CONH ročník 9 - číslo 1/2015

Transkript

Ročník 9 • číslo 1 • 2015
ČESKÉ VYDÁNÍ
Vedoucí redaktor:
Prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN
Vychází za podpory
edukačního grantu
ČESKÉ VYDÁNÍ
1
KCa3.1: nový faktor ovlivňující progresivní onemocnění ledvin
Chunling Huang, Carol A. Pollock a Xin‑Ming Chen
6
Tuhost tepen a chronické onemocnění ledvin:
poznatky ze studie Chronic Renal Insufficiency Cohort
Raymond R. Townsend
13
Kde se nyní nacházíme v řešení stenózy renální tepny?
Význam studií ASTRAL a CORAL
James Ritchie, Helen V. Alderson a Philip A. Kalra
20Abstrakta
Current Opinion in Nephrology and Hypertension
© 2015 Lippincott Williams & Wilkins
http://journals.lww.com/co‑nephrolhypertens
Impact factor: 4,235
Editor: Barry M. Brenner, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA
Redakční rada: C. E. Alpers, University of Washington Medical Center, Seattle, USA; K. F. Badr, American University of Beirut, Bejrút, Libanon; B. J. Ballermann,
University of Alberta, Edmonton, Kanada; D. G. Bichet, University of Montreal, Montreal, Kanada; T. M. Coffman, Duke University Medical Center, Durham, USA;
M. Cooper, University of Melbourne, Melbourne, Austrálie; R. Correa-Rotter, National Medical Science and Nutrition Institute Salvador Zubirán, Mexico City,
Mexiko; D. de Zeeuw, University Hospital, Groningen, Nizozemsko; J. Feehally, Leicester General Hospital, Leicester, Velká Británie D. Ganten, Max-DelbrückCentrum für Molekulare Medizin, Berlín, Německo; I. Ichikawa, Tokai University School of Medicine, Isehara, Japonsko; T. F. Lüscher, UniversitätsSpital, Curych,
Švýcarsko; P. A. Marsden, University of Toronto, Toronto, Kanada; W. E. Mitch, Baylor College of Medicine, Houston, USA; C. E. Mogensen, Aarhus University
Hospital, Aarhus, Dánsko; E. G. Neilson, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, USA; H.-H. Parving, Steno Diabetes Center, Gentofte, Dánsko;
G. Remuzzi, L‘Istituto Mario Negri, Bergamo, Itálie; B. Rodríguez-Iturbe, University Hospital of Maracaibo, Maracaibo, Venezuela; P. M. Ronco, Hôpital Tenon,
Paříž, Francie; S. H. Sacks, King’s College London, Londýn, Velká Británie; K. Skorecki, Technion – Israel Institute of Technology, Haifa, Izrael; R. D. Toto, University
of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA; L. A. Turka, University of Pennsylvania Medical Center, Filadelfie, USA; C. Wanner, Universitätsklinikum
Würzburg, Würzburg, Německo; D. G. Warnock, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, USA
České vydání. Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins.
Výběr článků a odborná redakce: prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha
Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, 100 00 Praha 10
IČ: 26158299; tel.: 224 916 916; e‑mail: [email protected], www.tribune.cz
Periodicita: dvakrát ročně
Datum vydání: únor 2015
Redakce: Mgr. Hana Kučerová
Grafická úprava a zlom: Radka Pojkarová
Vychází za podpory edukačního grantu společnosti AbbVie s.r.o.
MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Nephrology and Hypertension.
Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu
nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno.
Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani AbbVie neodpovídají za jejich obsah.
MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy.
© 2015 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o.
ISSN 1802‑3827. Registrováno pod č. MK ČR E 17375
KCa3.1: nový faktor ovlivňující progresivní onemocnění ledvin
Chunling Huang, Carol A. Pollock a Xin‑Ming Chen
Účel sdělení
Hlavní rizikové faktory, které vedou k chronickému onemocnění ledvin (CKD), jsou hypertenze
a hyperglykémie. Zpomalení progrese CKD lze dosáhnout udržením krevního tlaku v doporučovaném
rozmezí, optimální kontrolou glykémie a užíváním přípravků blokujících renin‑angiotensin‑aldosteronový
systém. Z těchto opatření však nemají prospěch všichni pacienti, a proto je zapotřebí zavést nové postupy,
které by dokázaly patologické procesy související s CKD zastavit nebo zvrátit. V tomto přehledu bude
probrán terapeutický potenciál ovlivnění KCa3.1 u CKD.
Nové poznatky
Blokáda KCa3.1 potencuje aktivaci renálních fibroblastů u diabetických myší inhibicí metabolické kaskády
transformujícího růstového faktoru β1 (transforming growth β1)/Smad. Bylo také popsáno současné snížení
aktivace jaderného faktoru κB v lidských buňkách proximálního tubulu u diabetiků. Konečné produkty
pokročilé glykace indukují jak expresi proteinů, tak denzitu KCa3.1, který naopak zprostředkovává migraci
a proliferaci buněk hladké svaloviny cév pomocí signálních cest závislých na Ca2+.
Souhrn
Studie jasně prokázaly zásadní roli chronické hyperglykémie a hypertenze v rozvoji CKD. Přesto se
u poměrně velkého množství pacientů vyvine selhání ledvin i přes přísnou kontrolu glykémie a dosažení
doporučených hodnot krevního tlaku. Je tedy nutno identifikovat a potvrdit nové cíle, které by vedly
k omezení rozvoje a progrese CKD. Nové práce ukazují, že genetická delece nebo farmakologická inhibice
KCa3.1 signifikantně snižují rozvoj diabetické nefropatie ve zvířecím modelu. K objasnění souvislosti blokády
KCa3.1 a prevence a léčby rozvinuté diabetické nefropatie u lidí však bude zapotřebí dalších studií.
Klíčová slova
chronické onemocnění ledvin, diabetická nefropatie, KCa3.1, transformující růstový faktor β
ÚVOD
Chronické onemocnění ledvin (CKD) představuje zdravot‑
ní problém celosvětového rozsahu [1]. Progresivní charakter
onemocnění, který vede k nutnosti zavedení náhrady funkce
ledvin a ke zvýšení rizika předčasné smrti v důsledku souvi‑
sejícího kardiovaskulárního onemocnění, má jak individuál‑
ní, tak celospolečenský dopad. Nejlepším postupem klinické
praxe je optimální léčba krevního tlaku, kontrola glykémie
a redukce albuminurie. Bohužel tyto strategie pouze zpo‑
malují progresi CKD do terminální fáze renálního selhání
(end‑stage kidney disease, ESKD) [2]. Je potřeba zavést nové
terapeutické postupy, které by účinně bránily vzniku a roz‑
voji renální insuficience. Za terapeutický cíl u diabetické nef‑
ropatie a samozřejmě i u souvisejícího kardiovaskulárního
onemocnění se stále více považuje KCa3.1 (známý též jako
KCNN4) [3,4,5••]. Tento článek se zabývá rolí a mechanis‑
my účinku KCa3.1 u progresivního diabetického CKD a mož‑
nostmi jeho využití jako potenciálního terapeutického cíle.
HYPERTENZE, DIABETES MELLITUS
A CHRONICKÉ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN
Jak ve své srovnávací studii popsali Jha a spol., chro‑
nické onemocnění ledvin je definováno jako snížení
Curr Opin Nephrol Hypertens/CZ 2015; 9:1–5
glomerulární filtrace, zvýšené vylučování albuminu nebo obo‑
je [1]. Celosvětově se prevalence CKD odhaduje na 8–16 %.
Chronické onemocnění ledvin progreduje do ESKD a vyža‑
duje náhradu funkce ledvin, tj. dialýzu nebo transplantaci
ledviny [6]. Ztráta renální funkce je spojena s výrazně zvý‑
šenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, což před‑
stavuje velkou ekonomickou zátěž pro celý zdravotní sy
stém a ztrátu produktivity.
Je velmi dobře prokázáno, že diabetes mellitus a hy‑
pertenze jsou hlavní příčiny CKD ve všech rozvinutých
a v mnoha rozvojových zemích [1]. Prevalence CKD a ESKD
přisuzovaná hypertenzi stoupá po celém světě. Hypertenze
je obecný faktor, který komplikuje všechny typy CKD
Kolling Institute of Medical Research, Sydney Medical School,
University of Sydney, Royal North Shore Hospital, St Leonards,
New South Wales, Austrálie
Adresa pro korespondenci: Professor Carol A. Pollock, Department
of Medicine, University of Sydney, Professorial Suite, Level 7, Kolling
Building, Royal North Shore Hospital, St Leonards, NSW 2065,
Australia.
E‑mail: [email protected]
KCa3.1: a new player in progressive kidney disease
Curr Opin Nephrol Hypertens 2015; 24:61–66
© 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
1
KCa3.1 při progresivním onemocnění ledvin – Huang a spol.
a prakticky vždy je přítomna u diabetické nefropatie [7].
Přesné mechanismy hypertenzní nefropatie zůstávají stále
neobjasněny. Byly popsány dva vzájemně se doplňující pa‑
togenní mechanismy týkající se cév [8]. Chronická hyper‑
tenze vede ke změnám systémového a renálního cévního
systému, což má za následek ztrátu ledvinové autoregulace,
zvýšení glomerulárního kapilárního tlaku a následné tubu‑
lární poškození způsobené hyperfiltrací [8]. Hyperfiltrace
přispívá ke zvýšení glomerulární proteinurie, která induku‑
je uvolňování cytokinů a růstových faktorů mesangiálními
buňkami a distálními tubulárními buňkami [8]. Hypertenze
navíc způsobuje konstrikci cév, dysfunkci endotelu a ná‑
slednou aktivaci intrarenálního systému renin‑angioten‑
sin‑aldosteron (RAS), který zvyšuje uvolňování cytokinů
a růstových faktorů, podporuje vznik zánětlivých buněk,
zvýšenou tvorbu matrix a nakonec progresivní glomerulár‑
ní a intersticiální fibrózu [8,9].
Diabetická nefropatie je devastující komplikací diabetu
a nejčastější příčinou CKD. Přibližně 35–40 % všech nově
diagnostikovaných pacientů na celém světě nakonec po‑
třebuje dialýzu. Chronická hyperglykémie vede k trvalým
metabolickým a hemodynamickým změnám, které regulu‑
jí intracelulární signální cesty, transkripční faktory, cytoki‑
ny, chemokiny a růstové faktory, a následně končí poško‑
zením renálních funkcí, rozvojem CKD a selháním ledvin
[10•,11•,12].
KCA3.1
Draslíkové kanály aktivované vápníkem (KCa kanály) se
rozdělují do tří skupin. KCa3.1 patří mezi kanály se střední
elektrickou vodivostí a jsou obsazovány výhradně interními
kalciovými ionty [13]. Ghanshani a spol. [14] situovali gen
KCa3.1 pomocí in‑situ hybridizační fluorescence na chro‑
mosom 19q13.2. Protein KCa3.1 obsahuje šest domnělých
transmembránových domén, konzervovanou oblast pórů
a leucinový zipový motiv poblíž konce C [13]. Primární funk‑
cí kanálu KCa3.1 je modulovat vstup Ca2+ během buněčné
aktivace a proliferace. KCa3.1 je exprimován tkáněmi celé‑
ho těla zahrnujícími erytrocyty, destičky, lymfocyty T a B,
mastocyty, monocyty/makrofágy, mikroglie, epiteliální tkáň,
cévní endoteliální buňky, fibroblasty a buňky hladké svalo‑
viny cév (vascular smooth muscle cells, VSMC) [5••,15–20].
V těchto buňkách KCa3.1 reguluje vstup Ca2+ a upravuje
signalizaci Ca2+. Bazální fibroblastový růstový faktor (FGF)
indukuje signifikantní up‑regulaci mRNA proteinu KCa3.1
a proteinů v myších renálních tubulointersticiálních fibro‑
blastech, což vede k proliferaci buněk indukované signální
kaskádou: aktivitou receptoru tyrosinkinázy a Ras-/Raf-/mi‑
togenem‑aktivované proteinkinázy (MEK) nebo extracelulár‑
ním signálem regulované kinázy (ERK) [21]. V poslední době
jsme prokázali zvýšenou expresi mRNA a proteinu KCa3.1
a funkční aktivitu indukovanou jak transformujícím růsto‑
vým faktorem β (TGFβ)1, tak vysokou koncentrací glukózy
v kulturách buněk renálních proximálních tubulů a fibro‑
blastů [3,4,22,23]. Silná up‑regulace KCa3.1 byla pozorová‑
na u ledvin s pokročilou fibrózou, která byla navozena uni‑
laterální obstrukcí ureteru u myší [21]. Silná up‑regulace
KCa3.1 byla dále zjištěna v renálních buňkách proximální‑
ho tubulu u pacientů s diabetem a u myších modelů diabe‑
tické nefropatie [3].
2
KLÍČOVÉ BODY
••Konečné stadium selhání ledvin je histologicky charakteri‑
zováno renální vaskulopatií a intersticiální fibrózou.
••Hypertenze a diabetes mellitus jsou hlavní příčiny CKD
a ESKD.
••KCa3.1 je up‑regulován v endoteliálních buňkách, ve
VSMC, ve fibroblastech a v buňkách proximálních tubulů
ledvin při vysokých koncentracích glukózy.
••Blokáda KCa3.1 tlumí rozvoj diabetické nefropatie.
KCA3.1 A HYPERTENZE
Hlavní buněčné typy zastoupené v cévní stěně jsou endo
teliální buňky, VSMC a fibroblasty a dysfunkce každého
z nich přispívá k rozvoji hypertenze. Jak již bylo uvede‑
no výše, hypertenze je charakterizována endoteliální dys‑
funkcí [24]. Endotel je multifunkční orgán, který má zá‑
sadní úlohu při kontrole napětí a struktury cévní stěny.
Endoteliální buňky produkují široké spektrum faktorů, kte‑
ré regulují buněčnou adhezi, tromborezistenci, proliferaci
buněk hladké svaloviny a ovlivňují zánět cévní stěny [25].
Endoteliální dysfunkce vede k poruše na endotelu závislé va‑
zodilatace a je spojena s několika patofyziologickými proce‑
sy včetně aterosklerózy, hypertenze a diabetu [25]. Za těchto
patologických okolností se endoteliální buňky stávají zdro‑
jem endoteliálních kontrakčních faktorů, včetně endotelinu
a angiotensinu II, prostanoidů odvozených od cyklooxygená‑
zy a superoxidových aniontů [24]. Tyto faktory jsou zřejmě
u pacientů s esenciální hypertenzí zodpovědné za poruchu
vazodilatace závislé na endotelu. VSMC jako základní buň‑
ky cévní stěny jsou tak zapojeny do všech fyziologických
funkcí i patologických změn odehrávajících se v cévní stě‑
ně. Mají klíčovou úlohu v regulaci krevního tlaku [26,27].
Bylo prokázáno, že tuhost jednotlivých VSMC vede ke sní‑
žení poddajnosti cév [28], naopak snížení tuhosti cévní stě‑
ny je považováno za možnou novou strategii při farmako‑
terapii hypertenze [28,29]. Jak bylo přezkoumáno v [30], je
KCa3.1 hojně exprimován na endoteliálních buňkách vy‑
zrálých a zdravých cév. KCa3.1 je však rychle up‑regulován,
když buňky hladké svaloviny procházejí fenotypovou modu‑
lací. Bylo také prokázáno, že KCa3.1 hraje významnou roli
při proliferaci endoteliálních buněk [31]. Za fyziologických
podmínek udržuje KCa3.1 dilataci rezistenčních arteriol,
a tím reguluje krevní tlak [32,33]. Význam endoteliálního
hyperpolarizačního faktoru (endothelium‑derived hyper
polarizing factor, EDHF) pro regulaci cévního tonu a krev‑
ního tlaku byl studován in vivo [34–36]. Ačkoli selektivní
aktivace KCa3.1 vedla ke snížení krevního tlaku prostřed‑
nictvím aktivace systému EDHF s vazodilatačním účinkem
a systému aktivace endotelu [37,38], farmakologická inhi‑
bice KCa3.1 nezvýšila krevní tlak u myší [39], ani u zdra‑
vých dobrovolníků a pacientů [40].
Je prokázáno, že růstové faktory up‑regulují KCa3.1 hlav‑
ně prostřednictvím aktivace kaskády mitogenem aktivova‑
ných proteinkináz (MAPK). Kriticky zhodnocena byla i sig‑
nalizace KCa3.1 ve VSMC [5••,30]. Stručně řečeno, růstové
faktory se vážou na své receptory, čímž spustí signální kas‑
kádu, která prostřednictvím aktivace proteinu 1 a acetyla‑
cí histonu a dále uvolněním supresoru REST (repressor
element 1‑silencing transcription factor) up‑reguluje ka‑
nály KCa3.1 [30]. Promotor genu KCa3.1 obsahuje vazeb‑
né místo REST a vazba REST na promotor potlačuje tran‑
skripci KCa3.1 [41]. Fibrogenní chemokin bazálního FGF
up‑reguluje expresi KCa3.1 v myších renálních fibroblas‑
tech cestou MEK‑dependentního mechanismu a selektivní
blokáda KCa3.1 silně inhibuje proliferaci fibroblastů induk‑
cí vazby G(0)/G(1) [21]. Bazální fibroblastový růstový faktor
také zvyšuje expresi KCa3.1 cestou ERK ve fibroblastech [18]
i v endoteliálních buňkách umbilikální žíly u lidí [31], což
vede ke zvýšené buněčné proliferaci. Up‑regulace KCa3.1 je
nezbytná pro dediferenciaci SMC, proliferaci a migraci, což
přispívá k rozvoji aterosklerózy [30]. Nedávno bylo publi‑
kováno, že KCa3.1 hraje důležitou roli v proliferaci VSMC
cestou kontroly signálních procesů závislých na Ca2+ [42]
a že migrace indukovaná produkty pokročilé glykace (AGE)
a proliferace krysích VSMC je spojena s up‑regulací exprese
a aktivity kanálu KCa3.1. Na regulaci exprese kanálu KCa3.1
