................................................................................43
Seznam doporučené literatury............................................................................44
3
Seznam použitých zkratek
ZP
zdravotnický prostředek
Bdg
biodegradabilní
HCD
horní cesty dýchací
GIT
gastrointestinální trakt
MD&DI
Medical Device and Diagnostic Industry (název časopisu)
PTFE
polytetrafluoretylén
ePTFE
expandovaný polytetrafluoretylén
SEMs
Self-Expandable Metal Stents /samoexpandibilní kovové stenty
AF
Axial Force / axiální síla (ohyb)
RF
Radial Force / radiální síla (expanzní síla)
MURJ
Massachusetts Undergraduate Research Journal (název časopisu)
MDD
Medical Devices Directive (Směrnice Rady 93/42/EHS, o
zdravotnických prostředcích)
4
Úvod
Vývoj, výroba a distribuce zdravotnických prostředků jsou v Evropské unii řízeny
předpisy Evropských společenství, tj. směrnicemi a nařízeními. Nařízení jsou přímo
platná, zatímco směrnice (directives) je třeba transponovat do národní legislativy.
Z relativně velkého množství směrnic, zákonů, nařízení vlády a vyhlášek
Ministerstva zdravotnictví uvádíme následující základní dokumenty týkající se
zdravotnických prostředků obecně, aktivních implantabilních zdravotnických
prostředků (principem je aktivní využití nějaké formy energie) a diagnostických
zdravotnických prostředků in vitro:
 Směrnice Rady 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích;
 Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2007/ 47/ES o aktivních
implantabilních zdravotnických prostředcích;
 Směrnice 98/79/ES Evropského parlamentu a Rady o diagnostických
zdravotnických prostředcích in vitro;
Zmíněné směrnice jsou do české legislativy transponovány v podobě
následujících nařízení vlády, popřípadě zákonů:
 Nařízení vlády ČR č. 336/2004 Sb., kterým se stanoví technické požadavky
na zdravotnické prostředky;
 Zákon 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích, poslední úprava – zákon
č. 196/2010 Sb.;
 Nařízení vlády č. 453/2004 Sb. v platném znění, kterým se stanoví technické
požadavky na diagnostické zdravotnické prostředky in vitro.
Dalším významným prvkem ovlivňujícím vývoj zdravotnického prostředku jsou
mezinárodní (ISO), evropské (EN) a národní (české – ČSN, americké – ASTM
aj.) normy. Významem mezi nimi vyniká norma ISO 13485, která předepisuje
obecné principy postupu při vývoji ZP.
5
1
ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické prostředky – Systémy managementu
jakosti požadavky pro účely předpisů – část 7.3 Návrh a vývoj
Norma uvedená v nadpisu kapitoly má následující části:
 7.3.1 Plánování návrhu a vývoje
Povinnost dokumentovat, plánovat a řídit návrh a vývoj produktu. Irv Badr,
manažér IBM Software Group, konstatoval v článku „A new approach to
verifying and validating medical device development“ (Product development,
IBM White paper, June 2009), že tradiční způsob, jak zajistit shodu výrobku-ZP
s požadavky všeho druhu (zákazník, legislativa) spočívá v tom, že si vývojový
tým na začátku vývojového projektu vytvoří záznam o historii designu daného
ZP (angl. Design History File = DHF). Tento záznam má obsahovat
neformální, třeba i rukou psané požadavky a poznámky k designu, stejně jako
výstupy a odkazy-výpisy z dokumentů popisujících design. DHF může být více
či méně podrobný a dokumenty, které obsahuje, mají být řazeny v časové
posloupnosti svého vzniku. Tím se zajišťuje zpětná sledovatelnost (traceability)
mezi požadavky na design ZP a jejich přesným plněním. Tato sledovatelnost je
dokladem toho, že ZP je používán pro zamýšlené použití.
 7.3.2 Vstupy pro návrh a vývoj (input)
Vstupy pro návrh a vývoj obsahují požadavky na funkčnost, provedení a
bezpečnost v duchu zamýšleného použití, aplikovatelné zákonné požadavky a
požadavky předpisů, někdy také informace odvozené z předchozích podobných
návrhů, další požadavky, které jsou podstatné pro návrh a vývoj a výstupy
z managementu rizik.
Aniž bych chtěl podceňovat význam stanovení zamýšleného použití, správnou
identifikace požadavků atd. – viz předcházející odstavec, chci poukázat na
zvláštní význam řízení neboli managementu rizik. Peter L. Knepell, manažér
kvality jedné velké americké firmy napsal ve svém článku o integraci řízení rizik
do kontroly designu následující:
“A study of all voluntary medical device recalls in fiscal years 1983–1989
observes that "44% were attributed to errors or deficiencies that were designed
6
into particular devices and may have been prevented by adequate design
controls."1 Effective risk management carried out as part of a design control
program can help reduce the problems that lead to recalls.”
(Knepell P.L. Integrating Risk Management with Design Control. Medical
Device & Diagnostic Industry, October 1998 Column)
Autor sice popisuje vztah mezi chybami designu v důsledku chybového řízení
rizik a nuceným stažením zdravotnických prostředků z trhu v USA, ale nemyslím
si, že by se situace v Evropě nebo mimo ni v této věci nějak významně lišila.
V souvislosti s nutností posuzovat rizika v celém průběhu životního cyklu
produktu (product life cycle), resp. jeho jednotlivých fázích, popisuje analýzu
rizika následovně:
Obrázek 1 – Fáze životního cyklu ZP a jejich vztah k jeho vývoji
Mezi jednotlivými fázemi návrhu a vývoje ZP, jak je definuje FDA ve svém
guidelines a ISO 13485, a činnostmi v rámci řízení rizika vidí Knepell následující
souvislosti:
Obrázek 2 – Fáze vývoje ZP a jejich vztah k vývoji designu a analýze rizika
7
 7.3.3 Výstupy z návrhu a vývoje (output)
ISO 13485 stanuje, že výstupy z návrhu a vývoje musí splňovat vstupní
požadavky na návrh a vývoj, poskytovat vhodné informace pro nakupování,
výrobu a pro poskytování služeb, obsahovat přejímací kritéria na produkt nebo se
musí na ně odkazovat a specifikovat charakteristiky produktu, které jsou
podstatné pro jeho bezpečné a správné používání.
Knepell (Device & Diagnostic Industry, October 1998) definuje výstupy
z návrhu a vývoje takto:
„Design Output. Risk reduction measures introduced into product design are
essential design outputs.“
Badr (IBM White paper, June 2009) charakterizuje výstupy z návrhu a vývoje
takto:
„Design output, in turn, comprises procedures defined by the device maker that
help ensure that the completed prototype aligns with the design input.“
 7.3.4 Přezkoumání návrhu a vývoje (review)
Ve vhodných etapách se provádí systematická přezkoumání návrhu a vývoje, aby
se vyhodnotila schopnost výsledků návrhu a vývoje plnit požadavky,
identifikovaly všechny problémy a navrhla nezbytná opatření.
Obrázek 3: Verifikace designu ZP jako poměřování vstupů a výstupů vývoje
Badr (IBM White paper, June 2009) hovoří o vztahu vstupů a výstupů návrhů a
vývoje:
8
„Because development teams need to ensure that they implement specifications
and meet design goals, they must verify the device by measuring design input
against design output.
Quality System Regulations (QSR) 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part
820 §30, FDA Design Control Guide“
2
Vývoj podle předpisů fy ELLA-CS
Prosím čtenáře, aby bral následující údaje jako jednu z možností, jak může
výrobce zdravotnických prostředků vyhovět požadavkům, které na jejich návrh a
vývoj klade legislativa České republiky a Evropské Unie. Zvolené postupy se
mohou lišit, nicméně některé základní principy, zejména ty obecné, uvedené
v ISO 13485 musejí být vždy dodrženy.
Směrnice ředitele firmy ELLA-CS s názvem „Řízení návrhu“ obsahuje
následující kroky při tvorbě návrhu nového či inovovaného ZP, resp. v rámci
jeho vývoje:
 Rešeršní zpráva (input)
Je definována jako součást schvalovacího procesu pro zahájení návrhu vývoje –
inovace. Jde o základní dokument představující vstupy, jak je definuje norma
ČSN EN ISO 13485 v bodě 7.3.2 Vstupy pro návrh a vývoj (input).
 Zpracování dílčího plánu vývoje obsahujícího jednotlivé etapy vývoje
Po schválení rešeršní zprávy a jmenování hlavního řešitele vývojového úkolu
vypracuje zmíněný hlavní řešitel Dílčí plán vývoje – inovace v částech, které
zmiňují realizační etapy vývoje. Řešitel provádí záznamy o plnění těchto etap,
v nichž popisuje zejména zprávy a informace z průběhu vývoje, objektivní
důkazy (výsledky testů, záznamy atd.), podklady pro přezkoumání dílčích závěrů
vývoje, podklady pro ověřování (verifikaci) shody dosažených parametrů
vyvíjeného ZP s parametry plánovanými, výsledky validace/í (porovnání
parametrů prototypu vyvíjeného ZP s požadavky zákazníka), návrhy na opatření
ve vztahu k revizi, doplnění originálního designu a jeho testování.
9
 Prvotní – vstupní analýza rizika
Principy a postupy analýzy rizika stanoví norma ČSN EN ISO 14971
Zdravotnické prostředky — Aplikace řízení rizika na zdravotnické prostředky.
Proces analýzy rizika zahrnuje následující kroky:
Určení použití a identifikace charakteristik vztahujících se k bezpečnosti
zdravotnického prostředku. V tomto kroku jde v zásadě o definování indikací,
kontraindikací, komplikací a jejich řešení.
Identifikace nebezpečí, tj. určení známých a předvídatelných nebezpečí
spojených se zdravotnickým prostředkem při normálních i poruchových stavech.
