Farmakoterapia v praxi

v praxi
Supplementum 3/2014
hematoonkológia
3Klinické zkušenosti s indukcí králičím antithymocytárním globulinem
u příjemců transplantátu ledviny od živého dárce – registr TAILOR
4Komentář ke studii
Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. 6Nízké dávky králičího antithymocytárního globulinu vs. basiliximab
v indukční léčbě pacientů podstupujících transplantaci ledviny
s nízkým rizikem
MUDr. Milan Kuman 7Komentář ke studii
Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. 8Úspěšná léčba antithymocytárním imunoglobulinem u pacienta
s náhlou rekurencí hyperglykemie 10 let po izolované transplantaci
pankreatu
Prof. MUDr. František Saudek, DrSc.
10Antithymocytární globulin v léčbě pacientky s těžkou aplastickou
anemií
MUDr. David Pohlreich
12Význam in vivo deplece T-lymfocytů před nepříbuzenskou
transplantací krvetvorných buněk (vlastní zkušenosti)
Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.; MUDr. Alžběta Zavřelová; MUDr. Jakub Radocha;
MUDr. Miriam Lánská; prof. MUDr. Ladislav Jebavý, CSc. 14Antithymocytární globulin v léčbě těžké rejekce po transplantaci srdce
Doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.; MUDr. Mariana Podzimková;
MUDr. Markéta Hegarová; MUDr. Lenka Hošková; MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D.;
MUDr. Luděk Voska
www.farmakoterapiavpraxi.com
Thymoglobuline®
Skrátená informácia o lieku THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na prípravu infúzneho koncentrátu
Dostupné balenie: 1 injekčná liekovka s práškom na prípravu infúzneho koncentrátu. Liečivo: králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom. ATC: imunopreparáty, imunosupresívum,
L04AA04. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko. Indikácie: Transplantácia orgánov: prevencia a liečba epizód
rejekcie (odvrhnutia) pri transplantácii obličky, srdca, pankreasu alebo pečene. Hematológia: liečba aplastickej anémie. Liečba reakcie štep versus príjemca. Kontraindikácie:
akútne alebo chronické infekcie, ktoré sú kontraindikáciou akejkoľvek ďalšej imunosupresie; precitlivenosť na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní: Thymoglobuline sa musí podávať len pod prísnym lekárskym dohľadom pri hospitalizácii, pričom počas celého priebehu infúzie
sa musí pozorne sledovať stav pacienta. Vhodné dávkovanie lieku Thymoglobuline sa líši od dávkovania iných liekov s anti-tymocytovým globulínom, prísnym dodržiavaním
odporúčaného dávkovania a dĺžky infúzie sa môže znížiť riziko výskytu a závažnosť reakcií spojených s infúziou (IAR). Spomalením dávkovania je možné minimalizovať IAR.
Premedikáciou antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami je možné znížiť riziko ich výskytu aj závažnosť. Príliš rýchle podávanie infúzie sa spája s prípadmi výskytu
syndrómu uvoľnenia cytokínov. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia, infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa začať záchranná liečba. Počas a po podaní lieku sa musí sledovať
počet bielych krviniek a krvných doštičiek kvôli výskytu trombocytopénie a/alebo leukopénie (vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť úpravou dávkovania
– pozri v úplnej verzii SPC. Pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek ako je Thymoglobuline sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agens, napr.
neobalených vírusov ako parvovírus B19. Interakcie: Pri podaní v kombinácii s inými imunosupresívami hrozí riziko nadmernej imunosupresie. Imunizácia oslabenými živými
vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline sa neodporúča. Krv a krvné deriváty sa nesmú podávať súčasne s liekom Thymoglobuline. Králičí globulín proti
ľudským tymocytom môže vyvolať tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi. Thymoglobuline môže interferovať s imunologickými vyšetreniami, pri ktorých
sa používajú králičie protilátky a s krížovými alebo panelovo-reaktívnymi testami protilátkovej cytotoxicity. Gravidita a laktácia: Thymoglobuline sa má užívať počas gravidity
iba v nevyhnutných prípadoch. Počas liečby liekom Thymoglobuline sa musí prerušiť dojčenie. Dávkovanie a spôsob podávania: Dávkovanie závisí od indikácie, režimu podávania a
možnosti kombinovania s inými imunosupresívami. Liečba sa môže ukončiť bez postupného znižovania dávky. Imunosupresia pri transplantácii: Profylaxia proti odvrhnutiu štepu:
1,25 až 2,5 mg/kg/deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene, 3 – 10 dní po transplantácii srdca. Liečba epizód rejekcie: 2,5 až 5 mg/kg/deň
až do vymiznutia klinických a biologických symptómov. Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca: 2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov.
Aplastická anémia: 2,5 až 5 mg/kg/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Spôsob podávania: Odporúča sa podávať intravenóznou infúziou do žily s veľkým prietokom krvi; môže
sa však podať aj cez periférnu žilu, rýchlosť infúzie celej dávky má byť najmenej 4 hodiny. Nežiaduce účinky: veľmi časté (≥1/10): lymfopénia, neutropénia, trombocytopénia,
infekcia, horúčka. Časté (≥1/100): dyspnoe, hnačka, dysfágia, nauzea, vracanie, pruritus, vyrážka, myalgia, malignita, hypotenzia, triaška, sérová choroba. Ďalej sa zaznamenali
reakcie spojené s infúziou a poruchy imunitného systému, vedľajšie účinky spôsobené imunosupresiou. Ďalšie informácie o nežiaducich účinkoch pozri v úplnej verzii SPC. Výdaj
lieku je viazaný na lekársky predpis. Dátum poslednej revízie: máj 2012.
Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností, ktoré môžete získať na adrese: sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, 85101 Bratislava,
tel.: +421 2 33 100 100, fax: +421 2 33 100 199, www.sanofi.sk.
Klinické zkušenosti s indukcí králičím
antithymocytárním globulinem u příjemců
transplantátu ledviny od živého dárce –
registr TAILOR
Úvod
Podíl transplantací ledviny od živých
dárců stále narůstá, v posledních 10 letech
činil téměř 40 % transplantací ledviny
v USA. Předpokládá se, že u příjemců transplantátu od živého dárce je nižší riziko rejekce než u příjemců kadaverózního štěpu.
Některá pracoviště však udávají větší výskyt
rejekcí u příjemců od živého dárce, způsobený patrně nižším využitím indukce u této
skupiny nemocných. Indukční léčba, tedy
velmi intenzivní imunosuprese v časném
období po transplantaci k zabránění akutní
rejekce, je považována za nejvýznamnější
faktor ovlivňující dlouhodobé výsledné ukazatele u příjemců od živého dárce. V případě vyššího rizika rejekce se stále častěji podávají depleční polyklonální protilátky proti
T-lymfocytům – králičí antithymocytární
globulin (rATG – rabbit antithymocyte globulin) – ke snížení incidence rejekce, možnosti snížení dávek kortikosteroidů a omezení používání kalcineurinových inhibitorů.
K soustředění klinických zkušeností
s rATG při transplantacích ledviny od živého
dárce byl založen registr Thymoglobulin
Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients (TAILOR). Tento registr má
shromažďovat informace nad rámec standardního registru UNOS (United Network
for Organ Sharing).
Metody
Transplantační centra v USA shromažďovala v období 2003 až 2008 informace
o pacientech, kteří dostávali indukční léčbu
s použitím rATG. Kromě standardních údajů v registru UNOS byly shromažďovány informace o imunosupresi, antivirové profylaxi, případech akutní rejekce a nežádoucích
účincích.
Výsledky
Pro analýzu byly použity údaje o 2 322
pacientech shromážděné ze 49 transplan-
www.farmakoterapiavpraxi.com
obrázek 1 U
držovací imunosuprese po propuštění z nemocnice u pacientů
z registru TAILOR
(Podle 1)
tačních center. Přežívání pacientů a štěpů
činilo podle záznamů v registru TAILOR
99,3 % a 99,0 % po 6 měsících a 98,4 %
a 98,2 % po 12 měsících, podle záznamů
UNOS 91,5 % a 83,2 % po 5 letech. Nepřítomnost rejekce činila po 5 letech 93,6 %.
Průměrná kumulativní dávka rATG byla
5,29 mg/kg. Více než 1/3 pacientů (37,6 %)
neužívala kortikosteroidy při propuštění
z nemocnice, a téměř polovina pacientů
(48 %) neužívala kortikosteroidy po 12 měsících. Před propuštěním z nemocnice se
u 3,2 % pacientů objevily závažné nežádoucí účinky, bylo hlášeno 11 případů
(0,005 %), jež byly možná nebo pravděpodobně spojeny s podáváním rATG. Incidence infekce cytomegalovirem byla 4,2 %
během 12 měsíců. U 99,1 % pacientů se
nevyskytly během 5 let žádné posttransplační lymfoproliferativní poruchy.