ve VSMC se podílejí ERK1/2 P38‑MAPK a fosfoinositid 3‑ki‑
náza [43]. Protože klíčovým prvkem v progresi CKD je cévní
patologie [44], může být specificky cílené ovlivnění KCa3.1
při hypertenzní nefropatii velmi přínosné.
KCA3.1 A DIABETICKÁ NEFROPATIE
Široce přijímaným názorem je, že ačkoli se na buněčné
dysfunkci při diabetu podílí mnoho faktorů, pro rozvoj
nefropatie jsou klíčové TGFβ1 indukovaný vysokou gly‑
kémií [45–49] a aktivací signalizace metabolické kaská‑
dy Smad (small mothers against decapentaplegic) nebo
non‑Smad [50]. Naše vlastní studie se zaměřily především
na roli tubulárních buněk při rozvoji diabetické nefropa‑
tie [3,51]. Řadu jaderných receptorů, transkripčních fakto‑
rů a signálních kaskád, které nakonec modifikují produk‑
ci cytokinů a chemokinů, následně indukujících zánět,
akumulaci extracelulární matrix (ECM) a přeměnu epite‑
lu na mezenchym (EMT), přímo nebo nepřímo ovlivňuje
vysoká koncentrace glukózy. Jak již bylo zmíněno výše, je
KCa3.1 up‑regulován při rozvoji fibrózy vyvolané obstrukcí
ureteru. Progresi renální fibrózy zpomaluje selektivní blo‑
káda KCa3.1 triarylmethanem‑34 (TRAM34) nebo pokud
dojde k jeho indukci u KCa3.1–/– myší [21]. To potvrzuje,
že KCa3.1 je zapojen do rozvoje renální fibrogeneze, a na‑
značuje, že KCa3.1 může reprezentovat terapeutický cíl při
léčbě renální fibrózy [21].
Nedávno jsme prokázali, že k up‑regulaci KCa3.1 dochází
jak v ledvinách myší s diabetickou nefropatií, tak i u pacien‑
tů s diabetickou nefropatií [3]. Studie in vitro, které využí‑
valy kultury lidských buněk proximálního tubulu a techni‑
ky celobuněčných kultur, potvrzují, že TGFβ1 indukuje tok
draslíku kanálem KCa3.1, který je inhibován TRAM34 [23].
Dále jsme na myším modelu diabetické nefropatie proká‑
zali, že ke snížení renální fibrózy dojde při inhibici signál‑
ní dráhy TGFβ1/Smad prostřednictvím selektivního KCa3.1
inhibitoru TRAM34 nebo jen jeho samotnou přítomnos‑
tí u KCa3.1–/– myší [3]. Molekulárně mechanistické studie
dále prokazují, že blokáda KCa3.1 oslabuje diabetickou in‑
tersticiální fibrogenezi prostřednictvím inhibice fosforylace
Smad2/3 a ERK1/2, a proto dochází i k redukci aktivace fib‑
roblastů [23]. Inhibice KCa3.1 potlačuje expresi monocyto‑
vého chemotaktického proteinu-1 (MCP-1) indukovaného
TGFβ1 v buňkách lidských proximálních tubulů inhibicí
signálních drah Smad3, p38 a ERK1/2 [23]. Blokáda KCa3.1
inhibuje hyperglykémií indukovanou nadprodukcí prozá‑
nětlivého cytokinu CCL20 v lidských buňkách proximál‑
ního tubulu a v ledvinách diabetických myší inhibicí ja‑
derného faktoru κB [23]. Všechny tyto výsledky podporují
úvahy o tom, že KCa3.1 může být potenciálním terapeutic‑
kým cílem u diabetické nefropatie.
KLINICKÁ PERSPEKTIVA
Velké množství prací potvrzuje fakt, že up‑regulace KCa3.1
v cévách přispívá k rozvoji cévní a další patologie [5••,30,52].
Na modelu diabetických myší jsme prokázali, že genový
útlum nebo farmakologická blokáda KCa3.1, pokud je za‑
hájena při vzniku diabetu, představuje významný ochranný
faktor před následným rozvojem intersticiální fibrózy in‑
dukované diabetem [3]. Dále jsme prokázali, že tento me‑
chanismus je zčásti důsledkem inhibice signalizace TGFβ1
[3,4,22]. Ačkoli je role blokády KCa3.1 v zastavení progrese
nebo reverze funkčního poklesu a histologických abnorma‑
lit u diabetické nefropatie dobře prokázána, před přikroče‑
ním ke klinickému zkoušení je třeba dalších studií. Aktuálně
bylo publikováno, že blokátor KCa3.1, TRAM34, blokuje kal‑
cifikaci VSMC. Tato skutečnost představuje racionální pod‑
klad pro zahájení další studie zabývající se inhibicí KCa3.1
TRAM34 nebo dalších inhibitorů podílejících se na rozvo‑
ji vaskulárních kalcifikací [53]. Jedna ze studií naznačila, že
kanály KCa3.1 hrají důležitou roli v patogenezi chronické
nefropatie alograftu, a proto představují atraktivní cíl pro
prevenci arteriopatie [54]. Aktuální studie potvrzují, že far‑
makologická inhibice KCa3.1 nevede k významným nežá‑
doucím účinkům u myší [39] ani u více než 500 dobrovol‑
níků a pacientů, kteří užívali senicapoc až po dobu dvou let
[40]. Nicméně role blokády KCa3.1 při rozvoji cévní patolo‑
gie vyžaduje provedení ještě dalších dlouhodobých animál‑
ních studií a také klinických studií se zaměřením na nežá‑
doucí účinky včetně kardiovaskulárních.
ZÁVĚR
Současná léčba CKD je zaměřena na léčbu tradičních re‑
nálních a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Snižování
glykémie, terapie hypertenze a blokáda RAS prokazatelně
zpomalují, ale nepředcházejí progresi diabetické nefro
patie. Studie z poslední doby prokazují, že KCa3.1 přispí‑
vá k řadě procesů buněčné aktivace při CKD, jako je rozvoj
zánětu, fibróza a cévní remodelace. Blokáda KCa3.1 osla‑
buje patologickou odpověď fibroblastů, renálních tubulár‑
ních buněk, VSMC a endoteliálních buněk indukovanou
cytokiny a hyperglykémií. Modulace KCa3.1 u hypertenzní
a diabetické nefropatie je souhrnně popsána na obrázku 1.
Chronická hypertenze vede k up‑regulaci KCa3.1 prostřed‑
nictvím kaskády EDHF a MAPK, která zprostředkovává ak‑
tivaci, proliferaci a migraci vaskulárních buněk, včetně re‑
nálních endoteliálních buněk a VSMC. Aktivované renální
endoteliální buňky a VSMC produkují velké množství cyto‑
kinů a chemokinů a atrahují zánětlivé buňky, což vyvolává
chronické zánětlivé a fibrotické změny vedoucí ke vzniku
renální fibrózy. U pacientů s diabetem vede chronická hy‑
perglykémie k up‑regulaci KCa3.1 prostřednictvím TGFβ,
3
hypertenze
hyperglykémie
EDHF,
MAPK
TGFβ,
AGE
KCa3.1
PTC/CF
VSMC/EC
chemokiny,
cytokiny,
růstové faktory
zánětlivá
a fibrotická odpověď
CKD
OBRÁZEK 1. Schematický diagram zobrazující roli KCa3.1
při chronickém onemocnění ledvin. AGE – produkty pokročilé
glykace; CF – kortikální fibroblast; CKD – chronické onemocně‑
ní ledvin; EC – endoteliální buňka; EDHF – od endotelu odvo‑
zený hyperpolarizační faktor; MAPK – mitogenem aktivovaná
proteinkináza; PTC – proximální tubulární buňka; TGFβ – trans‑
formující růstový faktor β; VSMC – buňka hladké svaloviny cév
AGE a oxidačního stresu, což způsobuje poškození renál‑
ních tubulárních buněk a aktivaci renálních fibroblastů
a následně chronický zánětlivý a fibrotický proces a renál‑
ní fibrózu. Ačkoli farmakologické aktivátory KCa3.1 snižu‑
jí krevní tlak, podání farmakologických inhibitorů KCa3.1
u KCa3.1–/– myší nevedlo ke zvýšenému krevnímu tlaku
u myší ani u lidí. Blokáda KCa3.1 může být potenciální te‑
rapeutická strategie u CKD, jelikož byl prokázán pozitiv‑
ní vliv na zánětlivý proces, fibrózu a cévní patologii, které
všechny charakterizují progresivní CKD.
Prohlášení
Žádné.
Finanční podpora a sponzoři
Práce byla podpořena Juvenile Diabetes Research Foundation International
(Strategic Research Agreement:2‑SRA‑2014‑258‑Q‑R) a University
of Sydney Postgraduate Award (C.H.).
Střet zájmů
Žádný.
ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
•• = mimořádně významné.
1. Jha V, Garcia‑Garcia G, Iseki K, et al. Chronic kidney disease: global
dimension and perspectives. Lancet 2013; 382:260–272.
2. Decleves AE, Sharma K. Novel targets of antifibrotic and anti‑inflammatory
treatment in CKD. Nat Rev Nephrol 2014; 10:257–267.
4
3. Huang C, Shen S, Ma Q, et al. Blockade of KCa3.1 ameliorates renal fibrosis
through the TGF‑beta1/Smad pathway in diabetic mice. Diabetes 2013;
62:2923–2934.
4. Huang C, Shen S, Ma Q, et al. KCa3.1 mediates activation of fibroblasts in
diabetic renal interstitial fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:313–324.
5. Wulff H, Kohler R. Endothelial small‑conductance and intermediate
‑conductance KCa channels: an update on their pharmacology and usefulness
as cardiovascular targets. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 61:102–112.
•
• Tento článek shrnuje nové poznatky o modulátorech KCa3.1 a KCa2.3
a kriticky hodnotí potenciál aktivátoru KCa pro léčbu diabetu a kardio
vaskulárních onemocnění prostřednictvím zlepšení hyperpolarizace navozené
endotelem.
6. Woo KT, Choong HL, Wong KS, et al. The contribution of chronic kidney
disease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney
Int 2012; 81:1044–1045.
7. Udani S, Lazich I, Bakris GL. Epidemiology of hypertensive kidney disease.
Nat Rev Nephrol 2011; 7:11–21.
8. Morgado E, Neves PL. Hypertension and chronic kidney disease:
cause and consequence: therapeutic considerations. Intech; 2012. doi:
10.5772/36916.
9. Fogo AB. Mechanisms of progression of chronic kidney disease. Pediatr
Nephrol 2007; 22:2011–2022.
10. Badal SS, Danesh FR. New insights into molecular mechanisms of diabetic
kidney disease. Am J Kidney Dis 2014; 63:S63–S83.
• Tento článek upozorňuje na nové a již objasněné molekulární mechanismy,
které přispívají k rozvoji nemoci a ovlivňují její dopady.
11. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev
2013; 93:137–188.
• Tento článek probírá dobře potvrzené i domnělé mechanismy podílející se na
rozvoji diabetických komplikací. Dále se zaměřuje na nové oblasti výzkumu
a zdůrazňuje nutnost výzkumu budoucích potenciálních terapeutických cílů.
12. Palsson R, Patel UD. Cardiovascular complications of diabetic kidney disease.
Adv Chronic Kidney Dis 2014; 21:273–280.
13. Ishii TM, Silvia C, Hirschberg B, et al. A human intermediate conductance
calcium‑activated potassium channel. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;
94:11651–11656.
14. Ghanshani S, Coleman M, Gustavsson P, et al. Human calcium‑activated
potassium channel gene KCNN4 maps to chromosome 19q13.2 in the
region deleted in diamond‑blackfan anemia. Genomics 1998; 51:160–161.
15. Ghanshani S, Wulff H, Miller MJ, et al. Up‑regulation of the IKCa1 potassium
channel during T‑cell activation. Molecular mechanism and functional
consequences. J Biol Chem 2000; 275:37137–37149.
16. Heitzmann D, Warth R. Physiology and pathophysiology of potassium
channels in gastrointestinal epithelia. Physiol Rev 2008; 88:1119–1182.
17. Kohler R, Wulff H, Eichler I, et al. Blockade of the intermediate‑conductance
calcium‑activated potassium channel as a new therapeutic strategy for
restenosis. Circulation 2003; 108:1119–1125.
18. Pena TL, Chen SH, Konieczny SF, Rane SG. Ras/MEK/ERK Up‑regulation
of the fibroblast KCa channel FIK is a common mechanism for basic
fibroblast growth factor and transforming growth factor‑beta suppression of
myogenesis. J Biol Chem 2000; 275:13677–13682.
19. Vandorpe DH, Shmukler BE, Jiang L, et al. cDNA cloning and functional
characterization of the mouse Ca2þ‑gated Kþ channel, mIK1. Roles in
regulatory volume decrease and erythroid differentiation. J Biol Chem 1998;
273:21542–21553.
20. Roberts AB. Molecular and cell biology of TGF‑beta. Mineral and electrolyte
metabolism 1998; 24:111–119.
21. Grgic I, Kiss E, Kaistha BP, et al. Renal fibrosis is attenuated by targeted
disruption of KCa3.1 potassium channels. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;
106:14518–14523.
22. Huang C, Day ML, Poronnik P, et al. Inhibition of KCa3.1 suppresses
TGFbeta1 induced MCP‑1 expression in human proximal tubular cells
through Smad3, p38 and ERK1/2 signaling pathways. Int J Biochem Cell
Biol 2013; 47C:1–10.
23. Huang C, Pollock CA, Chen XM. High glucose induces CCL20 in proximal
tubular cells via activation of the KCa3.1 channel. PLoS One 2014;
9:e95173.
24. Versari D, Daghini E, Virdis A, et al. Endothelium‑dependent contractions
and endothelial dysfunction in human hypertension. Br J Pharmacol 2009;
157:527–536.
25. Sena CM, Pereira AM, Seica R. Endothelial dysfunction: a major mediator of
diabetic vascular disease. Biochim Biophys Acta 2013; 1832:2216–2231.
26. Lacolley P, Regnault V, Nicoletti A, et al. The vascular smooth muscle cell
in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles. Cardiovasc Res
2012; 95:194–204.
27. Marchand A, Abi‑Gerges A, Saliba Y, et al. Calcium signaling in vascular
smooth muscle cells: from physiology to pathology. Adv Exp Med Biol 2012;
740:795–810.
28. Sehgel NL, Zhu Y, Sun Z, et al. Increased vascular smooth muscle cell
stiffness: a novel mechanism for aortic stiffness in hypertension. Am J Physiol
Heart Circ Physiol 2013; 305:H1281–1287.
29. Raij L, Gonzalez‑Ochoa AM. Vascular compliance in blood pressure. Curr
Opin Nephrol Hypertens 2011; 20:457–464.
30. Tharp DL, Bowles DK. The intermediate‑conductance Ca2+‑activated K+
channel (KCa3.1) in vascular disease. Cardiovasc Hematol Agents Med
Chem 2009; 7:1–11.
31. Grgic I, Eichler I, Heinau P, et al. Selective blockade of the intermediate
‑conductance Ca2+‑activated K+ channel suppresses proliferation of micro
vascular and macrovascular endothelial cells and angiogenesis in vivo.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:704–709.
32. Ceroni L, Ellis A, Wiehler WB, et al. Calcium‑activated potassium channel
and connexin expression in small mesenteric arteries from eNOS‑deficient
(eNOS +/+) and eNOS‑expressing (eNOSþ/þ) mice. Eur J Pharmacol
2007; 560:193–200.
33. Sainsbury CA, Coleman J, Brady AJ, et al. Endothelium‑dependent relaxation
is resistant to inhibition of nitric oxide synthesis, but sensitive to blockade of
calcium‑activated potassium channels in essential hypertension. J Human
Hypertens 2007; 21:808–814.
34. Feletou M, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder
(The Wiggers Award Lecture). Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;
291:H985–H1002.
35. Kohler R, Hoyer J. The endothelium‑derived hyperpolarizing factor: insights
from genetic animal models. Kidney Int 2007; 72:145–150.
36. Shimokawa H, Yasutake H, Fujii K, et al. The importance of the hyperpolarizing
mechanism increases as the vessel size decreases in endothelium‑dependent
relaxations in rat mesenteric circulation. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28:
703–711.
37. Grgic I, Kaistha BP, Hoyer J, Kohler R. Endothelial Ca+‑activated K+ channels
in normal and impaired EDHF‑dilator responses: relevance to cardiovascular
pathologies and drug discovery. Br J Pharmacol 2009; 157:509–526.
38. Sankaranarayanan A, Raman G, Busch C, et al. Naphtho[1,2‑d]thiazol‑2
‑ylamine (SKA‑31), a new activator of KCa2 and KCa3.1 potassium channels,
potentiates the endothelium‑derived hyperpolarizing factor response and
lowers blood pressure. Mol Pharmacol 2009; 75:281–295.
39. Toyama K, Wulff H, Chandy KG, et al. The intermediate‑conductance
calcium-activated potassium channel KCa3.1 contributes to atherogenesis
in mice and humans. J Clin Invest 2008; 118:3025–3037.
40. Ataga KI, Smith WR, De Castro LM, et al. Efficacy and safety of the Gardos
channel blocker, senicapoc (ICA‑17043), in patients with sickle cell anemia.
Blood 2008; 111:3991–3997.
41. Chong JA, Tapia‑Ramirez J, Kim S, et al. REST: a mammalian silencer protein that
restricts sodium channel gene expression to neurons. Cell 1995; 80:949–957.
42. Absi M, Burnham MP, Weston AH, et al. Effects of methyl beta‑cyclodextrin
on EDHF responses in pig and rat arteries: association between SK(Ca)
channels and caveolin‑rich domains. Br J Pharmacol 2007; 151:332–340.
43. Annes JP, Munger JS, Rifkin DB. Making sense of latent TGFbeta activation.
J Cell Science 2003; 116:217–224.
44. Fliser D, Wiecek A, Suleymanlar G, et al. The dysfunctional endothelium in
CKD and in cardiovascular disease: mapping the origin(s) of cardiovascular
problems in CKD and of kidney disease in cardiovascular conditions for
a research agenda. Kidney Int Suppl 2011; 1:6–9.