Odhad rizika (rizik) pro každou nebezpečnou situaci. Pro každou zjištěnou
nebezpečnou situaci musí být odhadnuta s ní spojená rizika na základě
dostupných informací nebo údajů. Pro nebezpečné situace, u nichž není možno
odhadnout pravděpodobnost výskytu poškození, musí být vypracován seznam
možných následků pro použití při hodnocení rizika a kontrole rizika. Odhad
rizika zahrnuje analýzu pravděpodobnosti výskytu a následků. Vychází se
z publikovaných norem, vědeckých technických údajů, údajů o podobných, již
používaných zdravotnických prostředcích, včetně hlášení nežádoucích událostí,
studií použitelnosti ZP (feasibility studies), klinických důkazů (výsledky
klinického hodnocení – literatura a zkoušky), názorů odborníků (expert´s
opinion) a programů externího posouzení kvality.
Následují další kroky jako:
Hodnocení, kontrola a snížení rizika, analýza možností jeho kontroly, opatření
k jeho kontrole, hodnocení zbytkového rizika.
Pokud je zbytkové riziko nepřijatelné, je nutné původní design nebo způsob
použití skrečovat a vytvořit nový-novou, případně design či způsob významným
změnit nebo doplnit.
Další krok je analýza rizik a přínosů.
Prospěch pacienta musí vždy převažovat rizika, byť přijatelná rizika mohou mít
někdy i fatální dopad na pacienta – princip posledního útočiště - „ultimum
refugium“, angl. ultimate resort.
10
Další kroky: Rizika vyplývající z opatření ke kontrole rizika, Úplnost kontroly
rizika, Hodnocení přijatelnosti celkového zbytkového rizika.
Nakonec se vypracovává Zpráva o řízení rizika.
Platí, že každá etapa života výrobku (product life) má své specifické nebezpečné
situace a rizika, které (která) mají být hodnocena a ovlivňována. Jakmile se ZP
ocitne ve fázi použití, tj. je uveden na trh a slouží zákazníkům, je nutné začít
sbírat Výrobní a povýrobní informace, aby se mohl celý proces analýzy rizika
opakovat – viz následující obrázek, který je převzat z práce Kim JS a Larsen M.
Obrázek č. 4: Fáze životního cyklu ZP (Kim JS a Larsen M. (MD&DI October
1996)
Vzhledem k tomu, že se prvotní analýza rizika vyvíjeného ZP provádí na
začátku vývoje, tj. informací o výsledcích preklinického nebo klinického
testování. To znamená, že na cestě k prototypu je nutné takové testy v potřebné
11
míře provést (mechanické, biologické, na zvířatech), vyhodnotit a provést to, co
je v ISO 13485 nazýváno „Přezkoumání návrhu a vývoje (review)“, včetně
verifikace a validace designu.
FDA Design Control Guidance for Medical Device Manufacturer, FDA, March
1997, definuje verifikaci a validaci designu následovně:
„Design verification shall confirm that the design output meets the design input
requirements. The results of the design verification, including identification of
the design, method(s), the date, and the individual(s) performing the verification,
shall be documented in the Design History File.
Validation means confirmation by examination and provision of objective
evidence that the particular requirements for a specific intended use can be
consistently fulfilled.
Design Validation means establishing by objective evidence that device
specifications conform with user needs and intended use(s).“
Tentýž dokument FDA popisuje následující vztah mezi verifikací a validací
designu v počáteční a konečné fázi vývoje:
„In the initial stages of design, verification is a key quality assurance technique.
As the design effort progresses, verification activities become progressively more
comprehensive.
Validation follows successful verification, and ensures that each requirement for
a particular use is fulfilled. Validation of user needs is possible only after the
building is built.“ (Poznámka autora: FDA používá stavbu budovy jako příklad
pro ilustraci vztahu verifikace a validace. Proto „only after the building is built“
ve ztahu k vývoji ZP znamená „až když je ZP fyzicky zkonstruován/vytvořen“.)
Sumárně řečeno, FDA Guidance říká, že na začátku vývoje má verifikace
zvláštní význam pro zajištění kvality designu vyvíjeného ZP. Validace staví na
úspěšné verifikaci a je zaměřena na vyhovění požadavkům uživatele-zákazníka,
resp. požadavkům definovaným indikacemi ZP.
Popisovaný vztah dobře ilustruje obrázek převzatý ze zmíněného FDA Design
Control Guidance:
12
Obrázek č. 5: Aplikace kontroly designu na „kaskádovitý“ uspořádaný proces
jeho vývoje
 Testování preklinické, tj. fyzikální,
mechanické (bench testing),
biokompatibilita a zkoušky na zvířatech
Preklinickým testováním implantátů se na obecné úrovni (úroveň 1) zabývá ČSN
EN ISO 14630 Neaktivní chirurgické implantáty — Všeobecné požadavky.
Zdůrazňuji, že jde o obecnou úroveň požadavků na určenou funkci, atributy
návrhu, materiály, hodnocení konstrukčního návrhu, výrobu, sterilizaci, balení a
informace poskytované výrobcem a zkoušky požadované k prokázání shody
s těmito požadavky. Další, podrobnější zkoušky jsou stanoveny nebo je na ně
odkaz v normách nižší úrovně 2 a 3.
Zmíněná norma konstatuje, že předklinické/preklinické hodnocení implantátů
je založeno na datech o bezpečnosti, funkci, charakteristikách návrhu a určeném
použití implantátu. Data jsou odvozena z odpovídající vědecké literatury, včetně
zdrojů jakou jsou národní a jiné registry implantátů, a údajích získaných ze
zkoušek, včetně zkoušek v simulovaném neživém prostředí, a když je to
dostupné, údajů získaných validovanými metodami, určenými pro hodnocení
bezpečnosti implantátu a jeho určené funkce.
13
Předklinické zkoušky implantátů musí simulovat podmínky určeného použití. Pro
specifické typy implantátů musí být zkušební metody a odpovídající kritéria
stanoveny a zdůvodněny výrobcem.
V preklinickém testování se berou v úvahu faktory, které norma nazývá
„atributy návrhu“. Mezi atributy návrhu patří:
(i)
materiály a jejich biologická snášenlivost,
(ii)
fyzikální, mechanické a chemické vlastnosti materiálů včetně jejich
trvanlivosti a stárnuti,
(iii)
opotřebení materiálů, vlivy opotřebeni (tribologie) a produktů otěru na
implantát a na tělo,
(iv)
degradace materiálů a vlivy degradace, včetně degradačních produktů
nebo výluhů na implantát a tělo (ftaláty uvolňující se z měkčeného PVC,
toxické
produkty
vznikající
degradací
polyuretanů
obsahujících
aromatické diisokyanáty),
(v)
rozsah a vlivu úniku látek v případě, že implantát nějaké obsahuje,
(vi)
bezpečnost s ohledem na viry a další přenosná agens (neklasifikované
patogenní entity, priony a podobné entity) pocházející z živočišných tkání
nebo derivátů živočišných tkáni, použitých v implantátu nebo při jeho
výrobě (požadavky v tomto smyslu formuluje ISO 22442 - Medical
devices utilizing animal tissues and their derivatives -- Application of risk
management, Controls on sourcing, collection and handling, Validation of
the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible
spongiform encephalopathy (TSE) agents),
(vii)
vliv výrobních procesů (včetně sterilizace) na vlastnosti a funkčnost
materiálů (citlivost vůči sterilizačním dávkám gama záření je známá např.
u PTFE. Jiné polymery mají zase teplotu sklovatění nebo tání blízko
100°C, což vylučuje sterilizaci vlhkým teplem.),
(viii) vzájemné působení mezi materiály, ze kterých je implantát složen,
(ix)
vzájemné spojeni a jejich vliv na určenou funkci (příkladem takového
spojení může být např. např. stent a jeho zavaděč),
14
(x)
rozhraní mezi implantátem a tkání těla, zvlášť se zřetelem na fixaci a
spojení a na stav povrchů tvaru a rozměrům, včetně jejich možných vlivů
na tkáně a tělesné tekutiny (např. zvláštní úprava povrchu kostních
implantátů leptáním může vést k tomu, že osteocyty pokryjí jeho povrch.
Jindy zase zvýšení drsnosti povrchu sníží snášenlivost s okolní tkání.),
(xi)
fyzikální a chemické vlivy těla a vnějšího prostředí na implantát (jako
fyzikální vliv vnitřního prostředí těla na implantát lze uvést opakovanou
kompresi stentu v jícnu nebo artérií, jako příklad chemického vlivu
hydrolytickou
degradaci
absorbovatelných
chirurgických
šicích
materiálů),
(xii)
vlivy záření a vlivy elektromagnetických a magnetických polí na implantát
a jeho funkci, a veškerým následným vlivům na tělo (snášenlivost
materiálu stentu s elektromagnetickým polem při MRI vyšetření má velký
význam, neboť současně používaná magnetická pole s indukcí 3 Tesla
dovedou stent vytrhnout z jeho polohy v těle a poranit okolní tkáň);
(xiii) možnost implantát použít, a je-li to vhodné, i možnosti implantát odstranit
nebo nahradit (dočasné použití stentu k uzavření esofagorespirační fistuly
je příkladem nutnosti zkonstruovat stent tak, aby jej bylo možné
odstranit),
(xiv) možnost zobrazit polohu a orientaci implantátu radiologickými nebo
jinými zobrazovacími metodami;
(xv)
úroveň mikrobiologické a částicové kontaminace,
(xvi) vhodnost a účinnost balení,
(xvii) léčivý přípravek, který je integrální součástí implantátu (musí být
posouzen jako léčivo, přičemž jeho účinky nesmí být implantátem
ovlivněny a/nebo naopak).
Vzhledem k obrovské rozmanitosti zdravotnických prostředků je jejich
mechanické testování záležitost tak rozsáhlá, že překračuje plánovaný rozsah
těchto skript. Proto se pokusíme popsat principy testování stentů, zejména
periferních vaskulárních stentů, jak je obsahují příslušné normy.
15
Rozměrová analýza stentů podle čl. 7.2.1 ČSN EN 12006-3 Neaktivní
chirurgické implantáty-Zvláštní požadavky na srdeční a cévní implantáty, Část 3
Endovaskulární implantáty:
Musejí být měřeny alespoň následující rozměry:
(i)
vnitřní průměr při jmenovitých podmínkách. Naměřené hodnoty se
zaokrouhlují na hodnotu 0,1 mm dolů;
(ii)
vnější průměr při jmenovitých podmínkách. Naměřené hodnoty se
zaokrouhlují na hodnotu 0,1 mm nahoru;
(iii)
délka stentu po roztažení. Naměřené hodnoty se zaokrouhlují na hodnotu
1 mm nahoru.