Závěry
Údaje z registru TAILOR, obsahujícího informace o rATG a dalších léčebných
postupech nad rámec dosavadního registru UNOS, poskytují úplnější představu o klinickém využití rATG, zatímco
v praxi 3
další údaje o klinických výsledných ukazatelích umožňují podrobnější zkoumání rizika infekcí a rejekcí spojených
s rATG u příjemců transplantátu ledviny
od živého dárce. Tyto údaje ukazují, že
indukce rATG je bezpečná a je spojena
s velmi dobrým přežíváním pacientů
i štěpů a nízkou četností akutních rejekcí
a posttransplantačních komplikací.
Dlouhodobé výsledky jsou slibné, zejména proto, že téměř polovina pacientů
zařazených do registru TAILOR dostávala rATG jako součást imunosupresivního
režimu zaměřeného na časné omezení
použití kortikosteroidů.
Literatura
1G
aber AO, Matas AJ, Henry ML, et al; on behalf of the
Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor
Recipients Investigators. Antithymocyte globulin induction in
living donor renal transplant recipients: final report of the
TAILOR registry. Transplantation 2012;94:331–337.
❚ Zpracoval MUDr. Alexandr Šír
Komentář ke studii
Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. ❙ Klinika nefrologie, Transplantační centrum,
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
V práci Gabera a spol. je referováno
o výsledcích registru nemocných po transplantaci od žijícího dárce léčených v USA
indukční imunosupresí thymoglobulinem.
Transplantace ledviny od žijícího dárce
představují v USA téměř 40 % všech transplantací. Příčinou je kritický nedostatek
vhodných ledvin od zemřelých dárců a velmi dlouhá doba čekání na transplantaci
ledviny, způsobující, že téměř polovina nemocných na čekací listině se transplantace
vůbec nedočká. Počty transplantací ledviny
od žijícího dárce se ve vyspělých zemích
v posledních 10 letech významně zvýšily,
a s odstupem byl tento trend zaznamenán
i v České republice. V roce 2012 bylo v ČR
provedeno 71 těchto transplantací a v roce
2013 do června jich bylo 43. Protože v témže období bylo v roce 2013 provedeno 194
transplantací od zemřelých dárců, představuje program transplantací ledviny od žijícího dárce 18 % programu. Dostupnost
transplantací ledviny v ČR je tedy v současnosti jedna z nejvyšších v Evropě.
I když se někdy tvrdí, že nemocní po
transplantaci ledviny od žijícího dárce mají
nižší výskyt akutních rejekcí, některá transplantační centra uvádějí opak a dávají to do
souvislosti s menším používáním indukční
imunosuprese. V případě transplantací ledviny od žijícího dárce je hlavní determinantou určující dlouhodobé výsledky výskyt
akutní rejekce, kdežto v případě kadaverózních transplantací jsou důležité i ostatní
procesy neimunologické povahy, z nichž
rozhodující úlohu hraje především kvalita
orgánu.
4
v praxi
V minulosti byly transplantace ledviny
od žijícího dárce prováděny výhradně
od dárců geneticky příbuzných. V současnosti však tomu tak není. Rozvoj programu
umožnily transplantace mezi blízkými, což
jsou většinou partneři, a rovněž rozvoj inkompatibilních programů, především programu párových výměn a AB0-inkompatibilních transplantací. Jedinou kontraindikací
dárcovství ledviny jsou tak v současnosti
zdravotní důvody. V případě transplantací
ledviny od geneticky nepříbuzného dárce je
dosahována menší, pokud vůbec, shoda
v HLA systému mezi dárcem a příjemcem.
Navíc je tento typ transplantací nabízen
i nemocným po předchozích transplantacích. Protože takových transplantací přibývá, zvyšuje se také pravděpodobnost, že
i u příjemce ledviny od žijícího dárce se vyvine akutní rejekce.
V USA je králičí antithymocytární globulin (rATG) používán až ve 40 % všech transplantací ledviny od žijícího dárce, a to z důvodů dalšího snížení výskytu akutních
rejekcí, plánovaného vysazení steroidů
anebo minimalizace léčby inhibitory kalcineurinu. V ČR se rATG používá u nemocných se zjevným rizikem vzniku rejekce,
což představují opakované transplantace,
PRA > 50 % a použití ledvin od některých
dárců s rozšířenými kritérii. Při transplantacích ledviny od žijícího dárce byl v našem
centru podán rATG v roce 2012 pouze
dvěma nemocným, kteří podstoupili opakovanou transplantaci ledviny. Ostatní nemocní byli léčeni indukční imunosupresí
s basiliximabem.
Registr TAILOR (Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients) byl v USA vytvořen za účelem
soustředit zkušenosti s léčbou thymoglobulinem u nemocných po transplantaci ledviny od žijícího dárce. Celkem do něj bylo
zařazeno 2 812 nemocných a pro potřeby
popsané analýzy byly použity údaje
od 2 322 nemocných ze 49 transplantačních center. Všichni pacienti byli registrováni po více než 12 měsíců. Některé další
údaje použité pro tuto studii byly získány
z databáze UNOS.
42 % transplantací bylo provedeno od
geneticky nepříbuzných dárců. Průměrná
dávka rATG byla 5,29 mg/kg a medián činil
5,0 mg/kg. Dávkování se v průběhu let
snižovalo, z 6,0 mg/kg v letech 2003–2005
na 3,74 mg/kg v roce 2007. To předpokládá zkrácené podávání rATG. V našem centru ke zkrácenému podávání rATG přistupujeme pouze u nemocných ve vysokém
riziku opožděného rozvoje funkce štěpu.
Navržené dávkování bylo podáno pouze
65 % nemocným, u zbytku byla dávka snížena pro leukopenii a trombocytopenii.
Naše zkušenosti s podáváním rATG svědčí
pro vyšší počet nemocných, jimž nejsou
podány všechny předpokládané dávky. To je
možno vysvětlit menším použitím zkráceného podávání (3–4 dávky). Většinou je
třeba dávkování snížit nebo přerušit při výskytu leukopenie a trombocytopenie. Léčba
by se měla přerušit vždy, klesne-li počet
leukocytů pod 2,0 a trombocytů pod 50
buněk x 109/l. U nemocných stanovujeme
po 3–4 dnech léčby rovněž subpopulace
www.farmakoterapia.sk
lymfocytů. Pokud je počet CD3+ (T) lymfocytů nižší než 50 buněk/mm3, následující
dávka se vynechá.1
V komentované studii 78 % nemocných obdrželo CMV profylaxi valganciclovirem a 12 % ganciclovirem. Valganciclovir
byl polovině nemocných podáván 90–120
dnů, 21 % jej dostávalo 120–180 dnů a jen
14 % nemocných obdrželo zkrácenou profylaxi po dobu 60–90 dnů. V doporučení
k léčbě se uvádí 100 dnů léčby valganciclovirem u nemocných léčených rATG, pokud
mají protilátky proti CMV. V případě, kdy
příjemce nemá protilátky proti CMV, dostane pozitivní ledvinu a přitom je mu podávána indukční imunosuprese s rATG, je ve vysokém riziku vzniku CMV nemoci. Proto by
tito pacienti měli dostávat CMV profylaxi po
delší dobu. V registru TAILOR byl v kohortě
CMV D+/R–výskyt CMV nemoci 49 %. Toto
číslo je vysoké, a je tedy jasné, že nemocné
bez protilátek proti CMV je v případě indukce s rATG nutno pečlivě monitorovat a dlouhodobě profylakticky léčit.
Autoři také porovnali výskyt infekčních
komplikací podle toho, jak vysoká dávka
rATG byla použita. Rozdíly byly pozorovány
pouze v případě infekcí bakteriálních, nikoliv virových, mezi skupinami léčenými indukcí s rATG v dávce 1,5–5 mg/kg oproti
www.farmakoterapiavpraxi.com
vyššímu dávkování. Výskyt potransplantačních lymfoproliferací (PTLD) byl nízký,
0,4 % během 12měsíčního sledování. Tyto
informace jsou však poněkud zavádějící,
protože PTLD vznikají většinou později a je
známo, že rATG se podílí na jejich častějším
výskytu až v delším odstupu od transplantace. Významnou úlohu při PTLD hraje také
absence protilátek proti EBV v době transplantace,2 v registru TAILOR však žádná
asociace se sérologií EBV nebyla prokázána.
