Orphan drugs a jejich využití v onkologii

Orphan drugs a jejich využití v onkologii

❙ nové trendy vo farmakoterapii
Orphan drugs a jejich využití v onkologii
Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.*; MUDr. Kateřina Kubáčková**; MUDr. Pavel Klener jr., Ph.D.*** ❙ *I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha a Ústav hematologie a krevní
transfuze, Praha; **Komplexní onkologické centrum, FN Motol, Praha; ***Ústav patologické fyziologie 1. LF UK, Praha
Souhrn
Klener P, Kubáčková K, Klener P, jr. Orphan drugs
a jejich využití v onkologii. Farmakoterapia 2012;2(2):
113–116.
Jako orphan drugs („sirotčí léky“) se označují takové
léčivé přípravky, které se používají v terapii závažných vzác­
ných onemocnění (s prevalencí < 50/100 000). Vývoj, pre­
klinický výzkum a klinické testování nových léků pro vzácné
choroby jsou finančně, časově i organizačně extrémně ná­
ročné. Aby se pacientům, kteří trpí těmito chorobami, do­
stalo včasné léčby, byla vytvořena kategorie orphan drugs.
Statut orphan drug bývá spojen s konkrétním onemocně­
ním, či dokonce s konkrétním subtypem či fází určitého
onemocnění. Problematika orphan drugs je řešena v rámci
Evropské unie zvláštní legislativou od roku 1999. Případné
žádosti o udělení statutu orphan drug posuzuje v EU komi­
se COMP (Committee for Orphan Medicinal Products).
V současné době má statut orphan drug přiznaných více
než 1 000 léků. Hlavním smyslem zavedení kategorie or­
phan drugs a její zvláštní legislativní úpravy je poskytnout
v současné době dostupnou terapii těm pacientům, kteří
trpí závažnými, avšak vzácnými chorobami, pro které ne­
existuje jiná účinná standardními postupy prověřená terapie.
Klíčová slova
vzácná onemocnění, orphan drugs, hematologické
malignity
Summary
Klener P, Kubáčková K, Klener P, jr. Orphan drugs
and their usage in oncology. Farmakoterapia 2012;2(2):
113–116.
Orphan drugs are medicinal products used for the therapy
of rare serious diseases (with prevalence < 50/100.000).
Development, preclinical and clinical testing of drugs for rare
diseases can be costly, lengthy, and problematic from many
reasons. In order to facilitate timely drug supply for patients
with these diseases, orphan drug cathegory was created.
Orphan drug designation usually applies for particular disease
(or particular subtype or stage of the disease). In European
Union orphan designation is granted by Committee for
Orphan Medicinal Products. Currently, more than 1.000
2012;2(2):69–168
medicinal products have been designated as orphan medicinal
products for various disease conditions. The very aim of
orphan drugs is to provide therapy for those patients who
suffer from serious, rare conditions, for which there is
currently no available satisfactory treatment.
Key words
rare diseases, orphan drugs, haematological malignancies
Co jsou orphan drugs
Jako orphan drugs („sirotčí léky“) se označují léčivé
přípravky pro vzácná onemocnění. Je to označení takového
přípravku, který je určen k terapii, diagnostice či prevenci
onemocnění, jejichž prevalence v EU je nižší než 50 případů
na 100 000 obyvatel.1 Tato vzácná onemocnění se vyskytu­
jí ve všech medicínských oborech a jejich počet se odhadu­
je na 6 000–8 000.2 Evropská pacientská organizace pro
vzácné choroby Eurordis uvádí, že v Evropě je postiženo
vzácným onemocněním 20–30 milionů obyvatel. V 80 %
případů se jedná o choroby dědičné, diagnostikované
v dětském věku.3 Tyto nezanedbatelné počty vyžadují často
speciální, většinou velmi nákladnou léčbu. Problematiku
vzácných onemocnění začaly řešit speciální zákony v USA
(1983), Japonsku (1993), Austrálii (1973) a v Evropské unii
(1999). V EU vznikl výbor expertů pro vzácná onemocnění
EUCERD (European Union Committee of Experts on Rare
Diseases) jako poradní orgán Evropské komise. V České re­
publice přijala vláda v červnu 2010 usnesení č. 466 o Národ­
ní strategii pro vzácná onemocnění pro roky 2010–2020.