Obvodová síla stentů (Radiální pevnost - Radial hoop strength) podle čl. 7.1.1 a
7.2.2 ČSN EN 12006-3:
Musí být stanoven očekávaný deformační profil. Musí být stanoveny síly, které
vyvíjí stent na stěnu artérie.
Musí být stanovena změna vnějšího průměru jako funkce obvodového tlaku.
Protože není blíže konkretizováno, hledá se obecně přijatá metodika ve vědecké
literatuře s poukazem na čl. 1 ČSN EN 12006-3, který říká, že: Pokud v této
normě nejsou uvedeny žádné zkušební postupy, má mít výrobce zaznamenán
kompletní popis validovaného zkušebního postupu a přípravu zkušebního vzorku.
Pokud nejsou k dispozici žádné normalizované postupy pro hodnocení
konstrukce, doporučuje se odkaz na vědeckou literaturu.
Problém expanzní či radiální síly stentu řeší dvě základní literární reference,
které následují.
S.V. Lossef, R.J. Lutz, J. Mundorf et al.: Comparison of mechanical deformation
properties of metallic stents with use of stress-strain analysis. JVIR 1994, 5: 341349. – Metodika platí pro pro balónkem expandovatelné i samoexpanzní stenty.
Stephan H.Duda et al.: Physical Properties of Endovascular Stents: An
Experimental Comparison. Journal of Vascular and Interventional Radiology
2000, 11, 5:645 – 654.
Odvozené testování platí pouze pro samoexpanzní stenty.
16
Chronicky navenek působící síla (Chronic outward force) – Duda SH.
Testování se provádí tak, že stent je zabalen do fólie, jejíž okraje jsou fixovány
v měřícím zařízení tak, aby bylo možné měřit radiální sílu, se kterou je stlačován.
Rozměry fólie umožňují stentu, aby se dilatoval na průměr, který je roven
nominálnímu průměru mínus 1 mm. Chronicky navenek působící síla je pak
vypočtena jako změřená hodnota dělená délkou stentu. Tato veličina má
u samoexpanzních stentů charakterizovat sílu, kterou stent působí na stěnu
„relaxované“ artérie, po expanzi na svůj nominální průměr, příp. po expanzi na
maximální průměr, jehož je schopen v daných anatomických podmínkách
dosáhnout.
Radiální odpor (Radial resistive force) – Duda SH.
Testování se provádí obdobně jako testování chronicky navenek působící síly.
Rozměry fólie umožňují stentu, aby se dilatoval na průměr, který je roven
nominálnímu průměru mínus 2 mm. Radiální odpor je pak vypočten jako
změřená hodnota síly dělená délkou stentu. Tato veličina má u samoexpanzních
stentů charakterizovat sílu, kterou stent vyvíjí, když odolává tlaku smršťující se
artérie nebo tlaku, který vyvíjí stěna artérie, jež se ztlušťuje v důsledku
pokračujícího ukládání cholesterolových mas.
Expanzní síla SX stentů (Stress-strain analysis) – podle Lossef SV.
Stent je umístěn v zařízení, které umožňuje stupňovitou kompresi jeho průměru
v definovaných krocích a měření síly, která je k definovanému stlačení stentu
nutná. Komprese je zahajována v situaci, kdy stent je dilatován na svůj nominální
průměr, a je ukončena po dosažení redukce nominálního průměru na 50%. Od
tohoto
okamžiku
je
stent
stupňovitě
odlehčován
(dekomprimován)
v definovaných krocích, které jsou totožné s kroky při kompresi. Získané
kompresní a dekompresní křivky umožňují charakterizovat stent z hlediska
elasticity.
Únavová zkouška stentů (Fatigue testing) podle čl. 7.1.2 Analýza únavy, ČSN
EN 12006-3:
Stent je vložen do zařízení, které jej cyklicky komprimuje o 5% z nominálního
průměru adekvátní rychlostí cyklů za minutu. Celý proces opakované komprese
17
trvá až do dosažení počtu cyklů odpovídajícímu počtu tepů v 10ti letém životním
intervalu („ten-year life quivalent“ – cca 380 miliónů cyklů). V pravidelných
intervalech se cyklická komprese přeruší a stent je podroben vizuálnímu
vyšetření integrity a změn povrchu s použitím mikroskopu se sedminásobným
zvětšením. Zjišťují se trhliny, praskliny drátu, jeho deformace apod.
Zkracování stentů („Foreshortening“) podle čl. 7.1.1 a 7.2.2 ČSN EN 12006-3
U stentů, jejichž design vede ke zkracování stentu při jeho uvolňování, je nutné
testovat délku stentu v závislosti na jeho průměru. Výhodou je, když se stent
nezkracuje nebo zkracuje málo, asi do 10 % z délky při kompresi v zavaděči.
Ohebnost stentů (také nazýváno, podle mého soudu nesprávně, „axiální síla –
axial force“)
Metodiku pro měření ohebnosti stentů publikoval Isayama H. a kol.
v Gastrointestinal Endoscopy 2009.
Stent byl v délce ½ nominální délky navlečen na vyztužující trubičku.
Vyztužující trubička byla fixována ve svěráku. Na mobilní, horní polovinu stentu
byl kolmo na podélnou osu stentu vyvíjen tlak pomocí siloměru ve vzdálenosti
20, 40 a 60 mm od místa ohybu. Síla nutná k ohybu v příslušných vzdálenostech
byla měřena ve „skříňce“ vyhřáté na 37°C.
Obrázek č. 6: Aparatura použitá prof. Isayamou k měření ohebnosti (AF) stentu
18
Výsledky měření různých typů stentů – viz následující graf:
Obrázek č. 7: Graf znázorňující výsledky měření ohebnosti různých druhů stentů
Z grafu je zřejmé, že nejcitlivěji zachycuje ohebnost stentu měření ve vzdálenosti
20 mm od místa ohybu, kde je pákový mechanismus pro ohyb stentu nejméně
výhodný, protože rameno síly je krátké.
Z tabulky je zřejmé, že nejtužší byl při měření nekrytých biliárních stentů
Wallstent (Microvasive – Boston Sci, USA), pletený z ocelového drátu, kde byla
síla vyvíjená ve vzdálenosti 20 mm nutná k ohybu 60° 0,66 N. Nejohebnější
z této skupiny stentů byl Zilver Stent (Wilson Cook, USA), kde byla ke
zmíněnému ohybu potřebná síla 0,22 N, tj. 3 x nižší.
Ve skupině krytých stentů byl nejtužší silikonem krytý Wallstent (Microvasive –
Boston Sci), pletený z ocelového drátu, kde byla síla vyvíjená ve vzdálenosti 20
mm nutná k ohybu 60° 0,95 N. Nejohebnější byl ePTFE krytý ComVi stent
(Taewoong, Jižní Korea), pletený z nitinolového drátu, kde k ohybu stačilo
pouhých 0,04 N. Zvláštní konstrukce ComVi Stentu (viz obrázek) umožňuje to,
že po ohnutí v podstatě drží tvar, jaký mu dáte.
19
Obrázek č. 8: Design ComVi stentu (Taewoong, Jižní Korea)
Vysoká ohebnost stentu je obecně považována za velkou výhodu snižující podíl
komplikací ve vinutých anatomických strukturách.
Isayama (GIE 2009) měřil také radiální/expanzní sílu a prokázal nepřímý vztah
mezi velikostí radiální síly a ohebnosti – viz následující graf.
Obrázek č. 10: Rozdělení biliárních stentů do 3 skupin na základě vztahu mezi
AF a RF (ohebností a radiální / expanzní silou)
Na grafu jsou biliární stenty seskupeny do tří skupin.
20
Skupina 1 jsou stenty s vysokou radiální silou a průměrnou ohebností (AF =
axial force), např. nekrytý SMART Stent (Cordis – Johnson and Johnson, USA)
laserem vyřezávaný z nitinolové trubičky, „open cell“ design – viz obrázek:
Obrázek č. 9: Design SMART Stentu (Cordis – Johnson and Johnson, USA)
Klinická zkušenost říká, že radiální/expanzní síla přispívá k udržení průchodnosti
biliárních stentů. Je-li však expanzní síla příliš vysoká, může být tlak na stěnu
žlučovodu neúměrný, což zesiluje místní zánětlivou reakci a vede k zablokování
přestentovaných vedlejších odstupů žlučových cest, např. ductus cysticus nebo
pankreaticus.
Skupinu 2 reprezentují samoexpandibilní stenty (SEMSs) s velmi nízkou
expanzní / radiální silou (RF) a vysokou ohebností (AF). Typickým příkladem
jsou všechny Wallstenty (Microvasive – Boston Sci). Isayamův tým se domnívá,
že tyto stenty nejsou klinicky zvlášť výhodné, protože AF je příliš vysoká
(komplikace) a RF nízká (obstrukce stentu).
Skupinu 3 považuje Isayama za klinicky nejlépe vyváženou. Má velmi nízkou
AF, což brání zalomení (kinking) a dalším nežádoucím jevům, přičemž vykazuje
střední hodnotu RF, dostatečně velikou, aby si stent udržel průchodnost pro
hladký průtok žluči bez rizika nadměrného tlaku na stěnu žlučovodu. Za nejlépe
řešený biliární stent pak Isayama považuje nejlepšího reprezentanta této skupiny
- ComVi stent. Přiměřeně vysoká RF brání migraci a udržuje patenci při
extrémně nízké AF, které je dosaženo unikátním, dvojitým pletivem stentu, mezi
kterým je sendičovitě sevřena tenká ePTFE membrána.
21
Zbývá jen dodat, že názor prof. Isayamy na optimální design stentu (vztah RF a
AF) nemusí být sdílen jinými autory a není zcela přesvědčivě podložen fakty
z klinických studií.