Výskyt akutních rejekcí byl v registru
TAILOR velmi nízký, 8,3 % během 12 měsíců, s tím, že k většině rejekcí došlo až
po propuštění z hospitalizace. To je velmi
zajímavý poznatek, je však třeba uvést, že
registr obsahoval rovněž nemocné s vyšším
rizikem rejekce, i když můžeme předpokládat, že ve většině případů byla skladba příjemců co do imunologického rizika podobná naší evropské populaci.
Běžný výskyt akutních rejekcí po transplantaci ledviny od zemřelého dárce je
v případě léčby s indukcí basiliximabem,
tacrolimem, mycofenolát mofetilem a kortikosteroidy okolo 12–15 %. V případě
transplantací ledviny od žijícího dárce je
použití indukční terapie s basiliximabem
spojeno se sníženým rizikem vzniku akutní
rejekce.3 Zatím však nikdo nezkoumal, zda
je u žijících dárců indukce s rATG výhodnější než s basiliximabem. Je dobře možné, že
rATG může přinést větší výhody v případě
transplantací ledviny příjemcům od geneticky nepříbuzných dárců s omezenou shodou v HLA systému, kteří mají kratší dlouhodobé přežívání štěpů.4
Data z registru TAILOR jsou velmi povzbudivá. Autoři však uvádějí data týkající se
bezpečnosti pouze z 12měsíčního sledování,
proto je zatím předčasné generalizovat a doporučit paušální indukci s rATG všem nemocným po transplantaci od žijícího dárce.
Je také třeba vyčkat provedení komparativní
prospektivní randomizované studie.
Literatura
1D
eeks ED, Keating GM. Rabbit antithymocyte globulin
(thymoglobulin): a review of its use in the prevention and
treatment of acute renal allograft rejection. Drugs
2009;69:1483–512.
2 Caillard S, Lamy FX, Quelen C, et al; French Transplant Centers.
Epidemiology of posttransplant lymphoproliferative disorders
in adult kidney and kidney pancreas recipients: report of the
French registry and analysis of subgroups of lymphomas. Am J
Transplant 2012;12:682–93.
3 Lim WH, Chang SH, Chadban SJ, et al. Interleukin-2 receptor
antibody reduces rejection rates and graft loss in live-donor
kidney transplant recipients. Transplantation 2009;88:1208–13.
4 Rizzari MD, Suszynski TM, Gillingham KJ, et al. Consideration
of donor age and human leukocyte antigen matching in the
setting of multiple potential living kidney donors.
Transplantation 2011;92:70–5.
v praxi 5
Nízké dávky králičího antithymocytárního
globulinu vs. basiliximab v indukční léčbě
pacientů podstupujících transplantaci
ledviny s nízkým rizikem
MUDr. Milan Kuman ❙ Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno
Úvod
Indukční léčba králičím antithymocytárním globulinem (rATG) nebo monoklonální
protilátkou anti-CD25 basiliximabem (BSX)
prokazatelně snižuje výskyt akutní rejekce,
která je silným prediktorem pozdějšího
vzniku chronického poškození štěpu.
Ve Spojených státech je rATG v indukční
léčbě používán častěji než BSX (42 % vs.
18 %), což je dáno rozdílem v účinku rATG
ve srovnání s BSX především u pacientů
s vysokým rizikem.
U nemocných podstupujících transplantaci ledviny s nízkým rizikem však mohou
vysoké dávky rATG (7–10 mg/kg kumulativně) ve srovnání s BSX zvyšovat riziko infekcí
a malignit, přičemž toto riziko není vyváženo zvýšeným přínosem terapie. Jaký má
přitom účinek u pacientů podstupujících
transplantaci ledviny s nízkým rizikem léčba
rATG v nízkých dávkách (3–5 mg/kg kumulativně), dosud nebylo zkoumáno.
Cíl studie
Cílem této studie bylo porovnat dlouhodobé výsledky nemocných podstoupivších transplantaci ledviny s nízkým rizikem, kterým byla aplikována indukční léčba
nízkými dávkami rATG vs. BSX.
Metodika
Jednalo se o retrospektivní studii,
v rámci níž byly posuzovány záznamy pa­
cientů podstoupivších od června 2001 do
června 2009 transplantaci ledviny. Jako nemocní s nízkým rizikem byli definováni pacienti bílé rasy, s množstvím panel-reaktiv-
ních protilátek < 30 % a příjmem prvního
transplantovaného orgánu od non-DCD
(donation after cardiac death) dárce.
Ve studii byla srovnávána incidence
akutní rejekce a přežití štěpu u nízce rizikových pacientů s ledvinou transplantovanou
od žijícícho nebo zemřelého dárce. Do studie byli zařazeni pouze nemocní léčení
v rámci indukce rATG v dávce 3–5 mg/kg,
nebo BSX; dle způsobu léčby a typu štěpu
(živý dárce ([LD] či zemřelý dárce [DD]) byli
všichni pacienti rozděleni do čtyř skupin –
LD rATG (n = 64), LD BSX (n = 20), DD rATG
(n = 145) a DD BSX (n = 40).
Všichni pacienti byli léčeni rATG nebo
BSX podávaným ve dvou dávkách i. v. po
20 mg den 0 a den 4 postoperativně.
Udržovací imunosuprese byla stejná ve
všech skupinách a sestávala z kalcineuri-
obrázek 1 P
řežívání pacientů dle způsobu indukční léčby (rATG vs. BSX) a typu štěpu (LD vs. DD)
6
v praxi
(Podle 1)
www.farmakoterapia.sk
nového inhibitoru, kyseliny mykofenolové
a prednisonu.
Výsledky
Výchozí charakteristiky nemocných
ve všech skupinách byly srovnatelné. Průměrná dávka rATG byla 3,1+1,2 mg/kg. Při
srovnání přežití pacientů dosahoval rATG
lepších výsledků. Pětileté přežití bylo nižší
jak u DD BSX vs. DD rATG (74 % vs. 80 %),
tak u LD BSX vs. LD rATG (90 % vs. 92 %;
p = 0,04) (obrázek 1).
Při srovnání přežití štěpů dosahoval
rATG rovněž lepších výsledků. Pětileté přežití štěpů od DD bylo signifikantně lepší
ve skupině pacientů léčených nízkými dávkami rATG ve srovnání se skupinou pacientů léčených BSX (80 % vs. 74 %). Dlouhodobé přežití štěpů od LD bylo velmi dobré
v obou sledovaných skupinách a příliš se
nelišilo v závislosti na použité léčbě (rATG
97 % vs. BSX 95 %).
U nemocných s LD štěpem bylo při
aplikaci rATG ve srovnání s BSX zaznamenáno statisticky významně méně případů
akutní rejekce (7,8 % vs. 35 %; p = 0,02).
Většinou se jednalo o hraniční rejekce
(> 85 % pacientů ve všech skupinách),
avšak ve skupině DD BSX bylo 58 % rejekcí
závažnějších. Většina (81 %) úmrtí byla
způsobena kardiovaskulárními příhodami,
pouze u tří pacientů (u dvou ze skupiny DD
rATG a u jednoho ze skupiny DD BSX) byla
příčinou smrti infekce.
Co se týká nežádoucích účinků, mezi
jednotlivými skupinami nebyly pozorovány
statisticky významné rozdíly ve změnách
sérové koncentrace kreatininu ani ve výskytu virových infekcí či malignit.
Závěr
Užití nízkých dávek rATG (3–5 mg/kg
kumulativně) ve srovnání s BSX v indukční léčbě pacientů podstoupivších
transplantaci ledvin s nízkým rizikem
bylo spojeno se signifikantně nižší četností akutních rejekcí a se zlepšením
přežívání pacientů i štěpů. Dlouhodobý
přínos rATG přitom nebyl provázen
vzestupem výskytu nežádoucích účinků, jako jsou virové infekce či malignity.
S ohledem na výše uvedené výsledky je
možné doporučit indukční terapii nízkými dávkami rATG u pacientů po transplantaci ledviny s nízkým rizikem.
Literatura
1 L aftavi MR, Alnimri M, Weber-Shrikant E, et al. Low-dose rabbit
antithymocyte globulin versus basiliximab induction therapy in
low-risk renal transplant recipients: 8-year follow-up. Transplant
Proc 2011;43:458–61.