Mezi vzácná onemocnění patří většina druhů nádorů
(kromě karcinomu kolorekta, prsu, čípku děložního, prosta­
ty, nemalobuněčného karcinomu plic a maligního melano­
mu) a všechny nádory u dětí. Pro ilustraci lze uvést preva­
lenci na 100 000 obyvatel u některých malignit (akutní
myeloidní leukemie 12,1, akutní lymfocytární leukemie 6,5,
myelodysplastický syndrom 22,8, malobuněčný karcinom
plic 10). Diagnostika většiny vzácných onemocnění je obtíž­
ná, často opožděná, neboť se na ně nepomýšlí. Ačkoliv by
většinu z nich bylo možno odhalit genetickým vyšetřením,
není plošný genetický screening reálný a u všech onemoc­
nění ani není genetický podklad znám.
113
nové trendy vo farmakoterapii ❙
Pro léčbu vzácných onemocnění lze jen omezeně použít
běžná léčiva. Zpravidla je nutno podávat zvláštní léčiva,
orphan drugs (OD).4 Výrobci se zdráhají vyvíjet tyto příprav­
ky za běžných tržních podmínek, neboť poptávka nezaru­
čuje návratnost investic vložených do výzkumu a vývoje.5
Problémy jsou i s jejich klinickým zkoušením nebo se získá­
ním dostatečně velkých souborů, proto také často chybí
relevantní epidemiologické studie.6 Z těchto důvodů se
zpravidla poskytují farmaceutickým firmám vyvíjejícím OD
určité výhody, např. nižší poplatky při registraci nebo dočas­
né daňové úlevy.7 Při Evropské lékové agentuře (EMA) byl
zřízen zvláštní orgán COMP (Committe for Orphan Medici­
nal Products), jehož úkolem je především udělení designace
léčebných přípravků jako léků pro vzácná onemocnění.8
Do konce roku 2010 COMP schválil 850 z 1 235 žádos­
tí. Jejich počet je značný a čítá několik set přípravků s roč­
ním nárůstem průměrně o 40 nových látek.5 Seznam
OD lze najít na stránkách EMA (http://ec.europa.eu/health/
documents/community-register/html/alforphreg.htm).
Z celkového počtu schválených OD připadá největší počet
na OD pro onkologická onemocnění (obrázek 1). Nemusí
to být vždy pouze nová léčiva, ale i léčiva stažená z trhu
z ekonomických či jiných důvodů, popřípadě také registro­
vaná léčiva, pokud se objeví nová indikace a nevyplatilo by
se ji ověřovat standardním procesem. Ačkoliv používání
OD jednoznačně prospívá mnoha nemocným, přináší jejich
zavádění řadu problémů etických a ekonomických.9,10 Zdá
se však, že právě OD mají značnou perspektivu při zavádě­
ní personalizované medicíny.11
V tabulce 1 jsou uvedeny některé v ČR prověřované
přípravky a schválené OD používané u hematologických
malignit. OD pro solidní nádory jsou stručně zmíněny v dal­
ším textu.
Orphan drugs používané v hematologii
tabulka 1 Prověřované přípravky a schválené
orphan drugs (tištěny tučně)
u hematologických malignit
AML
ALL
Histamin dihydrochlorid
(Ceplene)
Nelarabin (Atriance)
Azacitidin (Vidaza)
Clofarabin (Evoltra)
Midostaurin
Blinatumomab
Tosedostat
Veltuzumab
APL
MDS
Oxid arzenitý (Trisenox)
Azacitidin (Vidaza)
CML
Trombocytemie
Imatinib (Glivec)
Anagrelid (Xagrid)
Dasatinib (Sprycel)
Nilotinib (Tasigna)
Bafetinib (INNO-406)
Bosutinib
Homoharringtonin (Ceflatonin)
CLL
HCL
Alemtuzumab (MabCampath)
Cladribin (Litak)
Rituximab (Mabthera)
Cenersen
Přípravky pro
transplantaci HSC
Forodesin
Plerixafor (Mozobil)
Alvocidib
Busulfan (Busilvex)
Dinaciclib
Thiotepa (Tepadina)
Lymfomy
Myelom
Rituximab (Mabthera)
Bortezomib (Velcade)
Ofatumumab (Arzerra)
Carfilzomib
Denileukin diftitox (Ontac)
Thalidomid
Ibritumomab (Zevalin)
Lenalidomid (Revlimid)
Resminostat
Pomalidomid
Entinostat
Aplidin
Panobinostat (Faridak)
Perifosin
Temsirolimus (Torisel)
Při akutní myeloblastické leukemii (AML) se z registro­
vaných OD používá histamin dihydrochlorid (Ceplene),
Enzastaurin
Brentuximab vedotin (Adcetris)
obrázek 1 Orphan drugs podle ATC skupin
114
www.farmakoterapia.sk
❙ nové trendy vo farmakoterapii
který je určen k post-remisní terapii spolu s malými dávkami
interleukinu-2 (IL-2) s cílem snížit riziko relapsu. Tento lék
potencuje imunologické mechanismy, které se podílejí
na destrukci leukemických buněk.12 Azacitidin (Vidaza) je
epigenetické cytostatikum, které se nejvíce uplatňuje v léč­
bě myelodysplastického syndromu (MDS), ale používá se
i v léčbě AML u pacientů s multilineární dysplazií. U akutní
promyelocytární leukemie (APL) je indikován oxid arzenitý
(Trisenox). Má duální mechanismus protinádorového účinku
– v nižších koncentracích působí jako induktor diferenciace,
ve vyšších koncentracích spouští apoptózu.13 Jeho vazba
na SH skupiny proteinových komplexů mitochondriálních
kanálů vede k jejich aberantnímu otevření a zvýšenému
úniku cytochromu c a dalších proapoptotických molekul
z poškozené mitochondrie. Může indukovat molekulární
remisi. Mezi myeloproliferativní onemocnění patří též pri­
mární trombocytemie. K její léčbě se doporučuje anagrelid
(Xagrid), který inhibuje maturaci krevních destiček z me­
gakaryocytů. Mechanismus jeho účinku není přesně znám.