Biokompatibilitu určuje ČSN EN
ISO
10993 Biologické hodnocení
zdravotnických prostředků, která má v r. 2011 20 částí:
ISO 10993 s obecným názvem „Biologické hodnocení zdravotnických
prostředků má tyto části:
Část 1: Hodnocení a zkoušení v rámci procesu řízení rizika
Část 2: Požadavky na ochranu zvířat
Část 3: Zkoušky na genotoxicitu, karcinogenitu a reprodukční toxicitu
Část 4: Výběr zkoušek na interakce s krví
Část 5: Zkoušky na cytotoxicitu In vitro
Část 6: Zkoušky lokálních účinků po implantaci
Část 7: Rezidua při sterilizaci ethylenoxidem
Část 9: Obecné zásady pro kvalitativní a kvantitativní stanovení potenciálních
degradačních produktů
Část 10: Zkoušky na dráždivost a přecitlivělost oddáleného typu
Části 1: Zkoušky na systémovou toxicitu
Část 12: Příprava vzorků a referenční materiály
Části 3: Kvalitativní a kvantitativní stanovení degradačních produktů ze
zdravotnických prostředků vyrobených z polymerních materiálů
Část 14: Kvalitativní a kvantitativní stanovení degradačních produktů
z keramických materiálů
Část 15: Kvalitativní a kvantitativní stanovení degradačních produktů z kovů a
slitin
Část 16: Plán toxikokinetické studie degradačních produktů a vyluhovatelných
látek
Část 17: Stanovení přípustných limitů pro vyluhovatelné látky na základě
posouzení zdravotního rizika
Část 18: Chemická charakterizace materiálů
Část 19: Fyzikálně chemická, mechanická a morfologická charakterizace
22
Část 20: Zásady a metody imunotoxikologického zkoušení zdravotnických
prostředků
Pokyny pro výběr zkoušek jsou v části 1 normy s tím, že každý zdravotnický
prostředek je předepsaným způsobem zařazen do kategorie.
 Podle povahy styku s tělem pacienta – kontakt s kůží, sliznicí neporušenou,
porušenými nebo oslabenými povrchy (surface devices);
 Zdravotnické prostředky vstupující do těla pacienta zvnějšku do krevního
řečiště, nepřímo (jehly) nebo které jsou ve styku s tkáněmi, kostí/dentinem
nebo cirkulující krví (externally communicating devices); implantované
zdravotnické prostředky – ve styku s tkání/kostí nebo tkáněmi a tkáňovými
tekutinami nebo krví (implants).
 Podle doby styku s tělem pacienta - omezená expozice = kontakt max. 24
hodin nebo prodloužená expozice = kontakt déle než 24 hodin, avšak méně
než 30 dní; trvalý styk = kontakt překročí 30 dní.
Tak se určí povaha a množství zkoušek. Např. u „povrchových – surface“ ZP
v kontaktu s neporušenou kůží-sliznicí a s omezenou expozicí s tělem pacienta
do 24 hod. postačují zkoušky – podle ČSN EN ISO 10993-5 (Zkoušky na
cytotoxicitu in vitro) a ČSN EN ISO 10993-10 (Zkoušky na dráždivost a
přecitlivělost oddáleného typu).
U permanentních implantátů v kontaktu s krví delším než 30 dnů se musejí
provést nebo doložit zkoušky podle ČSN EN ISO 10993-5 (cytotoxicita), 10
(dráždivost, přecitlivělost), 11 (systémová toxicita – akutní i chronická), 3
(genotoxicita, karcinogenita, reprodukční toxicita), 6 (implantační test), 4 (Výběr
zkoušek na interakce s krví). Pokud jsou použity polymery nebo kovy-slitiny
nebo keramické materiály, je nutné provést zkoušky na degradační produkty
podle částí ČSN EN ISO 10993-13, 14 a 15. Musí být provedena co nejpřesnější
chemická charakterizace použitých materiálů podle ČSN EN ISO 10993-18.
Pokud jde o materiály, které mají záměrně degradovat či degradovat a být
absorbovány, pak je nutné zvážit provedení toxikokinetické studie podle ČSN
EN ISO 10993-16. Zároveň se zvažuje stanovení přípustných limitů pro
23
vyluhovatelné látky na základě posouzení zdravotního rizika podle ČSN EN ISO
10993-17.
Definice medicínských biomateriálů
 Syntetické nebo přírodní, neživé materiály, které jsou použity ve
zdravotnických prostředcích tak, že jsou ve vzájemném působení
s biologickými systémy. Jsou to materiály používané k ovlivňování,
podpoře nebo náhradě živé tkáně.
 A biomaterial is a nonviable material used in a medical device, intended
to interact with biological systems (Williams, 1987)
Na nejobecnější úrovni lze rozeznávat následující skupiny biomateriálů:
 Inertní materiály (přesněji řečeno téměř inertní), které nevyvolávají žádnou
nebo minimální tkáňovou reakci;
 Aktivní materiály, které vyvolávají pozitivní reakci okolní tkáně, např.
stimulace vrůstání novotvořené kosti.
 Degradabilní nebo resorbovatelné materiály, které jsou inkorporovány do
okolní tkáně a po určité době zmizí.
Podrobnosti o biokompatibilitě materiálů používaných pro výrobu stentů – viz
např. Lim IAL. Biocompatibility of stent materials. MURJ 2004, 11:33-37.
Významnou roli v preklinickém testování hrají také pokusy na zvířatech.
V této oblasti hrají roli zejména tři normativy:
 zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání v platném znění,
 vyhláška Ministerstva zemědělství č. 207/2004 Sb., o ochraně, chovu a
využití pokusných zvířat,
 ČSN
EN
ISO
10993-2:2007
Biologické
hodnocení
zdravotnických
prostředků, Část 2: Požadavky na ochranu zvířat.
Podle § 11 vyhlášky č. 207/2004 Sb. je nutné, aby ten, kdo chce pokusy provést,
zpracoval projekt pokusů a předložil jej ke schválení příslušné odborné komisi na
ochranu zvířat.
24
Projekt pokusů obsahuje následující položky:
(i)
Identifikace zařízení, na němž mají být pokusy provedeny, včetně odkazu
na jeho akreditaci k provádění příslušných pokusů;
(ii)
Identifikaci vedoucího, včetně čísla osvědčení o jeho kvalifikaci pokusy
provádět;
(iii)
Název úkolu studie, případně označení grantu;
(iv)
Charakteristika cílů studie s uvedením konkrétního očekávaného přínosu,
včetně charakteristiky aplikovaných látek;
(v)
Popis pokusu ve vztahu k využití zvířat;
(vi)
Zařazení pokusu do vyjmenovaných skupin (např. Biologické studie
základní povahy, včetně lékařských a veterinárních nebo Objevy, vývoj a
řízení jakosti výrobků nebo léčiv pro humánní a veterinární lékařství
(včetně hodnocení bezpečnosti, Diagnostika nemocí, apod.);
(vii)
Metodické postupy práce se zvířaty (bývají odvozeny z ČSN ISO 10993-2
a 6, Směrnice Rady 86/609/EHS, o sbližování právních a správních
předpisů členských států týkajících se ochrany zvířat používaných pro
pokusné a jiné vědecké účely;
(viii) Prohlášení navrhovatele o průkazu nezbytnosti pokusu nebo uvedení
právního předpisu, který provedení pokusu ukládá, včetně zdůvodnění,
proč nelze pokus na zvířeti nahradit alternativními metodami;
(ix)
Zdůvodnění volby druhu, plemene, kmene a kategorie zvířat, jejichž
využití je plánováno, s uvedením parametrů jejich kvality;
(x)
Původ pokusných zvířat, s uvedením evidenčních údajů dodavatelského
zařízení vč. RČH;
(xi)
Zdůvodnění počtů zvířat, jejichž využití je plánováno, za stanovené
časové období;
(xii)
Veterinární podmínky pokusu stanovené podle zvláštních právních
předpisů;
(xiii) Způsob značení zvířat v pokusu;
(xiv) Způsob znecitlivění, případně podání bolest utišujících prostředků nebo
opatření ke snížení bolesti;
25
(xv)
Umístění zvířat během pokusu nebo u volně žijících zvířat místo pokusu;
(xvi) Časový plán jednotlivých fází pokusu na zvířatech, včetně data jeho
ukončení;
(xvii) Úroveň operačního vybavení a způsob pooperační péče;
(xviii) Uvedení zdravotního rizika pro další zvířata a pro zaměstnance;
(xix) Způsob naložení se zvířaty po ukončení pokusu
(xx)
Způsob kontroly dodržování předpisů k ochraně zvířat (např. pod trvalou
kontrolou osoby odpovědné za zvířata v uživatelském zařízení a
inspektora Státní veterinární správy)
(xxi) Zdůvodnění opakování zákroků na zvířatech (je-li s ním počítáno)
(xxii) Údaj o úrovni podmínek správné laboratorní praxe (je-li to požadováno
zvláštními právními předpisy)
(xxiii) Stanovisko odborné komise uživatelského zařízení k projektu pokusů.
Jak české, tak světové normativy zdůrazňují minimalizaci působení bolesti a
strádání při zvažování a provádění zkoušek na zvířatech.
Jde-li o pokusy s cílem řádné biologické charakterizace materiálů, jsou
považovány za odůvodněné, jen když potřebné údaje nelze najít v literatuře, není
dostupná žádná jiná vhodná, vědecky zdůvodněná metoda pro dosažení zmíněné
charakterizace bez použití živých zvířat. Nutnou součástí odůvodnění pokusů na
zvířatech je také vytvoření strategie minimalizace počtu použitých zvířat a
maximální zmírnění bolesti a strádání. Pokusy nemají být zbytečně opakovány.
Opakování je nutné zdůvodnit.
Je nepřípustné, aby se prováděly opakované nebo příliš rozsáhlé zkoušky na
zvířatech jen proto, že nepředcházely zkoušky in vitro, které by rozsah zkoušek
redukovaly – princip zkoušek in vitro předcházejících pokusům na zvířatech.
Princip zmírnění bolesti a strádání zvířat je nutné zachovávat i v průběhu
zkoušek tak, že se zvířata chovají za předepsaných podmínek (prostor, jeho
úprava, odvětrání, odstraňování výkalů, teplotní režim, pití a potrava, atd.),
redukuje se omezení pohybu zvířat (je-li nutné), chirurgické postupy musejí být
prováděny v řádné anestézii, s dodržení zásad asepse. Bolest po zákroku má být
mírněna analgetiky. Zvířata zakoušející neúměrnou bolest musejí být
26
bezodkladně humánním způsobem usmrcena. Nevyžaduje se ukončení pokusů
usmrcením zvířat, pokud to nevyžaduje konstrukce pokusů. Usmrcení (eutanazie)
musí být dokumentované a humánní (rychlá ztráta vědomí a nástup smrti).
