Distribuce - Farmaceutická fakulta UK v Hradci Králové

Distribuce
Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.
Katedra farmakologie a toxikologie
Univerzita Karlova v Praze
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Definice
Distribuce je fáze farmakokinetiky, při které dochází k
přestupu léčiva z krve do okolních tkání.
Vli v léku na organismus
biologická membrána
Vli v organismu na lék
Extravaskulární
aplikace
absorpce
(first-pass)
Plasma
i.v. ap likace
vázaná frakce
distribuce
Tkáň
(farmakologický efekt )
volná frakce
Terapeutický efekt
eliminace
Distribuce
Faktory ovlivňující
distribuci
• vazba na plasmatické bílkoviny a
specifické orgánové struktury
• regionální rozdíly v pH
• přítomnost transportních
mechanismů
• permeabilita kapilár
• rozsah prokrvení
• fyzikálně-chemické vlastnosti
léčiva (lipofilita, ionizace)
Vazba na plasmatické bílkoviny
Lidská plasma obsahuje přes 60 různých proteinů.
Některá léčiva se váží na plasmatické proteiny:
albumin
globuliny
transferin
ceruloplasmin
glycoproteins
α- and β-lipoproteins
Nespecifická vazba: elektrostatické, Van der Waalsovy,
vodíkové můstky
Vazba na plasmatické
bílkoviny
Mezi vázanou a volnou frakcí léčiva
existuje dynamická rovnováha:
volné léčivo + albumin ↔ léčivo-albumin komplex
Pouze volná (nevázaná) frakce léčiva
může difundovat přes kapilární stěnu a
dostat se do efektorových či
eliminačních orgánů.
Vazba na bílkoviny nezabrání léčivu
dosáhnout místa účinku – pouze zpomalí
rychlost, jakou se tak stane.
Vazba na plasmatické
bílkoviny
Při podání vysokých dávek se může vazebná
kapacita proteinů saturovat a další podání léčiva
vede k neúměrnému nárůstu koncentrace látky v
plasmě.
Extenzivní vazba na proteiny může fungovat
jako rezervoár léčiva.
Látky mohou o vazbu na bílkoviny vzájemně
kompetovat, případně se z ní vytěsňovat.
Vazba na plasmatické bílkoviny
Léčiva se mohou z vazby na bílkoviny vzájemně vytěsňovat > zvýší
se koncentrace volného léčiva > riziko intenzivnějšího
farmakologického/toxického efektu.
Vytěsňování je důležité především u vysoce vázaných látek, kdy
malý pokles ve vazebnosti zapříčiní velký nárůst volné frakce.
Albumin
60000 Da
Nejdůležitější > 80% osmotického tlaku.
Negativní náboj při fyziologickém pH.
Interaguje s pozitivně i negativně nabitými léčivy.
- váže 1 or 2 molekuly kyselého léčiva
- bazická léčiva jsou vázána slabší vazbou na
větší počet míst
Faktory ovlivňující vazbu na albumin
Hypoalbuminémie > vyšší koncentrace a rychlejší eliminace
léčiva
Věk - vazebná kapacita se s věkem mění, např. u kojenců je
nižší než u dospělých
Vzájemné vytěsňování léčiv z vazby na plasmatické bílkoviny
– kompetice farmak
(ibuprofen + k. močová > urikosurický účinek)
(saliciláty + bilirubin > kernikterus)
Lipoproteiny
Rozpouští léčivo v tukové části
Kapacita závisí na obsahu tuku:
VLDL > LDL > HDL
α1-kyselý glykoprotein
50-100x nižší koncentrace než albuminu
Vazba bazických látek:
chlorpromazine,
nortriptyline
imipramine,
- propranolol, lidocaine, quinidine
spiroperidol,
Specifické vazebné proteiny
Corticosteroid-binding globulin (CBG)
Thyroxin-binding globulin (TBG)
Transferrin
Ceruloplasmin (Cu)
Distribuční objem (Vd)
- hypotetický objem, ve kterém by se látka rozpustila v homogenním
prostředí
Dávka
Vd =
Koncentrac e
Distribuční objem
(Vd)
Celkový objem vody průměrného
organismu o hmotnosti 70 kg je asi 42
litrů (tj. cca 60% hmotnosti) a skládá se
z:
Plasmatické tekutiny - cca 4 l
Extracelulární tekutina
Intersticiální tekutiny - cca 10 l
Intracelulární tekutiny - cca 28 l
Distribuční objem (Vd)
Distribuční objem (Vd)
Vd (l)
Léčivo
Distribuční
kompartment
4
heparin, spironolacton,
klofibrát, warfarin,
furosemid
plasma
10 - 20
aspirin, ampicilin,
tolbutamid, gentamicin,
streptomycin
extracelulární tekutina
(plasma a intersticium)
22 - 42
metyldopa, amoxicillin,
nitroglycerin,
prednisolon
celková tělesná tekutina
nad 70
acetaminofen,
propranolol, imipramin,
nortriptylin
akumulace a vazba v
tkáních
Příklady kumulace léčiv
Vd převyšuje objem lidského těla
tuková tkáň - vysoce lipofilní látky - thiopental
kosti/zuby – tetracykliny, olovo, stroncium, cis-platina
plíce – antihistaminika, amfetamin, metadon
žaludek – bazické látky (ion-trapping)
ledviny (metallothionein) – kadmium, olovo, rtuť
oko (melanin) – fenotiaziny, chlorochin > retinotoxicita
erytrocyty – chlortalidon
Biologické bariéry
Ochrana citlivých tkání (mozek, plod…)
Mechanická a funkční složka (transportéry/enzymy)
1) Hematoencefalická bariéra
2) Bariéra mezi krví a mozkomíšní tekutinou
3) Bariéra mezi krví a varletem
4) Placentární bariéra
Hematoencefalická a cerebrospinální
bariéra
Hematoencefalická bariéra
zánět
Cerebrospinální bariéra
Bariéra mezi krví a varletem
Placentární
bariéra
Placentární bariéra
Placentární bariéra
Prostá difúze
Filtrace
Facilitovaná difúze
Aktivní transport
Endocytóza
Řízená distribuce
Drug-targeting
Selektivní dodávka léčiva (DNA) do orgánu, tkáně nebo buněk,
kde je očekáván jeho farmakologický efekt
> zvýšení účinnosti
> snížení vedlejších účinků
Makromolekulární nosič > endocytóza.
Pasivní x Aktivní