PDF verze - Farmakoterapie v praxi

v praxi
8/2014
revmatologie, osteologie
a vnitřní lékařství
4Biologická léčba při ankylozující spondylitidě
MUDr. Sevda Augustinová; MUDr. Věra Vlasáková
6Kazuistika pacienta s ankylozující spondylitidou léčeného
golimumabem
MUDr. David Suchý
9Dlouhodobá léčba golimumabem u pacienta s ankylozující
spondylitidou
MUDr. Martina Olejárová, CSc.
12Účinnost golimumabu na kloubní i kožní projevy psoriatické
artritidy
MUDr. Liliana Šedová; MUDr. Martina Kojanová
15Léčba pacientky s revmatoidní artritidou golimumabem
MUDr. Olga Šléglová
17Okamžitý a dlouhodobý účinek golimumabu v terapii
pokročilé ankylozující spondylitidy
MUDr. Jan Tomš www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 8/2014
vydavatel
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Václavská 12
120 00 Praha 2
tel.: 211 152 606
fax: 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyně
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodní ředitelkaBc. Petra Hakavcová
redakční radaMUDr. David Doležil, Ph.D.
Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC
MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
MUDr. Radek Litvik
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.
Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.
Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.
MUDr. Libor Zámečník
odborná redakceMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakce
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzercemobil: 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
2014
ročník 3
registrace MK ČR E 15849
ISSN 1801-1209
copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována
nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o.
Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
www.farmakoterapievpraxi.com
Biologická léčba při ankylozující
spondylitidě
MUDr. Sevda Augustinová; MUDr. Věra Vlasáková ❙ Centrum biologické léčby
Medipont Plus, České Budějovice
Úvod
Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé
onemocnění postihující axiální i periferní skelet. Typicky začíná zánětem úponů šlach (entezitidou), a to zejména v oblasti sakroiliakálního kloubu, a klidovými nočními bolestmi zad
při spondylitidě. Rovněž se v jeho průběhu vyskytují mimokloubní projevy – charakteristické je zasažení očí, plic, srdce,
periferního nervového systému a ledvin. Prevalence spondylo­
artritidy jako celé skupiny se v Evropě udává mezi 0,32 %
a 1,73 %, přičemž výskyt vlastní AS v rámci této skupiny
kolísá podle použitých kritérií a zeměpisné polohy. AS je třikrát častější u mužů než u žen – frekvencí se tedy blíží výskytu revmatoidní artritidy, přičemž má rovněž podobný vliv
na disabilitu a zhoršení kvality života pacientů.
Terapie AS musí být komplexní a spočívá v léčbě nefarmakologické, farmakologické a popřípadě chirurgické. Klíčovým opatřením je pohybová léčba a fyzioterapie. Základním farmakologickým prostředkem jsou nesteroidní
antirevmatika (NSA). Chorobu modifikující léky (DMARD)
v léčbě axiální formy AS neprokázaly účinnost, k léčbě periferních forem AS se standardně používají sulfasalazin
a methotrexát. Systémové podávání glukokortikoidů se
nedoporučuje. Největší průlom v terapii AS znamenalo zavedení biologické léčby – tzv. antagonistů TNF-α. Jejich
účinek nastupuje poměrně rychle, je dlouhodobý a působí
na celé spektrum projevů AS. Příznivě ovlivňují jak příznaky
axiální (sakroiliitidu a spondylitidu), tak příznaky periferní
(artritidy a entezopatie). Po vynechání nebo delším přerušení léčby může dojít k exacerbaci zánětu a návratu obtíží,
kterým léčený pacient odvykl a s jejichž návratem se nechce
smířit. V kazuistice uvádíme své zkušenosti s biologickým
lékem golimumabem.
Golimumab
Golimumab je plně humánní monoklonální protilátka,
která je od listopadu 2009 registrována pro léčbu pacientů
s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a ankylozující spondylitidou.2–5 Patří mezi inhibitory TNF-α, to znamená, že svou vazbou na molekulu TNF-α blokuje její biologické funkce, kterými jsou zejména indukce zánětu
a zabránění migraci leukocytů do místa zánětu. Ovlivňuje
i sekreci dalších prozánětlivých faktorů. Blokuje jak rozpustnou, tak membránovou formu TNF-α.3,4,6 Vyznačuje se vysokou afinitou a specificitou k TNF-α. Afinita golimumabu
k TNF-α je srovnatelná jako u etanerceptu a přibližně sedm-
4
v praxi
krát vyšší než u adalimumabu.6 Farmakologické vlastnosti
této protilátky umožňují její subkutánní podávání pouze
jednou měsíčně.2
Účinnost a bezpečnost golimumabu v indikaci ankylozující spondylitidy hodnotila studie GO-RAISE.7 Do této
studie bylo zahrnuto 356 pacientů s hodnotou BASDAI
(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4
a skóre bolesti zad ≥ 4, kteří byli randomizováni v poměru
1 : 1,8 : 1,8 do tří skupin, v nichž dostávali placebo, golimumab 50 mg a golimumab 100 mg. Primárním cílem
studie byla odpověď ASAS 20 (Assessment of SpondyloArthritis international Society) ve 14. týdnu.
Po zhodnocení ve 14. týdnu bylo zjištěno, že odpovědi
ASAS 20 dosáhlo 21,8 % pacientů užívajících placebo,
59,4 % pacientů léčených golimumabem v dávce 50 mg
a 60,0 % pacientů léčených golimumabem v dávce
100 mg. Odpověď na léčbu byla tedy signifikantně větší
u pacientů léčených golimumabem v obou dávkách
(p > 0,001) než u pacientů na placebu. Obdobných výsledků bylo dosaženo i při hodnocení odpovědi ASAS 40 ve
14. týdnu, kdy podíl pacientů, kteří splnili toto hodnoticí
kritérium, činil 43,5 % (dávka 50 mg), resp. 54,3 % (dávka
100 mg), kdežto u placeba jen 15,4 %. Hodnoceny byly
také aktivita onemocnění (skóre BASDAI, noční bolest
a bolest zad na VAS), fyzická funkce (skóre BASFI – Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index), kvalita života
ve vztahu ke zdraví (dotazník SF-36), narušení spánku
(skóre JSEQ – Jenkins Sleep Evaluation Questionnaire) či
koncentrace zánětlivých markerů. Ve všech výše uvedených
kritériích bylo dosaženo statisticky významně lepší odpovědi
u pacientů, jimž byl podáván golimumab, ve srovnání s placebem. Není bez zajímavosti, že zlepšení v klíčových parametrech aktivity onemocnění bylo pozorováno již při prvním
hodnocení po zahájení aplikace golimumabu (4. týden).
Výsledky dlouhodobého sledování prokázaly, že klinická
účinnost léčby golimumabem je setrvalá až do 104. týdne
a že jeho bezpečnostní profil je podobný jako u ostatních
známých anti-TNF léků.8
Popis případu
Uvádíme případ muže narozeného v roce 1965. Rodinná anamnéza pacienta z hlediska revmatických onemocnění je němá. Do 25 let nebyl nemocný, kromě dvou zlomenin. V roce 1990 se poprvé objevily bolesti zad, hlavně
v bederním úseku, se známkami zánětu a vysokými teplo-
www.farmakoterapie.cz
tami. Byl léčen antibiotiky, avšak bez dostatečného účinku.