45. Holian J, Qi W, Kelly DJ, et al. Role of Kruppel‑like factor 6 in transforming
growth factor‑beta1‑induced epithelial‑mesenchymal transition of proximal
tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 295:F1388–F1396.
46. Qi W, Chen X, Holian J, et al. Transforming growth factor‑beta1 differentially
mediates fibronectin and inflammatory cytokine expression in kidney tubular
cells. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291:F1070–F1077.
47. Qi W, Chen X, Poronnik P, Pollock CA. The renal cortical fibroblast in renal
tubulointerstitial fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 2006; 38:1–5.
48. Qi W, Chen X, Twigg S, et al. Tranilast attenuates connective tissue growth
factor‑induced extracellular matrix accumulation in renal cells. Kidney Int
2006; 69:989–995.
49. Saad S, Agapiou DJ, Chen XM, et al. The role of Sgk‑1 in the upregulation
of transport proteins by PPAR‑{gamma} agonists in human proximal tubule
cells. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:1130–1141.
50. Qi W, Chen X, Twigg S, et al. The differential regulation of Smad7 in kidney
tubule cells by connective tissue growth factor and transforming growth
factor‑beta1. Nephrology (Carlton) 2007; 12:267–274.
51. Komala MG, Panchapakesan U, Pollock C, Mather A. Sodium glucose
cotransporter 2 and the diabetic kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens
2013; 22:113–119.
52. Wulff H, Castle NA. Therapeutic potential of KCa3.1 blockers: recent
advances and promising trends. Exp Rev Clin Pharmacol 2010; 3:385–396.
53. Freise C, Querfeld U. Inhibition of vascular calcification by block of
intermediate conductance calcium‑activated potassium channels with
TRAM‑34. Pharmacol Res 2014; 85:6–14.
54. Chen YJ, Lam J, Gregory CR, et al. The Ca(2)(+)‑activated K(+) channel
KCa3.1 as a potential new target for the prevention of allograft vasculopathy.
PLoS One 2013; 8:e81006.
5
Tuhost tepen a chronické onemocnění ledvin: poznatky
ze studie Chronic Renal Insufficiency Cohort
Raymond R. Townsend
Účel přehledu
Cílem tohoto přehledového článku je upozornit na nové poznatky o tuhosti tepen u chronického
onemocnění ledvin, které přinesla studie CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort). Studie CRIC byla
zahájena v polovině roku 2003 a zúčastnilo se jí více než 3 900 osob s chronickým onemocněním ledvin.
Nové poznatky
Nové poznatky ze studie CRIC jsou shrnuty v deseti lekcích. V průběhu studie CRIC jsme do ní zařadili
přibližně 2 800 osob, které podstoupily měření rychlosti šíření pulsové vlny. V době prvního financování
studie bylo k dispozici jen málo informací o roli tepenné tuhosti u osob v nedialyzační fázi chronického
onemocnění ledvin. Jednotlivé lekce svým rozsahem pokrývají jak jednoduché korelace a měření, jakými
jsou profily centrálních žilních tlaků a reprodukovatelnost měření rychlosti šíření tlakové vlny mezi operatéry,
tak i vztahy mezi rychlostí šíření pulsové vlny a ledvinnými funkcemi, vylučováním bílkovin, prevalencí
kardiovaskulárních onemocnění a incidentními kardiovaskulárními příhodami, jakou je srdeční selhání.
Souhrn
Hlavním výstupem těchto lekcí je poznatek, že měření rychlosti šíření pulsové vlny je významným
a reprodukovatelným vyšetřením tepenné tuhosti, které kromě standardních klinických vyšetření systolického
(STK) a diastolického krevního tlaku (DTK) poskytuje další důležité informace v populaci osob s chronickým
onemocněním ledvin. Tato populace se přitom vyznačuje vysokou pravděpodobností progresivní ztráty
ledvinných funkcí a značnou predispozicí ke kardiovaskulárním chorobám.
Klíčová slova
tepenná tuhost, chronické onemocnění ledvin, rychlost šíření pulsové vlny
ÚVOD
Chronické onemocnění ledvin (CKD) je nepochybně vý‑
znamným patologickým stavem vedoucím k terminálnímu
selhání ledvin (end‑stage renal disease, ESRD) u velkého počtu
nemocných a je spojeno se zvýšeným výskytem kardiovas‑
kulárních a cerebrovaskulárních onemocnění a úmrtí [1,2].
V závislosti na definici CKD se pozitivní nález proteinurie
při vyšetření testovacím papírkem nebo vypočtená hodno‑
ta glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 60 ml/min/1,73 m2
vyskytuje u 10–15 % dospělé populace USA [3].
Hlavní faktory ovlivňující rychlost poklesu ledvinných
funkcí u pacientů s CKD jsou diabetes mellitus, výše krev‑
ního tlaku a tíže proteinurie. Před nedávnem byla prokázá‑
na souvislost rychlosti ztráty ledvinných funkcí u pacientů
afrického původu s rozvinutým CKD [4], zejména v přípa‑
dě přítomnosti obou rizikových alel G1 a G2 v genu apoli‑
poproteinu L‑1 (APOL1) [5••] a koncentrací fibroblastové‑
ho růstového faktoru 23 (FGF23) [6].
V průběhu uplynulé dekády společnosti National Kidney
Foundation (NKF) a American Diabetes Association (ADA)
neustále apelovaly na dosažení cílových hodnot krevního
tlaku a glykémie, aby se co nejvíce potlačila progrese CKD
[7]. Přežívání nemocných s CKD se zlepšilo díky pokrokům
v oblasti kontroly krevního tlaku a v oblasti kardiovaskulárních
intervencí u pacientů s projevy aterosklerotického postižení,
6
jakož i díky pokrokům v léčbě přidružených chorob typu sr‑
dečního selhání.
Tyto léčebné snahy pravděpodobně ovlivnily současný
přirozený průběh CKD, jelikož delší přežívání nemocných
zřejmě převáží nad rychlostí progrese ztráty renální funk‑
ce. Roste tak počet pacientů přežívajících v rozvinuté fázi
ESRD, kteří by jinak v minulosti podlehli kardiovaskulární
nebo cerebrovaskulární příhodě. Tento předpoklad dokládá
i skutečnost, že u náhodně vybraného 5% vzorku osob za
hrnutých do studie společnosti Medicare v letech 1996–2000
a sledovaných po dobu dvou let byla u pacientů s CKD za‑
znamenána minimálně pětinásobně vyšší pravděpodobnost
úmrtí než dosažení ESRD [8]. V době náboru do studie CRIC
(Chronic Renal Insufficiency Cohort) již přibližně 34 %
Renal Division, Perelman School of Medicine, University
of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA
Adresa pro korespondenci: Raymond R. Townsend, MD, Renal
Division, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania,
3400 Spruce Street, 122 Founders Building, Philadelphia, PA 19104,
USA
Arterial stiffness and chronic kidney disease: lessons from the Chronic
Renal Insufficiency Cohort study
Tuhost tepen a chronické onemocnění ledvin – Townsend
Závěr č. 1: Rychlost šíření pulsové vlny
u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
je mnohem vyšší u pacientů s diabetem
v porovnání s pacienty stejného věku bez
diabetu
Jak ukazuje obr. 1, u pacientů s CKD stoupá PWV s věkem
[14]. V rámci kterékoli dekády však byla hodnota PWV při‑
bližně o 2 m/s vyšší u diabetiků v porovnání s pacienty
bez diabetu. Jelikož karotidofemorální PWV roste zhruba
o 1 m/s v průběhu dekády, výše uvedená hodnota předsta‑
vuje u diabetika s CKD stav aorty asi 20 let „věkově star‑
ší“ v porovnání se zhruba stejně starým pacientem s CKD
bez diabetu.
Závěr č. 2: S klesající glomerulární filtrací
stoupá rychlost šíření pulsové vlny
Touto otázkou se zabývaly jiné studie s kohortami pacientů
s CKD. Obecně je pokles eGFR spojen s větší tuhostí tepen
[15•], nicméně některé studie nebyly schopné prokázat ne‑
závislý podíl snížené eGFR na vyšší hodnotě PWV [16,17].
Ve studii CRIC jsme zaznamenali, že každý pokles eGFR
o 10 ml/min/1,73 m2 byl nezávisle spojen se vzestupem
PWV o 0,23 m/s, jak znázorňuje obr. 2 [14].
Závěr č. 3: Vyšším stadiím poškození ledvin
odpovídají vyšší hodnoty centrálních aortálních
tlaků
Jedním z důsledků zvýšené tepenné rigidity je větší zpět‑
ný odraz pulsové vlny k centrální aortě [18]. K tomuto jevu
dochází, jelikož se PWV, jako každá jiná vlna, zpětně odráží
KLÍČOVÉ BODY
••Rychlost šíření pulsové vlny mezi karotidou a femorální ar‑
terií poskytuje obraz o stavu cévního řečiště, který je ne‑
závislý na standardním krevním tlaku měřeném na paži.
terií je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin pře‑
svědčivým prediktorem kardiovaskulárních ukazatelů, ze‑
jména incidentního srdečního selhání.
terií je hodnotným měřením pro longitudinální kohortové
studie, prozatím však zůstává „neověřeným“ kandidátem
pro použití v intervenční studii.
po své dráze v oblastech větvení, při nárazech do plátů
a změnách viskózně‑elastických složek ve stěně vodících
cév. Jak je znázorněno na obr. 3, pravděpodobnost naměření
centrálního pulsového tlaku o hodnotě vyšší než 50 mm Hg –
což je klíčová hodnota na základě studie Strong Heart Study
[19] – významně rostla se zvyšujícím se stadiem poškození
ledvin dle klasifikace NKF [20]. Závažným důsledkem většího
vlnového odrazu je zvýšení pracovní zátěže při každé kon‑
trakci levé komory a tento jev se patrně uplatňuje v rozvoji
hypertrofie levé komory a srdečního selhání (viz závěr č. 4).
Závěr č. 4: Vyšší rychlost pulsové vlny
u chronického onemocnění ledvin předpovídá
výskyt srdečního selhání
Jak již bylo zmíněno v závěru č. 3, v důsledku vyšší tepenné
tuhosti vzniká predispozice k srdečnímu selhání. Srdeční se‑
lhání je v USA nejčastější příčinou hospitalizace osob starších
60 let [21]. V analýzách PWV a srdečního selhání ve studii
CRIC jsme při zahájení cíleně vyřadili účastníky s anamnézou
stadia NYHA I a II a zaznamenali jsme, že vyšší hodnota PWV
byla spojena s vyšší pravděpodobností rozvoje srdečního
16
aortální rychlost šíření pulsové vlny
(m/s)
nemocných účastnících se studie prodělalo v minulosti
alespoň jednu kardiovaskulární příhodu, včetně infarktu
myokardu (IM), srdečního selhání stadia NYHA I či II (sta‑
dia III a IV byla vyloučena), cévní mozkové příhody (CMP)
nebo transitorní mozkové příhody (TIA), anebo intervenč‑
ní zákrok na periferních cévách (angioplastiku nebo ampu‑
taci dolních končetin) [9].
Hlavním důvodem pro provedení studie CRIC bylo zhod‑
nocení tradičních rizikových faktorů progrese CKD a inci‑
dence nebo zhoršení kardiovaskulárních chorob v popula‑
ci s rozvinutým CKD [10]. Tato studie rovněž poskytovala
ideální podmínky k vyhodnocení vztahu méně tradičních
rizikových faktorů a výše uvedených sledovaných ukazatelů.
Jedním z takových netradičních rizikových faktorů je tuhost
tepen, jejíž měření bylo zahrnuto do protokolu studie CRIC
v roce 2005. Navíc při srovnání cévních segmentů na horní
končetině (karotidoradiální segment) a dolní končetině
(femorotibiální segment) bylo zaznamenáno, že při měření
rychlosti šíření pulsové vlny (pulse wave velocity, PWV) mezi
karotidou a femorální tepnou byla předpověď sledovaných
ukazatelů jasná a zřetelná, kdežto při měření PWV na paži
nebo na noze (u stejných osob s měřením v karotidofemo‑
rálním segmentu) tomu tak nebylo [11]. Měření tepenné tu‑
hosti pomocí PWV podporuje Evropská společnost pro hy‑
pertenzi (ESH), která doporučuje hodnocení tepenné tuhosti
měřením PWV s detekcí tvaru pulsové vlny v oblasti krční
a stehenní tepny, tj. karotidofemorální PWV [12]. Měření
lze provést tonometrií, mechanickou transdukcí, oscilomet
rií nebo ultrazvukem [13]. Ve studii CRIC jsme měřili ka‑
rotidofemorální PWV pomocí aplanační tonometrie [14].
14
12
10
8
6
4
2
0
20–29
30–39
40–49
50–59
60–69
20–29
70+
40–49
30–39
50–59
60–69
70+
věk v letech u osob bez DM (bíle) nebo s DM (černě)
OBRÁZEK 1. Rychlost šíření pulsové vlny v metrech/sekundu
u účastníků studie CRIC rozdělených do dekád podle věku, s pří‑
tomností diabetu (DM) (vlevo, prázdné sloupce) nebo bez přítom‑
nosti DM (vpravo, černé sloupce), se směrodatnými odchylkami
SD (chybové úsečky). V průměru je v rámci kterékoli dekády rych‑
lost šíření pulsové vlny o 2 m/s vyšší v případě přítomnosti DM.
CRIC – Chronic Renal Insufficiency Cohort
Obrázek překreslen ze zveřejněných údajů v odkazu [14].
7
16
5
četnost nově vzniklého srdečního
selhání na 100 osobo-roků
aortální rychlost šíření pulsové vlny
(m/s)
14
12
10
8
6
4
2
0
40–49
< 30
≥ 60
30–39
50–59
stadium 4 stadium 3A
stadium 3B stadium 2
eGFR v ml/min/1,73 m2 rostoucí o 10 ml/min
(světlé sloupce) nebo o stadium NKF (tmavé sloupce)
u účastníků studie CRIC
4
3
2
1
0
≤ 7,9
> 7,9, ≤ 10,3
> 10,3
PWV v m/s po tercilech
(rozsah hodnot PWV pod každým sloupcem)
OBRÁZEK 4 Nová incidentní příhoda srdečního selhání
u účastníků studie CRIC, kteří při vstupu do studie uvedli, že ne‑
prodělali srdeční selhání. Četnost srdečního selhání je vztažena
na 100 osobo‑roků a je rozdělena do tercilů PWV; rozsah PWV
v každém tercilu je uveden pod sloupcem.
CRIC – Chronic Renal Insufficiency Cohort; PWV – rychlost šíře‑
ní pulsové vlny
Obrázek překreslen z odkazu [22••].
selhání [22••]. Tato souvislost byla nezávislá na hodnotách
krevního tlaku, pohlaví a stavu renálních funkcí. Obrázek 4
srovnává přežití účastníků studie CRIC bez srdečního selhá‑
ní v rámci jednotlivých tercilů PWV. Uvedené údaje svědčí
o tom, že PWV je významným a přesvědčivým prediktorem
výskytu incidentního srdečního selhání u CKD.
Závěr č. 5: Vyšší tepenná tuhost je u osob
s chronickým onemocněním ledvin spojena
s horší kognitivní funkcí
% účastníků studie CRIC s centrálním
aortálním pulsovým tlakem > 50 mm Hg
OBRÁZEK 2. Rychlost šíření pulsové vlny v metrech/sekun
du u účastníků studie rozdělených dle poklesu eGFR po
10 ml/min/1,73 m2 (vlevo, prázdné sloupce) nebo dle stadia
NKF (vpravo, černé sloupce), se směrodatnou odchylkou (SD)
(chybové úsečky).
CRIC – Chronic Renal Insufficiency Cohort; eGFR – vypočtená
glomerulární filtrace; NKF – National Kidney Foundation
50
267
40
602
293
30
815
185
20
55
10
0
700
290
stadium 2
stadium 3A
stadium 3B
stadium 4
eGFR v ml/min/1,73 m dle stadia NKF
(viz legendu)
2
OBRÁZEK 3. Procento účastníků studie CRIC s centrálním
pulsovým tlakem nad 50 mm Hg rozdělených dle stadia NKF,
kdy stadium 2 odpovídá eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, stadium
3A odpovídá eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2, stadium 3B od‑
povídá eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 a stadium 4 odpovídá
eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Hodnoty v rámci sloupců ukazují
počet účastníků s centrálním pulsovým tlakem > 50 mm Hg (čita‑
tel) oproti všem účastníkům studie CRIC v rámci daného stadia
dle NKF (jmenovatel).
CRIC – Chronic Renal Insufficiency Cohort; eGFR – vypočtená
glomerulární filtrace; NKF – National Kidney Foundation
8
Mozek a ledviny mají jednu věc společnou – nízkoodporo‑
vý krevní oběh; v důsledku nízké cévní rezistence proniká
pulsová vlna hluboko do mikrovaskulárního řečiště těchto
orgánů [23]. V průřezové studii jsme hodnotili, zda existuje
souvislost mezi PWV a výsledky testů kognitivních funkcí
u pacientů s CKD. Testování kognitivních funkcí bylo prove‑
deno ve studii CRIC v rámci doplňkové studie, která umož‑
nila provést rozsáhlou baterii testů u podsouboru asi 800 pa‑
cientů studie CRIC [24]. Z těchto účastníků bylo u 664 osob
provedeno měření PWV v čase testování kognitivních funk‑
cí nebo během jednoho roku od testování. Na obr. 5 jsou
zobrazeny příklady vztahu PWV a dvou typů testů kognitiv‑
ních funkcí, které byly představeny na setkání společnosti
American Society of Nephrology (ASN) v San Diegu v roce
2012 [25]. V případě testu Mini‑Mental Status Examination
(MMSE) představuje nižší skóre horší výsledek. V případě tes‑
tu Trail making, část B, znamená nižší skóre lepší schopnost
spojit čísla a písmena při časovém testu, tudíž nižší skóre
je lepší. Jak je z obrázku patrno, kvartily PWV byly zřetelně
a nezávisle na systolickém krevním tlaku asociovány s vý‑
sledky těchto kognitivních funkčních testů zprůměrněný‑