Komentář ke studii
Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. ❙ Klinika nefrologie, Transplantační centrum,
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
V poslední době se do popředí zájmu
transplantologů dostávají biologické přípravky, které jsou používány jako indukční terapie před transplantací nebo nejčastěji v prvních dnech po transplantaci, a to především
s cílem významně potlačit výskyt akutních
rejekcí. Organizace KDIGO (Kidney Disease:
Improving Global Out­comes) ve svých guidelines pro léčbu nemocných po transplantaci
ledviny z roku 2009 doporučuje indukční
léčbu biologickými přípravky u všech pacientů s tím, že pro nemocné s vysokým imunologickým rizikem je doporučován králičí antithymocytární globulin (rATG).1 Definice
tohoto rizika je přitom poměrně široká, od
po­užití ledvin od dárců s rozšířenými kritérii
(dříve tzv. marginální dárci) po retransplantace a senzitizované nemocné s přítomnými
panel-reaktivními protilátkami. Přestože je
biologická léčba doporučována všem nemocným, ve většině transplantačních center
není tento postup uplatňován; hlavní příčinou je ekonomické hledisko.
Opakovaně bylo potvrzeno, že u nemocných s vyšším rizikem je deplečně působící rATG oproti basiliximabu účinnější
v potlačení akutní rejekce.2 Na druhou stranu u nemocných bez rizika rejekce mohou
možné komplikace spojené s léčbou rATG
www.farmakoterapiavpraxi.com
převážit nad jeho prospěchem, protože
léčba rATG je spojena s vyšším výskytem
infekcí a tumorů.3 V čem spočívá úspěch
depleční indukce s rATG? Indukce s rATG je
spojena nejen s deplecí efektorových T-lymfocytů, ale také s následnou repopulací supresivních regulačních T-lymfocytů4 a s významným dlouhodobým potlačením přiro­
zené a adaptivní imunitní odpovědi ve štěpu.5,6 Těmito mechanismy je možno vysvětlit úspěch této indukční terapie u pacientů,
kteří mají vyšší imunologické riziko. Je logické, že stejné mechanismy by se uplatnily
také u nemocných s nízkým rizikem. Těmito
pacienty se zabývala i výše uvedená studie.7
Jednalo se o retrospektivní observační
kohortovou studii, která byla provedena
v jednom centru a na omezeném počtu pacientů. Ukázala, že zkrácená indukce s rATG
(kumulativní dávka 3–5 mg/kg) oproti basiliximabu byla spojena s delším pětiletým
přežitím nemocných a v případě kadaverózních transplantací i s pětiletým přežitím štěpů. Po indukci s rATG byl také nižší výskyt
rejekcí, i když většinu z nich tvořily hraniční
změny. Během uvedeného sledování autoři
nepozorovali vyšší výskyt infekcí ani malignit.
Vzhledem k designu studie jistě není
možné považovat její výsledky za věrohod-
ný vědecký důkaz. Na druhou stranu ukazují na tendence, které jsou pozorovány
v klinické praxi, kdy je zkrácené podávání
rATG používáno stále častěji i u málo rizikových nemocných a vede k velmi dobrým
výsledkům. Pro potvrzení tohoto předpokladu je ovšem nutné provést dlouhodobou
prospektivní randomizovanou studii u dobře definované kohorty pacientů.
Literatura
1K
idney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant
Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of
kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 (Suppl
3):S1–155.
2 Brennan DC, Daller JA, Lake KD, et al. Thymoglobulin Induction
study group. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab
in renal transplantation. N Engl J Med 2006;355(19):1967–77.
3 Wagner SJ, Brennan DC. Induction therapy in renal transplant
recipients: How convincing is the current evidence? Drugs
2012;72(5):671–83.
4 Krystufkova E, Sekerkova A, Striz I, et al. Regulatory T cells in
kidney transplant recipients: the effect of induction immuno­
suppression therapy. Nephrol Dial Transplant 2012: in press.
5 Gurkan S, Luan Y, Dhillon N, et al. Immune reconstitution
following rabbit antithymocyte globulin. Am J Transplant
2010;10(9):2132–41.
6 Urbanova M, Brabcova I, Girmanova E, et al. Differential
regulation of the nuclear factor-κB pathway by rabbit
antithymocyte globulins in kidney transplantation.
Transplantation 2012;93(6):589–96.
7 Laftavi MR, Alnimri M, Weber-Shrikant E, et al. Low-dose rabbit
antithymocyte globulin versus basiliximab indukction therapy in
low-risk renal transplant recipients: 8-year follow up. Transplant
Proc 2011;43:458–61.
v praxi 7
Úspěšná léčba antithymocytárním
imunoglobulinem u pacienta s náhlou
rekurencí hyperglykemie 10 let
po izolované transplantaci pankreatu
Prof. MUDr. František Saudek, DrSc. ❙ Klinika diabetologie, Centrum diabetologie IKEM, Praha
Úvod
Transplantace pankreatu prováděná bez současné či
předchozí transplantace ledviny zůstává vyhrazena pro výjimečné případy nestabilního diabetu 1. typu, který je zpravidla provázen syndromem porušeného vnímání hypoglykemie a rychlou progresí mikrovaskulárních komplikací
diabetu.1 Kvůli porušené kontraregulační adrenergní reakci
nedokážou pacienti při inzulinové léčbě včas rozpoznat
příznaky hrozící hypoglykemie, která proto často vede
k život ohrožující poruše vědomí vyžadující zásah další
osoby nebo lékaře. Ze strachu z nerozpoznaného poklesu
glykemie si nemocní často raději udržují vysoké hodnoty
krevního cukru a tím vytvářejí předpoklady pro rychlý rozvoj
ledvinných, očních a neurologických komplikací. Orgánová
transplantace pankreatu představuje zatím jedinou metodu, jež je schopna za těchto okolností navodit dlouhodobě
normální koncentrace krevního cukru bez rizika hypoglykemie. To umožňuje ukončit inzulinovou léčbu, selfmonitoring glykemií a přísnou dietu, a přitom navíc předcházet
postupu mikro­vaskulárních komplikací. Daní za toto zlepšení je ale kromě rizika chirurgických komplikací zejména trvalá nutnost imunosupresivní léčby. Jejím cílem je nejen
zabránit imunologickému odhojení alogenní tkáně, ale
také předcházet rekurenci autoimunitní destrukce β-buněk
pankreatu, která je podstatou diabetu 1. typu.
Protože imunogenicita pankreatu je poměrně vysoká,
používá se při jeho transplantaci ve více než 80 % případů
indukční imunosuprese, která zahrnuje použití deplečních
či nedeplečních protilátek zaměřených proti antigenům Tlymfocytů.2 Popisujeme případ pacienta, u něhož izolovaná
transplantace pankreatu na téměř 10 let zcela nahradila
inzulinovou léčbu, odstranila invalidizující hypoglykemické
záchvaty a zastavila progresi pokročilé retinopatie. Náhle
vzniklou rekurenci diabetu v 10. roce po transplantaci téměř zcela zvrátila terapie antithymocytárním globulinem.
Popis případu
49letý pacient měl diabetes mellitus 1. typu od 18 let
věku a trpěl častými epizodami prudkých hypoglykemií při
intenzifikovaném inzulinovém režimu. Prakticky nemohl
vykonávat své povolání a v pozdějším období potřeboval
8
v praxi
skoro trvale dohled další osoby. Symptomy hypoglykemie
téměř nepociťoval, a při snaze o pomoc je dokonce popíral.
Na očním pozadí byla patrná pokročilá forma proliferativní
diabetické retinopatie s ložiskovými hemoragiemi a pokročilými cévními abnormalitami. Opakovaně byla provedena
laserová fotokoagulace. Protože pečlivá edukace ani úpravy
režimu nezabránily častým hospitalizacím pro hypoglykemické kóma, byla v roce 2000 provedena izolovaná transplantace slinivky břišní. Pacient měl v té době již manifestní
dia­betickou nefropatii s protein­urií 0,25 g/den, ale s normální koncentrací S-kreatininu 86 µmol/l. Měl 0 % preformovaných cytotoxických protilátek, 5 neshod v A, B
a Dr antigenech a hraniční pozitivitu anti-GAD protilátek,
svědčících pro přetrvávající autoimunitní reakci vůči β-buňkám. Před transplantací pacient potřeboval 42 j. inzulinu
denně podávaných inzulinovou pumpou a hodnota glykovaného hemoglobinu u něho činila 6,8 %.
Pankreatická šťáva štěpu byla drénována technikou
napojení dvanáctníku dárce na močový měchýř příjemce
s napojením cév na ilickou tepnu a žílu. Jako indukční léčba
byly použity 4 dávky daclizumabu (protilátka proti receptoru IL-2) po 75 mg a 500 mg methylprednisolonu. Profylakticky byl nejprve podáván cyklosporin A a později tacrolimus,
obojí v kombinaci s mykofenolát mofetilem (2x 0,5–1 g).