Po dvou měsících se objevily otoky kotníků a drobných
kloubů nohou a záněty Achillových šlach. V témže roce byl
pacient hospitalizován v Revmatologickém ústavu, kde bylo
vysloveno podezření na yersiniovou reaktivní artritidu, pro
kterou byl léčen sulfasalazinem. HLA-B27 byl prokázán.
Opakovaly se ataky artritid, zejména na kloubech dolních
končetin. Kromě kortikosteroidů byl léčen i kombinací
sulfasalazinu s methotrexátem. V roce 1993 se u něj poprvé objevil lupénkoidní exantém v obličeji a od roku 2004
má opakované iritidy.
Diagnóza AS byla stanovena až během druhé hospitalizace v Revmatologickém ústavu, v roce 2009. Onemocnění
vykazovalo trvale vysoké známky zánětlivé aktivity i přes
kombinovanou terapii sulfasalazinem 2 g/den, methotrexátem 25 mg/týden a kortikosteroidy – methylprednisolonem
4 mg/den. S doporučením biologické léčby a při splněných
vstupních kritériích byl pacient odeslán na naše pracoviště.
Biologická léčba infliximabem v dávce 5 mg/kg hmotnosti byla zahájena v květnu 2009. Vstupní hodnota C-reaktivního proteinu činila 19,06 mg/l. Od 12. týdne léčby
jsou hodnoty CRP v normě. Pacient neměl větší subjektivní
obtíže, dávku infliximabu se podařilo snížit na 3,5 mg/kg,
methylprednisolonu na 2 mg/den a byla redukována i dávka methotrexátu a sulfasalazinu.
19. října 2011, při podání infliximabu, se objevila alergická reakce se svědivým exantémem po těle, pocitem
dušnosti, tísně na hrudníku, nucením na zvracení a zvracením. Stav se podařilo zvládnout kortikosteroidy a antihistaminiky. Terapie infliximabem byla pro alergickou reakci definitivně ukončena.
Vzhledem k dobrému účinku biologické léčby bylo zahájeno řízení s pojišťovnou o finančním hrazení nového
přípravku. Zdravotní stav nemocného se v tomto poměrně
www.farmakoterapievpraxi.com
krátkém období bez biologické léčby začal rychle horšit jak
subjektivně, tak i objektivně. Muž znovu udával klidové
noční bolesti a výraznou ranní ztuhlost, C-reaktivní protein
se zvýšil na 21,0 mg/l.
23. listopadu 2011 byla aplikována první injekce golimumabu. Kontrola po měsíci ukázala radikální zlepšení
zdravotního stavu: C-reaktivní protein poklesl na 3,4 mg/l,
ranní ztuhlost byla zanedbatelná a prakticky vymizely noční
klidové bolestí. V terapii golimumabem pacient pokračuje
dosud, jeho stav je po celou dobu stabilizovaný. Laboratorní ukazatele zánětu jsou zcela v normě.
Závěr
Prezentovaná kazuistika poskytuje informaci o velmi
rychle nastupujícím a účinném biologickém léku golimumabu. Podávání jednou měsíčně nemocný velmi dobře snáší,
nebyly pozorovány žádné lokální vedlejší účinky. Nemocný
je spokojený, pracuje na plný úvazek.
Literatura
1 P avelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu ankylozující
spondylitidy. Čes Revmatol 2012;20:4–11.
2 SPC přípravku SIMPONI, březen 2013.
3 Kay J, Rahman MU. Golimumab: A novel human anti-TNF-α monoclonal antibody for
the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis.
Core Evidence 2009;4:159–70.
4 Šenolt L. Golimumab. Remedia 2010;20:164–71.
5 Němec P. Golimumab. Farmakoterapie 2010;6(Suppl):11–8.
6 Shealy D, Cai A, Nesspor T, et al. Characterization of golimumab (CNTO 148), a novel
monoclonal antibody specific for human TNFα [abstract]. Ann Rheum Dis 2007;66:151.
7 Inman RD, Davis JC Jr, Heijde D, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with
ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled,
phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58:3402–12.
8 Braun J, Deodhar A, Inman RD, et al. Golimumab administered subcutaneously every
4 weeks in ankylosing spondylitis: 104-week results of the GO-RAISE study. Ann
Rheum Dis 2012;71:661–7.
v praxi 5
Kazuistika pacienta s ankylozující
spondylitidou léčeného
golimumabem
MUDr. David Suchý ❙ Oddělení klinické farmakologie FN, Plzeň
Úvod
Ankylozující spondylitida (AS) je definována jako systémové zánětlivé revmatické onemocnění vysoce asociované
s antigenem HLA B27, které postihuje především axiální
skelet a vede k osifikaci periferních částí obratlové ploténky
a okolních vazů.1 Charakteristickým rysem onemocnění
a současně jedním z jeho prvních projevů je přítomnost
zánětlivé bolesti zad u mladšího jedince: klidová, někdy
noční, spojená s ranní ztuhlostí a mizející po rozcvičení.2
Typickým příznakem je i bolest v oblasti sakroiliakálních
kloubů (SIK) při sakroiliitidě. Podle klinického obrazu rozlišujeme formu čistě axiální, rhizomelickou s postižením velkých kořenových kloubů (kyčlí a ramen) a periferní. Z mimokloubních projevů AS jsou časté entezitidy, tendinitidy,
oční postižení (recidivující a chronické iridocyklitidy), méně
časté je plicní postižení. Kardiální komplikace AS má charakter aortitidy, klinickým projevem je aortální insuficience.
Podle rtg změn rozlišujeme čtyři stadia sakroiliitidy a podle
rozsahu postižení SIK a jednotlivých částí páteře pět stadií
AS (I–V).2
V terapii se uplatňuje jako základní opatření pohybová
léčba, cvičení samo o sobě přináší symptomatickou úlevu.
Základem farmakoterapie AS jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), specifickou indikaci má například meloxicam
nebo celecoxib. Chorobu modifikující léky (DMARD) mají
u axiální formy AS minimální účinek, nebyl prokázán významnější vliv žádného DMARD na axiální příznaky, k léčbě
forem s periferní artritidou lze použít sulfasalazin. Rovněž
systémové podávání glukokortikoidů není průkazně účinné.
U vysoce aktivních forem rezistentních na běžnou léčbu
je jediným efektivním postupem zajistit pacientovi biologickou terapii léky blokujícími TNF-α. Účinnost blokády TNF-α
u AS byla prokázána v řadě randomizovaných klinických
studií u čtyř léků – infliximabu, etanerceptu, adalimumabu
a golimumabu. Klinická účinnost blokátorů TNF-α nastupuje u AS zřejmě rychleji než při léčbě revmatoidní artritidy
(RA) (někdy i během týdne), anti-TNF-α léky u AS ovlivňují
nejen axiální postižení, ale i periferní artritidu a entezitidu.
Některé z nich mají prokázaný účinek na regresi chronické
přední uveitidy nebo při vzplanutí akutní přední uveitidy, je
dokumentováno také zmírnění příznaků idiopatických
střevních zánětů a psoriázy. Výsledky z registrů biologické
léčby ukazují i na možné snížení kardiovaskulární mortality.
Golimumab je novější, plně humánní monoklonální
protilátka anti-TNF-α, určená k s. c. aplikaci. Jeho mechanismus účinku je obdobný jako u jiných blokátorů TNF-α.
