Chemická zařízení a prostory pro výrobu API

Chemická zařízení a prostory pro výrobu API
JIŘÍ KOLÍNEK
Farmak a.s., Na Vlčinci 16/3, 771 17 Olomouc
[email protected]
Základní pojmy:
Léčivá látka - účinná složka léčiva, základní funkcí léčivé látky je působit svým účinkem na lidský organismus.
Active Pharmaceutical Ingredient ( API ) – anglický ekvivalent
Správná výrobní praxe (SVP) – soubor doporučení pro výrobu léků ( léčivých látek)
cGood Manufacturing Praktice (cGMP) – anglický ekvivalent
1. Úvod:
Výrobu syntetických léčivých látek zařazujeme do kategorie chemických produktů s vysokou přidanou hodnotou.
Vzhledem k určení produktů, t.j. výroba léků ( humánních, veterinárních) , musí splňovat podmínky SVP.V první
části přednášky je prezentován vliv těchto požadavků na vlastní výrobní prostory, ve druhé na výrobní zařízení.
2. Prostory:
Prostory, ve kterých je umístěna technologie výroby API’s musí svou kvalitou splňovat podmínky SVP. Úroveň
uplatňování těchto požadavků se řídí jednak stupněm výrobního postupu, čím víc se blížíme k finálnímu produktu
tím je uplatňování požadavků kritičtější, jednak stupněm expozice produktu okolnímu prostředí – viz schéma
( následující kopie textu jsou z pokynů ISPE )
I: základní
II: chráněné
III: kontrolované
Poznámka k textu z pokynů ISPE:
Jak plyne z předcházejícího textu, je stupeň III – controlled, kontrolovaný, nejvyšší stupeň kvality výrobních
prostor. V českém jazyku se používá i pojem čisté prostory. V praxi to znamená, že z hlediska stavebního se
jedná o oddělený prostor, vstup a výstup osob i materiálu se realizuje přes propusti. Vzduchotechnicke jsou
prostory ošetřeny tak, že vstupní vzduch je v několika stupních filtrován. Pro představu jsou tyto prostory
srovnatelné s prostory operačních sálů.
Kvalita se musí nepřetržitě udržovat a monitorovat.
3. Zařízení:
Základní schéma technologické jednotky pro výrobu API:
Výrobu API lze charakterizovat i takto:
-
šaržovitý, přetržitý (diskontinuální) způsob výroby,
-
spádové uspořádání technologických linek,
-
často kampaňovitý způsob výroby
Podle způsobu využívání výrobní jednotky hovoříme o jednoproduktové nebo víceproduktové výrobní jednotce
– viz tabulka (převzato z pokynů ISPE):
Způsob využití výrobní jednotky se odráží i ve způsobu uplatňování zásad SVP. U víceproduktových výrobních
jednotek je nutné velkou pozornost věnovat čištění aparatury při střídání produktů.
Při volbě zařízení technologických jednotek pro výrobu API je potřeba brát na zřetel opět požadavky SVP, s cílem
zabránit kontaminaci produktu.
Hlavní požadavky jsou:
-
výběr materiálu s cílem zabránit kontaminaci produkty koroze, vyluhování přísad ( např. změkčovadla
u plastů, legury u ocelí, …),
konstrukční řešení, které musí minimalizovat mrtvé prostory, nečistitelná místa, preferovat uzavřené
systémy a aparáty, které umožní provádět víc technologických operací v jednom aparátu, …
Výrobci označují zařízení splňující požadavky SVP jako „pharma design“.
Typický aparátový soubor můžeme znázornit schématem:
Tři hlavní skupiny aparátů:
-
reaktory
-
separační zařízení ( filtry, odstředivky )
-
sušárny
3.1 .Reaktory:
V technologiích výroby API pod pojmem reaktor rozumíme míchaný duplikovaný kotel, ve většině případů
tlakové nádoby.
Na obrázku je schematický průřez typickým míchaným aparátem s duplikací (duplikací rozumíme plášť vlastní
nádoby reaktoru, slouží k temperování obsahu reaktoru).