Při akutní lymfoblastické leukemii (ALL) jsou k dispozici
dva antimetabolity14 – nelarabin (Atriance) a clofarabin
(Evoltra). Nelarabin je vhodný k léčbě T-lymfoblastické
leukemie (popř. T-lymfoblastického lymfomu) po selhání
dvou standardních režimů. U nemocných vyšších věkových
skupin je limitujícím faktorem pro jeho podávání neurotoxi­
cita. Clofarabin je indikován k léčbě ALL u dětí, opět
po selhání 2. linie konvenční chemoterapie.
Zásadní obrat v prognóze chronické myeloidní leukemie
(CML) přineslo zavedení imatinibu (Glivec) v roce 2000,
které se považuje za zahájení éry cílené léčby.15 Imatinib je
derivát amidopyridinu, který kompetitivně blokuje chime­
rický onkoprotein BCR-ABL a zablokuje tak signální dráhu,
jež vede k vystupňované proliferaci a k blokádě apoptózy.
Kromě CML je imatinib indikován k léčbě Ph+ ALL, u pa­
cientů s myeloproliferativním onemocněním s mutací/trans­
lokací genu pro PDGFR, dále u pacientů s hypereozinofil­
ním syndromem, dermatofibrosarkomem a u pacientů
s KIT+ stromálním nádorem gastrointestinálního traktu
(GIST). V roce 2007 byla indikace rozšířena i na léčbu systé­
mové mastocytózy. Nilotinib (Tasigna) je rovněž kompeti­
tivní inhibitor BCR-ABL, a také dalších tyrosinkinázových
proteinů (KIT a PDGFR). Je strukturálně podobný imatinibu
a je indikován při ztrátě citlivosti k imatinibu. Dasatinib
(Sprycel) působí na rozdíl od předchozích přípravků sou­
časně inhibici kináz rodiny Src a je účinný u většiny muto­
vaných forem kinázy BCR-ABL. Jeví také výraznější inhibiční
aktivitu vůči BCR-ABL než imatinib a nilotinib. Indikace jsou
analogické jako u imatinibu. Pro chronickou lymfatickou
leukemii (CLL) byl v roce 2008 registrován ofatumumab
(viz dále) a pro trichocelulární leukemii (HCL) je určen cladribin (Litak), inhibitor adenosindeaminázy, klíčového enzy­
mu purinového metabolismu.
U non-hodgkinských lymfomů je základní anti-CD20
protilátkou rituximab (Mabthera), ale v seznamu OD fi­
guruje ofatumumab (Arzerra). Je to čistě lidská IgG1
protilátka, která rozeznává odlišný epitop antigenu CD20
než rituximab a jeho vazba na CD20 je stálejší.16 Ve srovná­
2012;2(2):69–168
ní s rituximabem indukuje vyšší CDC (complement depen­
dent cytotoxicity).
V léčbě mnohočetného myelomu (MM) se kromě bor­
tezomibu uplatňují významně dvě OD. Obě patří mezi tzv.
imunomodulační látky (IMID – immunomodulatory drugs).
Jde o nízkomolekulární sloučeniny se širokým spektrem
účinnosti.17 Vykazují vysoce komplexní protinádorový úči­
nek a kromě přímé interference s nádorovými buňkami
významným způsobem zasahují do složitých vztahů abe­
rantních signálních drah nádorového mikroprostředí a sti­
mulují protinádorový účinek efektorových buněk imunitní­
ho systému (cytotoxických T-lymfocytů a NK-buněk).