Jedná se o imunoglobulin IgG1, který vytváří stabilní komplexy se solubilní i transmembránovou formou lidského
TNF-α, čímž neutralizuje jeho biologické účinky.3 Účinnost
golimumabu u AS byla potvrzena v randomizované klinické
studii GO-RAISE. U pacientů léčených golimumabem bylo
oproti placebu ve 14. týdnu dvakrát více responderů podle
kritérií ASAS 20 (ASsessment in Ankylosing Spondylitis)
a ve 24. týdnu dle kritérií ASAS 40. Signifikantně byly
obrázek 1 P
ořadí nasazení golimumabu u pacientů s ankylozující spondylitidou (registr ATTRA)
n = 56 registrovaných pacientů
Pořadí
Počet pacientů
1. lék
36 (64,3 %)
2. lék
15 (26,7 %)
3. lék
3 (5,4 %)
4. lék
2 (3,6 %)
Golimumab byl nasazen jako první v řadě ve 36 případech, jako druhý v 15 případech,
jako třetí ve 3 případech a jako čtvrtý ve 2 případech.
6
v praxi
www.farmakoterapie.cz
obrázek 2 Č
asový průběh skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) u pacientů
léčených golimumabem v registru ATTRA
n
Průměr (SD)
Medián
Min.–max.
0
12. týden
24. týden
36. týden
43
26
19
10
52. týden
1
5,83 (1,76)
3,25 (1,86)
3,28 (2,27)
3,66 (2,47)
1,46
6,20
3,50
3,43
4,43
1,46
0,00–8,56
0,00–6,50
0,00–7,36
0,00–7,10
–
Průběh skóre BASDAI byl hodnocen do 36. týdne, v 52. týdnu byl záznam jen u jednoho pacienta.
Během léčby došlo ke statisticky významnému poklesu hodnot skóre BASDAI (p = 0,007).
ovlivněny i ostatní parametry (BASDAI [Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index], BASFI [Bath Ankylosing
Spondylitis Functional Index], SF-36). Zejména z léčby RA
pocházejí důkazy o účinnosti golimumabu při selhání ostatních monoklonálních protilátek.3 Dle registru České revmatologické společnosti ATTRA bylo k 5. 10. 2011 léčeno v ČR
56 pacientů, přičemž u 64 % pacientů se jedná o první
anti-TNF-α léčbu, zbytek představuje „switch“ z jiných léků
(obrázek 1). Změny skóre BASDAI při léčbě golimumabem
shrnuje obrázek 2.
Popis případu
Pacient ve věku 43 let s anamnézou bolesti zad od roku
1988 a diagnózou AS II. stupně s periferním postižením
od roku 2002 byl odeslán do naší revmatologické ambulance spádovým revmatologem ke zvážení biologické léčby
v srpnu 2010. Vzhledem k přítomnému perifernímu postižení bylo u pacienta onemocnění v počátcích klasifikováno
jako séronegativní RA, později při stále výraznější axiální
symptomatologii a pozitivitě HLA B27 byla stanovena diagnóza AS. V anamnéze nebyla zjištěna psoriáza, nespecifické střevní onemocnění ani infekce močových cest. Nemocný netrpěl očními záněty, výrazným problémem však byly
entezitidy pat. Provedené rtg vyšetření SIK ukázalo pouze
oboustrannou sklerotizaci kloubní štěrbiny SIK, bez usurací
či přemostění těchto kloubů. Bylo doplněno vyšetření SIK
a LS páteře magnetickou rezonancí (MR) s nálezem edému
kostní dřeně v oblasti SIK charakteristickým pro spondyloartritidu. Rentgenové vyšetření LS páteře nepotvrdilo výrazněj-
www.farmakoterapievpraxi.com
ší změny v tomto segmentu, na drobných kloubech ruky byla
zjištěna periartikulární osteoporóza bez usurací a deformit.
V průběhu onemocnění užíval nemocný rok sulfasalazin
v dávce až 3 g/den a NSA v maximálních doporučených
dávkách, kortikosteroidy (methylprednisolon) užíval asi
8 měsíců v dávkách v rozmezí 4 až 16 mg/den.
Během návštěvy naší ambulance pacient udával charakteristickou zánětlivou bolest zad vysoké intenzity s dlouhou
ranní ztuhlostí, cervikalgie, bolesti drobných kloubů ruky
a oboustrannou bolest v úponu Achillovy šlachy.
Při objektivním vyšetření byly zjištěny: artritida metakarpofalangeálních (MCP) kloubů bilaterálně, omezená hybnost krční páteře, zvýšená rigidita hrudníku s omezením
dýchacích exkursí, paravertebrální kontraktury. Dále byla
přítomna porucha dynamiky bederní páteře s mírně omezenou Schoberovou distancí a bolestí SIK vpravo. Byla také
nápadná oboustranná entezitida úponu Achillovy šlachy.
Postižení kořenových kloubů ani daktylitida nebyly zachyceny. Pro vysokou aktivitu onemocnění svědčily i hodnoty
C-reaktivního proteinu (CRP) (31 mg/l), čtyři oteklé a bolestivé MCP klouby, dlouhotrvající ranní ztuhlost, bolest dle
vizuální analogové škály (VAS) 80 mm na stupnici
0–100 mm a hodnota BASDAI 86. Nemocný byl indikován
k zahájení biologické léčby adalimumabem v dávce 40 mg
s. c. 2x měsíčně.
Po 3 měsících léčby byla hodnota VAS poloviční
a BASDAI 45,3. Stále však přetrvávala axiální symptomatologie, noční bolesti páteře, objevily se i bolesti kyčlí a ramen, hodnota CRP byla stále zvýšená na dvojnásobek
v praxi 7
tabulka 1 V
ývoj sledovaných parametrů při léčbě adalimumabem a golimumabem
Anti-TNF-α
Týden
Adalimumab
Golimumab
0
12
18
0
12
24
CRP
31 mg/l
17 mg/l
21 mg/l
29 mg/l
2 mg/l
1 mg/l
VAS
80 mm
40 mm
50 mm
54 mm
20 mm
20 mm
86
45,3
60
52
24,5
18,6
Entezitida
Ano
Ano
Ano
Ano
Ne
Ne
Artritida MCP
Ano
Ne
Ano
Ano
Ne
Ne
BASDAI
Vysvětlivky
MCP – metakarpofalangeální klouby
normy. V průběhu následujícího měsíce došlo k dalšímu
zhoršení uvedených axiálních i kloubních obtíží a vzestupu
CRP na 21 mg/l a na VAS 50 mm. Proto bylo rozhodnuto
o převedení pacienta na anti-TNF-α léčbu golimumabem
50 mg 1x měsíčně. Při kontrole ve 12. týdnu byl pacient
prakticky bez axiálních obtíží, nočních bolestí, periferní artritidy i entezitid. Hodnota VAS byla 20 mm, BASDAI 24,5,
CRP 2 mg/l. V průběhu dalších 12 týdnů přetrvávalo výrazné subjektivní zlepšení s dalším mírným poklesem sledovaných parametrů (tabulka 1). Léčba byla velmi dobře snášena, bez celkových nebo lokálních nežádoucích účinků.
Diskuse a závěr
V této kazuistice je prezentován případ pacienta s postižením pohybového aparátu při AS s axiálním i periferním
postižením a entezitidou. Bylo dokumentováno selhání
léčby konvenčním DMARD a NSA. Stav nemocného a průběh onemocnění jsme se pokusili ovlivnit biologickou léčbou anti-TNF-α (adalimumabem). Po přechodném zlepšení
byla tato terapie vzhledem k postupnému opětovnému
nárůstu aktivity AS v 18. týdnu ukončena a byl proveden
„switch“ na léčbu novější monoklonální protilátkou golimumabem s velmi dobrým a setrvalým účinkem.