I když průběh byl komplikován krvácením a lokální infekcí
v ráně, pacient byl 3 týdny po transplantaci propuštěn
domů bez potřeby inzulinové léčby. Následujících téměř
10 let byl pak normoglykemický, měl normální hodnoty
glykovaného hemoglobinu v rozmezí 3,2–3,6 % a zcela
normální průběh nitrožilního glukózového tolerančního
testu. Hypoglykemické epizody se ne­opakovaly a plně se
stabilizoval oční nález, aniž byla potřebná další sanace laserem. Závažným problémem byly recidivující močové infekce
a eroze uretry, jež souvisely s močovou drenáží pankreatické
šťávy. Tyto problémy vymizely po úspěšné konverzi na drenáž
střevní.
Léčba
V 10. roce po transplantaci poprvé překročila hladina
glykovaného hemoglobinu normální hodnotu a v průběhu
3 měsíců glykemie nalačno stoupla z 5,3 na 10 a pak náh-
www.farmakoterapia.sk
le na 23,3 mmol/l. Za těchto okolností spočívala diferen­
ciální diagnóza v rozhodování mezi náhle vzniklou cévní
trombózou štěpu, akutní rejekcí, náhlou rekurencí autoimunitního procesu či prostým postupným vyhasnutím
funkce, které se přičítá více faktorům, jako jsou chronická
rejekce, toxicita imunosupresivních léků a fibróza štěpu.
Z literatury je známo, že v případě rejekce bývá hyperglykemie již velmi pozdním projevem a zpravidla už nedostatečně reaguje na antirejekční léčbu. Časnějšími ukazateli mohou
být zvýšené hodnoty amylázy a lipázy, jež pak jsou indikací
k bioptickému vyšetření štěpu. Na ultra­sonografickém vyšetření byl však štěp pankreatu špatně diferencovatelný, malý
a lokalizovaný v průběhu významných cév a střeva, takže
biopsie byla technicky neproveditelná. Přímá angiografie
prokázala dobré prokrvení štěpu a dobré zobrazení i žilní
fáze, což prakticky vylučovalo přítomnost trombózy. Jako
nejpravděpodobnější se tedy jevila rejekce, popřípadě ve
spojení s rekurencí auto­imunitního procesu vůči β-buňkám.
Po předchozím podání 500 mg metlyprednisolonu byla
proto zahájena léčba antithymocytárním globulinem (Thymoglobulinem), a to v dávce 150 mg denně (2,5 mg/kg).
Zároveň byla zahájena plná léčba inzulinem (po odeznění
účinku methylprednisolonu 40–44 j. denně). Pacient snášel
léčbu velmi dobře, s pouze přechodným vzestupem teploty
na 38 °C v prvních dnech. Počet T3-lymfocytů přechodně
poklesl na téměř nulové hodnoty a upravil se po ukončení
série 7 dávek antithymocytárního imunoglobulinu. Počet
krevních destiček přechodně poklesl na 61 x 109/l. Pacient
byl znovu zacvičen v inzulinové léčbě, pro možnost menšího diabetogenního účinku, než má tacrolimus, byl převeden na léčbu cyklosporinem A a propuštěn při nezměněné
potřebě inzulinu. Hladina C-peptidu byla 0,45 nmol/l.
V průběhu dalšího tříměsíčního sledování potřeba inzulinu trvale klesala a hodnota glykovaného hemoglobinu
se vrátila k normálu. Za 4 měsíce po léčbě antithymocytárním globulinem používá pacient k dosažení prakticky
normálních hodnot glykemií nalačno i po jídle 8 j. inzulinu
a jeho glykovaný hemoglobin je 3,9 %. Retrospektivně
byla v době nástupu hyperglykemie zjištěna pozitivita autoprotilátek proti β-buňkám pankreatu: Anti-GAD 3,0 kU/l
(norma do 1,0), ICA 1,92 % (norma do 1,0) a zejména
anti IA2 10,28 kU/l (norma do 1,0).
www.farmakoterapiavpraxi.com
Závěr
Náhlá hyperglykemie vzniklá více let po transplantaci,
která není způsobena uzávěrem tepen nebo žil transplantovaného pankreatu, svědčí zpravidla o pokročilém rejekčním poškození, jež má pouze malou šanci na úpravu.3 Nastupující rejekci zpravidla není možné včas zachytit pomocí
běžných biochemických vyšetření, jako je tomu např. vzestupem hladiny kreatininu při transplantaci ledviny. Imunosupresivní léčba proto musí být stále intenzivní, i když její
úroveň při trvale příznivém průběhu často snižujeme, zvláště u pacientů s izolovanou transplantací pankreatu, u kterých nechceme působením kalcineurinových inhibitorů potencovat postup diabetického onemocnění ledvin, jež je
v určité míře přítomno u všech příjemců. Kortikosteroidy se
pro svůj zjevný diabetogenní účinek v dlouhodobém měřítku používají jen minimálně.
Při zjevné rejekci štěpu pankreatu připadá dnes v úvahu
především použití polyklonálních anti-T-lymfocytárních protilátek. Účinek je patrný zejména u rejekcí vzniklých časně
po transplantaci nebo později, je-li rejekce diagnostikována
včas bioptickým vyšetřením. To může být provedeno na základě zvýšené aktivity pankreatických enzymů v krvi, nebo
elektivně. V popisovaném případě podstoupil pacient v průběhu prvních dvou let dvě elektivní biopsie, které ukazovaly
jen marginální rejekční změny. Po konverzi močové drenáže
na střevní byl však štěp uložen v těsné blízkosti střeva a jeho
celkový rozměr se vzhledem k atrofii exokrinní tkáně postupně značně zmenšil, takže přímá biopsie nebyla možná.
Akutní rejekce tedy nebyla v tomto případě stanovena jednoznačně a podíl mohla mít také aktivace autoimunitního
procesu při diabetu 1. typu,4 pro kterou svědčila vysoká pozitivita protilátek proti β-buňkám ostrůvků. Sedm dávek antithymocytárního globulinu mělo zjevný terapeutický účinek
– ať již příznivě ovlivnilo aloimunitní, či autoimunitní složku
ostrůvkového selhání. Příznivý vliv anti-T-lymfocytárního globulinu na zachování endogenní sekrece byl prokázán také
u nově vzniklého diabetu 1. typu.5
Literatura
1 Saudek: Léčba diabetu transplantací. Vnitřní Lék 2007;53:859–64.
2 Gruessner AC, Sutherland DER, Gruessner RWG. Pancreas transplantation in the Uited
States: a review. Curr Opin Organ Transplant 2010;15:93–101.
3 Papadimitriou JC, Drachenberg C, Wiland A, et al. Histologic fading of acute allograft
rejection in pankreas needle biopsy: Correlantion to serum enzymes, glycemia, and
response to immunosuppressive tratment 1. Clin Transplant 1998;66:1741–5.
4 Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Graft dysfunction in pancreas and islet transplantation: morphological aspects. Curr Opin Organ Transplant 2011;16:106–9.
5 Saudek F, Havrdvá T, Bouček P, et al. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes
mellitus of recent onset. Rev Diab Studies 2004;1:80–8.
v praxi 9
Antithymocytární globulin v léčbě
pacientky s těžkou aplastickou anemií
MUDr. David Pohlreich ❙ I. interní klinika – klinika hematoonkologie, VFN, Praha
Úvod
Aplastická anemie (AA) je onemocnění charakterizované poškozením kmenových krvetvorných buněk vedoucím
k pancytopenii v krevním obraze. Bylo identifikováno mnoho látek a faktorů, které mohou AA indukovat, nicméně
alespoň v 70 % případů je etiologie AA idiopatická. Ať je
etiologie jakákoliv, konečný patofyziologický mechanismus
je obdobný – poškození kmenových buněk aktivací imunitních/autoimunitních mechanismů.
tabulka 1 K
ritéria těžké aplastické anemie
Kostní dřeň
< 30 % buněčnost
Periferní krevní obraz
Retikulocyty < 40 x 109/l nebo < 0,1 %
Neutrofilní segmenty < 0,5 x 109/l
Trombocyty < 20 x 109/l
Při dg. AA nesmí být v kostní dřeni přítomna infiltrace jakýmkoliv nádorem,
fibróza (myelofibróza, leukemie z vlasatých lymfocytů), dysplastické změny
(MDS), změny karyotypu (MDS, AL), klonální populace CD59 a CD55 (PNH).