Samozřejmostí je adekvátní a doložená kvalifikace pracovníků, kteří se podílejí
na pokusech.
ISO 10993-2 podrobně předepisuje v čl. 4.8 obsah Dokumentace studie/pokusu
na zvířatech.
Při výběru druhu zvířat k pokusům je nutné brát v úvahu:
 velikost vzorků, které mají být zvířeti implantovány;
 počet implantátů na jedno zvíře;
 určenou dobu trvání zkoušky v souvislosti s očekávanou dobou života zvířat;
 možné druhové rozdíly v souvislosti s biologickou reakcí zvířete.
Co se týče velikosti vzorků a biologické reakce zvířete, vývojoví pracovníci
firmy ELLA-CS těžce bojovali při implantaci vzorků biodegradabilního,
polydioxanonového, jícnového stentu s výběrem vhodného zvířete pro pokus
dokumentující tříměsíční degradaci stentu. Pes má celý jícen z příčně pruhované
svaloviny a stent rychle vyzvrátí bez ohledu na způsob fixace stentu v jícnu.
Prase domácí má sice horní část trávicího traktu velmi podobnou člověku, ale
peristaltika jícnu je také velmi silná a frekvence migrace stentu byla dosti
vysoká. Na migraci se zřejmě podílel i fakt, že za tři měsíce, i při regulovaném
příjmu potravy, prase svoji původní váhu cca 30 kg ztrojnásobí. Dojde i k růstu
vnitřních orgánů a uvolnění stentu. K pokusům byl nakonec vybrán králík, který
se však také neukázal jako optimální zvíře pro daný pokus. Firma byla v té době
schopna vyrobit vzorek jícnového stentu s minimálním průměrem asi 12 mm.
Takový průměr stentu způsoboval přílišnou dilataci králičího jícnu, bolestivost
řešenou analgetiky. Zvířata však přestávala přijímat potravu a do 3 týdnů po
implantaci hynula. Později bylo možné vyrobit i stenty s průměrem 10 mm.
Pokusní králíci je sice dobře snášeli, ale začal problém s migrací stentů do
žaludku. Tento problém přetrvával i přes pokusy zmírnit jej zvýšením délky
stentu.
27
Firma se při vývoji biodegradabilního bronchiálního stentu setkala také se
zvláštností anatomie bronchiálního stromu u prasat, neboť tato mívají standardně
tzv. apikální bronchus odstupující vlevo či vpravo přímo z průdušnice – viz kopii
obrázku z článku Mouton WG. et al. Can.J.Anesth. 1999.
Obrázek č. 11 - Dissected tracheo-bronchial tree of a pig with a left trachea!
bronchus, together with the left-sided DLT that was used to ventilate the left
lung.
Vývojoví pracovníci firmy ELLA-CS společně s budějovickými a pražskými
kliniky, kteří prováděli chirurgické a endovaskulární zákroky, řešili také
zvláštnost anatomického uspořádání pánevních tepen u ovcí, které byly vybrány
jako zvířecí model pro vytvoření aneurysmatu abdominální aorty a následné
zavedení stentgraftu.
U ovce se totiž břišní aorta dělí na tři velké větve – levou a pravou vnější pánevní
tepnu (a. iliaca externa sin. a dx.) a jednu vnitřní pánevní tepnu (a. iliaca int.),
která se v dalším průběhu dělí na levou a pravou větev. Ovce má aortální
trifurkaci na rozdíl od člověka, který má bifurkaci. Tato anatomická zvláštnost
28
musí být vzata v úvahu při implantaci břišního bifurkačního stentgraftu.
V opačném případě dojde k uzávěru vnitřní iliky s následnými parézami dolních
končetin ovce, případně jejím úhynem. Autoři řešili problém vytvořením bypassu
z jedné externí iliky do společné vnitřní iliky.
Trifurkace břišní aorty ovce - viz kopie obrázku z článku Beygui RE et al. J.
Endovascular. Surg 1999).
Obrázek č. 12: Trifurkace břišní aorty ovce a external-to-internal ilický bypass
ČSN EN ISO 10993-6 Biologické hodnocení zdravotnických prostředků, Část 6:
Zkoušky lokálních účinků po implantaci ve své části 5.3 podrobně řeší výběr
délky – trvání zkoušek. Obecně má být stanovena délka expozice / implantace na
dobu, za kterou se dosáhne ustáleného stavu s ohledem na biologickou reakci.
29
Zvolené intervaly / doby trvání pokusu musejí být vysvětleny a odůvodněny.
V případě
nedegradovatelných
a
nevstřebatelných
materiálů
doporučuje
posouzení krátkodobých reakcí v rozmezí 1 – 4 týdnů. Dlouhodobé reakce se
posuzují po dobu minimálně 12 týdnů.
V případě degradovatelných a vstřebatelných materiálů musí být délka zkoušky
stanovena s ohledem na odhadovanou dobu degradace zkoušeného výrobku.
Tak byla dovozena délka implantace biodegradabilního polydioxanonového
stentu v pokusu na zvířeti na minimálně 12 týdnů. Podkladem pro odhad
degradace byly studie degradace in vitro, např. Sabino M.A. Polymer Degrad.
Stability 2000, 69:209-216 nebo Freudenberg S et al. Eur Surg Res. 2004; 36:
376-685.
Sabino et al. prezentoval degradaci při vyšetření pomocí diferenciální skenovací
kalorimetrie, kde prokazoval, jak mizí původní dvouvrcholové uspořádání
způsobené přítomností amorfní i krystalinické složky polydioxanonu. Po asi 10ti
týdnech degradace ve fosfátovém pufru při 37°C zůstává jen vrchol podmíněný
tavením krystalinické složky.
Obrázek č. 13: DSC vyšetření polydioxanonového vlákna v průběhu in vitro
degradace
Obdobně Sabino demonstroval ztrátu koeficientu pružnosti polydioxanonového
vlákna při in vitro degradaci.
30
Obrázek č. 14: Ztráta modulu pružnosti polydioxanonového vlákna při in vitro
degradaci – podstatný pokles E za 8 týdnů
Doba implantace v pokusu na zvířeti byla určena na 12 týdnů tak, aby bylo
dosaženo úplné degradace či vstřebání a úplného očištění sliznice jícnu od zbytků
vlákna.
Obrázek č. 15: Ztráta pevnosti v tahu polydioxanonového vlákna při in vitro
degradaci.
31
Freudenberg zase prokazoval tzv. poločas polydioxanonového vstřebatelného
vlákna (half live interval) jako dobu, za kterou klesne pevnost při přetržení v tahu
na 50 % hodnoty naměřené před zahájením in vitro degradace. Z tabulky je
zřejmé, že při slabě zásaditém pH je half live interval asi 140 dnů. Kromě toho je
zřejmé významné urychlení degradace při nízkém pH.
ČSN EN ISO 10993-6 prezentuje také podklady o úvahách závislosti doby trvání
implantace na zvoleném zvířecím druhu, vztahu zvolené chirurgické metody
implantace, traumatem a anestézií. Hovoří o makroskopickém (gross anatomy)
posouzení
reakce
tkáně
na
implantát
nebo
histopatologické
reakci
(microanatomy, histology).
I mimo normy lze v odborné literatuře lze nalézt podrobná pojednání
o experimentech na zvířeti a metodice jejich provádění – kapitola 5.5 Large
Animal Models in Cardiac and Vascular Biomaterials Research and Testing, str.
379 – 392 in Ratner B.D. et al. Biomaterials Science: An Introduction to
Materials in Medicine. Edition: 2, illustrated, revised. Published by Academic
Press, 2004, 851 str.
 Vytvoření prototypu, který je verifikován a na závěr validován interně a
externě
Viz str. 11 těchto skript.
 Klinické testování - klinické hodnocení nebo zkoušky
Z hlediska klinického hodnocení, příp. zkoušek (studií) má velký význam, zda je
hodnocení nebo zkoušce podroben ZP s cílem získat CE značku nebo jde o ZP
pro zvláštní účely (ZP pro klinické zkoušky – „medical device for clinical
investigation“ nebo zakázkové ZP – „custom made medical device“), případně
jde o systém / soupravu zdravotnických prostředků – „medical devices system
/ procedure packs“.
Pravidla pro provádění klinického hodnocení / zkoušek stanovují Směrnice Rady
93/42/EHS ze dne 14. června 1993, o zdravotnických prostředcích, často
označovaná anglickou zkratkou MDD, tj. Medical Devices Directive. V české
legislativě se klinickým hodnocením zabývá zejména zákon č. 123/2000 Sb., o
zdravotnických prostředcích v platném znění (poslední novela z r. 2010).
32
Tento zákon v § 8 (Obecná ustanovení) říká:
 ZP musí být vhodný pro použití při poskytování zdravotní péče; vhodnost
zdravotnického prostředku pro určený účel použití musí být ověřena
jeho klinickým hodnocením, s výjimkou ZP in vitro. Klinickým
hodnocením ZP se rozumí kritické vyhodnocení klinických údajů.
 Klinické údaje jsou informace o bezpečnosti a funkční způsobilosti, jež
vyplývají z použití prostředku.
 Klinické údaje se získávají prostřednictvím
(1) jedné nebo více klinických zkoušek dotyčného ZP,
(2) jedné nebo více klinických zkoušek nebo jiných studií uváděných
v odborné literatuře, které se týkají podobného ZP, u něhož lze
prokázat rovnocennost s dotyčným prostředkem, nebo
(3) publikovaných nebo nepublikovaných zpráv o jiných klinických
zkušenostech buď s dotyčným ZP, nebo podobným ZP, u něhož lze
prokázat rovnocennost s dotyčným zdravotnickým prostředkem.