Při rozhodování o změně biologické léčby u AS zůstává
problémem poměrně malé množství dat, která by podporovala účinnost změny anti-TNF-α terapie. K dnešnímu dni
neexistují žádné randomizované kontrolované studie zaměřené na změny anti-TNF-α léčby v této indikaci. Je známo,
že část pacientů musí ukončit léčbu blokující TNF-α v důsledku primární nebo sekundární neúčinnosti nebo nežádoucích účinků.
Nicméně neexistují žádné intervenční studie, jež by
poskytly údaje o optimální léčbě po tomto selhání prvního
anti-TNF-α. K dispozici jsou tři starší práce, které sledovaly
8
v praxi
„switch“ na druhý nebo třetí anti-TNF-α lék v kohortách
pacientů s AS. Počty pacientů se změnou anti-TNF-α léčby
byly malé vzhledem k poměrně vysokému setrvání na léčbě
prvním anti-TNF-α lékem. Všechny tři práce potvrdily signifikantní odpověď na léčbu druhým a dokonce i třetím anti-TNF-α lékem, přičemž lepších výsledků bylo dosaženo tam,
kde byla provedena změna biologického léku pro nežádoucí účinky.4–6 Rakouští autoři v novější práci z roku 2010
po­ukazují na základě vlastních pozorování na menší počet
„switchů“ pro selhání anti-TNF-α léčby u pacientů léčených
v indikaci AS a psoriatické artritidy (PsA) v porovnání s pacienty s RA. Práce prokázala i smysluplnost změny anti-TNF-α léčby v případě jejího selhání nebo vzniku nežádoucích účinků nejen u pacientů s RA, ale i AS a PsA.7
Nově byly publikovány výsledky norské observační studie, která opět potvrdila účinnost switchů na druhý a dokonce i třetí anti-TNF-α lék, ačkoliv účinek terapie je
u těchto pacientů zpravidla menší než u těch, u kterých
nebylo nutno anti-TNF-α léčbu měnit.8
Literatura
1C
affrey MF, James DC. Human lymphocyte antigen association in ankylosing spondylitis. Nature 1973;242:121.
2 van der Linden S, van der Heijde D. Ankylosing spondylitis. Clinical features. Rheum Dis
Clin North Am 1998;24:663–76.
3 Olejárová M. Biologická léčba v revmatologii. Praha: Mladá fronta, 2010.
4 Coates, LC, Cawkwell LS, Ng NWF, et al. Real life experience confirms sustained
response to long-term biologics and switching in ankylosing spondylitis. Rheumatology
2008;47:897–900.
5 Conti F, Ceccarelli F, Marocchi E, et al. Switching tumour necrosis factor alpha antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: an observational
study over a 5-year period. Ann Rheum Dis 2007;66:1393–7.
6 Pradeep DJ, Keat AC, Gaffney K, et al. Switching anti-TNF therapy in ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1726–7.
7 Haberhauer G, Strehblow C, Fasching P. Observational study of switching anti-TNF
agents in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis versus rheumatoid arthritis. Wien
Med Wochenschr 2010;160:220–4.
8 Lie E, van der Heijde D, Uhlig T, et al. Effectiveness of switching between TNF inhibitors
in ankylosing spondylitis: data from the NOR-DMARD register. Ann Rheum Dis
2011;70:157–163
www.farmakoterapie.cz
Dlouhodobá léčba golimumabem
u pacienta s ankylozující
spondylitidou
MUDr. Martina Olejárová, CSc. ❙ Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK, Praha
Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé
onemocnění, které se projevuje chronickým zánětem kloubů
páteře, v jehož důsledku pak dochází k ankylózám postižených skloubení. Choroba zpravidla začíná na sakroiliakálních
kloubech (sakroiliitida), postupně se rozšiřuje proximálně
a nakonec může vést až k úplné ztuhlosti celé páteře. U části nemocných mohou být postiženy i klouby rhizomelické
(ramena, kyčle) nebo periferní (kolena, kotníky, drobné
nožní či ruční klouby). Nemoc může provázet též řada mimokloubních projevů – uveitidy, kožní změny (psoriáza
a psoriazi­formní exantémy), idiopatické střevní záněty aj.
Nemoc častěji postihuje muže, manifestuje se zpravidla
mezi 20. a 30. rokem věku. Nápadná je silná vazba na antigen HLA-B27, který nalézáme až u 97 % nemocných s AS.
Terapie AS spočívá v nefarmakologické léčbě – nutné
je pravidelné, každodenní cílené cvičení. Jako farmakoterapii podáváme pacientům nesteroidní antirevmatika
(NSA) v plné protizánětlivé dávce, která účinně působí
na zánětlivou bolest, a usnadňují tak i cvičení. Dlouhodobá sledování ukazují, že NSA mají u AS i chorobu modifikující účinek a zpomalují rentgenovou progresi onemoc-
nění. Chorobu modifikující léky (sulfasalazin, methotrexát)
mají omezený význam, působí pouze na periferní artritidu, neovlivňují však axiální syndrom. Při periferní artritidě
lze užít i intraartikulární injekce depotních glukokortikoidů. U části pacientů však přetrvává aktivita onemocnění
i přes výše uvedené možnosti terapie, a u těchto nemocných je jako další terapeutický krok indikována biologická
léčba inhibitory TNF-α. K léčbě AS jsou registrovány
všechny anti-TNF léky (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept), některé z nich lze v indikovaných případech použít i u aktivní neradiografické
axiální spondyloartritidy.
Golimumab je humánní monoklonální protilátka proti
TNF-α s vysokou stabilitou a dlouhým biologickým poločasem eliminace (7–20 dní), jenž umožňuje podávání jednou
měsíčně. Osvědčil se v léčbě revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy i ankylozující spondylitidy. Účinnost golimumabu u aktivní AS byla zkoumána v prospektivní dvojitě zaslepené randomizované studii GO-RAISE, ve které prokázal
golimumab klinickou účinnost vysoce signifikantně převyšující účinek placeba. Odpovědi podle ASAS 20 dosáhlo
obrázek 1 V
ývoj hladin C-reaktivního proteinu a aktivity BASDAI
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 9
ve 14. týdnu 60 % pacientů léčených golimumabem
a pouze 21,8 % na placebu (p = 0,001), přičemž snášenlivost ve smyslu výskytu nežádoucích účinků byla srovnatelná
jako u placeba. V nedávno publikovaných výsledcích pětileté extenze studie bylo prokázáno přetrvávání terapeutického účinku i při dlouhodobé léčbě.
V současné době je golimumab podle doporučení České revmatologické společnosti doporučován k léčbě pa­
cientů s aktivní ankylozující spondylitidou, definovanou
jako BASDAI > 4, po dobu alespoň 4 týdnů při dvou vyšetřeních po sobě, se zvýšením CRP nad 10 mg/l a na základě
pozitivního názoru ošetřujícího specialisty.