Popis případu
73letá nemocná byla přeložena na hematologické oddělení s febrilní neutropenií. V anamnéze je po levostranné
nefrektomii pro lithiázu se stabilními renálními parametry
před 7 lety a divertikulózu sigmatu, jinak byla bez dalších
závažnějších komorbidit. Při přijetí byly patrné klinické
známky těžké sepse, laboratorně byly zjištěny vysoké zánětlivé parametry, těžká pancytopenie v krevním obraze,
v hemokultuře byl nalezen β-hemolytický streptokok, zobrazovacími metodami nebyl zachycen infekční fokus. Stav
byl komplikován supraventrikulární tachyarytmií se známkami levostranného srdečního selhání, renální insuficiencí
se zachovanou diurézou a generalizovaným herpetickým
exantémem. Po nasazení podpůrné terapie a cílené antibiotické a antivirotické léčby bylo dosaženo postupné stabili-
obrázek 1 T
ěžce hypocelulární dřeň 0–10% buněčnost
Obrázek poskytla MUDr. Zuzana Velenská, Ústav patologie UFN a 1. LF UK
10
v praxi
zace a úpravy klinického stavu. V laboratorních vyšetřeních
přetrvává mírná renální insuficience, dle kon­trolního echokardiografického vyšetření nález středně významné aortální
stenózy, postkapilární plicní hypertenze, s normální funkcí
levé komory srdeční.
Souběžně s léčbou infekčního stavu s komplikacemi
probíhá hematologické vyšetření: v krevním obraze neutrofilní segmenty 0,01 x 109/l, hemoglobin 100 g/l, trombocyty 12 x 109/l, retikulocyty 0,02 %. V kostní dřeni (obrázek 1) tuková tkáň s celularitou va­riabilně 0–10 %, bez
dysplastických změn, cytogenetické vyšetření normální,
imunofenotypizační vyšetření vylučuje PNH klon či jiné
klonální onemocnění. CT trupu bez adenomegalie ve všech
lokalizacích, bez splenomegalie. Konečnou diagnózou je
těžká aplastická anemie.
Léčba
Allogenní transplantace krvetvorných buněk není s ohledem na věk nemocné zvažována. Z téhož důvodu a vzhledem k prodělané těžké sepsi s dalšími rizikovými faktory bylo
zvažováno, zda je u nemocné vůbec únosné podání kombinované imunosupresivní léčby (IS). Standardem kombinované imunosuprese je kombinace antithymocytárního globulinu (ATG) s cyklosporinem A a kortikosteroidy. Dle literárních
údajů je kombinovaná IS účinná až u 70 % pacientů, nicméně medián doby do dosažení odpovědi (reparace krevního
obrazu) je delší než 90 dní. V tomto období jsou nemocní
ohroženi zejména těžkými infekcemi a krvácením, kde
po podání IS dochází ještě často k prohloubení trombocytopenie. Nezanedbatelným rizikem je i potenciální těžká alergická reakce při podání ATG.
Jako ultimum refugium u naší pacientky bylo tedy
přistoupeno k podání kombinované imunosuprese dle
schématu: antithymocytární globulin (Thymoglobulin)
3,75 mg/kg 1.–5. den (celková dávka 18,75 mg/kg), prednison 1 mg/kg 1.–14. den s postupnou deeskalací a cyklosporin A 3–6 mg/kg/den dlouhodobě s cílovou koncentrací
150–250 µg/l při renální insuficienci. První den aplikace
ATG byl komplikován alergickou reakcí s dušností, hyposaturací a tachykardií. Po posílení terapie kortikosteroidy byla
pacientka konzervativně stabilizována a další dny aplikace
ATG již proběhly bez komplikací. 17 dní po zahájení kombinované IS byla pacientka, byť stále pancytopenická,
v klinicky dobrém stavu dimitována do ambulantního sledování na standardní protiinfekční profylaxi. Další průběh
byl bez infekčních či krvácivých komplikací, trombokoncentráty byly podávány 1–2x týdně. 30. den po zahájení IS
www.farmakoterapia.sk
obrázek 2 K
ontrolní kostní dřen – dosažení remise AA,
buněčnost nad 40 % a normalizace krevního
obrazu
kontrolní biopsie kostní dřeně (obrázek 2) potvrzuje dosažení remise onemocnění s trilineární hematopoezou a buněčností přes 40 %.
Závěr
Obrázek poskytla MUDr. Zuzana Velenská, Ústav patologie UFN a 1. LF UK
došlo k regeneraci granulocytopoezy a 42. den k reparaci
mega­karyocytopoezy, hodnoty krevního obrazu byly nadále
stabilní, bez nutnosti transfuzí. Tři měsíce po zahájení IS
www.farmakoterapiavpraxi.com
I přes značná rizika a vyšší věk nemocná dosáhla remise
základního onemocnění bez závažnějších komplikací. 14
měsíců po aplikaci kombinované IS terapie dochází k relapsu aplastické anemie (ne MDS/AML, ne PNH). Vzhledem
k dobrému stavu je zvažováno opakované použití ATG.
I když u nemocné došlo k relapsu (relaps rate po kombinované IS je cca 35 %), léčba jí poskytla více než jeden
rok plného kvalitního života pouze s pravidelnými ambulantními kontrolami bez komplikací. Antithymocytární globulin je akceptovatelnou léčebnou modalitou i u pacientů
starších 70 let, polymorbidních a s rizikem komplikací.
v praxi 11
Význam in vivo deplece T-lymfocytů
před nepříbuzenskou transplantací
krvetvorných buněk (vlastní zkušenosti)
Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.; MUDr. Alžběta Zavřelová; MUDr. Jakub Radocha;
MUDr. Miriam Lánská; prof. MUDr. Ladislav Jebavý, CSc. ❙ II. interní klinika, OKH, FN a LF UK,
Hradec Králové, Univerzita Karlova Praha
Úvod
Alogenní transplantace krvetvorných buněk je běžně
používanou metodou při léčbě vybraných hematologických
onemocnění. Zdokonalení typizace HLA a vybraných nonHLA znaků umožňuje vybrat optimálního dárce krvetvorných buněk. I přes tento výběr je jednou z nejzávažnějších
potransplantačních komplikací reakce štěpu proti hostiteli
(graft versus host disease – GVHD). Na druhé straně je
imunologická aktivita štěpu žádoucí, protože navozuje
protinádorový účinek – tzv. reakci štěpu proti nádoru/leukemii (graft versus tumor/leukemia – GVT/L). Je tedy zřejmé,
že správně vedená imunosupresivní terapie je zásadní
a ovlivňuje frekvenci a intenzitu GVHD, počet relapsů základního onemocnění a výskyt infekčních komplikací.1
Jednou z možností, jak ovlivnit imunitní reakce, je provedení in vivo deplece T-lymfocytů podáním antithymocytárního
globulinu (TG – Thymoglobuline – Genzyme, ATG – Fresenius). Cílem našeho sdělení je retrospektivní analýza a srovnání průběhu léčby mezi skupinou, v níž byl v rámci přípravného režimu před alogenní nepříbuzenskou
transplantací podáván TG, a skupinou bez TG.
obrázek 1 C
elková úmrtnost
(p = 0,024)
obrázek 2 Ú
mrtí na GVHD
Soubor pacientů a metodika
Do hodnocení bylo zařazeno celkem 76 pacientů, kterým byla provedena alogenní transplantace od nepříbuzného dárce. Skupinu bez deplece T-lymfocytů tvořilo 32 pacientů, u 46 byl v rámci přípravného předtransplantačního
režimu podán TG. U všech 76 pacientů byl vyšetřen HLA
systém (A, B, C, DR a DQ lokus) s použitím PCR a byl vybrán
dárce se shodou 9–10/10. TG byl podán v dávce 2,5 mg/
kg/d ve dnech –3 až –1 (celkem 7,5 mg/kg) před převodem
štěpu. Ostatní postupy imunosuprese byly prováděny obdobně – ode dne –1 byl nasazen cyklosporin nebo tacrolimus, 4 hodiny po převodu bylo zahájeno podání mykofenolát mofetilu (u části pacientů byl podán methotrexát
15 mg/m2 v den +1 a 10 mg/m2 ve dnech +3 a +6). V přípravě byly používány režimy busulfan – cyklofosfamid
(Bu-Cy) a celotělové ozáření – cyklofosfamid (TBI-Cy).
Ve skupinách bylo vyhodnoceno celkové přežití, úmrtí
z důvodu relapsu a GVHD.