 Klinickými zkouškami ZP se rozumí jeho systematické testování při
dodržení určeného účelu použití v podmínkách stanovených výrobcem
prováděné zkoušejícím podle předem vypracovaného plánu klinických
zkoušek, které spočívají v jeho aplikaci u subjektů hodnocení klinické
zkoušky s cílem
(a) prokázat, zda ZP je vhodný pro použití při poskytování zdravotní péče
při dodržení určeného účelu použití, zejména z hlediska jeho bezpečnosti
a účinnosti,
(b) zjistit vliv ZP na subjekt hodnocení a
(c) specifikovat vedlejší účinky ZP a zhodnotit, zda představují přijatelná
rizika pro subjekt hodnocení.
V případě vážného ohrožení lidského života nebo zdraví, a není-li na trhu
odpovídající ZP splňující požadavky zvláštních právních předpisů, může
Ministerstvo zdravotnictví ČR výjimečně povolit na žádost poskytovatele použití
ZP, který neprošel posouzením shody a klinickým hodnocením. Náležitosti
žádosti poskytovatele stanoví MZ ČR zvláštní vyhláškou.
33
Zákon o zdravotnických prostředcích v § 8 (Obecná ustanovení) také definuje
podmínky a principy ochrany subjektů klinického hodnocení, je-li provedeno
prostřednictvím klinické zkoušky. Mezi zákonné instituty zajišťující takovou
ochranu patří zejména

informovaný souhlas,

požadavek definování přínosu klinických zkoušek pro subjekt hodnocení,

právo subjektu hodnocení na informaci o předvídatelných rizicích a možných
obtížích spojených s klinickými zkouškami, informaci o jiných možnostech
léčby nebo diagnostiky,

požadavek na ochranu získaných osobních údajů subjektu hodnocení,

právo subjektu hodnocení kdykoli odstoupit od klinických zkoušek,

práv na poskytnutí náhrad cestovních výdajů a náhrad mzdy, platu apod.,

právo na poskytnutí náhrady škody v případě újmy na zdraví subjektu
hodnocení

atd.
V § 10 zákona o zdravotnických prostředcích jsou rozsáhle definovány
podmínky provádění klinických zkoušek, např. přínos pro subjekt hodnocení
převažuje nad předvídatelnými riziky a obtížemi i zájmy ochrany veřejného
zdraví, podmínky pro provádění klinických zkoušek na osobách mladších 18 let,
na těhotných a kojících ženách, atd.
§ 11 zákona o zdravotnických prostředcích definuje dokumentaci klinických
zkoušek. Další paragrafy, § 12, 13 atd. definují další důležité parametry pro
provádění klinických zkoušek, jako jsou povinnosti zadavatele a zkoušejícího
v souvislosti s klinickými zkouškami, kvalifikační způsobilost atd.
Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 316/2000 Sb. v platné znění stanoví
náležitosti Závěrečné zprávy o klinickém hodnocení ZP.
Velký význam má § 32 zákona o zdravotnických prostředcích určující
povinnost
výrobce,
zplnomocněného
zástupce,
dovozce,
distributora,
poskytovatele, autorizované osoby, akreditované osoby nebo osoby provádějící
servis, písemně oznámit SÚKL nežádoucí příhodu, kterou zjistili nebo byli
34
o ní informováni. V případě, že tuto povinnost splnil výrobce, ostatní osoby tuto
povinnost nemají.
Podrobné principy, kterými se řídí klinické zkoušky, jsou obsaženy
v následujících normách:
 ČSN EN ISO 14155-1 Klinické zkoušky zdravotnických prostředků pro
humánní účely — Část 1: Všeobecné požadavky, a
 ČSN EN ISO 14155-2 Klinické zkoušky zdravotnických prostředků pro
humánní účely — Část 2: Plány klinických zkoušek.
Co se týče tzv. klinického hodnocení na základě literatury, lze jej provést
s odkazem na § 8 zákona o ZP, podle kterého lze kritické vyhodnocení
klinických údaje nutné pro klinické hodnocení získat také prostřednictvím jedné
nebo více klinických zkoušek nebo jiných studií uváděných v odborné literatuře a
publikovaných nebo nepublikovaných zpráv o jiných klinických zkušenostech,
pokud se zmíněné klinické zkoušky nebo publikované studie týkají podobného
(rovnocenného) zdravotnického prostředku.
Podrobnosti, jak provést takové klinické hodnocení jsou uvedeny v MEDDEV.
2.7.1 Rev.3 „Guidelines on medical devices. A guide for manufacturers and
notified bodies – Clinical evaluation“. European Commission – Enterprise and
Industry Directorate General, December 2009. Podrobnější uvedení principů,
podle kterých má výrobce sestavit dokument prezentující klinické hodnocení „na
základě literatury“ překračuje rámec těchto skript a proto se spokojím s citací
části 2 (Scope) MEDDEV. 2.7.1:
„This document provides the following guidance: (i) general principles of
clinical evaluation; (ii) how to identify relevant clinical data to be used in a
clinical evaluation; (iii) how to appraise and integrate clinical data into a
summary; and (iv) how to document a clinical evaluation in a clinical evaluation
report.“
Jen stručně lze uvést, že k získání klinických údajů mají být použity dostatečně
reprezentativní informační databáze, výběr údajů musí být neselektivní, přihlíží
se k informační hodnotě každého údaje – reference, tj. nejvýše stojí
randomizované, multicentrické, kontrolované, prospektivní studie. Nicméně se
35
připouští i využití i firemní – obchodní literatury (tzv. gray literature) nebo
osobních sdělení.
3
Rešeršní zpráva – struktura a aplikace na vývoj biodegradabilního
jícnového stentu
Pro lepší pochopení, jak lze konkrétně naplnit formální požadavky na návrh a
vývoj ZP, uvedeme v této kapitole, jak vypadal obsah základního firemního
dokumentu – rešeršní zprávy při vývoji biodegradabilního jícnového stentu,
v současnosti známého pod komerčním názvem BD Stent.
 Pracovní název* Dílčího plánu vývoje - Biodegradabilní jícnový stent
 Stručný popis: Biodegradabilní, samoexpanzní jícnový stent na vytvořený na
bázi polydioxanonového (PDO) monofilamentu a/nebo jako stent s buňkamiočky pletenými či vyřezanými z nitinolu fixovanými dohromady konektory
z Mg slitin a PDO vlákny. Možnou variantou je balónkem expandabilní stent
vyřezaný z trubičky z hořčíkové slitiny. Stenty nekryté nebo kryté.
 Přehled současného řešení: (i) Existují stenty z polymerů organických
kyselin (mléčné a glykolové). (ii) Nebyla nalezena informace o tom, že by byl
vyroben a použit stent ze vstřebatelného chirurgického šicího materiálu, např.
polydioxanonu. (iii) Existuje Bx stent vyřezaný laserem z trubičky tvořené
slitinou WE 43. (iv) V historii byly vyrobeny a klinicky použity dva bdg
stenty (PGA, PLA) k dilataci benigních stenóz jícnu – Esophacoil/f-a instant
a stent bez názvu/Medicos Hirata.
 Přehled patentové ochrany
 Odvozené a převzaté informace z předchozího vývoje
 Závěry
 Konečné závěry z rešeršní činnosti – vstupy týkající se požadavků na výrobek
(input)
36
Požadavky na funkčnost, provedení a bezpečnost: Jícnový stent vytvořit
pletením monofilamentu jako u firemních jícnových SX stentů s expanzní silou
nastavenou obdobně jako u nich, např. u stentu Flexella. Nastavit dobu degradace
materiálu (3 – 6 měsíců) pro indikaci „benigní stenóza jícnu”.
Biokompatibilita: Požadavky na biologickou snášenlivost materiálů, zejména
těch, které mají být implantovány (vlákno stentu, barvivo ve vláknu obsažené a
kontrastní značky), jsou definovanány v ČSN EN ISO 10993 Biologické
hodnocení zdravotnických prostředků, Částech – 1 (výběr zkoušek), 2
(ochrana zvířat), 3 (karcinogenita), 5 (cytotoxicita in vitro), 6 (implantační test),
7 (residua EO), 8 (referenční materiály), 9 (identifikace a kvantifikace
degradačních produktů), 10 (dráždivost a přecitlivělost), 11 (systémová toxicita –
akutní, subchronická, chronická), 12 (vzorky a referenční materiály), 13
(stanovení degradačních produktů z polymerů), 15 (stanovení degradačních
polymerů z kovů a slitin, 16 (toxikokinetická studie).
Stent se musí rozpadnout na atraumatické zbytky přiměřené velikosti (délka cca
1- 2 cm). Musí být zajištěna viditelnost stentu umožňující jeho správné umístění
v jícnu.
Přehled základních aplikovatelných normativů (zákonů, vyhlášek, norem): NV č.
336/2004 Sb. v platném znění, o technických požadavcích na zdravotnické
prostředky; Zákon č. 346/2003 Sb. v platném znění, o zdravotnických
prostředcích; ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické prostředky — Systémy
managementu jakosti – požadavky pro účely předpisů; ČSN EN ISO 14630 –
Neaktivní chirurgické implantáty – Všeobecné požadavky, ČSN EN ISO 10993 –
Biologické hodnocení zdravotnických prostředků; ČSN EN ISO 11135
Sterilizace výrobků zdravotní péči – Sterilizace etylénoxidem; ČSN EN ISO
11607 Obaly pro závěrečně sterilizované zdravotnické prostředky; ČSN EN ISO
14971 Zdravotnické prostředky — Aplikace řízení rizika na zdravotnické
prostředky, Vyhláška MZ ČR č. 316/2000 Sb., kterou se stanoví náležitosti
závěrečné zprávy klinického hodncoení zdravotnického prostředku; MEDDEV
2.7.1 Rev.3, December 2009, Guidelines on medical devices - Clinical
37
evaluation: A gudie for manufacturers and notified bodies. Published by
European Commission, Enterprise and Industry Directorate General.
Klasifikace ZP: Třída III (NV č.336/2004 Sb., příl. 9, pravidlo 8 – ZP určen
k plné degradaci a přinejmenším částečné absorpci)
Výstupy z managementu rizika: Vzhledem k novosti materiálu použitého
k výrobě stentu je nutné realizovat nově celý proces řízení rizika (viz tab. 1
normy = analýza rizika, vyhodnocení rizika, kontrola rizika, plán aktivit
podvýrobní fázi). Lze převzít jen některé dílčí prvky z realizovaného procesu
řízení rizika týkajícího se SX-ELLA Stent 06 a 08 (Flexella).