Popis případu
Prezentujeme případ mladého muže, narozeného
v roce 1986, u kterého byla ve věku 19 let diagnostikována
spondyloartritida, HLA-B27-pozitivní. Pacient byl léčen revmatologem v místě bydliště sulfasalazinem (Salazopyrin)
v dávce 2 g denně a nesteroidními antirevmatiky. V roce
2010 byl z důvodu změny bydliště vyšetřen a převzat
do péče v Revmatologickém ústavu. Při prvním vyšetření
byla aktivita onemocnění nízká, pacient si stěžoval jen na
občasné bolesti zad, pro které užíval diclofenac (Uno 1x 1)
s velmi dobrým účinkem. Bolesti ani otoky kloubů neměl,
hybnost páteře byla normální (Schoberova distance 4,5 cm,
Stiborova distance 10,5 cm). Rovněž laboratorní vyšetření
byla v normě.
Rentgenové vyšetření prokázalo zúžení štěrbin sakroilia­
kálního skloubení s rozšířením kortikalis a mělkými usuracemi oboustranně, tedy obraz oboustranné sakroiliitidy.
Rentgenové postižení vyšších etáží páteře prokázáno nebylo. Stav jsme uzavřeli jako axiální formu ankylozující spondylitidy II. stadia.
K výraznému zhoršení stavu došlo náhle v říjnu 2011,
kdy se objevily nejprve zvýšené teploty až 38 ºC, týden poté
se přidaly bolesti kloubů a zad od sakroiliakálního skloubení (SI) až po lopatky, objevil se otok pravého hlezna a levého zápěstí. Pacient navštívil praktického lékaře, který ordinoval léčbu antibiotiky, nejprve amoxicilinem/kyselinou
obrázek 2 R
entgenový snímek sakroiliakálních
kloubů z r. 2010 – obraz oboustranné
sakroiliitidy: nepravidelné štěrbiny
a oboustranné eroze
10
v praxi
klavulanovou (Augmentin) a následně ofloxacinem (Ofloxin), avšak bez vlivu na stávající obtíže.
Při revmatologické kontrole v listopadu 2011 byla zjištěna oligoartritida pravého hlezna s lehkým zarudnutím
a levého zápěstí a palce pravé nohy bez zarudnutí. Sedimentace erytrocytů (FW) i hladina C-reaktivního proteinu
(CRP) byly středně zvýšené (FW 42/h, CRP 35,5 mg/l). Pa­
cient byl s podezřením na souběžnou infekci přijat k hospitalizaci v Revmatologickém ústavu.
Hodnoty reaktantů akutní fáze se dále zvyšovaly, FW při
přijetí byla 66 mm/h, koncentrace CRP dosahovala
73,09 mg/l a během pobytu vzrostla až na 95,48 mg/l.
Podrobným vyšetřením byla interkurentní infekce vyloučena a stav byl nakonec hodnocen jako akutní exacerbace
ankylozující spondylitidy. Denní dávka sulfasalazinu byla
zvýšena na 3 g denně a byla zavedena terapie methylprednisolonem (Medrol) 8 mg denně. Současně byla podána
žádost o biologickou léčbu.
V lednu 2012 byl pacient znovu vyšetřen v ambulanci
Revmatologického ústavu. Stávající terapie nevedla k žádnému zlepšení klinického stavu, trvala oligoartritida i silné
klidové bolesti zad s výraznou ranní ztuhlostí. Došlo pouze
k poklesu sedimentace (21 mm/h) i CRP (27 mg/l).
Vysoká klinická aktivita přetrvávala dále, pacient byl
v dlouhodobé pracovní neschopnosti, proto s ním zaměstnavatel neprodloužil pracovní smlouvu. Pacient byl dále
bez zaměstnání a začala se u něj vlivem několikaměsíčních
obtíží a nejisté situace manifestovat i reaktivní depresivní
porucha.
V březnu 2012 byla u pacienta zavedena biologická
léčba golimumabem v dávce 50 mg s. c. 1x měsíčně, která
byla podána ke stávající terapii sulfasalazinem 3 g denně,
methylprednisolonem 4 mg denně a diclofenakem (Uno
1x denně). Aktivita AS byla stále vysoká (BASDAI 4,05),
stejně jako funkční postižení (BASFI 2,02).
Při kontrole o měsíc později pacient udával již citelné
zlepšení stavu, objektivně ustoupila artritida levého zápěstí,
přetrvával ještě otok a bolestivost pravého hlezna a palce
pravé nohy. Stav se dále zlepšoval až do června 2012, kdy
obrázek 3 P
orovnávací snímek z r. 2013 – obdobné
změny, ani v jednom ze sakroiliakálních
skloubení nedošlo k progresi nálezu
www.farmakoterapie.cz
obrázek 4 B
ederní a hrudní páteř zůstávají nadále
bez projevů AS i přes dlouhodobé trvání
nemoci
ticky v normě. Během léčby golimumabem nedošlo k progresi postižení, včetně rentgenového nálezu (obrázek 2–4),
ani k žádné exacerbaci a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.
Pacient je zaměstnán na plný úvazek a od zavedení
bio­logické léčby v pracovní neschopnosti nebyl.
Závěr
byla konstatována plná klinická remise onemocnění, axiálního i periferního syndromu, a laboratorní parametry zánětu byly normální. Aktivita dle BASDAI se snížila na 0,82,
zlepšilo se i funkční postižení (BASFI 1,0). Žádné nežádoucí
účinky pozorovány nebyly.
Pacient pokračoval s ohledem na velmi dobrý účinek
i výbornou snášenlivost v terapii golimumabem 1x měsíčně
s. c., kterou užívá dosud. Po dosažení remise byly postupně
vysazeny methylprednisolon i sulfasalazin, od září 2012 je
pacient léčen pouze golimumabem v dávce 50 mg s. c.
měsíčně, bez nutnosti současného podávání nesteroidních
antirevmatik. Vývoj hodnot C-reaktivního proteinu a aktivity BASDAI je znázorněn na obrázku 1.
Při poslední kontrole pacienta v září 2014 (30 měsíců
terapie) trvala remise onemocnění, klinický nález včetně
hybnosti páteře a nálezu na periferních kloubech byl prak-
www.farmakoterapievpraxi.com
Prezentovaný případ ukazuje na velmi dobrou účinnost
golimumabu u aktivní ankylozující spondylitidy s periferním
postižením. Nástup účinku byl velmi rychlý, terapie umožnila snížení a postupné vysazení veškeré souběžné protizánětlivé medikace, tedy glukokortikoidů, sulfasalazinu
i NSA. Během dlouhodobé léčby nedošlo ke ztrátě účinnosti, nebyl zaznamenán ani jeden případ exacerbace bolestí
zad či artritidy, dosud nebyla shledána klinická ani rentgenová progrese onemocnění. Po celou dobu léčby nebyly
pozorovány žádné komplikující nežádoucí účinky. Nutno
zdůraznit i nezanedbatelné ovlivnění kvality života, díky
němuž je pacientův život fyzicky i psychicky plnohodnotný
a umožňuje soustavné zaměstnání na plný úvazek.
Kazuistika též dokládá efektivitu i racionálnost doporučení ČRS pro léčbu AS, ve kterých jsou postiženy hlavní
aspekty úspěšné léčby AS inhibitory TNF-α. Indikační kritéria
biologické léčby dle terapeutických doporučení ČRS pacient
splňoval beze zbytku, včetně zvýšené koncentrace CRP.
V souladu s tím byla dle předpokladu účinnost terapie golimumabem maximálně účinná a vedla ke kompletní remisi
onemocnění a prozatím i k zástavě rentgenové progrese.
Lze rovněž předpokládat, že včasným nasazením biologické léčby (indikační kritéria pacient splnil již v prosinci
2010) mohla být výrazně zkrácena doba jeho pracovní neschopnosti a sníženy přímé i nepřímé náklady spojené
s nemocí.