mi na Z‑skóre. Stoupající PWV byla nezávislým prediktorem
poškození kognitivních funkcí u osob s CKD.
Závěr č. 6: U pacientů s rozvinutým chronickým
onemocněním ledvin předpovídá vyšší stupeň
onemocnění další progresivní ztrátu ledvinných
funkcí
Jak bylo zmíněno v závěru č. 5, nízký odpor v ledvinách
stejně jako v mozku zřejmě přispívá k jejich zranitelnosti
vůči traumatu způsobenému tlakovou vlnou. Míra kompen‑
zace krevního tlaku ve studii CRIC byla překvapivě dobrá:
dva roky po vstupu do studie) spojena s přítomností kar‑
diovaskulárního onemocnění v období vstupu do studie
CRIC. Obr. 6 zobrazuje vztahy mezi jednotlivými tercily
PWV a výskytem kardiovaskulárního onemocnění (uve‑
deného účastníky studie CRIC), s rozdělením do tří sku‑
pin dle klinického věku. V mnohorozměrových analýzách
byla zaznamenána silná souvislost PWV s kardiovaskulár‑
ním onemocněním, avšak v modelu se současným hodno‑
cením systolického krevního tlaku a PWV se neprokázala
významná spojitost STK s prevalencí kardiovaskulárních
onemocnění.
0,3
Z-skóre MMSE
0,2
0,1
0,0
–0,1
–0,2
–0,3
Závěr č. 8: Proteiny uplatňující se v cévní
kalcifikaci předpovídají rychlost šíření pulsové
vlny u chronického onemocnění ledvin
Z-skóre Trail Making Testu B
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
–0,1
–0,2
–0,3
< 7,9
7,9–9,5
9,5–11,7
> 11,7
kvartily rychlosti šíření pulsové vlny
(v m/s)
OBRÁZEK 5. Reprezentativní testy kognitivních funkcí a kvar‑
tily rychlosti šíření pulsové vlny. Horní panel srovnává kvartily
PWV s hodnotami Z‑skóre u účastníků absolvujících Mini‑Mental
Status Exam (MMSE). Dolní panel srovnává kvartily PWV s hod‑
notami Z‑skóre u účastníků absolvujících Trail Making Test B.
PWV – pulse wave velocity
Obrázek překreslen ze zveřejněného abstrakta uvedeného v od‑
kazu [38].
průměrné hodnoty krevního tlaku při vstupu do studie činily
128/71 mm Hg, tj. přibližně 53 % pod cílovou hodnotou
krevního tlaku 130/80 mm Hg, jak ji doporučují společnos‑
ti NKF a ADA [9]. Navzdory této slušné kompenzaci krev‑
ního tlaku došlo u mnoha účastníků studie CRIC k pro‑
gresi do ESRD. V údajích, jež jsme přednesli na zasedání
Poradního výboru pro výzkum hypertenze American Heart
Association (AHA Council for High Blood Pressure Research)
v září 2014, jsme zaznamenali, že účastníci studie CRIC s nej‑
vyššími tercily PWV (> 10,8 m/s) a s nejvyšším pulsovým tla‑
kem na brachiální tepně (> 62 mm Hg) měli přibližně troj‑
násobně vyšší pravděpodobnost rozvoje ESRD v porovnání
s účastníky studie CRIC s nejnižším tercilem PWV (< 7,9 m/s)
a nejnižším tercilem pulsového tlaku (< 46 mm Hg).
Závěr č. 7: Ve studii CRIC nebyla zaznamenána
významná spojitost mezi systolickým krevním
tlakem při vstupu do studie a prevalencí
kardiovaskulárního onemocnění, avšak rychlost
šíření pulsové vlny byla významně spojena
s prevalentním kardiovaskulárním onemocněním
a tato souvislost byla nezávislá na krevním tlaku
V údajích, jež jsou dosud zveřejněny pouze ve formě ab
strakta, jsme hodnotili, zda je tepenná tuhost (měřená asi
Pacienti s cévními kalcifikacemi mají podstatně vyšší rizi‑
ko výskytu kardiovaskulárních příhod [26]. Velké množství
údajů potvrzuje u pacientů s CKD porušený kostní minerá‑
lový metabolismus [27–29]. Provedli jsme analýzu s cílem
zjistit přítomnost vztahu mezi cévními kalcifikacemi asoci‑
ovanými s biomarkery a PWV. V podskupině 226 účastní‑
ků studie, kteří souběžně podstoupili měření PWV a hod‑
nocení kostního metabolismu v rámci podstudie jednoho
centra studie CRIC, jsme zkoumali, zda jsou stoupající ter‑
cily sérové koncentrace osteoprotegerinu (OPG) asociovány
s PWV po korekci na demografické údaje a soubor cévních
rizikových faktorů zahrnujících albuminurii, koncentra‑
ci fosforu v séru, korigovanou koncentraci vápníku v séru
a C‑reaktivní protein. Zaznamenali jsme mírnou, avšak ne‑
závislou souvislost mezi stoupajícími tercily OPG a stoupa‑
jící PWV. Napříč třemi tercily OPG byla hodnota PWV asi
o 1 m/s vyšší v nejvyšším tercilu OPG v porovnání s nejniž‑
ším tercilem OPG [30].
Závěr č. 9: Profily centrálních aortálních
tlaků, přestože odrážejí tepennou tuhost,
nelze superponovat na měření rychlosti
šíření pulsové vlny, ale měření rychlosti šíření
pulsové vlny je reprodukovatelné
Tato skutečnost se může zdát přirozená, ale mnoho autorů
považuje měření profilu centrálního aortálního tlaku, na‑
příklad augmentačním indexem, za vhodný způsob hod‑
nocení tepenné tuhosti. Augmentační index je odvozen
z analýzy tvaru centrální aortální pulsové vlny (získané
přenosovou funkcí z kalibrované vlny radiální tepny), kdy
velikost profilu systolického tlaku v aortě vzniklého zpět‑
ným odrazem vlny je vydělena aortálním pulsovým tlakem;
výsledkem je bezrozměrný koeficient (uveden v %) [31].
Měření augmentačního indexu je snáz proveditelné než
měření PWV a vyžaduje pouze jednoduché měření na ra‑
diální tepně. Ve studii CRIC jsme hodnotili, do jaké míry
koreluje augmentační index s karotidofemorální PWV [32].
V průběhu této studie jsme se soustředili na dvě věci. Jednou
bylo zjištění, zda měření centrálního tlaku (augmentační‑
ho indexu) vhodně nahradí PWV. Druhou bylo hledání od‑
povědi na otázku reprodukovatelnosti měření centrálních
tlaků a PWV mezi vyšetřujícími lékaři. Zjistili jsme statis‑
ticky významnou, ale klinicky méně významnou korelaci
(p ∼ 0,3) mezi augmentačním indexem a PWV u mužů a žen
s CKD. Rovněž jsme zaznamenali, že průměrný rozdíl v mě‑
ření PWV mezi jednotlivými lékaři činil 0 m/s, s hodnotou
9
prevalence KVO
50 %
45 %
procento pacientů s KVO
40 %
35 %
30 %
25 %
20 %
15 %
10 %
5%
0%
PWV ≤ 7,8
7,8 ≤ 10,3
> 10,3
PWV ≤ 7,8
21 až < 45
7,8 ≤ 10,3
> 10,3
PWV ≤ 7,8
7,8 ≤ 10,3
45 až < 65
> 10,3
65+
PWV adjustována k obvodu pasu
Tercil PWV
PWV ≤ 7,8
7,8 ≤ 10,3
> 10,3
OBRÁZEK 6. Údaje zveřejněné na regionálním symposiu (abstrakt není k dispozici). Jsou uvedena procenta účastníků CRIC s pří‑
tomností nějakého typu kardiovaskulárního onemocnění (osobní sdělení) při vstupu do CRIC, rozdělené podle věkových kategorií
21–44 let, 45–64 let a nad 64 let. V rámci každé věkové kategorie je graf dále rozdělen na základě tercilů rychlosti šíření pulsové vlny.
CRIC – Chronic Renal Insufficiency Cohort; KVO – kardiovaskulární onemocnění
standardní odchylky (SD) 1,1 m/s za použití grafů podle
Blanda‑Altmana [33]. Pro augmentační index jsme zazna‑
menali průměrný rozdíl o výši 1 % s hodnotou SD 7 %
za použití grafů dle Blanda‑Altmana. Usuzujeme z toho,
že měření centrálních tlakových profilů nenahrazuje sku‑
tečné měření centrální tepenné tuhosti, přestože do určité
míry odráží stupeň arteriální rigidity. Na druhé straně PWV
je obzvláště dobře reprodukovatelným měřením, jak již za‑
znamenali jiní autoři [34,35].
Závěr č. 10: Rychlost šíření pulsové vlny
nezávisle předpovídá proteinurii za 24 hodin
u diabetiků s chronickým onemocněním
ledvin
Jednou z dosud neobjasněných otázek je vztah mezi krev‑
ním tlakem a tepennou tuhostí. Zčásti je příčinou vliv
krevního tlaku na PWV, protože krevní tlak představuje
cévní „zátěž“, zejména u elastických cév, jakou je aorta
[36]. Nicméně v rámci jedné kohorty, dokonce v rámci
stejné hodnoty středního arteriálního tlaku, lze zazname‑
nat celé spektrum hodnot PWV; měření PWV tedy zřej‑
mě poskytuje dodatečné informace, které nelze odvodit
pouze z výše krevního tlaku. Ve studii CRIC jsme hodno‑
tili tento aspekt krevního tlaku a PWV z hlediska vzta‑
hu k proteinurii.
V souboru 2 144 účastníků studie CRIC, ve kterém při‑
bližně 70 % osob bylo léčeno inhibitorem enzymu konver‑
tujícího angiotensin (ACE) nebo blokátorem receptoru AT1
pro angiotensin II (ARB), jsme zaznamenali 24hodinovou
proteinurii ve výši 790 mg [37]. U těchto účastníků byl prů‑
měrný krevní tlak 126/71 mm Hg, přičemž u diabetiků byl
10
vyšší (130/68 mm Hg) v porovnání s osobami bez diabetu
(120/72 mm Hg). Průměrná hodnota PWV u těchto účast‑
níků byla 9,4 m/s, přičemž průměrná hodnota u diabetiků
byla 10,6 m/s v porovnání s 8,6 m/s u nediabetiků.
Každý vzestup hodnoty PWV o 1 m/s byl spojen se vze‑
stupem proteinurie o 114 mg/den a tento vztah byl signi‑
fikantní u diabetiků (p < 0,01), ale ne u pacientů bez dia‑
betu (p = 0,11). Každý vzestup systolického krevního tlaku
o 10 mm Hg byl spojen s proteinurií ve výši 228 mg a byl
signifikantní ve skupinách diabetiků (p < 0,01), nikoli však
ve skupinách nediabetiků (p = 0,14). V mnohorozměrových
modelech s korekcí na věk, pohlaví, původ, eGFR, srdeční
frekvenci a užívání inhibitoru ACE nebo ARB zůstaly systo‑
lický krevní tlak i PWV signifikantními a nezávislými pre‑
diktory proteinurie u účastníků s CKD a diabetem. Přestože
jde pouze o spekulaci, větší tepenná tuhost může být částeč‑
ným důvodem pro rychlejší ztrátu ledvinných funkcí u dia‑
betiků v porovnání s nediabetickými formami CKD.
ZÁVĚR
Tuhost tepen je významným nezávislým prediktorem
celé škály cévních ukazatelů v různých longitudinál‑
ních populačních kohortách a v této souvislosti je pro‑
měnnou pro míru rizika. Avšak tepenná tuhost je rov‑
něž sledovaným ukazatelem a s krevním tlakem a věkem
představují nejvýznamnější determinanty PWV. V důsledku
toho je schopnost PWV předpovídat sledované ukazatele
nezávisle na věku a krevním tlaku – tedy dvou velmi silných
prediktorech cévních ukazatelů – dalším důkazem jejího
klinického využití.
Začlenění měření PWV do četných kohort po celém svě‑
tě dále podporuje jeho hodnotu jakožto markeru kardio‑
vaskulárního rizika. Pozornost se dále obrací na možnos‑
ti snížení tuhosti aorty; touto otázkou se aktuálně zabývá
minimálně jedna randomizovaná klinická studie – studie
SPARTE (Statégie de Prévention Cardiovasculaire Basée sur
la Rigidité Arterielle Study) ve Francii [38].
Prohlášení
Žádné.
Finanční podpora a sponzorství
Financování studie CRIC bylo zajištěno na základě spoluprá‑
ce s National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney
Diseases (U01DK060990,U01DK060984, U01DK061022,
U01DK061021,U01DK061028, U01DK060980, U01DK060963
a U01DK060902). Tato práce byla navíc zčásti podpořena: Perelman
School of Medicine at the University of Pennsylvania Clinical and
Translational Science Award NIH/NCATS UL1TR000003, Johns
Hopkins University UL1 TR‑000424, University of Maryland GCRC
M01 RR‑16500, Clinical and Translational Science Collaborative of
Cleveland, UL1TR000439 from the National Center for Advancing
Translational Sciences (NCATS) component of the National Institutes
of Health and NIH roadmap for Medical Research, Michigan
Institute for Clinical and Health Research (MICHR) UL1TR000433,
University of Illinois at Chicago CTSA UL1RR029879, Tulane
University Translational Research in Hypertension and Renal Biology
P30GM103337, Kaiser Permanente NIH/NCRR UCSF‑CTSI UL1
RR‑024131.
Střet zájmů
Autor uvádí podporu grantem od NIH, jak je uvedeno výše.
• = významné,
1. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostic value of serum creatinine
and effect of treatment of hypertension on renal function. Results from
the hypertension detection and follow‑up program. The Hypertension
Detection and Follow‑up Program Cooperative Group. Hypertension 1989;
13:I80–I93.
2. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks
of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;
351:1296–1305.
3. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Levey AS. Prevalence of chronic kidney
disease in the United States. J Am Med Assoc 2007; 298:2038–2047.
4. Rostand SG, Brown G, Kirk KA, et al. Renal insufficiency in treated essential
hypertension. Clin Nephrol 1989; 320:684–688.
5. Parsa A, Kao WH, Xie D, et al. APOL1 risk variants, race, and progression
of chronic kidney disease. N Engl J Med 2013; 369:2183–2196.
• Tato studie poukazuje na významnou úlohu přítomnosti rizikových alel G1
•
a G2 u pacientů černošského původu s CKD. U těchto pacientů došlo,
bez ohledu na přítomnost diabetu, k rychlejší progresi do vyšších stupňů
renálního poškození v porovnání s pacienty černošského původu bez
rizikových alel nebo v porovnání s bělochy.
6. Isakova T, Xie H, Yang W, et al. Fibroblast growth factor 23 and risks of
mortality and end‑stage renal disease in patients with chronic kidney disease.
J Am Med Assoc 2011; 305:2432–2439.
7. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults
with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney
Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working
Group. Am J Kidney Dis 2000; 36:646–661.
8. Collins AJ, Li S, Gilbertson DT, et al. Chronic kidney disease and cardio
vascular disease in the Medicare population. Kidney Int Suppl 2003;
87:S24–S31.
9. Lash JP, Go AS, Appel LJ, et al. Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC)
Study: baseline characteristics and associations with kidney function. Clin J
Am Soc Nephrol 2009; 4:1302–1311.
10. Feldman HI, Appel LJ, Chertow GM, et al. The Chronic Renal Insufficiency
Cohort (CRIC) Study: design and methods. J Am Soc Nephrol 2003;
14:S148–S153.
11. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, et al. Stiffness of capacitive and conduit
arteries: prognostic significance for end‑stage renal disease patients. Hyper
tension 2005; 45:592–596.
12. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on
arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart
J 2006; 27:2588–2605.
13. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular
events and all‑cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and
meta‑analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1318–1327.
14. Townsend RR, Wimmer NJ, Chirinos JA, et al. Aortic PWV in chronic kidney
disease: a CRIC ancillary study. Am J Hypertens 2010; 23:282–289.
15. Tomiyama H, Townsend RR, Matsumoto C, et al. Arterial stiffness/central
hemodynamics, renal function, and development of hypertension over the
short term. J Hypertens 2014; 32:90–99.
• Tato studie z Japonska přináší nezávislé potvrzení významu tepenné tuhosti
jak v rozvoji CKD, tak i v rozvoji hypertenze.
16. Lilitkarntakul P, Dhaun N, Melville V, et al. Blood pressure and not uraemia
is the major determinant of arterial stiffness and endothelial dysfunction
in patients with chronic kidney disease and minimal co‑morbidity. Athero
sclerosis 2011; 216:217–225.
17. Briet M, Collin C, Karras A, et al. Arterial remodeling associates with CKD
progression. J Am Soc Nephrol 2011; 22:967–974.
18. Katakam R, Townsend RR. What’s in a pulse? J Clin Hypertens (Greenwich)
2006; 8:140–141.
19. Roman MJ, Devereux RB, Kizer JR, et al. High central pulse pressure is
independently associated with adverse cardiovascular outcome: The Strong
Heart Study. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1730–1734.
20. Townsend RR, Chirinos JA, Parsa A, et al. Central pulse pressure in chronic
kidney disease. A Chronic Renal Insufficiency Cohort Ancillary Study.
Hypertension 2010; 56:518–524.
21. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 focused update incorporated
into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management
of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines:
developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung
Transplantation. Circulation 2009; 119:e391–e479.
22. Chirinos JA, Khan AM, Bansal N, et al. Arterial stiffness, central pres
sures and incident hospitalized heart failure in the Chronic Renal
Insufficiency Cohort (CRIC) Study. Circ Heart Fail 2014; 7:709–716; doi:
10.1161/CIRCHEARTFAILURE. 113.001041. [Epub ahead of print]