12
v praxi
obrázek 3 P
řítomnost GVHD
www.farmakoterapia.sk
Výsledky
obrázek 4 F rekvence relapsu základního onemocnění
Celková mortalita ve skupině bez deplece a s deplecí
T-lymfocytů byla 72 % vs. 43 % (p = 0,0244) a mortalita
na refrakterní GVHD 22 % vs. 0 % (p = 0,0043) (obrázek 1, 2, 5). Nebyl zjištěn rozdíl v celkové incidenci GVHD
a relapsu základní choroby mezi oběma skupinami. Incidence GVHD, relapsu a úmrtnosti pro relaps a aktivitu základního onemocnění byla ve skupině bez deplece
T-lymfocytů vs. ve skupině s deplecí T-lymfocytů 69 % vs.
64 %, resp. 41 % vs. 32 % (obrázek 3, 4), resp. 25 % vs.
20 %.
Diskuse
Popisujeme nehomogenní soubor pacientů s různými
hematologickými malignitami a různým přípravným režimem, kteří byli léčeni alogenní transplantací krvetvorných
buněk (aloTKB). Soubor byl rozdělen na dvě skupiny podle
toho, zda v rámci přípravného režimu byla, nebo nebyla
provedena deplece T-lymfocytů podáním antithymocytárního globulinu. I v tomto nehomogenním souboru je zřejmé,
že ve skupině s deplecí T-lymfocytů je staticky významně
nižší celková mortalita i mortalita na refrakterní GVHD.
Druhou významnou skutečností je, že deplece T-lymfocytů
nevedla ke zvýšení incidence relapsu a aktivity hematologického onemocnění v našem souboru.
Vliv na snížení frekvence akutní i chronické GVHD
po podání antithymocytárních globulinů byl dokumentován řadou studií.2–4 V publikovaných studiích byly použity
v indikaci profylaxe GVHD dva odlišné přípravky – Thymoglobuline (TG, Genzyme) a ATG Fresenius (ATG). Při hodnocení výsledků jednotlivých studií je nutné brát ohled na to,
že se jedná o odlišné protilátky s různou farmakokinetikou
a podobným cílovým působením. Dalším problémem při
hodnocení výsledků z různých studií je použití odlišných
dávkovacích schémat a časování před převodem štěpu.1
Remberger a spol. provedli analýzu pacientů léčených
různými dávkami TG v rámci přípravného režimu. Použili
odlišná dávkovací schémata TG s kumulativní dávkou 4, 6,
8 a 10 mg/kg. Prokázali, že dávka TG 6–8 mg/kg vedla
k nízké transplantační mortalitě a prodloužení přežití. Tato
dávka TG neměla vliv na frekvenci relapsu. Nízké dávky TG
byly spojeny s vyšším výskytem závažných forem akutní
GVHD (15 % vs. 5 %), při dávce TG 10 mg/kg narůstala
frekvence infekčních komplikací a současně se zvýšila četnost relapsu základního onemocnění.2 Proto je v rámci
standardní přípravy doporučována dávka TG 6–8 mg/kg.
Dalším významným aspektem je správné načasování.
TG jsme podávali tak, aby infuze s TG byla ukončena v den
transplantace. Předčasné ukončení infuze s TG vede ke snížení titru TG v krvi a účinek deplece T-lymfocytů může být
menší. Velmi nízká frekvence akutní i chronické GVHD byla
popsána po aplikaci TG ve dnech +1 nebo +7 po aloTKB.4
www.farmakoterapiavpraxi.com
obrázek 5 C
elkové přežití
Obdobný vliv na GVHD byl dokumentován, pokud infuze
s TG byla ukončena v den aloTKB,5 tak, jak bylo prováděno
u námi léčených pacientů.
Domníváme se, že podání TG v dávce 7,5 mg/kg výrazně snižuje výskyt závažných forem GVHD a vede k prodloužení přežití a zvýšení kvality života u pacientů po aloTKB se
štěpem od nepříbuzenského dárce.
Literatura
1B
acigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, et al. Thymoglobulin prevents chronic graftversus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality:
long-term follow-up of a randomized trial in patiens undergoing unrelated donor transplantation. Biol BMT 2006;12:560–5.
2 Rememberg M, Svahn MB, Mattson J, et al. Dose study of thymoglobulin during conditioning for unrelated donor allogeneic stem cell transplantation. Transplantation
2004;78:122–7.
3 Kröger E, et al. In vivo T cell depletion with pretransplant anti-thymocyte globulin
reduced graft-versus-host-disease without increasing relapse in good risk myeloid
leukemia patiens after stem cell transplantation from matched related donors. Bone
Marrow Transplant 2002;29:683.
4 Lowsky R, Takahashi T, Liu YP, et al. Protective conditioning for acute graft versus host
disease. NEJM 2005;353:1321–31.
5 Dominietto A, Van Lint MT, Gaulandi F, et al. Is timing of anti-thymocyte globuline
(ATG) pre- and post hematopoietic stem cell transplants (HSCT) – relevant for graft
versus host disease (GVHD). Blood 2003;102:242a (abstract 851).
6 Duggan P, Booth K, Chaudhry A, et al; Alberta Blood and Bone Marrow Transplant
Program. Unrelated donor BMT recipients given pretransplant low dose antithymocyte
globulin have outcomes equivalent to match sibling BMT. Bone Marrow Transplant
2002;30:681–6.
v praxi 13
Antithymocytární globulin v léčbě
těžké rejekce po transplantaci srdce
Doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.; MUDr. Mariana Podzimková; MUDr. Markéta Hegarová;
MUDr. Lenka Hošková; MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D.; MUDr. Luděk Voska* ❙ Klinika kardiologie IKEM; *Pracoviště klinické a transplantační patologie IKEM, Praha
Úvod
Antilymfocytární či antithymocytární globuliny jsou využívány
v programu transplantace srdce již od samého počátku.1 Jejich mechanismus účinku spočívá v depleci lymfocytů, působené převážně
komplement-dependentní cytolýzou.2 U thymoglobulinu se uplatňují i další mechanismy, např. ovlivnění adhezivních molekul zprostředkujících interakci lymfocytů s endotelem.3 Z hlediska problému humorální rejekce je důležité, že jsou ovlivněny i B-lymfocyty.4
Polyklonální antithymocytární globulin (Thymoglobulin) je
na našem pracovišti standardně používán jako součást indukčního
protokolu v časném pooperačním období a dále v léčbě kortikorezistentní rejekce po srdeční transplantaci. Popisujeme případ pa­
cientky po ortotopické transplantaci srdce (OTS), u níž došlo
v důsledku přerušení imunosupresivní profylaxe k rozvoji těžké rejekce smíšeného typu vedoucí k selhání štěpu. Tato nemocná byla
úspěšně léčena, v antirejekční léčbě se významně uplatnil antithymocytární globulin.
Popis případu
Pacientkou je žena (nar. 1943), u níž došlo k rozvoji terminálního srdečního selhání v důsledku poinfarktové dysfunkce levé komory (LK). Po provedení potřebných vyšetření byla indikována
k OTS, jež byla provedena v roce 2006. Průběh prvního roku po
operaci byl bez větších komplikací, prodělala jednu epizodu buněčné rejekce, jež ustoupila po léčbě kortikosteroidy. Za 13 měsíců
po OTS byla pacientka přijata na Kliniku kardiologie IKEM s projevy
srdečního selhání. V anamnéze byla asi dva měsíce trvající neúčinná imunosuprese, koncentrace cyklosporinu A (CyA) při přijetí byla
30 ng/ml. Při příjmu byla echokardiograficky zjištěna těžká systolická
dysfunkce obou komor s difuzní hypokinezí. Endomyokardiální
biopsie (EMB) prokázala těžkou buněčnou rejekci (Banff 3B)
a známky humorální rejekce s pozitivitou C4d. Byla podána antirejekční terapie methylprednisolonem v dávce 3 g. Vzhledem k popisované humorální rejekci a přetrvávající dysfunkci LK byla pacientka přeléčena antithymocytárním globulinem (Thymoglobulin), bylo
podáno celkem 10 dávek. Antithymocytární globulin byl aplikován
v dávce 1–2 mg/kg formou 5 hodin trvající intravenózní infuze,
vždy po předchozí aplikaci 100 mg hydrokortisonu intravenózně.
Kumulativní dávka antithymocytárního globulinu činila 1 120 mg.