Práce byla podpořena projektem MZ ČR koncepčního
rozvoje výzkumné organizace 023728 Revmatologický
ústav.
v praxi 11
Účinnost golimumabu na kloubní
i kožní projevy psoriatické artritidy
MUDr. Liliana Šedová; MUDr. Martina Kojanová* ❙ Revmatologický ústav Praha;
*Dermatovenerologická klinika VFN, Univerzita Karlova, Praha
Úvod
Psoriáza (Ps) je chronické zánětlivé neinfekční onemocnění, charakterizované v typických případech erytematóznímí papulami pokrytými šupinami. Její nejčastější formou je
chronická ložisková Ps (80 % případů – obrázek 1), u které lze rozlišit dva základní typy: typ I „časného vzniku“ se
začátkem před 40. rokem věku, s charakteristickým familiárním výskytem, s těžším průběhem a sklonem ke generali-
obrázek 1 C
hronická ložisková psoriáza
obrázek 3 P
soriasis inversa
12
v praxi
obrázek 4 Psoriasis
pustulosa generalisata
acuta – von Zumbusch
zaci, a typ II „pozdního vzniku“, který se objevuje po
40. roku věku, nevykazuje familiární kumulaci a má obvykle
mírnější průběh. Dalšími, vzácnějšími formami, jsou Ps eruptivní exantemická (Ps punctata a guttata – 10–15 % – obrázek 2), Ps inversa (6 % – obrázek 3) a Ps pustulosa (3 %).
Tato poslední forma se dělí na další subtypy: generalizovaný
(Ps pustulosa generalisata acuta – von Zumbusch [obrázek 4] a Ps pustulosa anularis [obrázek 5]) a lokalizovaný
obrázek 2 P
soriasis guttata
obrázek 5 P
soriasis pustulosa anularis
www.farmakoterapie.cz
obrázek 6 P
ustulózní psoriáza dlaní
(pustulózní psoriáza dlaní a plosek [obrázek 6] a acrodermatitis continua, suppurativa [obrázek 7]).
Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánětlivé kloubní
onemocnění charakterizované současnou přítomností artritidy a pso­riázy (obrázek 8). Prevalence artritidy u psoriázy
je udávána v rozmezí 5–42 %.
U většiny pacientů s PsA převládá psoriasis vulgaris
(96 %), psoriasis guttata se vyskytuje v necelých 2 % případů a oba typy kožní nemoci se vyskytují současně v přibližně 15 %. U ostatních forem psoriázy je artritida pozorována jen vzácně.
Biologická léčba
V roce 2002 byla poprvé registrována biologická léčba
blokátorem TNF-α (infliximabem) u PsA a od té doby se
počet biologických léků rozrostl až na současné čtyři. Léčba
Ps blokátorem TNF-α je v ČR registrována od roku 2005
v indikaci chronické ložiskové lupénky.
Účinnost a bezpečnost biologické léčby lze sledovat
především pomocí národních registrů. Dozvídáme se tak
o výskytu běžných, oportunních i specifických infekcí, ma-
obrázek 8 P
soriatická artritida
obrázek 7 A
crodermatitis continua, suppurativa
lignit, neurologických i autoimunitních chorob spojených
s touto léčbou, ale také o tzv. paradoxních reakcích, jako je
zhoršení psoriázy u pacientů léčených pro její kožní či
kloubní symptomy, nebo o jejím výskytu de novo u pacientů indikovaných k blokádě TNF-α pro revmatoidní artritidu,
ankylozující spondylitidu i nespecifické střevní záněty. Dochází k výsevu klinických projevů psoriaziformního vzhledu,
které však mohou vykazovat i histologický obraz odlišný
od psoriázy. Nejčastěji se jedná o projevy charakteru palmoplantární pustulózní psoriá­zy, postižení kštice, vzácněji
o generalizovaný pustulózní exantém. Odhaduje se, že tato
paradoxní reakce postihuje 1 z 1 000 léčených pacientů.
Etiopatogenetická podstata tohoto jevu nebyla dosud jednoznačně vysvětlena. Předpokládá se působení zvýšené
produkce interferonu-α (regulován převážně TNF-α) den­
dritickými buňkami s následnou indukcí psoriázy. Další
studie identifikovaly potenciální úlohu cytokinů a receptorových antagonistů z rodiny IL-1 při vzniku především pustulózní psoriázy a prokázaly, že blokátor receptoru pro IL-1
(anakinra) zmírňuje rozsev palmoplantární pustulózní Ps.
Z toho vyplývá, že dalším vysvětlením této paradoxní reakce
by mohla být alternativní cesta aktivace členů rodiny IL-1
při potlačení aktivity TNF-α.
V roce 2008 byla publikována práce, v níž se zvažuje role
infekce Chlamydia trachomatis při rozvoji palmoplantárních
pustulózních lézí u pacientů léčených anti-TNF-α. V této
práci jsou popsány tři případy psoriaziformních lézí, které
odpovídají spíše keratoderma blennorrhagicum (histologicky
neodlišitelné od palmoplantární pustulózní psoriázy) v rámci
reaktivní artritidy. V dalších pracích se však podíl infekce
na vzniku Ps při terapii anti-TNF-α nepodařilo prokázat.
Kazuistika
Popisujeme případ nemocné (rok narození 1941) s polyartikulárním typem PsA a palmoplantární pustulózní psoriázou léčené golimumabem.
Anamnéza kožních projevů se datuje od roku 1998,
kdy se objevil rozsev pustulózních lézí, histologicky charakterizovaných jako psoriasis pustulosa palmoplantaris, který
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 13
obrázek 9 R
tg rukou
obrázek 10 R
tg nohou
byl léčen lokálními přípravky bez výrazného účinku. V průběhu roku 2004 se postupně vyvinula polyartritida postihující drobné i středně velké klouby horních i dolních končetin
(obrázek 9 a 10), pro kterou pacientka užívala methotrexát
v dávce 7,5 mg za týden. Vyšší dávku nemocná s chronickou pankreatitidou v anamnéze nesnášela – objevily se
gastrointestinální obtíže. Žena byla poprvé vyšetřena v Revmatologickém ústavu v roce 2006, kdy vzhledem k nedostatečnému účinku methotrexátu především na kloubní
symptomy byla léčba změněna na leflunomid 20 mg denně. Ten pacientka užívala s přechodným účinkem na kloubní i kožní syndrom až do roku 2009. Pro rozvoj špatně
ovlivnitelné arteriální hypertenze a ztrátu účinnosti byla
léčba leflunomidem ukončena a byl nasazen salazopyrin,
který pacientka snášela vzhledem k následným gastrointestinálním obtížím jen do dávky 1 g denně. V průběhu
roku 2010 došlo při této léčbě k těžké exacerbaci PsA,
a proto byl lék vysazen a byla zahájena terapie golimumabem. Po první aplikaci léku jsme zaznamenali výrazný pokles klinické kožní i kloubní a také laboratorní aktivity, ale
vzhledem k tomu, že ve 4. týdnu před aplikací další dávky
golimumabu docházelo vždy k částečnému zhoršení stavu,
jsme po 12 týdnech léčby přidali do kombinace 5 mg methotrexátu s. c. V současné době pacientka nemá projevy
14
v praxi
palmoplantární pustulózy a přetrvává jen reziduální artritida radiokarpálních skloubení.