Hlavní části:
-
nádoba reaktoru – dělená, nedělená
-
duplikace
-
pohon – řízení otáček
-
míchadlo – různé typy podle užití
-
vybavení – měření teploty, měření pH, …, usměrňovače toku/narážky
Materiál reaktorů:
-
ušlechtilé oceli
-
smaltované povrchy, často používané z důvodu vysoké chemické odolnosti
Míchadlo je důležitou součástí reaktoru, různé pracovní režimy ( nehomogenní soustavy kapalina-kapalina,
kapalina-pevná látka, kapalina-plyn ) vyžadují různá míchadla.
Proto byla snaha vyvinout konstrukční systém, který by umožnil jednoduchou výměnu vlastního míchadla.
Na obrázku je znázorněn metoda Cyo-Lock fy Pfaudler, založená na tepelné roztažnosti. Hřídel míchadla
(dutá hřídel ) se ochladí kapalným dusíkem, pak se provede výměna míchadla. Po zahřátí na teplotu okolí
(kapalný dusík se nechá samovolně vypařit) se průměr hřídele zvětší a tím se dosáhne svěrného spoje hřídel-náboj míchadla.
Metoda Cryo – Lock (převzato z prospektu fy Pfaudler)
Tato metoda rozšiřuje možnost použití různých typů vlastních míchadel ve smaltovaných aparátech.
Typy míchadel pro Cryo – Lock ( převzato z prospektu fy Pfaudler)
3,2 Separační zařízení: filtry, filtrační odstředivky
3.2.1. Filtry:
3.2.1.1. filtrační nuč
Jednoduchá zařízení pro vsádkové operace. Filtrační nuče mohou pracovat podle způsobu vyvolání hnací síly
filtrace jako tlakové resp.vakuové filtry.
V principu se jedná o uzavřenou tlakovou nádobu, opatřenou „filtračním dnem“ na které se vkládá filtrační
přepážka. Různí výrobci řeší tento konstrukční detail různě.
Podle požadavků na materiálovou odolnost se volí materiálové provedení: nerez ocel, různé ušlechtilé slitiny,
např. Hastelloy, plasty.
Na obr. je příklad filtrační nuče z oceli.
Filtrační nuč pro čtvrtprovozní (pilot plant) použití. ( VTS Pardubice)
Filtrační nuče z olastu, nejčastěji polypropylen, se vyrábí většinou na zákázku. V ČR se výrobou zařízení pro chemický
Průmysl z plastů zabývají např. společnosti ZOMAPLAST Přerov, AVT Hradec Králové
3.2.1.2. sušící filtr:
Vývoj tohoto zařízení byl podmíněn tlakem na dodržení požadavků SVP. V tomto případě spojením dvou technologických o
fitrace a sušení do jednoho aparátu se snížilo riziko kontaminace produktu. Další
výhodou je, že tyto operace včetně o
vypouštění produktu probíhají v uzavřeném režimu a tím se snižují požadavky na kvalitu prostředí – viz první část přednášky.
Princip sušícího filtru, jednotlivé fáze procesu filtrace a sušení jsou znázorněny na obrázku na následující straně..
Popis jednotlivých operací ( obr. postupně zleva doprava a shora dolů) :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
napouštění suspenze
filtrace
promývání, překrytím promývacím rozpouštědlem,
promývání, vymíchání v promývacím rozpouštědle,
stlačení filtračního koláče, vytlačení promývacího rozpozštědla,
sušení za vakua ( promícháváním se zlepší přenos tepla do sušeného materiálu)
vyprazdňování, míchadlem je produkt vyhrábáván do výsypky.
Konstrukce sušícího filtru umožňuje rotaci míchadla v obou směrech ( rozhrabávání koláče, vyhrabávání
produktu , v opačném směru uhlazování/stlačování koláče) a dále posun míchadla nahoru a dolů.
Konstrukce sušícího filtru umožňuje spuštění míchadla těsně k filtračnímu dnu – při vyhrábávání zůstane minimální
množství produktu v nádobě.
Přesné dodržení tvaru nádoby filtru a pečlivé uložení hřídele míchadla umožní minimalizovat mezeru mezi
ramenem míchadla a stěnou nádoby zase minimalizuje nemíchanou vrstvu sušeného produktu.