Klinické hodnocení: V případě PDO stentu lze v souladu s § 8 (Obecná
ustanovení) odst. 2 zákona č. 123/2000 Sb. v platném znění, provést klinické
hodnocení na základě literatury, neboť jsou v potřebném rozsahu, dostatečně a
věrohodně dokumentované klinické údaje a zkušenosti týkající se degradabilních,
absorbovatelných materiálů a stentů, byť ne v jícnu (viz údaje o absorbovatelném
šicím materiálu na bázi polydioxanonu = PDS Ethicon, Serasynthu – Serag
Wiesner, Chirmax – Polydox, údaje o Mg slitinách – WE 43 nebo AZ 31, např.
endovaskulární stent f-y Biotronik).
Poznámka: Klinické hodnocení biodegradabilního jícnového stentu (BD Stent)
bylo zpracováno jako samostatný dokument v souladu s MEDDEV. 2.7.1.
Specifikace požadavků na materiály a součásti:
Chirurgické šicí vlákno pro pletení pletiva (mesh) stentu – šicí vlákno
(Polydox - Chirmax, CZ), Ø = 0,6 - 0,8 mm nebo, Serasynth (Serag Wiessner,
GE) nebo PDS II (J & J, Ethicon) nebo Polydox (SamYang, J.Korea).
V případě použití hořčíkatých slitin jako konektorů spojujících očka/buňky
kostry stentu do formy prstencovitého segmentu, pak použít slitinu AE 21 –
viz Heublein B.: Heart 2003;89:651-656 (50 % váhový úbytek za 6 měsíců) nebo
WE 43 – viz Waksman R.: Cardiosource. Am. Coll. Cardiol. 2005 (kompletní
biokoroze za 1 den – 2 měsíce) nebo jinou vhodnou Mg slitinu (výrobce Ústav
materiálového inženýrství VŠCHT Praha ve vývojové fázi a vybraný standardní
výrobce hořčíkatých slitin ve výrobní fázi).
38
Případná ligace segmentů navzájem – použít polydioxanonové vlákno firmy,
která byla vybrána jako výrobce plativa stentu.
Jako materiály zavaděče pro biodegradabilní stent zvolit materiály standardního
zavaděče stentu Flexella, tj. (i) Kryt zavaděče / Sheath – PTFE trubička
(ScanTube, Švédsko) – o.d. 6,7 mm (20 Fr) / 9,42 mm (28,5 F), L=75 cm; (ii)
Pusher – Orgalloy LE60ES Naturel (Křepelka) – o.d. 5,3 mm (17 Fr), i.d. 3,1 mm
(10 Fr); (iii) Olivka - ethylene-vinyl acetate copolymer (ESCORENE ULTRA);
(iv) Dřík / Shaft olivky – polycarbonate and acrylonitrile butadiene styrene
(BAYBLEND).
Požadavky na balení: Balení stentu v plastovém průhledném válci, který musí
být mechanicky odolný, aby ochránil stent před běžným poškozením při
manipulaci i poškozením při možném kolapsu válce v průběhu etylénoxidové
sterilizace (podtlak střídaný s obnovením tlaku při vypouštění plynu z komory).
Polystyrénový nosič - polystyrén (ROBEX SUPPORTI BIANCO) s ochrannou
průhlednou PE fólií t polyethylene (ROYALITE PLASTICS S.r.l., Itálie).
STERICLIN nebo STERIKING rukáv jako jednotkové balení udržující sterilitu.
Kartónová krabice.
Všechno podle požadavků ČSN EN ISO 11607. Obaly musí umožňovat EO
sterilizaci.
Další požadavky definované rešeršní zprávou se týkají (i) Požadavků na
obchodní položky, (ii) Požadavků na formy, nástroje, přípravky atd., (iii)
Požadavků na kooperace a služby.
Požadavky na sterilizaci / validaci sterilizace: EO sterilizaci zajistit smluvně
u partnera, který je schopen doložit certifikátem systému kvality podle ČSN EN
ISO 13485, že je schopen zajistit sterilizaci a její validaci ve shodě s požadavky
ČSN EN ISO 11135 Sterilizace výrobků zdravotní péči – Sterilizace
etylénoxidem.
Další požadavky definované rešeršní zprávou se týkají: (i) Odhadovaného
objemu
výroby/ceny,
(ii)
Odhadovaných
nákladů
na
vývoj,
(iii)
Pravděpodobného zahájení a ukončení vývoje a zahájení výroby, (iv)
Ekologických požadavků a (v) Požadavků na výstupy (výrobní dokumentace).
39
4
Příklad
posuzování
návrhu
zdravotnického
prostředku
–
biodegradabilního stentu pro GIT (jícen, kolon), žlučové cesty nebo
HCD
Nejprve je nutné provést základní úvahu o indikaci ZP – např. v GIT. Slovy
normy ISO 13485 je nutné určit „zamýšlené použití / intended use“. U stentů to
bývá dilatace maligních nebo benigních striktur či stenóz, popřípadě přerušení
patologické komunikace mezi anatomickými strukturami – např. esofagorespiratorními píštělemi, popřípadě utěsnění prasklin / ruptur – např. jícnových
vzniklých jatrogenně nebo při profúzním zvracení (Boerhaave syndrom).
Další úvaha se týká anatomické oblasti použití (jícen, pylorus a duodenum,
tračník, včetně rekta, žlučové cesty, pankreatický vývod) a souvisí s předchozí
úvahou o indikaci čili zamýšleném použití.
Uvažuje se anatomická/histologická struktura, (stavba stěny, prokrvení,
fyziologie – např. peristaltika, rozměry). Bývá vhodné sestavit si rozměrovou
tabulku – např. rozměry tlustého střeva podle údajů vybraných z Grey H.
Anatomy of the Human Body, 1918, 20. vydání.
Anatomická oblast
Řitní kanál (pars analis recti)
Rektum (intestinum rectum)
Sigmoideum (colon sigmoideum;
pelvic colon; sigmoid flexure)
Iliac Colon
Sestupný tračník (colon descendens)
Příčný tračník (colon transversum)
nejdelší a nejpohyblivější část kolon
Vzestupný tračník (colon ascendens)
má menší průměr než cékum (7.5 cm)
Tlusté střevo (celkem)
Délka
2.5 – 4 cm
12 cm
Kumulativní délka
4 cm
16 cm
40 cm
56 cm
12 - 15 cm
22 cm (cca)
71 cm
93 cm
35 cm (cca)
128 cm
22 cm (cca)
150 cm
150 cm
Délky tlustého střeva mají základní význam pro určení délky zavaděčů
kolorektálních stentů. Průběh střeva (rovný, zakřivený) definuje požadavky na
ohebnost (flexibilitu) zavaděčů.
40
Podobně je nutné uvažovat v horní části GIT – viz obrázek:
V
l
i
v
a
n
a
t
o
m
i
e
aktivní = 75 cm
držadlo = 15 cm GW
min. 160 cm
∑ = 90 cm
rec. 220 cm
40 – 50 cm = eso
15 cm = žaludek
∑ = 65 cm
Obrázek č. 15: Schéma znázorňující úvahu o rozměrech braných v úvahu při
konstrukci zavaděče a vodícího drátu, který má být se zavaděčem použit
Tak lze dospět k překvapivě dlouhým vodicím drátům (160 cm – 220 cm), které
je třeba použít při zavádění zavaděčů jícnových stentů, neboť je nutné v každém
okamžiku zavádění zajistit manipulovatelnost vodiče. Hrubý výpočet délky
vodícího drátu se opírá o následující úvahy: Vzdálenost od řezáků ke kardii je asi
40 – 50 cm. Konec zavaděče se však musí dostat asi 15 cm do žaludku, protože
při sériové výrobě zavaděčů se musí počítat s variantou umístění stentu v dolní
části jícnu s případným přesahem do žaludku. Zavaděč tedy musí mít délku asi
65 cm (řezáky – žaludek). K tomu je nutné připočítat asi 15 cm délky držadla.
Celková délka zavaděče tak dosáhne asi 90 cm. Vodič, po kterém se zavaděč
jícnového stentu zavádí pod rtg kontrolou do pacientova horního GIT skrze
pracovní kanál gastroskopu, musí přesahovat délku gastroskopu tak, aby jeho
horní konec, když je zcela zasunut do endoskopu a žaludku, vždy přesahoval
o cca 15 cm ovladač gastroskopu. Jakmile je gastroskop vyjmut a na vodič se
navléká zavaděč stentu, musí horní konec vodiče přesahovat držadlo zavaděče
41
v okamžiku, kdy se dotkne olivka zavaděče řezáků o nějakých 15 – 20 cm.
Podíváte-li se na obrázek, uvidíte potřebnou délku zavaděče jako 65 cm + 90 cm
+15 cm = 170 cm. Odtud minimální délka vodiče asi 160 cm, která u lidí
s vyšším vzrůstem může sotva stačit. Proto doporučení 220 cm, i když by stačilo
méně. 220 cm je totiž standardní vyráběná délka vodiče pro extravaskulární
použití, která odpovídá výše zmíněným požadavkům. Kratší standard může být
příliš krátký.
Základní úvahu o indikaci ZP v jícnu podle patologických lézí (benigní jícnové
striktury a jejich terapie) je nutné provést s přihlédnutím ke stávající standardní
terapii, která spočívá zejména v dilataci bužijové, balónkové, resekcích striktur
apod.
Základní úvaha o konstrukci zavaděčového systému jícnového stentu přihlíží
k anatomii horní části GIT, podobně jako v případě zavaděčů bronchiálních
stentů k fyziologii / patofyziologii a anatomii horních cest dýchacích, tj. trachea a
bronchy, pohyb stěny trachey při dýchání, striktury a malacie atd. Přihlíží se
k současné standardní léčba benigních lézí trachey a bronchů (striktury se dilatují
nebo resekují, průsvit malatické trachey se udržuje stentem). Mezi jedinečné
použití biodegradabilního trachealního stentu firmy ELLA-CS patří stent jako
podpora decelularizovaného transplantátu průdušnice.