• Toto pozorování ze studie CRIC poukazuje na význam tepenné tuhosti
•
v rozvoji hospitalizačního srdečního selhání u pacientů s CKD, nezávisle
na mnoha rizikových faktorech (pohlaví, věk, eGFR a krevní tlak).
23. O’Rourke MF, Safar ME. Relationship between aortic stiffening and
microvascular disease in brain and kidney: cause and logic of therapy.
Hypertension 2005; 46:200–204.
24. Yaffe K, Ackerson L, Tamura MK, et al. Chronic kidney disease and cognitive
function in older adults: findings from the chronic renal insufficiency cohort
cognitive study. J Am Geriatr Soc 2010; 58:338–345.
25. Townsend RR, Kling M, Seliger SL, et al. Relationship of aortic pulse wave
velocity to cognitive function in chronic kidney disease: the Chronic Renal
Insufficiency Cohort Study. J Am Soc Nephrol 2012; 23:667A–668A.
26. Verbeke F, Van BW, Honkanen E, et al. Prognostic value of aortic stiffness
and calcification for cardiovascular events and mortality in dialysis patients:
outcome of the calcification outcome in renal disease (CORD) study. Clin J
Am Soc Nephrol 2011; 6:153–159.
27. Jono S, Shioi A, Ikari Y, Nishizawa Y. Vascular calcification in chronic kidney
disease. J Bone Miner Metab 2006; 24:176–181.
28. Kerr PG, Guerin AP. Arterial calcification and stiffness in chronic kidney
disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34:683–687.
29. Moe SM. Vascular calcification and renal osteodystrophy relationship in
chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 2006; 36 (Suppl 2):51–62.
30. Scialla JJ, Leonard MB, Townsend RR, et al. Correlates of osteoprotegerin
and association with aortic pulse wave velocity in patients with chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2612–2619.
31. O’Rourke MF, Pauca AL. Augmentation of the aortic and central arterial
pressure waveform. Blood Press Monit 2004; 9:179–185.
11
32. Wimmer NJ, Townsend RR, Joffee MM, et al. CRIC Study Investigators:
Correlation between pulse wave velocity and other measures of arterial
stiffness in chronic kidney disease. Clin Nephrol 2007; 68:133–143.
33. Bland JM, Altman DG. Measuring agreement in method comparison studies.
Stat Methods Med Res 1999; 8:135–160.
34. Frimodt‑Moller M, Nielsen AH, Kamper AL, Strandgaard S. Reproducibility of
pulse‑wave analysis and pulse‑wave velocity determination in chronic kidney
disease. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:594–600.
12
35. Naidu MU, Reddy BM, Yashmaina S, et al. Validity and reproducibility of
arterial pulse wave velocity measurement using new device with oscillometric
technique: a pilot study. Biomed Eng Online 2005; 4:49.
36. Chirinos JA. Arterial stiffness: basic concepts and measurement techniques.
J Cardiovasc Transl Res 2012; 5:243–255.
37. Weir MR, Townsend RR, Fink JC, et al. Hemodynamic correlates of proteinuria
in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2403–2410.
38. Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Arterial stiffness as surrogate end point:
needed clinical trials. Hypertension 2012; 60:518–522.
Kde se nyní nacházíme v řešení stenózy renální tepny? Význam
studií ASTRAL a CORAL
James Ritchie, Helen V. Alderson a Philip A. Kalra
Účel přehledu
Neutrální závěry studií ASTRAL a CORAL zkoumající léze renálních tepen ukázaly, že neselektovaná
revaskularizace nezlepšuje prognózu pacientů s aterosklerotickým renovaskulárním onemocněním
(atherosclerotic renovascular disease, ARVD). Tento přehled upozorňuje na nové klinické
a epidemiologické studie a naznačuje směry dalšího výzkumu.
Nové poznatky
Studie založené na zobrazovacích metodách ukazují, že míra stenózy renální tepny není nejdůležitější
faktor prognózy a léčebné odpovědi u ARVD. Prasečí modely umožnily lepší pochopení mikrovaskulárních
a zánětlivých změn, ke kterým dochází u ARVD. Biomarkery zánětu a kardiovaskulární dysfunkce
přinášejí některé nové informace, ale dosud nejsou schopny odhadnout prognózu či odpověď na léčbu.
Léčba kmenovými buňkami vykazuje slibné výsledky na zvířecích modelech, ale dosud nebyla uvedena
do klinické praxe. Hodnocení podskupin pacientů s vysokým rizikem ARVD umožnilo lépe porozumět
odpovědím na léčbu a ovlivnit uspořádání dalších studií.
Souhrn
Nastal čas přehodnotit způsob myšlení a zaměření výzkumu týkající se ARVD. Potřebujeme lépe
identifikovat pacienty, pro které bude revaskularizace pravděpodobně přínosem, a tudíž lépe odpovědí
na tento typ léčby. Mnohé preklinické studie přinesly slibné výsledky, které jsou však jen dílčí a obtížně
replikovatelné. Další výzkum by se proto měl zaměřit na založení mezinárodního registru těchto pacientů
jako základního prvku pro další výzkumnou spolupráci.
Klíčová slova
aterosklerotické onemocnění ledvin, biomarkery, bleskově nastupující edém plic, srdeční selhání, stenóza
renální tepny
ÚVOD
V posledních deseti letech byly publikovány dvě studie,
které dohromady randomizovaly více než 1 700 pacien‑
tů s aterosklerotickým renovaskulárním onemocněním
(ARVD) a anatomicky významnou stenózou renální tep‑
ny (RAS) k farmakoterapii či k intervenci pomocí perku‑
tánní renální angioplastiky a stentáže (PTRAS), a to studie
ASTRAL (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions)
[1] a CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Artery
Lesions) [2••]. Na rozdíl od očekávání byly výsledky obou
studií neutrální ve smyslu rizika progrese renálního selhá‑
ní, rizika kardiovaskulárních příhod a mortality. Ačkoli ani
tyto ambiciózní studie se nevyhnuly kritice [3•], jejich vý‑
sledek, že neselektovaná PTRAS nezlepšuje prognózu u pa‑
cientů s ARVD, je akceptován jako fakt. Kam tedy směřuje
léčba a výzkum? Mělo by být vyšetřování za účelem speci‑
fické léčby ARVD ukončeno anebo by měly být kombinova‑
né výsledky studií CORAL a ASTRAL brány jako příležitost
k přeformulování otázek a zpochybnění zavedených předpo‑
kladů? V tomto přehledovém článku probíráme současnou
pozici klinického výzkumu ARVD ve světle studií ASTRAL
a CORAL a naznačujeme, jak mohou naše rozvíjející se zna‑
losti ovlivnit zaměření budoucího výzkumu.
ZHODNOCENÍ ATEROSKLEROTICKÉHO
RENOVASKULÁRNÍHO ONEMOCNĚNÍ
Současné hodnocení pacientů s ARVD se soustřeďuje
na dvourozměrné angiografické měření a odvozené odha‑
dy renální funkce. Izolované zvažování obou těchto para‑
metrů však může být zavádějící.
Funkční měření
Dramatickou ztrátu renální funkce popisovanou předcho‑
zími studiemi u ARVD už obvykle nepozorujeme; výsledky
současných randomizovaných kontrolovaných studií (RCT)
a dat z registrů odhadují roční ztrátu glomerulární filtrace
(GFR) na 1–2 ml/min/1,73 m2 [1,4••]. Tento pokles funkce
Department of Renal Medicine, Salford Royal NHS Foundation Trust,
Salford, Velká Británie
Adresa pro korespondenci: Professor Philip A. Kalra, Department
of Renal Medicine, Salford Royal NHS Foundation Trust, Stott Lane,
Salford, M6 8HD, UK
Where now in the management of renal artery stenosis? Implications
of the ASTRAL and CORAL trials
13
Kde se nyní nacházíme v řešení stenózy renální tepny? – Ritchie a spol.
je srovnatelný s poklesem funkce u obdobně starých pacien‑
tů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) [5]. Je tedy
zřejmé, že ARVD nepatří mezi stavy, které běžně souvisejí
s rychle postupujícím poklesem renálních funkcí, a že stu‑
die zaměřené na zjištění rozdílu v renální prognóze nema‑
jí velkou šanci na úspěch.
Nedávno publikované studie vyvolávají otázky, jak nej‑
lépe hodnotit renální funkci u pacientů s ARVD, zvláště
když mezinárodně přijaté a jednotné používání eGFR (od‑
hadovaná glomerulární filtrace) se nevyhnulo kritice [6].
Vzhledem k tomu, že většina případů RAS je unilaterální,
je „celotělový“ odhad vlivu RAS v podstatě chybný, a pro‑
to nepřekvapí, že ve srovnání s izotopovými metodami
vyšetření GFR (iGFR) jsou hodnoty eGFR chybné jak z po‑
hledu monitorování změn renální funkce v průběhu času
[7], tak z pohledu měření funkčních změn po perkutánní
revaskularizaci [8••].
Měření struktury
Existují důkazy, že strukturální a vaskulární renální para‑
metry mohou být u pacientů s ARVD na rozdíl od ostat‑
ních příčin CKD, u nichž je vztah mezi exkreční funkcí
ledvin a histologickými či klinických změnami patrnější,
významnějšími prognostickými faktory než měření exkreční
funkce [9,10]. Studie publikovaná v roce 2010 [11], ve které
bylo u 21 pacientů porovnáno měření iGFR s odhadem
objemu renálního parenchymu pomocí magnetické rezo‑
nance (MR), prokázala klinicky a statisticky významný vze‑
stup iGFR po PTRAS u pacientů s nejvyšším poměrem ob‑
jemu k iGFR ve srovnání se skupinou s poměrem nízkým či
normálním (6,3 ± 2,0 vs. –0,9 ± 4,2 ml/min; p = 0,002; poměr
šancí [odds ratio, OR] pro > 15% zlepšení = 28; 95% interval
spolehlivosti [confidence interval, CI] 1,2–648; p = 0,038).
Novější studie 22 případů revaskularizace ledvin, u nichž
byly porovnány iGFR a dynamické kontrastní MR měření
(dynamic contrast enhanced, DCE‑MRI) před PTRAS a po ní,
dospěla k podobným výsledkům [12•]. Navíc je důležité, že
tato studie také popsala vyšší pre‑revaskularizační objem krve
v orgánech, u nichž poté došlo ke zlepšení funkce (zhoršená
versus stabilní versus zlepšená funkce: 35 ± 4,2 vs. 39 ± 9,8
vs. 44 ± 8,8 ml/100 ml). Ačkoli tyto rozdíly nedosáhly sta‑
tistické významnosti, rozdíly mezi skupinami ve vstupní
exkreční frakci (poměr filtrace ke krevnímu průtoku) statis‑
ticky významné byly (9,5 ± 4,3 vs. 9,5 ± 3,5 vs. 6,1 ± 2,7 %;
p < 0,05). Nabízí se atraktivní interpretace tohoto nálezu,
že u orgánů, kde došlo po revaskularizaci ke zlepšení iGFR,
byla zachována funkční tkáň i cévní zásobení; to zname‑
ná, že tato skupina zahrnovala osoby, u nichž ještě nedo‑
šlo k ireverzibilním změnám. Tato hypotéza odpovídá i vý‑
sledkům z prasečích modelů ARVD, ve kterých zachovaná
mikrocirkulace před revaskularizací souvisela se zlepšením
histologických a funkčních nálezů [13,14].
Obecně platným zjištěním v obou typech studií zkou‑
majících vztah mezi strukturou a funkcí ledvin bylo, že
zlepšení iGFR dosáhli s větší pravděpodobností pacien‑
ti se vstupně největším funkčním poklesem. Tyto nále‑
zy odpovídají výsledkům tří klinických studií, ve kterých
měli větší pravděpodobnost zlepšení renální funkce pacienti
s pokročilejším stupněm CKD v době revaskularizace ve srov‑
nání s těmi, u nichž byla eGFR lépe zachována (OR pro ≥ 20%
zlepšení eGFR za 12 měsíců pro CKD stadia 3 ve srovnání
14
KLÍČOVÉ BODY
••Tíže ARVD by neměla být hodnocena pouze ve vztahu
k exkreční funkci ledvin, ale také ve vztahu k velikosti led‑
vin a renálnímu průtoku.
••U pacientů s vysoce rizikovou manifestací ARVD je pře‑
žití spojené s revaskularizací zlepšeno pouze u pacientů
manifestujících se FPE.
••Studie registrů by mohly pomoci odpovědět na dosud ne‑
zodpovězené otázky včetně otázky optimální farmakote‑
rapie a prognostických vztahů revaskularizace u pacien‑
tů s ARVD a srdečním selháním.
s CKD stadia 1/2 = 2,7; 95% CI 1,6–4,7; p < 0,001; pro CKD
stadia 4/5 = 6,7; 95% CI = 3,6–12,6; p < 0,001) [15,16,17•].
Tyto studie naznačují, že další výzkum by se měl zamě‑
řit na definici závažnosti ARVD ve vztahu k funkci a struk‑
tuře ledvin spíše než k izolovaným průřezovým anatomic‑
kým měřením.
DIAGNÓZA ATEROSKLEROTICKÉHO
RENOVASKULÁRNÍHO ONEMOCNĚNÍ
Aterosklerotické onemocnění ledvin je stále nejvíce diagnos‑
tikováno pomocí neinvazivní angiografie. Tento přístup je
založen na fyziologických studiích krevního průtoku a tla‑
kových gradientů vyvolaných RAS [18,19]. Nicméně odha‑
dy procentuální závažnosti stenózy mají k tíži funkčního
poškození slabý vztah, neboť nezohledňují komplexní sou‑
hru faktorů, jako jsou zánět, oxidační stres a patologie re‑
nální mikrovaskulatury, jak lze dokumentovat u ischemické
nefropatie. Nové diagnostické metody jsou proto zaměřeny
na lepší zohlednění těchto faktorů.
Magnetická rezonance závislá na míře
oxygenace krve
MR závislá na míře oxygenace krve (blood oxygen level‑de‑
pendent, BOLD) umožňuje měření množství tkáňového de‑
oxyhemoglobinu, kvantifikovaného pomocí hodnoty R2*,
poskytující informace o krevním průtoku a perfuzi [20••].
Chrysochou a spol. [21] prokázali, že vztah vysokého sig‑
nálu R2* ke GFR jedné ledviny predikuje zlepšení renální
funkce po revaskularizaci. Praktické aspekty související s in‑
terpretací BOLD MR zobrazení a potřeba hodnocení vícečet‑
ných malých oblastí zájmu však rozšíření této metody brzdí.
Nicméně recentní data hodnotící „frakční hypoxii ledvin“
využívající měření v celém průřezu ledviny, která ukázala in‑
verzní korelaci mezi renálním krevním tokem, perfuzí a GFR
u pacientů s ARVD ve srovnání s pacienty s esenciální hy‑
pertenzí, učinila tuto metodu dostupnější [22].
Zánětlivý stav
Nové zobrazovací metody použité izolovaně nemohou po‑
skytnout celkové zhodnocení problému. Nedávná studie
zahrnující 17 pacientů s ARVD měřila frakční hypoxii, re‑
nální krevní průtok, GFR a zánětlivé cytokiny před PTRAS
a po ní. Ačkoli došlo k poklesu frakční hypoxie související
se vzestupem renálního průtoku a kortikální perfuze, kon‑
centrace cytokinů nezaznamenaly významné změny [23••].
Tato studie a další práce ukazující zvýšené množství transfor‑
mujícího růstového faktoru β a infiltrace makrofágů v led‑
vinách pacientů s ARVD [24•] mohou vysvětlit negativní
výsledky publikovaných RCT. Tato data naznačují, že poško‑
zení parenchymu a nepříznivý profil cytokinů mohou pokra‑
čovat i po PTRAS, čímž mohou zvrátit jakýkoli přínos spoje‑
ný s lepší orgánovou perfuzí. Při uspořádání dalších prací by
se mělo zvážit, zda snahy o snížení ischemicko‑reperfuzního
poškození následující po PTRAS budou mít pozitivní vliv [25].
BIOMARKERY
Některé studie prezentovaly časné zhodnocení cirkulujících
biomarkerů u pacientů s ARVD. Dosud však nebyl identifi‑
kován žádný marker, který by smysluplně přispěl k určení
prognózy či vedl k výběru vhodných kandidátů pro PTRAS.
Zánětlivé biomarkery
Ateroskleróza patří mezi zánětlivá onemocnění [26] a ARVD
typicky existuje jako součást systémového vaskulárního syn‑
dromu [27•]. U obecné populace pomáhají ke stratifikaci ri‑
zika kardiovaskulárních příhod vyšší hodnoty vysoce sen‑
zitivního CRP (hs‑CRP) [28]. Ačkoli mají pacienti s ARVD
koncentrace cirkulujícího hs‑CRP signifikantně vyšší než
kontrolní osoby bez aterosklerózy [29], nezdá se, že by tento
marker měl prognostický význam. Ve studii zahrnující 447
pacientů [30] s periferním cévním onemocněním (68 mělo
ARVD) nevedl současný nález zvýšené koncentrace hs‑CRP
(nad či pod 8,8 mg/l) a přítomnosti aspoň 60% ARVD k iden‑
tifikaci pacientů, kteří by směřovali k velké kardiovaskulár‑
ní příhodě.
V prospektivní studii s 57 pacienty rozdělenými do kvar‑
tilů podle CRP byl pozorován vztah mezi kvartilem CRP
a sníženou pravděpodobností jakéhokoli zlepšení renální
funkce (OR = 0,39; 95% CI 0,19–0,82; p = 0,004) [17•]. Tato
skupina může zahrnovat osoby s vyšší tvorbou intrarenál‑
ních ateromů či vyšším rizikem cholesterolové embolizace.
Případně mohou vyšší hodnoty CRP odrážet vyšší systémo‑
vou pohotovost k tvorbě ateromů, což je i klinicky spojeno
se sníženou renální odpovědí na PTRAS [31•].
Aktivace destiček
Molekula na povrchu destiček CD40 aktivuje receptory v epi‑
teliálních buňkách proximálních tubulů ledvin vedoucí k in‑
tersticiálnímu zánětu [32,33]. V myších modelech CKD je je‑
jich inhibice spojena s menším renálním poškozením [34].
Ve studii z jednoho centra zahrnující 60 pacientů s ARVD
[35•] s průměrnou 65% vstupní stenózou byla pozorová‑