Závěr
Mechanismus zhoršení či nového vzniku Ps u pacientů
léčených anti-TNF-α zůstává nejasný. Předpokládá se dysregulace cytokinové kaskády při masivním potlačení aktivity
TNF-α. Psoriatické léze ve většině případů mizí při vysazení
biologické léčby a nemusí se vrátit při opětovném podání
téhož léku nebo při změně na jiný lék ze stejné skupiny, což
částečně zpochybňuje nejvíce zvažovanou cestu, a sice
zvýšenou produkci interferonu-α (regulován převážně
TNF-α) dendritickými buňkami.
Blokátory TNF-α jsou v dermatologii indikovány pro
chronickou ložiskovou lupénku, kdežto pro pustulózní formy indikaci nemají. Kazuistická sdělení však jejich účinnost
u pustulózních forem prokazují. Tato kazuistika dokládá
dobrou účinnost golimumabu jak na kloubní, tak i na kožní
symptomatologii u nemocné s těžkou psoriatickou artritidou s palmoplantární pustulózní psoriázou.
Zdroj obrázků: archiv Dermatovenerologické kliniky VFN UK
a Revmatologického ústavu Praha
www.farmakoterapie.cz
Léčba pacientky s revmatoidní
artritidou golimumabem
MUDr. Olga Šléglová ❙ Revmatologický ústav, Praha
Úvod
Poslední desetiletí přineslo významný pokrok v léčbě
revmatoidní artritidy (RA). Biologická léčba se v této dekádě
stala neodmyslitelnou součástí komplexní péče o pacienty
s RA. Jedním z novějších přípravků je golimumab, plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α. Mechanismus
působení, klinický účinek a indikace jsou obdobné jako
u ostatních inhibitorů TNF-α. Přesto je golimumab účinný
u části pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými
inhibitory TNF-α. Golimumab prokázal příznivý bezpečnostní
profil a jeho dlouhý biologický poločas umožňuje jeho dávkování jednou za měsíc.
Následující kazuistika popisuje případ pacientky
s těžkým průběhem RA, která byla po selhání běžné
terapie či pro její nesnášenlivost indikována k biologické léčbě golimumabem. Po přerušení léčby po jednom roce následovalo nové vzplanutí onemocnění,
nicméně znovunasazení léčby vedlo k opětovnému
a rychlému zlepšení.
Popis případu
Pacientka ve věku 52 let byla v Revmatologickém ústavu vyšetřena poprvé v roce 2009. První kloubní obtíže se
objevily v roce 1980, ve věku 23 let. Revmatoidní artritida
jí byla diagnostikována o dva roky později.
obrázek 1 S ubluxace v oblasti zápěstí, luxace v MCP
skloubení palce vpravo, rozsáhlé destrukce
a subluxace ve všech MCP
www.farmakoterapievpraxi.com
Pacientka byla postupně léčena antimalariky, zlatem
a leflunomidem. Od roku 2007 užívala methotrexát v dávce 25 mg. Pro přetrvávající elevaci jaterních testů jí byla
dávka léku (od roku 2009) snížena na 15 mg. Takto snížená dávka však k potlačení aktivity onemocnění nepostačovala. Kortikosteroidy užívala pacientka intermitentně, nyní
je na dávce 10 mg prednisonu. Nesteroidní antirevmatika
užívala při zhoršení onemocnění, v posledních letech
dlouhodobě.
V posledních pěti měsících trpí pacientka asi tříhodinovou ranní ztuhlostí. Udává bolesti především zápěstí (RC),
metakarpofalangeálních kloubů (MCP) a kolen. Při objektivním vyšetření byla zjištěna artritida obou RC kloubů,
MCP II. a III. vpravo a II. a IV. vlevo, proximálně interfalangeálních kloubů (PIP) II. a III. vpravo, III. vlevo a artritida
obou kolen.
Laboratorní obraz vykazoval elevaci reaktantů akutní
fáze: FW 47 mm/h a CRP 56,1 mg/l (normální hodnoty jsou
do 5,0 mg/l). V krevním obraze byla zjištěna mírná hypochromní anemie. Hodnoty biochemického vyšetření byly
s výjimkou ALT v normě. Močový nález byl negativní.
Na rentgenu rukou byly patrné rozsáhlé destrukce a subluxace v obou zápěstích, luxace v MCP skloubení palce
vpravo, rozsáhlé destrukce ve všech MCP kloubech a poróza (obrázek 1). Na nohou měla pacientka destrukce v oblasti palců a zúžené kloubní štěrbiny (obrázek 2), kolena
obrázek 2 D
estrukce v oblasti palců, kde jsou i maximálně
zúžené štěrbiny
v praxi 15
tabulka 1 Z
měny základních ukazatelů při léčbě golimumabem
Týden
0
12
24
48
54
60
72
FW
47 mm/h
18 mm/h
10 mm/h
8 mm/h
38 mm/h
34 mm/h
12 mm/h
CRP
56,1 mg/l
5,2 mg/l
2,3 mg/l
3,4 mg/l
42,3 mg/l
43,1 mg/l
4,5 mg/l
DAS28
6,9
3,2
2,1
1,7
5,7
5,8
2,1
HAQ
2,4
1,5
1,3
1,1
2,1
2,2
1,4
Týden 0 – zahájení léčby golimumabem
Týden 48 – ukončení léčby golimumabem
Týden 60 – znovuzahájení léčby golimumabem
obrázek 3 Z
měny reaktantů akutní fáze
byla remodelována drobnými návalky a na levém koleni byl
patrný hydrops.
Stav byl uzavřen jako séropozitivní revmatoidní artritida
III. stadia na rukou a II. stadia na nohou s přetrvávající klinickou i laboratorní aktivitou při stávající léčbě. Ke zvládnutí aktivity onemocnění byla doporučena biologická léčba
a pacientka souhlasila s účastí v klinické studii s golimumabem.
Po zahájení léčby golimumabem byl zaznamenán pokles klinické i laboratorní aktivity RA (tabulka 1, obrázek
3, 4). Zároveň nedošlo k další elevaci jaterních testů, přetrvávala lehce zvýšená hodnota ALT. Vzhledem k výbornému
účinku léčby byla postupně snížena dávka kortikosteroidů
a pacientka nemusela užívat NSA. Po roce léčby byla ukončena klinická studie a golimumab byl pa­cientce vysazen.
Již 6 týdnů po ukončení léčby golimumabem si pacientka stěžovala na zhoršení bolestí a následná kontrola potvr-
16
v praxi
obrázek 4 Z
měny základních ukazatelů aktivity RA
dila vzestup laboratorní i klinické aktivity onemocnění (tabulka 1, obrázek 3, 4). U pacientky byla poté zahájena
standardní léčba golimumabem, hrazená pojišťovnou.
Po aplikaci injekcí golimumabu došlo k opětovnému ústupu
aktivity RA (tabulka 1, obrázek 3, 4).
Závěr
V této kazuistice byla prezentována pacientka s přetrvávající klinickou i laboratorní aktivitou RA i přes léčbu standardními DMARD. Po zahájení léčby golimumabem došlo
k normalizaci reak­tantů akutní fáze i k vymizení aktivity
onemocnění a tento stav přetrvával po celý rok léčby. Po vysazení léčby po roce se aktivita RA rychle zvýšila.