Blokádou IL-6 a VEGF lze vysvětlit jejich částečný antiangio­
genní účinek. Thalidomid se v 50. letech používal jako
sedativum, ale byl stažen pro teratogenní účinky. V 90. le­
tech se opět začal používat v léčbě MM. Lenalidomid
(Revlimid) má podobné biologické účinky jako thalidomid,
ale méně nežádoucích účinků. Jeho imunomodulační účin­
ky jsou až 1 000krát silnější. Je indikován k léčbě MM
po selhání alespoň jednoho léčebného režimu. Dále se
používá v léčbě MDS s delecí 5q. Temsirolimus (Torisel),
inhibitor mTOR, je schválen jako OD pro léčbu relabujících
či refrakterních lymfomů z plášťové zóny a v 1. linii meta­
statického karcinomu ledviny u nemocných s přítomností
minimálně tří ze šesti rizikových faktorů.
V léčbě hematologických malignit je nepostradatelnou
léčebnou metodou též transplantace kostní dřeně, resp.
hematopoetických kmenových buněk (HSC – hematopoie­
tic stem cells). K větší výtěžnosti sběru HSC lze použít plerixafor (Mozobil).18 Pro předtransplantační režimy jsou
registrovány dva přípravky – busulfan (Busilvex) pro nitro­
žilní použití a thiotepa (Tepadina).19
Jak vyplývá z tabulky 1, v klinickém zkoušení je větší
počet přípravků, které se podávají (po informovaném sou­
hlase) většinou v rámci klinických studií, nebo z tzv. off la­
bel indikace, popřípadě v rámci tzv. compassionate use.
Takovou léčbu zpravidla nehradí žádná zdravotní pojišťovna
a příslušný přípravek je dodán a hrazen výrobcem nebo
distributorem.
Orphan drugs v léčbě solidních nádorů
V léčbě solidních nádorů mají postavení OD jen ojedi­
něle některá z konvenčních cytostatik. Je to mitotan (Lysodren) pro karcinom nadledviny a trabectedin (Yondelis), určený k léčbě sarkomů a ovariálního karcinomu.20
Ostatní schválené OD patří do kategorie cílených léčiv –
temsirolimus (Torisel) a everolimus (Afinitor) pro karci­
nom ledviny, sorafenib (Nexavar) pro renální a hepatoce­
lulární karcinom. Everolimus s rozdílným obchodním
názvem (Votubia) je registrován pro léčbu subependymál­
ního obrovskobuněčného astrocytomu spojeného s kom­
plexem tuberózní sklerózy. V klinickém zkoušení je opět
značný počet nových přípravků, jejichž výčet není předmě­
tem tohoto sdělení.
115
nové trendy vo farmakoterapii ❙
Závěr
Závěrem je třeba zmínit, že cena většiny OD je značně
vysoká, ale vzhledem k tomu, že lék je podáván velmi
omezenému počtu nemocných, ekonomické náklady
Literatura
1K
asselheim AS, Myers JA, Avorn J. Characteristics of clinical
trials to support approval of orphan drugs for cancer. JAMA
2011;305:2320–6.
2 Brdička R. Diagnostika vzácných onemocnění a jejich záchyt
v ČR. Medicína po promoci 2011;3:15–7.
3 Kuželová M, Kubáčková K, Palágyi M, et al. Nádej pre
pacientov so zriedkavo sa vyskytujúcimi ochoreniami –
„orphan“ lieky. Čas Lék Čes 2006;145:296–300.
4 Fričová V, Fričová K. Léky s označením „orphan“. Prakt
Lékáren 2010;6:140–4.
5 Michel M, Toumi M. Access to orphan drugs in Europe:
current and future issues. Expert Rev Pharmacoecon
Outcomes Res 2012;12:23–9.
6 Saltonstall PL. Clinical trials of orphan drugs for cancer. JAMA
2011;306:1545–6.
7 Heemstra HE, Leufkens HG, Rodgers RP, et al. Characteristics
of orphan drug applications that fail to achieve marketing
approval in the USA. Drug Discov Today 2011;16:73–80.
představují jen malé procento nákladů na ostatní farma­
ka. Dále je nutné zdůraznit, že registrované léky se statu­
tem orphan drug jsou jedinou léčebnou či diagnostickou
možností pro život ohrožující, chronicky invalidizující vzác­
ná onemocnění.