na malá, ale statisticky významná korelace mezi vstupní
hodnotou CD40 a mírou změny eGFR v průběhu 12 měsí‑
ců (R2 = 0,06). Nesignifikantní zvýšení hodnot CD40 bylo
podobně pozorováno u pacientů, kteří zemřeli (7,3 ± 0,9
vs. 6,7 ± 1,0 pg/ml).
Kardiovaskulární biomarkery
Průřezová studie s 82 pacienty s minimálně 60% RAS ate‑
rosklerotické etiologie hodnotila prognostický vztah mezi
zvýšenou koncentrací troponinu T a N‑terminálním moz‑
kovým natriuretickým peptidem (NT‑proBNP) s ohledem
na riziko úmrtí či kardiovaskulárních příhod. Ačkoli byly
v jednorozměrové analýze vyšší koncentrace troponinu spo‑
jeny s rizikem úmrtí, po korekci na renální funkci tento vztah
vymizel [36]. Novější studie zahrnující sériová měření BNP
tyto nálezy potvrdila, ale popsala významně zvýšené riziko
úmrtí u pacientů se stenózou RAS nad 50 %, jejichž hod‑
noty BNP se zvýšily nad 450 pg/ml [37••], což může odrá‑
žet progresivní strukturální změny a dysfunkci myokardu
pozorované u pacientů s ARVD [38].
Některé studie zkoumaly BNP jako marker léčebné od‑
povědi PTRAS. Dvě studie čítající 27 a 120 pacientů [40]
nalezly vztah mezi zvýšenými hodnotami BNP a odpo‑
vědí krevního tlaku po revaskularizaci (OR pro zlepše‑
ní s BNP > 50 pg/ml = 4; 95% CI 1,2–13,2; p = 0,02) [40].
Nedávno publikovaná práce, která zařadila pacienty s ob‑
dobnými klinickými rysy [41•], však tyto výsledky nepo‑
tvrdila, stejně jako studie se 165 pacienty po revaskulari‑
zaci po předchozím neúspěšném výkonu [42]. Není jasné,
zda tyto rozporuplné výsledky odrážejí různé fenotypy pa‑
cientů či poklesy kardiální funkce. Další výzkum zahrnující
echokardiografické hodnocení a genomiku by byl užitečný.
VYSOCE RIZIKOVÉ KLINICKÉ PROJEVY
Současná doporučení Americké kardiologické společnos‑
ti a Americké hypertenziologické asociace (ACC/AHA) [43]
navrhují, aby u skupiny klinických projevů zahrnujících
refrakterní hypertenzi, rychle klesající renální funkci a bles‑
kově nastupující plicní edém („flash“ edém, FPE) byla zvá‑
žena PTRAS. Tyto klinické projevy jsou obvykle označovány
jako vysoce rizikové a (přes poměrně nízký stupeň důkazů
podkládající doporučení) se staly akceptovanými indikace‑
mi k intervenci. Z těchto důvodů bylo mnoho takových pa‑
cientů vyloučeno ze zařazení do randomizovaných studií.
K popisu výše uvedených fenotypů ARVD existuje jen málo
dat a jsou shrnuta v tabulce 1 [44,45•,46,47].
K tomu, aby byl fenotyp choroby označen za význam‑
ný, je třeba prokázat rozdíl v prognóze či léčebné odpovědi.
Ve studii z jednoho centra se 467 pacienty [4••] s více než
TABULKA 1. Prevalence vysoce rizikových manifestací aterosklerotického renovaskulárního onemocnění
Rychlý pokles
renální funkce*
12–17 % [1,4••]
Refrakterní hypertenze**
přítomna u 33 % pacientů v době diagnózy aterosklerotického renovaskulárního one‑
mocnění (ARVD) [4••]
8–24 % pacientů s nekontrolovanou hypertenzí má ARVD [44,45•].
Bleskově nastupující
plicní edém
5–8 % [4••,46]
* Rychlý pokles renální funkce je definován jako vzestup sérové koncentrace kreatininu na ≥ 100 μmol/l či o 20 % v období 12 měsíců
před randomizací [1].
** Refrakterní hypertenze je definována jako systolický krevní tlak > 140 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg i přes
léčbu trojkombinací různých tříd antihypertenziv, z nichž aspoň jedno je diuretikum [47].
15
50% RAS byli srovnáváni pacienti, u nichž se projevily pří‑
znaky FPE (n = 37), refrakterní hypertenze (n = 158) či prud‑
ký pokles renální funkce (n = 83), s nízkorizikovými pacienty
(n = 237) bez jakéhokoli z těchto popsaných projevů. Při
srovnání s nízkorizikovými pacienty měli pouze pacienti
s FPE vyšší riziko sledovaných parametrů: poměr rizik (HR)
pro úmrtí 2,2 (95% CI 1,4–3,5; p < 0,001), HR pro kardio‑
vaskulární příhody 3,1 (95% CI 1,8–5,5; p < 0,001) a HR
pro terminální selhání ledvin 1,9 (95% CI 0,8–4,4; p = 0,1).
Pokud byl účinek PTRAS hodnocen pro každý rizikový fe‑
notyp zvlášť, bylo snížené riziko úmrtí pozorováno pouze
u pacientů s FPE (HR 0,4; 95% CI 0,2–0,9; p = 0,01; obr. 1).
Je zajímavé, že v malé skupině pacientů (n = 31), u nichž
byla přítomna jak refrakterní hypertenze, tak rychlý pokles
renální funkce, byla PTRAS spojena se snížením rizika úmr‑
tí i kardiovaskulárních příhod. Vzhledem k retrospektivní‑
mu charakteru studie není možné odhadnout důvody k lep‑
šímu přežívání, nicméně bylo publikováno několik prací
popisujících remodelaci srdce po PTRAS u pacientů s ARVD
a FPE, což je velmi atraktivní záležitost [48••]. Ačkoli absence
přínosu PTRAS v této studii u pacientů s rychlým poklesem
renální funkce je v souladu s analýzou podskupin ze studie
ASTRAL [1], u pacientů s refrakterní hypertenzí (podle po‑
užité definice) kontrastuje s mnoha kasuistikami. Recentní
data naznačují, že tlakové gradienty před stenózou a za ní
(nesledované ve studii Ritchieho a spol. [4••]) mohou hrát
významnou roli ve výběru pacientů s refrakterní hyperten‑
zí pro PTRAS, přičemž pacienti se vstupním tlakovým gra‑
dientem větším než 22 mm Hg budou mít pravděpodob‑
ně lepší odpověď krevního tlaku po implantaci stentu [49].
Ve světle těchto dat se zdá sledování účinnosti PTRAS
u specifických skupin pacientů vhodným výzkumným
směrem.
NOVÉ LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
V experimentálních studiích s prasečími modely ARVD bylo
nadějně hodnoceno několik angiogenních a vazodilatač‑
ních působků. Podání vaskulárního endoteliálního růstové‑
ho faktoru v době indukce stenózy vedlo k zachování renál‑
ní mikrocirkulace [14]. Nicméně se zkoumají další způsoby
léčby, neboť tento léčebný model nepředstavuje chronický
vývoj ischemické nefropatie a související endoteliální dys‑
funkce, který vede k trvalé vazokonstrikci a následné ztrátě
mikrovaskulatury, jak je to typicky pozorováno v humán‑
ních studiích [50••]. Nedávná preklinická studie s bloká‑
torem endotelinových receptorů (podávaným šest týdnů
po indukci stenózy) naznačila, že blokátory endotelinového
receptoru A mohou zvrátit ztrátu mikrovaskulatury a ome‑
zit rozvoj histologických změn [51••]. Tato práce zkouma‑
la použití také dalších látek, např. endoteliálních progeni‑
torových buněk (EPC), a má vyšší pravděpodobnost posunu
k humánním studiím. EPC jsou vaskulogenní buňky, které
podporují kardiovaskulární regeneraci a reparaci po poško‑
zení cévy. Na prasečím modelu RAS léčené EPC bylo čtyři
týdny po infuzi EPC pozorováno zachování mikrovaskulární
funkce a renální architektoniky, potlačení fibrózy a zvýšení
neovaskularizace [52]. Další práce na prasečím modelu uká‑
zala zlepšený renální krevní průtok a angiogenezi u prasat
léčených EPC podaných po PTRAS ve srovnání se zlepšením
pouze GFR u prasat léčených jen PTRAS. Navíc EPC podpo‑
rují také posun fenotypu makrofágů ze zánětlivého na re‑
parační, což naznačuje, že mohou zlepšit zotavení ledvin
po PTRAS [53]. Infuze mezenchymálních kmenových bu‑
něk podané jako adjuvantní léčba po PTRAS na prasečím
modelu také ukázala slibné výsledky s obnovením renální
hemodynamiky a snížením zánětu a oxidačního stresu [54].
1,0
0,9
pravděpodobnost přežití
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
farmakoterapie
0,0
0
10
20
revaskularizace
30
40
50
60
70
sledování (měsíce)
počet pacientů v riziku
farmakoterapie
revaskularizace
25
12
15
11
12
6
8
6
4
5
2
4
OBRÁZEK 1. Přežití pacientů s aterosklerotickým renovaskulárním onemocněním s manifestací bleskově nastupujícího plicního edé‑
mu. Horizontální osa – čas v měsících od diagnostické angiografie; vertikální osa – přežití bez sledované události; nepřerušovaná křiv‑
ka – pacienti léčení medikamentózně; přerušovaná křivka – pacienti léčení perkutánní angioplastikou s implantací metalického stentu.
Reprodukován se svolením [4••].
16
Ačkoli jsou výsledky z těchto studií povzbudivé, je třeba
dalšího výzkumu. Navíc v budoucích studiích bude třeba
zhodnotit i optimální načasování infuzí, potenciální nega‑
tivní účinky a jejich dlouhodobý přínos.
DALŠÍ OBLASTI ZÁJMU
Výzkumné aktivity také pokračují v mnoha dalších aspek‑
tech ARVD.
Srdeční selhání
Aterosklerotické renovaskulární onemocnění můžeme
považovat spíše za kardiovaskulární onemocnění než za čistě
renální patologii. Většina pacientů s ARVD trpí nějakou
kardiální strukturální či funkční poruchou [55], přičemž
většina má koncentrickou či excentrickou hypertrofii levé
komory srdeční [56•]. Retrospektivní nekontrolovaná stu‑
die 102 případů pacientů s ARVD po revaskularizaci nazna‑
čila, že PTRAS může snižovat index hmotnosti levé komory
[57]. Tato hypotéza byla testována ve studii RAS‑CAD (Renal
Artery Stenosis in Coronary Artery Disease) [58], prospektiv‑
ní randomizované studii porovnávající pacienty s ischemic‑
kou chorobou srdeční, zachovanou renální funkcí a náhodně
zjištěnou RAS, kteří byli léčeni PTRAS či medikamentózně.
V této studii bylo u 84 pacientů pozorováno snížení inde‑
xu hmotnosti levé komory jeden rok po léčbě v obou sle‑
dovaných skupinách bez významného rozdílu mezi skupi‑
nami (konzervativní léčba oproti PTRAS –6,1 vs. –8,2 g/m2;
p = 0,6). Tyto výsledky studie RAS‑CAD potvrdily kardiál‑
ní podstudie ASTRAL [59]. Pro uspořádání dalších studií je
důležité, že obě studie, ASTRAL i RAS‑CAD, zahrnuly pa‑
cienty s relativně zachovanou ejekční frakcí a nehodnotily
mortalitní či symptomové výstupy. V retrospektivní analý‑
ze 100 pacientů s ARVD s pokročilejším srdečním selhá‑
ním (50 revaskularizovaných, 50 léčených medikamentóz‑
ně) došlo ve skupině PTRAS k významnému poklesu podílu
pacientů se symptomy třídy III/IV podle klasifikace NYHA
po 60 měsících [60]. Vzhledem ke špatné prognóze a léčeb‑
né zátěži pacientů se srdečním selháním by bylo vhodné
zvážit provedení dalších studií v této oblasti.
Optimální medikamentózní léčba
Ve studii CORAL [2••] byla medikamentózní léčba definová‑
na protokolem ve srovnání s předchozími studiemi, ve kte‑
rých byla léčba ponechána na rozhodnutí jejich autorů podle
lokálních zvyklostí. Důkazy pro léčbu blokátory angiotensi‑
nu [61,62] a léčbu statiny [63,64] u pacientů s ARVD jsou
jasné, ačkoli studie nebyly randomizované. Nicméně existu‑
je jen málo důkazů pro doporučení dalších běžně užívaných
léků. Většina studií hodnotila roli protidestičkové léčby či
antihypertenziv v období kolem revaskularizačního výkonu
[65,66]. Naše vlastní, dosud nepublikované výsledky naznačují
dlouhodobou mortalitní výhodu spojenou s léčbou kyselinou
acetylsalicylovou a beta‑blokátory [67]. Vzhledem ke globál‑
nímu poklesu prováděných revaskularizací [68•] je třeba dal‑
ších prací, které by definovaly optimální farmakoterapeutické
strategie a cílové hodnoty krevního tlaku u pacientů s ARVD.
Studie registrů
Několik studií zkoumajících ARVD se již blíží okamžiku,
kdy bude možné zhodnotit jejich dlouhodobé výsledky.
Data z jednoho centra v Německu ukázala, že u pacientů
s ARVD je možné dosáhnout dlouhodobé kontroly tlaku
[60•]. Nicméně zásadní otázky stále zůstávají u deseti‑ či
patnáctiletých výstupů z RCT a zda dojde později k oddě‑
lení křivek.
Odpovědi na tyto a další otázky stále nejsou jisté. V sou‑
časné době, celkem pochopitelně, obecně nepanuje příliš‑
né nadšení pro zahájení další RCT týkající se revaskulariza‑
ce u ARVD. Navrhujeme proto řešení ve smyslu konsolidace
informací z již existujících či dobíhajících studií do podo‑
by mezinárodního prospektivně organizovaného registru.
Toto řešení se již osvědčilo v minulosti ve výzkumu vzácněj‑
ší jednotky, jakou je fibromuskulární dysplazie [70], a nabí‑
zí pragmatickou a nákladově efektivní alternativu ke zlep‑
šení našich znalostí o ARVD.
ZÁVĚR
Neutrální výsledky studií ASTRAL a CORAL by měly být
využity jako příležitost k přeformulování výzkumu v ob‑
lasti ARVD. Dosud používaná paradigmata o definici zá‑
važnosti choroby podle stupně stenózy by již dále neměla
být relevantní. Další studie týkající se revaskularizace by se
měly zaměřit na identifikaci specifických skupin pacientů,
kteří by mohli z této léčby mít užitek.
Prohlášení
Žádné.
Střet zájmů
Dr. Ritchie obdržel kompenzaci cestovních nákladů od firmy Boehringer
Ingelheim. Professor Kalra obdržel odměnu za konzultační činnosti od fir‑
my Takeda, výzkumný grant od firmy Shire Pharmaceuticals, kompen‑
zaci cestovních nákladů od firem Amgen, Boehringer Ingelheim, Alexion
a Pharmacosmos a platby za přednášky od firem Vifor, Pharmacosmos,
Janssen a Amgen.
• = významné,
1. Wheatley K, Ives N, Gray R, et al. Revascularization versus medical thera‑
py for renal‑artery stenosis. N Engl J Med 2009; 361:1953–1962.
2. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, et al. Stenting and medical therapy for
atherosclerotic renal‑artery stenosis. N Engl J Med 2014; 370:13–22.
•
• Nejrozsáhlejší RCT srovnávající medikamentózní léčbu s PTRAS u pacientů
s ARVD.
3. White CJ. The ‘chicken little’ of renal stent trials: the CORAL trial in perspec‑
tive. JACC Cardiovasc Interv 2014; 7:111–113.
• Kritika editora ke studiím CORAL a ASTRAL.
4. Ritchie J, Green D, Chrysochou C, et al. High‑risk clinical presentations in
atherosclerotic renovascular disease: prognosis and response to renal artery
revascularization. Am J Kidney Dis 2014; 63:186–197.
•• První kontrolované srovnání medikamentózní léčby a PTRAS u FPE a dalších
vysoce rizikových projevů ARVD.
5. Hemmelgarn BR, Zhang J, Manns BJ, et al. Progression of kidney dysfunc‑
tion in the community‑dwelling elderly. Kidney Int 2006; 69:2155–2161.
6. Glassock RJ, Winearls C. Screening for CKD with eGFR: doubts and dan‑
gers. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1563–1568.
7. Madder RD, Hickman L, Crimmins GM, et al. Validity of estimated glomeru‑
lar filtration rates for assessment of baseline and serial renal function in pa‑
tients with atherosclerotic renal artery stenosis: implications for clinical trials
of renal revascularization. Circ Cardiovasc Interv 2011; 4:219–225.
8. Crimmins GM, Madder RD, Marinescu V, Safian RD. Validity of estimated
glomerular filtration rates for assessment of renal function after renal artery
17
stenting in patients with atherosclerotic renal artery stenosis. JACC Cardio‑
vasc Interv 2014; 7:543–549.
•• Ukázka limitací hodnot eGFR v hodnocení odpovědí na PTRAS.
9. Christensen PK, Larsen S, Horn T, et al. Renal function and structure in albu‑
minuric type 2 diabetic patients without retinopathy. Nephrol Dial Transplant
2001; 16:2337–2347.
10. Tsuboi N, Kawamura T, Koike K, et al. Glomerular density in renal biopsy
specimens predicts the long‑term prognosis of IgA nephropathy. Clin J Am
Soc Nephrol 2010; 5:39–44.
11. Cheung CM, Chrysochou C, Shurrab AE, et al. Effects of renal volume and
single‑kidney glomerular filtration rate on renal functional outcome in athero‑
sclerotic renal artery stenosis. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:1133–1140.
12. Lim SW, Chrysochou C, Buckley DL, et al. Prediction and assessment of re‑
sponses to renal artery revascularization with dynamic contrast‑enhanced
magnetic resonance imaging: a pilot study. Am J Physiol Renal Physiol 2013;
305:F672–F678.
• Pilotní studie ukazující rozdíly v exkreční frakci mezi ledvinami, které reago‑
valy na PTRAS, a ledvinami, které na PTRAS nereagovaly.
13. Iliescu R, Fernandez SR, Kelsen S, et al. Role of renal microcirculation
in experimental renovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2010;
25:1079–1087.
14. Chade AR, Kelsen S. Renal microvascular disease determines the responses