Z uvedeného vyplývá, že biologická léčba musí být
ve většině případů dlouhodobá. Znovunasazení golimumabu mělo opětovný příznivý účinek. Pacientka
pokračuje v léčbě i nadále.
www.farmakoterapie.cz
Okamžitý a dlouhodobý účinek
golimumabu v terapii pokročilé
ankylozující spondylitidy
MUDr. Jan Tomš ❙ Oddělení revmatologie a klinické farmakologie 2. interní kliniky LF UK a FN, Hradec Králové
Úvod
Po několik desetiletí byla léčba ankylozující spondylitidy
(AS) založena na kombinaci kineziterapie a farmakoterapie
nesteroidními antirevmatiky (NSA). Důkazy pro účinnost
chorobu modifikujících léků (DMARD) u AS existují pouze
pro sulfasalazin, a to v případě periferního kloubního syndromu.1 Zavedení biologické léčby do terapie AS a dalších
zánětlivých revmatických onemocnění přineslo dramatické
změny s příznivým vlivem na klinické, laboratorní, radiologické i funkční parametry u těchto nemocí.
Popis případu
Pacient ve věku 48 let byl sledován a léčen od svých
20 let pro ankylozující spondylitidu, HLA B-27 negativní. Při
rentgenovém vyšetření byla patrná bilaterální sakroiliitida
s oboustrannou ankylózou a syndesmofyty ve všech segmentech páteře (stadium V) (obrázek 1). V klinickém obraze dominovalo postižení axiálního skeletu (bez periferního kloubního syndromu a bez entezitid), ale také
extraskeletální projevy (recidivující uveitidy). Při objektivním
vyšetření pohybového aparátu byly zjevné zvýšený tonus
paravertebrálních svalů, prepozice hlavy, hyperkyfóza hrudní, vyhlazení bederní lordózy a omezení hybnosti páteře
(Thomayerova distance 32 cm, Schoberova distance
1,5 cm, Fleche 6 cm, dechové exkurse hrudníku 2,5 cm).
Pacient byl dlouhodobě léčen NSA, snažil se dodržovat
léčebný pohybový režim a pravidelně podstupoval balneoterapii. I přes dlouholeté trvání nemoci s pokročilými rentgenovými změnami byl pacient schopen vykonávat své zaměstnání učitele na střední odborné škole.
V posledním roce se objevila pozvolna narůstající aktivita onemocnění, charakterizovaná významnou ranní
ztuhlostí, intenzivními nočními bolestmi zad a bolestmi
periferních kloubů (bez otoků). Po vyčerpání výše uvedené
konvenční léčby splnil pacient indikační kritéria pro zahájení biologické terapie (klinický index aktivity [BASDAI]
57 mm, C-reaktivní protein 18 mg/l, sedimentace erytrocytů [FW] 38 mm/h). K léčbě byl zvolen nově zavedený
anti-TNF (tumor nekrotizující faktor) přípravek golimumab v dávce 50 mg měsíčně s. c., jelikož pacient dával
přednost podkožní aplikační formě s dlouhým dávkovacím intervalem.
obrázek 1 R
entgenové nálezy u pacienta s pokročilou ankylozující spondylitidou:
a) boční snímek krční páteře (ankylóza intervertebrálních skloubení, syndesmofyty);
b) předozadní snímek bederní páteře (přemosťující syndesmofyty);
c) předozadní snímek křížokyčelních kloubů (oboustranná pokročilá sakroiliitida – ankylóza)
a
www.farmakoterapievpraxi.com
b
c
v praxi 17
obrázek 2 V
ývoj hodnocených parametrů při léčbě ankylozující spondylitidy golimumabem
Již dva dny po zahájení léčby došlo k vymizení nočních
bolestí a periferních artralgií a k významnému zkrácení ranní
ztuhlosti. Při objektivním hodnocení účinku léčby po 4 tý­
dnech byl zjištěn klinicky významný pokles indexu BASDAI
(5,3 mm) a laboratorních zánětlivých parametrů (CRP 1,5
mg/l, FW 7 mm/h). Tento stav přetrvává i po dokončení prvního roku léčby (obrázek 2), rentgenové nálezy neprokazují
po tomto období žádnou progresi zánětlivých ani osteo­
produktivních změn. Během terapie golimumabem pacient
nezaznamenal žádné nežádoucí účinky a nedošlo k recidivě
uveitidy.
Diskuse
Ankylozující spondylitida je chronické zánětlivé onemocnění postihující sakroiliakální klouby a axiální skelet,
periferní klouby, svalové úpony, ale i extraskeletální struktury (oči, srdce aj.). Velmi často vede k invaliditě pacientů
(např. v populační studii zahrnující 1 008 pacientů s AS
v České republice byl zjištěn invalidní důchod u 60 %).2
Nástup biologické terapie blokující TNF-α přinesl do léčby
tohoto onemocnění novou kvalitu – významné zmírnění
klinických příznaků, radikální zlepšení kvality života a částečné ovlivnění strukturální progrese nemoci.
Mezi novější biologika se řadí golimumab (Simponi),
plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α, indikovaná k léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy
a psoriatické artritidy. Aplikuje se subkutánně v dávce
50 mg a dlouhý biologický poločas umožňuje podávání jen
jednou měsíčně. V případě AS byl prokázán signifikantní
účinek golimumabu na zmírnění klinických projevů a současně příznivý bezpečnostní profil v klinické studii III. fáze
(GO-RAISE).3 Primárním sledovaným parametrem této studie byla klinická odpověď ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis
Assessment Study Group, zlepšení hodnocených paramet-
18
v praxi
rů o 20 %) ve 14. týdnu u pacientů s AS léčených golimumabem v dávce 50 mg a 100 mg ve srovnání s placebem.
Podíl pacientů dosahujících ASAS 20 činil u pacientů léčených golimumabem v dávce 50 mg 59,4 %, v dávce
100 mg 60 % a při podávání placeba 21,3 %. Obdobné
výsledky byly zjištěny i po 24 týdnech léčby. Klinický účinek
golimumabu nastupoval již od 4. týdne a zůstal zachován
po 104 týdnů trvání studie.
Závěr
Výše dokumentovaný případ pacienta z klinické praxe
je v souladu se závěry studie GO-RAISE, a navíc ukazuje,
že nástup účinku může být skutečně rychlý (po dvou
dnech od zahájení léčby), přestože se jednalo o pacienta
s téměř tři desetiletí progredujícím onemocněním a pokročilými strukturními změnami axiálního skeletu.
Podrobnější vhled do patogeneze AS umožnil v minulém desetiletí zavedení biologické léčby blokující TNF-α,
a tento terapeutický zásah do imunopatologického procesu
na cytokinové úrovni je spjat ve většině případů s mohutným klinickým účinkem a příznivým vlivem na kvalitu života
pacientů s AS. Golimumab, schválený pro léčbu v České
republice v roce 2011, rozšiřuje spektrum inhibitorů TNF
a díky svým příznivým vlastnostem (dlouhý dávkovací interval, nízká imunogenicita) představuje výhodnou formu
léčby aktivní AS a dalších revmatických onemocnění.
Literatura
1D
avis JC. Ankylosing spondylitis. Treatment and management. In: Klippel JH,
Stone JH, Crofford LJ et al. Primer on the rheumatic diseases. New York: Springer,
2008:209–23.
2 Pavelka K, Pavelková A. Biologická léčba ankylozující spondylitidy. Remedia
2006;16:389–97.
3 Inman RD, Davis JC Jr, van der Heijde D et al. Efficacy and safety of golimumab in
patients with ankylosing spondylitis: results of randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008;58(11):3402–12.
www.farmakoterapie.cz
FarmakonPress©2014