Biodegradabilní kolonický a biliární stent vyvinutý firmou ELLA-CS nacházejí
svoje uplatnění při dilataci kolonických striktur vznikajících v průběhu Crohnovy
choroby, respektive dilataci striktur vznikajících při vyústění biliodigestivních
anastomóz do střevní kličky, obvykle jejunální.
Konstrukce stentu bývá determinována také použitým materiálem, formou stentu,
způsobem výroby, geometrií stentu a dodatečnými vlastnostmi stentu, např.
koating nebo kontrastní značky – viz Stoeckel (Min Invas Ther & Allied Technol
2002).
Rozhodnutí ELLA-CS o materiálu a designu biodegradabilního jícnového stentu
– polydioxanonový monofilament, vlastnosti, rozměry, nastavení expanzní síly
atd.
42
Rozhodnutí ELLA-CS o zavaděčovém systému – loadování stentu, rozměry,
struktura, materiály.
Komplikace implantace bdg jícnového stentu.
Klinické výsledky bdg jícnového stentu a jeho prespektivy, konkurence.
Závěr
Toto skriptum je pokusem přehledně popsat, jak probíhá, resp. má probíhat
posuzování návrhu nového zdravotnického prostředku, tj. jeho vývoj. Zmiňuje
všechny základní etapy vývoje a evropské a české legislativní dokumenty, které
tento vývoj řídí. V posledních třech kapitolách se snaží demonstrovat principy na
vývoji konkrétních zdravotnických prostředků firmy ELLA-CS v Hradci
Králové.
Vzhledem k velké rozmanitosti zdravotnických prostředků a rozsahu požadavků
kladených na jejich vývoj obsahuje skriptum jen vybrané, základní údaje.
Student si podle svého zájmu může doplnit jednotlivé oblasti vývoje ZP studiem
doporučené literatury.
43
Seznam doporučené literatury
1.
2001/104/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady, kterou se mění
směrnice Rady 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích
2.
2003/12/ES Směrnice komise o změně klasifikace prsních implantátů
v rámci směrnice 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích
3.
2003/32/ES Směrnice Komise, kterou se zavádějí podrobné specifikace,
pokud jde o požadavky stanovené ve směrnici Rady 93/42/EHS pro
zdravotnické prostředky vyrobené s použitím tkání zvířecího původu
4.
2000/70/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady, kterou se mění
směrnice Rady 93/42/EHS s ohledem na zdravotnické prostředky
obsahující stabilní deriváty z lidské krve nebo lidské plazmy
5.
2005/50/ES Směrnice Komise o nové klasifikaci endoprotéz kyčelního,
kolenního a ramenního kloubu v rámci směrnice Rady 93/42/EHS
o zdravotnických prostředcích
6.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2007/ 47/ES o aktivních
implantabilních zdravotnických prostředcích
7.
98/79/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady o diagnostických
zdravotnických prostředcích in vitro
8.
2007/47/ES Směrnice Evropského parlamentu a Rady, kterou se mění
směrnice Rady 90/385/EHS o sbližování právních předpisů členských států
týkajících
se
aktivních
implantabilních
zdravotnických
prostředků,
směrnice Rady 93/42/EHS o zdravotnických prostředcích a směrnice
98/8/ES o uvádění biocidních přípravků na trh
9.
336/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví technické požadavky na
zdravotnické
prostředky
a kterým
se
mění
nařízení
vlády
č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná
k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na
44
výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších
předpisů
10. 245/2009 Sb. Nařízení vlády, kterým se mění nařízení vlády č. 336/2004
Sb., kterým se stanoví technické požadavky na zdravotnické prostředky a
kterým se mění nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá
nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických
požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění
pozdějších předpisů, ve znění nařízení vlády č. 212/2007 Sb.
11. 123/2000 Sb. Zákon o zdravotnických prostředcích a o změně
některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů
12. 154/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví technické požadavky na
aktivní implantabilní zdravotnické prostředky a kterým se mění nařízení
vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná
k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky
a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů
13. 307/2009 Sb. Nařízení vlády, kterým se mění nařízení vlády č. 154/2004
Sb., kterým se stanoví technické požadavky na aktivní implantabilní
zdravotnické prostředky a kterým se mění nařízení vlády č. 251/2003 Sb.,
kterým se mění některá nařízení vlády vydaná k provedení zákona
č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a
doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů
14. 453/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví technické požadavky na
diagnostické zdravotnické prostředky in vitro
15. 246/2009 Sb. Nařízení vlády, kterým se mění nařízení vlády č. 453/2004
Sb., kterým se stanoví technické požadavky na diagnostické zdravotnické
prostředky in vitro
16. Badr I. A new approach to verifying and validating medical device
development. Product development, IBM White paper, June 2009
http://www.eetimes.com/electrical-engineers/education-training/techpapers/4137759/A-new-approach-to-verifying-and-validating-medicaldevice-development
45
17. ČSN EN ISO 13485:2003 Zdravotnické prostředky —
Systémy
managementu jakosti požadavky pro účely předpisů
18. Knepell P.L. Integrating Risk Management with Design Control. Medical
Device & Diagnostic Industry, October 1998 Column
19. ČSN EN ISO 14971:2009 Zdravotnické prostředky — Aplikace řízení
rizika na zdravotnické prostředky
20. Kim JS a Larsen M. Improving Quality with Integrated Statistical Tools.
Medical Device & Diagnostic Industry, October 1996
21. FDA Design Control Guidance for Medical Device Manufacturer, FDA,
March 1997
22. ČSN EN ISO 14630:2009 Neaktivní chirurgické implantáty — Všeobecné
požadavky
23. ISO 22442 1,2,3:2007 - Medical devices utilizing animal tissues and their
derivatives -- Application of risk management, Controls on sourcing,
collection and handling, Validation of the elimination and/or inactivation of
viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents)
24. ČSN EN 12006-3:2009 Neaktivní chirurgické implantáty — Zvláštní
požadavky na srdeční a cévní implantáty, Část 3: Endovaskulární
implantáty
25. S.V. Lossef, R.J. Lutz, J. Mundorf et al.: Comparison of mechanical
deformation properties of metallic stents with use of stress-strain analysis.
JVIR 1994, 5: 341-349
26. Stephan H.Duda et al.: Physical Properties of Endovascular Stents: An
Experimental Comparison. Journal of Vascular and Interventional
Radiology 2000, 11, 5:645 – 654
27. Isayama H. et al. Measurement of radial and axial forces of biliary selfexpandable metallic stents. Gastrointest Endosc 2009,70:37-44
28. ČSN EN ISO 10993 Biologické hodnocení zdravotnických prostředků, Část
1 – 20 (roky vydání jednotlivých částí se liší)
29. Lim IAL. Biocompatibility of stent materials. Massachusetts Undergraduate
Research Journal 2004, 11:33-37
46
30. zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání ve znění zákona
č. 162/1993 Sb., zákona č. 193/1994 Sb., zákona č. 243/1997 Sb., nálezu
Ústavního soudu č. 30/1998 Sb., zákona č. 77/2004 Sb. a zákona
č. 413/2005 Sb.,
31. Vyhláška Ministerstva zemědělství č. 207/2004 Sb., o ochraně, chovu a
využití pokusných zvířat,
32. ČSN EN ISO 10993-2:2007 Biologické hodnocení zdravotnických
prostředků, Část 2: Požadavky na ochranu zvířat
33. Mouton WG. et al. Bronchial anatomy and single-lung ventilation in the
pig. Can.J.Anesth. 1999, 46, 7:701-703
34. Beygui RE et al. Prevention of Spinal Cord Ischemia in an Ovine Model of
Abdominal Aortic Aneurysm Treated With a Self-Expanding Stent-Graft. J.
Endovascular. Surg 1999, 6:278-284
35. Sabino AM et al. Study of the hydrolytic degradation of polydioxanone
PPDX. Polymer Degradation and Stability. 69 (2000), 209-216
36. Freudenberg S et al. Biodegradation of Absorbable Sutures in Body Fluids
and pH Buffers. Eur Surg Res. 2004; 36: 376-685
37. Ratner B.D. et al. Biomaterials Science: An Introduction to Materials in
Medicine. Edition: 2, illustrated, revised. Published by Academic Press,
2004, 851 str.
38. Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 316/2000 Sb., kterou se stanoví
náležitosti závěrečné zprávy o klinickém hodnocení zdravotnického
prostředku
39. Vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 501/2000 Sb., kterou se stanoví
formy, způsoby ohlašování nežádoucích příhod zdravotnických prostředků,
jejich evidování, šetření a vyhodnocování, dokumentace a její uchovávání a
následné sledování a cílem předcházení vzniku nežádoucích příhod,
zejména
jejich
opakování
(vyhláška
zdravotnických prostředků)
47
o
nežádoucích
příhodách
40. ČSN EN ISO 14155-1,2:2010 Klinické zkoušky zdravotnických prostředků
pro humánní účely — Část 1: Všeobecné požadavky, Část 2: Plány
klinických zkoušek
41. MEDDEV. 2.7.1 Rev.3 „Guidelines on medical devices. A guide for
manufacturers and notified bodies – Clinical evaluation“. European
Commission – Enterprise and Industry Directorate General, December
2009.
42. Stoeckel D. et al. A survey of stent design. Min Invas Ther & Allied
Technol 2002,11,4:137–147
48
Název:
Metody posuzování návrhu nového výrobku –
zdravotnického prostředku (technické, výrobní, kontrolní,
evidenční nebo jiné administrativní postupy a metody)
V programu:
Vzdělávání pro konkurenceschopnost:
Vzdělávání pracovníků VaV MU a VFU Brno v
endoskopických vyšetřovacích technikách a endoskopicky
asistované miniinvazivní chirurgii s využitím nových
materiálů
První vydání
Zpracoval :
Doc. MUDr. Ivan Pohl, CSc.
Počet listů :
48
Vydavatel :
Masarykova Univerzita Brno
Počet výtisků :
Tiskem :
Vlastním
Práce neprošla jazykovou ani grafickou úpravou.

Podobné dokumenty