8C
ommitte for Orphan Medicinal Produts. European regulation
on orphan medicinal products: 10 years of experience and
future perspectives. Nat Rev Drug Discov 2011;10:341–9.
9 Simoens S. Pricing and reimbursement of orphan drugs: the
need for more transparency. Orphanet J Rare Dis 2011;17:6–42.
10 Rosenberg-Yunger ZR, Daar AS, Thorsteinsdottir H. Priority
setting for orphan drugs: an international comparison. Health
Policy 2011;100:25–34.
11 Brewer GJ. Drug development for orphan diseases in the
context of personalized medicine. Transl Res 2009;154:
314–22.
12 Brune M, Castaaigne S, Catalano J, et al. Improved leukemia-free survival after postconsolidation immunotherapy with
histamine dihydrochloride and interleukin-2 in acute myeloid
leukemia: results of randomized phase 3 trial. Blood
2006;108:88–96.
13 Litzov MB. Arsen trioxid. Expert Opin Pharmacother
2008;10:1773–8.
14 Robak T. New nucleoside analogs for patients with
hematological malignancies. Expert Opin Invest Drugs
2011;20:343–9.
15 M
auro MJ. Tailoring tyrosine kinase inhibitor therapy in
chronic myeloid leukemia. Cancer Control 2009;16:108–21.
16 Hegenbeg A, Gadeberg O, Johnson P, et al. First clinical use
of ofatumumab, a novell fully human anti-CD20 monoclonal
antibody in relapsed and refractory folicular lymphoma. Blood
2008;111:5486–99.
17 Cranee E, List A. Immunomodulatory drugs. Cancer Invest
2005, 23: 625-634.
18 Horwitz ME, Long G, Holman P, et al. Efficacy and safety of
hematopoietic stem cell remobilization with plerixafor +
G-CSF in adult patients with germ cell tumors. Bone Marrow
Transplant 2012 Feb 20. [Epub ahead of print]
19 Majolino J, Davoli M, Carnevalli E, et al. Reduced intesity
conditioning with thiotepa, fludarabine and melphalan is
effective in advanced multiple myeloma. Leuk Lymphoma
2007;48:759–66.
20 Schoffski P, Dumez H, Wolter P, et al. Clinical impact of
trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced/metastatic soft
tissue sarcoma. Expert Opin Pharmacother 2008;9:1609–12.
❙ klinické štúdie
Pentamidín ako senzitizér leukemických
buniek
Pentamidín je antiprotozoárne pôsobiaca látka, ktorá
však disponuje taktiež protinádorovými vlastnosťami. V jed­
nom z posledných vydaní časopisu Leukemia Research sa tak
poukazuje na vzťah medzi jeho podaním a inhibíciou rastu
ľudských leukemických bunkových línií. Pentamidín senzitizu­
je aj TRAIL-rezistentné bunky K562 (TRAIL je cytokín schopný
navodiť apoptózu selektívne v mnohých transformovaných
bunkových líniách) a zvyšuje pravdepodobnosť ich apoptózy
prostredníctvom aktivácie kaspáz 8 a 3. Na molekulovej
úrovni sa preukázala zvýšená expresia DR5 na úrovni mRNA
a výsledného proteínu, a naopak down-regulácia antiapopto­
ticky pôsobiaceho proteínu Mcl-1 či XIAP.
Kombinovaná liečba decitabínom
u chorých s akútnou myeloidnou
leukémiou
V liečbe refraktérnej či relabujúcej formy akútnej myeloid­
nej leukémie (AML) či AML transformovanej z myelodysplastic­
kého syndrómu (MDS/AML) sa v rámci recentnej klinickej štúdie
(n = 20) sledovala účinnosť decitabínu v nízkej dávke v kombi­
nácii s aklacinomycínom a cytarabínom (DAA). Kompletná re­
misia (CR) sa dosiahla u 11 pacientov (55 %). Medián celkové­
ho prežitia v celom súbore chorých dosiahol 10 mesiacov,
pričom u osôb s dosiahnutou CR bol signifikantne dlhší
(p = 0,01). Preukázal sa taktiež vplyv liečby na signifikantné
zníženie úrovne metylácie P15(ink4b) u osôb s dosiahnutou CR.
Liečba bola obecne dobre znášaná.
Literatúra
Literatúra
Qiu G, Jiang J, Liu XS. Pentamidine sensitizes chronic myelogenous leukemia K562 cells to
TRAIL-induced apoptosis. Leuk Res 2012 Aug 29. [Epub ahead of print]
Song LX, Xu L, Li X, et al. Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine
and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia. Ann Hematol
2012 Aug 16. [Epub ahead of print]
116
www.farmakoterapia.sk