to revascularization in experimental renovascular disease. Circ Cardiovasc
Interv 2010; 3:376–383.
15. Ramos F, Kotliar C, Alvarez D, et al. Renal function and outcome of PTRA
and stenting for atherosclerotic renal artery stenosis. Kidney Int 2003;
63:276–282.
16. Kalra PA, Chrysochou C, Green D, et al. The benefit of renal artery stenting
in patients with atheromatous renovascular disease and advanced chronic
kidney disease. Cathet Cardiovasc Intervent 2010; 75:1–10.
17. Trani C, Porto I, Tommasino A, et al. Baseline inflammatory status and long
‑term changes in renal function after percutaneous renal artery stenting:
a prospective study. Int J Cardiol 2013; 167:1006–1011.
• Prospektivní hodnocení funkční renální odpovědi na PTRAS ve vztahu k hod‑
notám CRP.
18. Imanishi M, Akabane S, Takamiya M, et al. Critical degree of renal arterial
stenosis that causes hypertension in dogs. Angiology 1992; 43:833–842.
19. Schoenberg SO, Knopp MV, Londy F, et al. Morphologic and functional
magnetic resonance imaging of renal artery stenosis: a multireader tricenter
study. J Am Soc Nephrol 2002; 13:158–169.
20. Gloviczki ML, Saad A, Textor SC. Blood oxygen level‑dependent (BOLD)
MRI analysis in atherosclerotic renal artery stenosis. Curr Opin Nephrol Hy‑
pertens 2013; 22:519–524.
•• Excelentní přehledová práce o BOLD‑MRI.
21. Chrysochou C, Mendichovszky IA, Buckley DL, et al. BOLD imaging: a po‑
tential predictive biomarker of renal functional outcome following revascu‑
larization in atheromatous renovascular disease. Nephrol Dial Transplant
2012; 27:1013–1019.
22. Saad A, Crane J, Glockner JF, et al. Human renovascular disease: estimat‑
ing fractional tissue hypoxia to analyze blood oxygen level‑dependent MR.
Radiology 2013; 268:770–778.
23. Saad A, Herrmann SMS, Crane J, et al. Stent revascularization restores cor‑
tical blood flow and reverses tissue hypoxia in atherosclerotic renal artery
stenosis but fails to reverse inflammatory pathways or glomerular filtration
rate. Circ Cardiovasc Interv 2013; 6:428–435.
•• Průkaz, že lokální zánětlivý stav má větší význam pro renální výstupy než
krevní průtok.
24. Gloviczki ML, Keddis MT, Garovic VD, et al. TGF expression and macro‑
phage accumulation in atherosclerotic renal artery stenosis. Clin J Am Soc
Nephrol 2013; 8:546–553.
• Předkládá mechanismus poškození parenchymu ledvin.
25. Hashemi M. The study of pentoxifylline drug effects on renal apoptosis and
BCL‑2 gene expression changes following ischemic reperfusion injury in rat.
Iran J Pharm Res 2014; 13:181–189.
26. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;
340:115–126.
27. Imori Y, Akasaka T, Ochiai T, et al. Co‑existence of carotid artery disease,
renal artery stenosis, and lower extremity peripheral arterial disease in pa‑
tients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2014; 113:30–35.
• Současná analýza interakcí mezi aterosklerotickými onemocněními.
28. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, et al. C‑reactive protein and parental his‑
tory improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score
for men. Circulation 2008; 118:2243–2251.
29. Hommels MJ, van der Ven AJA, Kroon AA, et al. C‑reactive protein, ath‑
erosclerosis and kidney function in hypertensive patients. J Hum Hypertens
2005; 19:521–526.
18
30. Schlager O, Amighi J, Haumer M, et al. Inflammation and adverse cardio‑
vascular outcome in patients with renal artery stenosis and peripheral artery
disease. Atherosclerosis 2009; 205:314–318.
31. Khangura KK, Eirin A, Kane GC, et al. Extrarenal atherosclerotic disease
blunts renal recovery in patients with renovascular hypertension. J Hyper‑
tens 2014; 32:1300–1306.
• Důkaz, že výsledky PTRAS mohou být ovlivněny systémovým zatížením
ateromy.
32. Starke A, Wüthrich RP, Waeckerle‑Men Y. TGF‑beta treatment modulates
PD‑L1 and CD40 expression in proximal renal tubular epithelial cells and
enhances CD8 cytotoxic T‑cell responses. Nephron Exp Nephrol 2007;
107:e22–e29.
33. Li H, Nord EP. IL‑8 amplifies CD40/CD154‑mediated ICAM‑1 production
via the CXCR‑1 receptor and p38‑MAPK pathway in human renal proximal
tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296:F438–F445.
34. Kairaitis L, Wang Y, Zheng L, et al. Blockade of CD40‑CD40 ligand protects
against renal injury in chronic proteinuric renal disease. Kidney Int 2003;
64:1265–1272.
35. Haller ST, Kalra PA, Ritchie JP, et al. Effect of CD40 and sCD40L on renal
function and survival in patients with renal artery stenosis. Hypertension
2013; 61:894–900.
• Průřezová analýza naznačující vztah mezi markery aktivace destiček a kli
nickými výsledky u pacientů s ARVD.
36. Chrysochou C, Manzoor S, Wright J, et al. Role of renal function and cardi‑
ac biomarkers (NT‑proBNP and Troponin) in determining mortality and car‑
diac outcome in atheromatous renovascular disease. Kidney Blood Press Res
2009; 32:373–379.
37. Zhu Q, An N, Bai Y, et al. Prospective monitoring N‑terminal pro‑brain natri‑
uretic peptide during natural progression of atherosclerotic renal artery ste‑
nosis in elderly. Arch Gerontol Geriatr 2013; 56:395–399.
•• Longitudinální analýza koncentrací BNP u pacientů s ARVD naznačuje, že
změna hodnot může mít větší význam než průřezové hodnoty.
38. Wright JR, Shurrab AE, Cooper A, et al. Progression of cardiac dysfunc‑
tion in patients with atherosclerotic renovascular disease. QJM 2009; 102:
695–704.
39. Silva JA, Chan AW, White CJ, et al. Elevated brain natriuretic peptide pre‑
dicts blood pressure response after stent revascularization in patients with
renal artery stenosis. Circulation 2005; 111:328–333.
40. Staub D, Zeller T, Trenk D, et al. Use of B‑type natriuretic peptide to predict
blood pressure improvement after percutaneous revascularization for renal
artery stenosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010; 40:599–607.
41. Nowakowska‑Fortuna E, Saeed A, Guron G, et al. Brain natriuretic peptides
in atherosclerotic renal artery stenosis and effects of renal angioplasty. Kid‑
ney Blood Press Res 2013; 37:657–666.
• Průřezová studie kladoucí si otázku ohledně role BNP jako prediktoru lé
čebné odpovědi PTRAS.
42. Jaff MR, Bates M, Sullivan T, et al. Significant reduction in systolic blood
pressure following renal artery stenting in patients with uncontrolled hyper‑
tension: results from the HERCULES trial. Catheter Cardiovasc Interv 2012;
80:343–350.
43. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, et al. ACC/AHA Guidelines for the Man‑
agement of Patients with Peripheral Arterial Disease (lower extremity, renal,
mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American
Associations for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for
Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Med‑
icine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA
Task Force on Practice Guidelines (writing committee to develop guidelines
for the management of patients with peripheral arterial disease): summary
of recommendations. J Vasc Interv Radiol 2006; 17:1383–1397.
44. Börgel J, Springer S, Ghafoor J, et al. Unrecognized secondary causes of
hypertension in patients with hypertensive urgency/emergency: prevalence
and co‑prevalence. Clin Res Cardiol 2010; 99:499–506.
45. Benjamin MM, Fazel P, Filardo G, et al. Prevalence of and risk factors of re‑
nal artery stenosis in patients with resistant hypertension. Am J Cardiol 2014;
113:687–690.
• Popis faktorů spojených s přítomností ARVD v populaci rezistentních
hypertoniků.
46. Chrysochou C, Kalra PA. Epidemiology and natural history of atherosclerot‑
ic renovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 2009; 52:184–195.
47. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the man‑
agement of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arte‑
rial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the
European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2006; 28:1462–1536.
48. Chrysochou C, Schmitt M, Siddals K, et al. Reverse cardiac remodelling and
renal functional improvement following bilateral renal artery stenting for flash
pulmonary edema. Nephrol Dial Transplant 2013; 28:479–483.
•• Kasuistika
zdůrazňující dramatické změny struktury myokardu, ke kterým
došlo po PTRAS.
49. Protasiewicz M, Kadziela J, Poczatek K, et al. Renal artery stenosis in pa‑
tients with resistant hypertension. Am J Cardiol 2013; 112:1417–1420.
50. Chade AR. Renal vascular structure and rarefaction. Compr Physiol 2013;
3:817–831.
•• Excelentní přehled o významu renální mikrocirkulace.
51. Chade AR, Stewart NJ, Peavy PR. Disparate effects of single endothe‑
lin‑A and ‑B receptor blocker therapy on the progression of renal injury in
advanced renovascular disease. Kidney Int 2014; 85:833–844.
•• Prasečí model stenózy renální tepny ukazující přínos léčby pomocí blokátoru
endotelinového receptoru A.
52. Chade AR, Zhu X, Lavi R, et al. Endothelial progenitor cells restore renal
function in chronic experimental renovascular disease. Circulation 2009;
119:547–557.
53. Eirin A, Zhu X‑Y, Li Z, et al. Endothelial outgrowth cells shift macrophage phe‑
notype and improve kidney viability in swine renal artery stenosis. Arterio‑
scler Thromb Vasc Biol 2013; 33:1006–1013.
54. Eirin A, Zhu X‑Y, Krier JD, et al. Adipose tissue‑derived mesenchymal stem
cells improve revascularization outcomes to restore renal function in swine
atherosclerotic renal artery stenosis. Stem Cells 2012; 30:1030–1041.
55. Wright JR, Shurrab AE, Cooper A, et al. Left ventricular morphology and func‑
tion in patients with atherosclerotic renovascular disease. J Am Soc Nephrol
2005; 16:2746–2753.
56. Khan AR, Sheikh M, Kaw D, et al. Prevalence and factors associated with left
ventricular remodeling in renal artery stenosis. J Am Soc Hypertens 2014;
8:254–261.
• Popis geometrické struktury v souvislosti s remodelací levé komory u ARVD.
57. Zeller T, Rastan A, Schwarzwälder U, et al. Regression of left ventricular hy‑
pertrophy following stenting of renal artery stenosis. J Endovasc Ther 2007;
14:189–197.
58. Marcantoni C, Zanoli L, Rastelli S, et al. Effect of renal artery stenting on
left ventricular mass: a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2012;
60:39–46.
59. Green D, Ives N, Handly K, Kalra PA. Changes in cardiac structure and func‑
tion after revascularization versus medical therapy for renal artery stenosis:
the ASTRAL Heart Echocardiography Sub‑Study. Atlanta: American Society
of Nephrology; 2013. PO1091.
60. Kane GC, Xu N, Mistrik E, et al. Renal artery revascularization improves
heart failure control in patients with atherosclerotic renal artery stenosis.
Nephrol Dial Transplant 2010; 25:813–820.
61. Hackam DG, Duong‑Hua ML, Mamdani M, et al. Angiotensin inhibition in
renovascular disease: a population‑based cohort study. Am Heart J 2008;
156:549–555.
62. Chrysochou C, Foley RN, Young JF, et al. Dispelling the myth: the use of re‑
nin‑angiotensin blockade in atheromatous renovascular disease. Nephrol
Dial Transplant 2012; 27:1403–1409.
63. Cheung CM, Patel A, Shaheen N, et al. The effects of statins on the pro‑
gression of atherosclerotic renovascular disease. Nephron Clin Pract 2007;
107:c35–c42.
64. Hackam DG, Wu F, Li P, et al. Statins and renovascular disease in the elder‑
ly: a population‑based cohort study. Eur Heart J 2011; 32:598–610.
65. Cooper CJ, Haller ST, Colyer W, et al. Embolic protection and platelet inhi‑
bition during renal artery stenting. Circulation 2008; 117:2752–2760.
66. Duranay M, Kanbay M, Akay H, et al. Nebivolol improves renal function
in patients who underwent angioplasty due to renal artery stenosis: a pilot
study. Nephron Clin Pract 2010; 114:c213–c217.
67. Ritchie J, Green D, Alderson H, et al. Optimal medical therapy in ARVD.
Glasgow: UK Renal Association; 2014; 68.
68. Liang P, Hurks R, Bensley RP, et al. The rise and fall of renal artery angio‑
plasty and stenting in the United States. J Vasc Surg 2013; 58:1331–1338.
• Důkaz o změně klinické praxe v reakci na výsledky studie ASTRAL.
69. Safak E, Wilke C, Derer W, et al. Long‑term follow‑up of patients with ath‑
erosclerotic renal artery disease. Am J Hypertens 2013; 7:24–31.
• Popis dlouhodobých klinických výsledků a změny krevního tlaku v populaci
s ARVD z jednoho centra.
70. Kim SH. Clinical manifestations of fibromuscular dysplasia vary by patient
sex: a report of the United States registry for fibromuscular dysplasia. J Am
Coll Cardiol 2013; 61:E2053.
19
ABSTRAKTA
Omezení sodíku ve stravě: opomíjená léčebná možnost
u chronického onemocnění ledvin
Jelmer K. Humalda a Gerjan Navis
Účel přehledu
Doporučení pro omezení příjmu sodíku ve stravě platí jak pro
běžnou populaci, tak pro skupiny osob s vysokým kardiovas‑
kulárním rizikem a chronickým onemocněním ledvin (CKD).
Tento přehledový článek se zabývá novými důkazy potvr‑
zujícími protektivní účinek omezení příjmu sodíku především
u pacientů s CKD.
Nové poznatky
Příjem sodíku je u osob s CKD obecně vysoký a často pře‑
sahuje populační průměr. Nedávno zveřejněné údaje proká‑
zaly, že mírné snížení příjmu sodíku u pacientů s CKD při‑
náší podstatně lepší dlouhodobé výsledky blokády systému
renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) u diabetiků i nediabetiků
s CKD, související s lepším účinkem blokády RAAS na protein‑
urii, nezávisle na krevním tlaku. Toto pozorování je v souladu
s lepší krátkodobou účinností blokády RAAS v průběhu mírné‑
ho dietního omezení sodíku u diabetiků i nediabetiků s CKD.
Uvedený účinek restrikce sodíku je zřejmě zprostředkován
vlivem sodíku na rovnováhu objemu tělních tekutin. Trvalé
omezení příjmu sodíku lze dosáhnout změnou stravovacích
návyků.
Souhrn
Mírné omezení příjmu sodíku ve stravě osob s CKD může
podstatně zlepšit protektivní účinnost blokády systému RAAS
prostřednictvím specifických renálních účinků, patrně sníže‑
ním proteinurie. Vzhledem k uvedenému není možná přímá
extrapolace údajů z populací bez onemocnění ledvin na po‑
pulaci s CKD. Přes existující obavy z nežádoucích účinků
velmi nízkého příjmu sodíku by v popředí pozornosti měly
zůstat zjevné protektivní účinky mírné restrikce příjmu sodíku.
Účinnost a udržitelnost jednotlivých přístupů namířených proti
vysokému příjmu sodíku u osob s CKD by měly být posouzeny
v prospektivních studiích, souběžně s provedením příslušných
opatření na úrovni populace.
Klíčová slova
chronické onemocnění ledvin, blokáda systému renin‑angio‑
tensin‑aldosteron, omezení sodíku, objem tělesných tekutin
20
KLÍČOVÉ BODY
•• Vysoký příjem sodíku u pacientů s CKD oslabuje léčeb‑
ný přínos blokády RAAS z krátkodobého i dlouhodobé‑
ho hlediska.
•• Snížení efektivity blokády RAAS u CKD z dlouhodobé‑
ho hlediska souvisí s přetrvávající proteinurií a nelze jej
překonat důraznější kompenzací krevního tlaku navýšením
antihypertenzivní medikace.
•• Mírná restrikce příjmu sodíku u CKD podstatně zlepšuje
odpověď na blokádu RAAS, dokonce i v případě, že pří‑
jem sodíku zůstane nadále nad doporučenými hodnotami.
•• U pacientů léčených blokátory RAAS byl měl být zhodno‑
cen příjem sodíku pomocí měření jeho odpadu do moči
nasbírané za 24 hodin, zejména v případě nedostateč‑
né léčebné odpovědi.
•• Souběžné vyšetření volumových markerů umožní předejít
nastavení neadekvátních cílů pro bilanci sodíku a vody.
•• Dlouhodobých změn v dietních návycích lze dosáhnout
za pomoci behaviorálních přístupů.
Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, University
Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen,
Nizozemsko
Dietary sodium restriction: a neglected therapeutic opportunity
in chronic kidney disease
Curr Opin Nephrol Hypertens 2014, 23:533–540
ABSTRAKTA
p < 0,001
p < 0,001
12
10
8
doporučený příjem
vylučování sodíku (g/d)
14
6
4
NS
SR
NS + HCT
SR + HCT
inhibitory ACE
p < 0,001
proteinurie (g/d)
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
NS
SR
NS + HCT
SR + HCT
inhibitory ACE
1,0
OBRÁZEK 1. Vylučování sodíku (graf nahoře) v průběhu čtyř odlišných šestitýdenních léčebných období, střídajících se v kruhovém
schématu, u pacientů s diabetem a CKD, léčených inhibitory ACE. Příjem NS byl velmi vysoký, a proto i v průběhu jeho restrikce, bez
léčby i s léčbou hydrochlorotiazidem, přetrvával příjem sodíku nad doporučenou hodnotou. Přesto však došlo k významné redukci
proteinurie (graf dole), stejně jako ke snížení krevního tlaku (údaje nezobrazeny).
CKD – chronické onemocnění ledvin; HCT – hydrochlorotiazid; NS – normální sodík; SR – restrikce sodíku
Upraveno podle citace [5••].
0,4
0,6
MSD
HSD
0,2
% pacientů bez ESRF
0,8
LSD
0,0
log-rank test: p < 0,001
0
12
24
36
48
měsíce sledování
OBRÁZEK 2. Renální přežívání u pacientů léčených inhibitory ACE dle tercilů příjmu soli: LSD 7,1 g/den, MSD 10,8 g/den a HSD
14,2 g/den.
ESRF – terminální selhání ledvin; HSD – dieta s vysokým příjmem sodíku; LSD – dieta s nízkým příjmem sodíku; MSD – dieta se střed‑
ním příjmem sodíku
Upraveno podle citace [6].
21
ABSTRAKTA
počet příhod/pacientů
ve prospěch
ARB
poměr rizik
(95% CI)
ve prospěch
non-RAASi
ARB
Non-RAASi
Na : Cr < 121 mmol/g
40/173
75/219
0,57 (0,39–0,84)
Na : Cr 121–153 mmol/g
54/175
72/218
1,00 (0,70–1,42)
Na : Cr ≥ 153 mmol/g
56/151
75/241
1,37 (0,96–1,96)
150/499
222/678
p pro trend
renální výsledky
celkem
< 0,001
150/499 222/678
kardiovaskulární výsledky
Na : Cr < 121 mmol/g
45/173
64/219
0,63 (0,43–0,92)
Na : Cr 121–153 mmol/g
62/175
62/218
1,02 (0,73–1,43)
Na : Cr ≥ 153 mmol/g
59/151
72/241
1,25 (0,89–1,75)
166/499
198/678
0,93 (0,75–1,15)
celkem
0,5
1,0
1,5
0,021
2,0
poměr rizik (95% CI)
OBRÁZEK 3. Vliv příjmu sodíku dle tercilů Na v moči/kreatininu (Cr) na léčebný přínos ARB na renální (graf nahoře) a kardiovas‑
kulární (graf dole) ukazatele u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií. Vylučování sodíku močí v postupujících tercilech korespondo‑
valo s dietním příjmem sodíku ve výši 8,9 g, 10,9 g a 12,2 g.
ARB – blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II; non‑RAASi – inhibitory RAAS; RAAS – systém renin‑angiotensin‑aldosteron
výchozí stav
změna středního arteriálního tlaku oproti výchozí hodnotě
NT-proBNP
změna proteinurie oproti výchozí hodnotě
NT-proBNP
≤ 125 pg/ml NT-proBNP >125 pg/ml
0,00
0,00
−1,00
p = 0,23
g/24 h
mm Hg
−5,00
−10,00
≤ 125 pg/ml NT-proBNP >125 pg/ml
−2,00
−15,00
p = 0,25
−3,00
−20,00
p = 0,08
p = 0,001
−25,00
p = 0,004
p = 0,03
−4,00
změna oproti výchozímu stavu: účinek ARB
změna oproti výchozímu stavu: účinek ARB + diuretik
změna oproti výchozímu stavu: účinek ARB + diuretik + LS
OBRÁZEK 4. Prediktivní hodnota NT‑proBNP při zahájení (bez léčby) z hlediska odpovědi krevního tlaku (graf vlevo) a proteinurie
(graf vpravo) na ARB, s přidáním restrikce sodíku a s přidáním restrikce sodíku plus diuretika. NT‑proBNP nad horní hranicí normálu
(> 125 pg/ml) nebyl asociován s odpovědí na ARB, ale předpovídal výraznější odpověď na zásah do objemu tělesných tekutin ome‑
zením sodíku a thiazidem. Podobná prediktivní hodnota NT‑proBNP pro klinickou účinnost volumové intervence byla zaznamenána
pro NT‑proBNP v průběhu monoterapie ARB (nezobrazeno).
ARB – blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II; LS – nízký příjem sodíku
22
ABSTRAKTA
Optimální cílové hodnoty krevního tlaku u chronického onemocnění ledvin:
diskuse pokračuje
John Knighta, Muh Geot Wonga,b,c a Vlado Perkovica,b,c
Účel přehledu
Pokročilé chronické onemocnění ledvin (CKD) je často pova‑
žováno za vylučovací kritérium pro zařazení do rozsáhlých
randomizovaných studií zaměřených na léčbu hypertenze,
a proto se klinické rozhodování u pacientů s CKD dosud opí‑
rá o výsledky několika malých, specifických studií a o velké
množství extrapolací. V nedávné době bylo upraveno mnoho
doporučených postupů pro léčbu hypertenze. Tento přehle‑
dový článek zkoumá možnost použití těchto přepracovaných
doporučení u pacientů s CKD.
Nové poznatky
Mnohé z nově zveřejněných prací jsou metaanalýzy, doporu‑
čené postupy a diskuse o doporučených postupech. Nových
údajů ze studií je však nedostatek. Tři revidované doporuče‑
né postupy (KDIGO, JNC8, KHA‑CARI) doporučují cílovou
hodnotu krevního tlaku nižší než 140/90 mm Hg. Většina
antihypertenziv má srovnatelnou účinnost, ale toto pravidlo
nemusí platit při pokročilém stupni CKD. Onemocnění ledvin
s proteinurií je považováno za výjimku; všechny tři doporuče‑
né postupy stanovily v tomto případě cílovou hodnotu tlaku
na 130/80 mm Hg a doporučily přednostní použití inhibitoru
enzymu konvertujícího angiotensin (ACE) nebo blokátoru re‑
ceptoru AT1 pro angiotensin II (nikoli však obojí).
Souhrn
V současnosti máme sice k dispozici dostatek nových komen‑
tářů a doporučení, nicméně síla důkazů a možnost zobecnění
se snižuje s postupující tíží selhání ledvin, rostoucím vlivem
kalcifikace cév a rostoucím přetížením solí a vodou. Intervenč‑
ní přístup zohledňující výši rizika je zřejmě neméně hodnot‑
ný než přístup zaměřený na cílové hodnoty krevního tlaku.
K odhalení účinných léčebných postupů je zapotřebí provést
klinické studie s pacienty s pokročilým stupněm CKD a patrně
nelze vyloučit oživení role spironolactonu v léčbě.
Klíčová slova
cílové hodnoty krevního tlaku, chronické onemocnění ledvin,
doporučené postupy pro klinickou praxi, hypertenze, meta
analýza
KLÍČOVÉ BODY
•• Nedávno bylo zveřejněno několik nových doporučených
postupů pro léčbu arteriální hypertenze, které obsahu‑
jí shodná doporučení pro cílové hodnoty krevního tlaku
u pacientů s CKD.
•• Důkazy o tom, že snížení krevního tlaku u pacientů s CKD
zlepšuje zdravotní ukazatele, jsou vesměs založeny na
extrapolacích ze studií provedených v běžné populaci
a na několika nedávno zveřejněných metaanalýzách stu‑
dií s podskupinami pacientů s CKD.
•• Jelikož se dialyzovaní pacienti vyznačují změnami ve fyzio‑
logii a přítomností neklasických rizikových faktorů pro kar‑
diovaskulární choroby, běžné postupy k dosažení cílových
hodnot krevního tlaku by měly být aplikovány s rozvahou.
•• Doporučení pro optimální krevní tlak rozdělují populace
pacientů na ty, jež vyžadují léčbu, a na ty, jež ji nevyža‑
dují; u pacientů s CKD, jejichž kardiovaskulární riziko je
vysoké, je patrně vhodnější přístup zohledňující výši rizika.
•• Je zapotřebí větší množství údajů; randomizované studie
by se měly zaměřit na hodnocení léčebných postupů k do‑
sažení optimálního krevního tlaku u pacientů s pokročilým
CKD a u dialyzovaných pacientů.
a
The George Institute for Global Health, b Sydney Medical School,
University of Sydney a c Royal North Shore Hospital, Sydney, New
South Wales, Austrálie
Optimal targets for blood pressure control in chronic kidney disease:
the debate continues
23
ABSTRAKTA
Riziko chronického selhání ledvin u živých dárců ledvin: co vyplynulo
ze dvou nedávných studií?
Ngan N. Lama,b, Krista L. Lentinec a Amit X. Garga,b,d
Účel přehledu
Transplantace ledviny od žijícího dárce zlepšuje život pacien‑
tů se selháním ledvin. Existují zde však potenciální rizika pro
dárce. V tomto přehledovém článku uvádíme výsledky dvou
recentních publikací, které se zabývají dlouhodobým rizikem
vzniku chronického selhání ledvin (ESRD) u živých dárců
ledviny.
KLÍČOVÉ BODY
•• Nedávno publikované studie naznačují, že žijící dárci mo‑
hou mít relativně vyšší riziko ESRD ve srovnání s vybranou
skupinou zdravých osob, které ledvinu nedarovaly; nicmé‑
ně absolutní 15letá incidence ESRD zůstává příznivě nízká.
•• Velmi doporučujeme, aby celoživotní riziko ESRD včetně
určitých nejistot v jeho odhadech bylo projednáno s po‑
tenciálními žijícími dárci ledvin a jejich příjemci jako sou‑
část procesu informovaného souhlasu.
•• Celoživotní riziko vzniku ESRD ve výši 1–3 % může exi
stovat pro některé mladší osoby určitých etnických skupin
s jistými preexistujícími podmínkami a s biologickou dis‑
pozicí k onemocnění ledvin. Je však třeba dalšího výzku‑
mu v této oblasti.
Nové poznatky
Jedna ze studií uvádí, že dlouhodobé riziko ESRD (medián
sledování 15,1 roku) bylo, volně vyjádřeno, 11krát vyšší u ži‑
jících dárců ledviny ve srovnání se zdravými osobami, které
ledvinu nedarovaly. Naznačuje tak roli možných dědičně
podmíněných vztahů, neboť všichni postižení dárci byli v bio‑
logicky příbuzenském vztahu k příjemcům štěpu a důvodem
selhání ledvin byly převážně imunitně podmíněné choroby.
Ve druhé studii bylo odhadnuto, že dlouhodobé riziko ESRD
(medián sledování 7,6 roku) bylo přibližně 8krát vyšší u ži‑
vých dárců ledviny opět ve srovnání se zdravými osobami,
které ledvinu nedarovaly. V obou studiích byl zjištěn absolutní
nárůst incidence ESRD v období 15 let od darování ledviny
pod 0,5 %. Tyto studie však nejsou prosty určitých omezení
vyvolávajících otázky o přesnosti odhadů rizika.
Souhrn
Výsledky těchto studií by měly být projednány s potenciálními
dárci ledviny se zdůrazněním nízké incidence ESRD v obdo‑
bí následujících 15 let po darování ledviny. Incidence ESRD
v průběhu života dárců různého věku, původu a dalších cha‑
rakteristik však vyžaduje uspořádání další studie.
Klíčová slova
terminální selhání ledvin, žijící dárci ledvin, dlouhodobé výsledky
24
Department of Medicine, Division of Nephrology, b Department of
Epidemiology and Biostatistics, Western University, London, Ontario,
Kanada, c Department of Medicine, Division of Nephrology, Saint
Louis University, St. Louis, Missouri, USA a d Institute for Clinical
Evaluative Sciences (ICES), Ontario, Kanada
End‑stage renal disease risk in live kidney donors: what have we
learned from two recent studies?
a Curr Opin Nephrol Hypertens/CZ 2014; 8:20–24
3. obálka
PREVENCE A LÉČBA
SEKUNDÁRNÍ HYPERPARATYREÓZY
U PACIENTŮ S CKD STÁDIA 3, 4 A 5
ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU:
Zemplar 1 μg tobolky
Zemplar 2 μg tobolky
Složení: Parikalcitolum 1 nebo 2 μg v 1 měkké tobolce. Indikace: Prevence a léčba sekundárního hyperparathyroidismu u dospělých
pacientů při chronické renální insufi cienci a chronickém renálním selhání u pacientů na dialýze. Dávkování: Chronická renální
insuficience: Přípravek se buď užívá jednou denně, nebo třikrát týdně, kdy se užívá každý druhý den. Úvodní dávka: odvodí se podle
výchozích hladin iPTH. Při hladině iPTH ≤ 500 pg/ml: 1 μg denně nebo 2 μg třikrát týdně. Při iPTH > 500 pg/ml: 2 μg denně nebo 4 μg
třikrát týdně. Titrace dávky: vždy dle vztahu k výchozím hodnotám iPTH. 1) stejná a zvýšená hladina nebo snížení o < 30 %: přidat 1
μg denně nebo 2 μg třikrát týdně. 2) snížení o ≥30 % až ≤60 %: bez úprav dávky. 3) snížení iPTH o >60% či iPTH <60 pg/ml: snížit o 1 μg
denně nebo 2 μg třikrát týdně. Chronické renální selhání: Přípravek se užívá třikrát týdně každý druhý den. Úvodní dávka: vypočte
se podle výchozích hladin iPTH (v pg/ml)/ 60 až do maximální úvodní dávky 32 μg. Titrace dávky: dle hladin iPTH a sérových hladin
kalcia a fosforu. Užívá se vzorec: Titrační dávka (μg) = aktuální hladina iPTH (pg/ml)/60. Po zahájení léčby je třeba sledovat sérové
hladiny kalcia a fosforu. Při hladině kalcia >11 mg/dl (2,8 mmol/l) a součin Ca x P >70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2) nebo iPTH ≤150 pg/ml
je třeba snížit dávku o 2–4 μg oproti dávce vypočtené dle nejaktuálnějšího iPTH/60. Pacienti po transplantaci ledviny s chronickým
onemocněním ledvin stádia 3 a 4 a sekundárním hyperparathyroidismem nebyli v klinických studiích fáze 3 studováni, počáteční
dávka a algoritmus titrace dávky je stejný, jako u pacientů bez transplantace ledviny. Je třeba monitorovat sérové hladiny vápníku
a fosforu. Kontraindikace: projevy intoxikace vitaminem D, hyperkalcémie nebo přecitlivělost na parikalcitol či jakoukoliv složku
přípravku. Zvláštní upozornění: Nadměrná suprese PTH může vést k zvýšení hladin Ca v séru a k nízkoobratovému metabolickému
kostnímu onemocnění. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat hladiny kalcia, fosfátů a iPTH v séru. Pokud se rozvine výrazná
hyperkalcémie a pacient užívá kalciové vazače fosfátů, je vhodné snížení jejich dávek. Chronická hyperkalcémie může být spojena
s generalizovanými kalcifi kacemi. U predialyzovaných pacientů může parikalcitol zvyšovat hladinu kreatininu v séru, avšak beze
změny hodnot glomerulární filtrace. Interakce: Hyperkalcémie potencuje toxicitu digitalisu. S parikalcitolem se nesmí podávat
fosfát nebo sloučeniny příbuzné vitaminu D. Pro riziko hliníkové kostní toxicity se nesmí dlouhodobě podávat s přípravky s obsahem
hliníku. Vysoké dávky kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcémie. Pro riziko hypermagnezémie se nesmí
podávat s přípravky s obsahem hořčíku. Při současném podávání s ketokonazolem je zapotřebí opatrnosti (inhibice cytochromu
P450). Těhotenství a kojení: Potenciální riziko u lidí není známo, proto nesmí být užíván, pokud to není nezbytně nutné. Není známo,
zda je parikalcitol vylučován do lidského mateřského mléka, při podávání kojícím ženám je nutno vzít v úvahu přínos kojení pro dítě
a přínos léčby přípravkem pro ženu. Nežádoucí účinky: časté: hyperkalcemie, hypokalcemie, snížení chuti k jídlu, závratě, bolesti
břicha, průjem, gastroesofageální refluxní choroba, vyrážka, akné, bolestivost prsou, zvýšení kalcio-fosfátového produktu; méně
časté: hypersenzitivita, dysgeuzie, zácpa, sucho v ústech, pruritus, kopřivka, svalová křeč, abnormální hodnoty jaterních enzymů,
zvýšení kreatininu v krvi. Předávkování: Předávkování může vést k hyperkalcémii, hyperkalciurii, hyperfosfatémii a nadměrné
supresi PTH. Léčba spočívá ve snížení dávky přípravku až přerušení léčby, snížení přísunu kalcia a vysazení kalciových suplementů.
Parikalcitol nelze významně odstranit dialýzou. Podmínky uchovávání: žádné zvláštní podmínky. Balení: blistr, 7 nebo 28 tobolek
v balení. Držitel registračního rozhodnutí: AbbVie s.r.o, Praha, Česká republika. Registrační čísla: Zemplar 1 μg: 56/002/08-C,
Zemplar 2 μg: 56/003/08-C. Datum poslední revize textu: 1. 10. 2014. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen
z prostředků zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku.
AbbVie s.r.o.,
Hadovka Office Park, Evropská 2591/33d, 160 00 Praha 6.
Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz
Vysvětlivky: CKD – chronické onemocnění ledvin
Reference: SPC Zemplar 1 μg tobolky a Zemplar 2 μg tobolky (datum revize textu 1.10.2014)
CZZEM140175

CONH ročník 9 - číslo 1/2015

Transkript

Podobné dokumenty

Sborník příspěvků RADIAČNÍ ONKOLOGIE 2012

Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Prostavasin

PDF verze - Farmakoterapie v praxi

Diabetická nefropatie

âESKÁ SPOLEâNOST PRO BIOCHEMII A MOLEKULÁRNÍ

CONH ročník 9 - číslo 2/2015

Uživatelská příručka - První certifikační autorita

GN č. 1/2014

CONH – ročník 7 – číslo 2/2013

Elementy signálních drah - cíle protinádorové terapie

Doporučené postupy terapie stenóz extrakraniálních

CONH – ročník 6 – číslo 1/2012

Vysoký krevní tlak a chronické onemocnění ledvin

ročník 8 - číslo 2/2014