Léčba nebyla provázena závažnými nežádoucími účinky, došlo
k poklesu lymfocytů v periferní krvi (z 1,66 na 0,31–0,70 x 109/l),
počty ostatních krevních elementů se udržovaly v normálním rozmezí. V průběhu této léčby se klinický stav pacientky zlepšil, vymizela třetí ozva, echokardiograficky přetrvávala středně těžká systolická dysfunkce obou komor s ejekční frakcí LK kolem 35 %,
14
v praxi
v kontrolní EMB byl nález hojících se myomalacií. Byly dosaženy
účinné dávky imunosuprese, pacientka byla opakovaně poučena
o nutnosti užívání doporučené léčby a upozorněna na riziko závažných zdravotních komplikací, pokud nebude léky užívat. Byla propuštěna po třítýdenní hospitalizaci v dobrém klinickém stavu
s doporučením kombinace imunosupresiv (CyA, mykofenolát mofetil 3 g/den a prednison 5 mg/den). Byla též zavedena léčba inhibitorem ACE a β-blokátorem.
Během následujících měsíců byla nemocná limitována dušností
funkční třídy NYHA III s přetrvávající poruchou funkce štěpu, bio­
ptické nálezy již rejekční změny vyššího stupně neprokazovaly. Postupné zlepšování ejekční frakce (EF) LK bylo zaznamenáno až
za 11 měsíců po léčbě rejekce, s návratem k normě až po 22 měsících. V červnu 2010 prodělala pacientka ještě jednu epizodu buněčné rejekce bez projevů srdečního selhání, jež rychle ustoupila
po léčbě methylprednisolonem. V té době byla provedena též
konverze cyklosporinu A na tacrolimus. Při poslední kontrole (leden
2011) je nemocná v dobrém stavu, bioptický nález nevykazuje
známky rejekce (Banff 0), EF LK činí 55–60 %, bez ztluštění stěn
LK a bez dalších abnormit štěpu. Je zavedena kombinovaná imunosupresivní profylaxe (tacrolimus 2,5 mg/den, MMF 2 g/den
a prednison 5 mg/den), dále nemocná užívá inhibitor ACE, β-blokátor, malou dávku diuretika a statin. Nemocná již dobře spolupracuje, koncentrace tacrolimu je 9 ng/ml.
Závěr
Tato kazuistika ukazuje, že léčba těžké rejekce s výrazným příspěvkem polyklonálního antithymocytárního globulinu zabrání
ztrátě štěpu. Pozoruhodné je oddálené zlepšení funkce transplantovaného srdce, kde pravděpodobně přispělo i zavedení léčby
β-blokátorem a inhibitorem ACE. Intenzivní antirejekční léčba nebyla provázena závažnými infekčními komplikacemi. Na závěr je
tedy možno konstatovat, že i přes rozšiřující se možnosti imunosupresivní profylaxe a antirejekční léčby zůstávají polyklonální antithymocytární globuliny důležitou složkou medikace pacientů
po transplantaci srdce.
Podpořeno grantem MZ ČR NT 11262-6.
Literatura
1 Barnard CN. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed
at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med J 1967;41:1271–4.
2 Mueller TF. Mechanisms of action of Thymoglobulin. Transplantation 2007;84:S5–10.
3 Chappell D, Beiras-Fernandez A, Hammer C, et al. In vivo visualization of the effect of polyclonal
antithymocyte globulins on the microcirculation after ischemia reperfusion in a primate model.
Transplantation 2006;81:552–658.
4 Zand MS, Vo T, Hugginsa J, et al. Polyclonal rabbit antithymocyte globulin triggers B-cell and
plasma cell apoptosis by multiple pathways. Transplantation 2005;79:1507–15.
www.farmakoterapia.sk
v praxi supplementum 3/2014
hematoonkológia
vydavateľ
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Mánesova 27
120 00 Praha 2
tel.: +420 223 019 463
fax: +420 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyňa
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodná
riaditeľkaBc. Petra Hakavcová
redakčná radadoc. MUDr. Igor Andrašina, CSc.
doc. MUDr. Vladimír Bella, PhD.
doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc.
MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc.
prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.
prim. MUDr. Jozef Šufliarsky
prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.
doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc.
odborná redakciaMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakcia
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzerciamobil: +420 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
ročník 1
2014
registrácia ISSN MK ČR E 20153
1805-1529
copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentujú názor autora alebo autorov. Žiadna časť obsahu časopisu nesmie byť
kopírovaná alebo rozmnožovaná s cieľom ďalšieho rozširovania akýmkoľvek spôsobom a v akejkoľvek forme bez súhlasu
Farmakon Press, spol. s r.o. Redakcia nezodpovedá za obsah inzercie a reklamy.
www.farmakoterapiavpraxi.com
Thymoglobuline®
Skrátená informácia o lieku THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na prípravu infúzneho koncentrátu
Dostupné balenie: 1 injekčná liekovka s práškom na prípravu infúzneho koncentrátu. Liečivo: králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom. ATC: imunopreparáty, imunosupresívum,
L04AA04. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko. Indikácie: Transplantácia orgánov: prevencia a liečba epizód
rejekcie (odvrhnutia) pri transplantácii obličky, srdca, pankreasu alebo pečene. Hematológia: liečba aplastickej anémie. Liečba reakcie štep versus príjemca. Kontraindikácie:
akútne alebo chronické infekcie, ktoré sú kontraindikáciou akejkoľvek ďalšej imunosupresie; precitlivenosť na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní: Thymoglobuline sa musí podávať len pod prísnym lekárskym dohľadom pri hospitalizácii, pričom počas celého priebehu infúzie
sa musí pozorne sledovať stav pacienta. Vhodné dávkovanie lieku Thymoglobuline sa líši od dávkovania iných liekov s anti-tymocytovým globulínom, prísnym dodržiavaním
odporúčaného dávkovania a dĺžky infúzie sa môže znížiť riziko výskytu a závažnosť reakcií spojených s infúziou (IAR). Spomalením dávkovania je možné minimalizovať IAR.
Premedikáciou antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami je možné znížiť riziko ich výskytu aj závažnosť. Príliš rýchle podávanie infúzie sa spája s prípadmi výskytu
syndrómu uvoľnenia cytokínov. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia, infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa začať záchranná liečba. Počas a po podaní lieku sa musí sledovať
počet bielych krviniek a krvných doštičiek kvôli výskytu trombocytopénie a/alebo leukopénie (vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť úpravou dávkovania
– pozri v úplnej verzii SPC. Pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek ako je Thymoglobuline sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agens, napr.
neobalených vírusov ako parvovírus B19. Interakcie: Pri podaní v kombinácii s inými imunosupresívami hrozí riziko nadmernej imunosupresie. Imunizácia oslabenými živými
vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline sa neodporúča. Krv a krvné deriváty sa nesmú podávať súčasne s liekom Thymoglobuline. Králičí globulín proti
ľudským tymocytom môže vyvolať tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi. Thymoglobuline môže interferovať s imunologickými vyšetreniami, pri ktorých
sa používajú králičie protilátky a s krížovými alebo panelovo-reaktívnymi testami protilátkovej cytotoxicity. Gravidita a laktácia: Thymoglobuline sa má užívať počas gravidity
iba v nevyhnutných prípadoch. Počas liečby liekom Thymoglobuline sa musí prerušiť dojčenie. Dávkovanie a spôsob podávania: Dávkovanie závisí od indikácie, režimu podávania a
možnosti kombinovania s inými imunosupresívami. Liečba sa môže ukončiť bez postupného znižovania dávky. Imunosupresia pri transplantácii: Profylaxia proti odvrhnutiu štepu:
1,25 až 2,5 mg/kg/deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene, 3 – 10 dní po transplantácii srdca. Liečba epizód rejekcie: 2,5 až 5 mg/kg/deň
až do vymiznutia klinických a biologických symptómov. Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca: 2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov.
Aplastická anémia: 2,5 až 5 mg/kg/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Spôsob podávania: Odporúča sa podávať intravenóznou infúziou do žily s veľkým prietokom krvi; môže
sa však podať aj cez periférnu žilu, rýchlosť infúzie celej dávky má byť najmenej 4 hodiny. Nežiaduce účinky: veľmi časté (≥1/10): lymfopénia, neutropénia, trombocytopénia,
infekcia, horúčka. Časté (≥1/100): dyspnoe, hnačka, dysfágia, nauzea, vracanie, pruritus, vyrážka, myalgia, malignita, hypotenzia, triaška, sérová choroba. Ďalej sa zaznamenali
reakcie spojené s infúziou a poruchy imunitného systému, vedľajšie účinky spôsobené imunosupresiou. Ďalšie informácie o nežiaducich účinkoch pozri v úplnej verzii SPC. Výdaj
lieku je viazaný na lekársky predpis. Dátum poslednej revízie: máj 2012.
Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností, ktoré môžete získať na adrese: sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, 85101 Bratislava,
tel.: +421 2 33 100 100, fax: +421 2 33 100 199, www.sanofi.sk.