Obr. znázorňující jednotlivé funkce sušícího filtru je převzatý z prospektu fy ROSENMUND.
Sušící filtr fy COMBER.
Příklad provedení sušícího filtru podle požadavků SVP, tzv. „pharma design“.
Obr. převzatý z prospektu fy COGEIM.
3.2.2. Odstředivky:
Filtrační odstředivky pracují na principu: suspenze je přivedena do rotujícího bubnu, na jehož perforovanou stěnu
je umístěna filtrační přepážka. Působením odstředivé síly dochází k filtraci.
Podle orientace osy rotace perforovaného bubnu rozlišujeme:
-
vertikální odstředivky
-
horizontální odstředivky.
Konstrukce moderních odstředivek nahrazuje ruční vybírání filtračního koláče jeho automatickým vyřezáváním.
Na obrázcích jsou příklady vertikální a horizontální odstředivky, v provedení podle zásad SVP
( např. odklopitelný lub odstředivky umožňující snadnou kontrolu kvality čištění ).
Vertikální odstředivka fy Robatel
( převzato z prospektu fy ROBATEL)
Horizontální odstředivka fy Robatel
( převzato z prospektu fy ROBATEL)
3.3. Sušárny
Rozlišujeme stacionární, skříňové sušárny a míchané sušárny
3.3.1. skříňové sušárny
Podle režimu sušení rozlišujeme:
3.3.1.1. vakuové sušárny: proces sušení probíhá za sníženého tlaku, teplo se přenáší z vyhřívaných polic
a duplikace skříně sušárny.
Přiložené obrázky ilustrují princip vakuové skříňové sušárny a některé konstrukční principy.
Obrázky jsou převzaty z prospektů fy PINK.
1- skříň sušárny
2- vyhřívané police
3- sušený materiál
4- kondenzátor odsušeného
rozpouštědla
5- zásobník
6- zdroj vakua
3.3.1.2. horkovzdušné sušárny
Sušení probíhá za normálního tlaku, teplo je přenášeno prostřednictvím ohřátého vzduchu.
Odsušené rozpouštědlo je zpravidla regenerováno.
Ilustrační obrázky jsou opět převzaté z prospektů fy PINK.
3.3.1.3. kombinované
Tento způsb využívá výhody obou předcházejících: lepší přenos tepla při cirkulačním režimu a nižší
teplotu sušení při vakuovém režimu.
Princip: sušený materiál se vyhřeje při normálním tlaku cirkulujícím vzduchem, pak se za sníženého tlaku
odsuší rozpouštědlo. Tyto cykly se opakují.
Princip je znázorněn na obrázku, převzaté z prospektu fy PINK
3.3.2. míchané sušárny
Pracují převážně v diskontinuálním, vsádkovém režimu ( v technologiích výroby API). Z hlediska konstrukce se
používají dva hlavní typy: stacionární nádoba, v ní se otáčí míchadlo, nebo se otáčí vlastní nádoba sušárny, uvnitř
může být vestavba pro zlepšení promíchávání vsádky. U obou typů se pro intenzifikaci sušení používají
rozdružovače hrud/aglomerátů ( označuje se chopper, nebo lump breaker )
Sušený materiál je vyhříván přes duplikaci.
Na obr. je příklad sušárny s míchadlem, obr. z prospektu fy Rossenmund
Druhý typ míchaných sušáren můžeme ilustrovat na zařízení fy Italvacuum. Jedná se o rotující nádobu ve tvaru
dvojitého kuželu opatřenou duplikací, uvnitř nádoby je prachový filtr a „lump breaker“. Výrobce uvádí vysokou
rychlost sušení a jemný produkt ( podle výrobce „lump breaker“ částečně nahrazuje mletí)
Obrázky jsou převzaté z prospektu fy Italvacuum.
Na dalším obrázku jsou zobrazeny některé detaily zařízení a je zde prezentována funkce „lump breakeru“.
Obrázek je převzatý z prospektu fy Italvacuum.
Použitá literatura:
1) Pokyny SVP:
ISPE Baseline® Guide Volume 1, Active Pharmaceutical Ingredients,
SUKL, VYR-32 verze 3 kapitola 3, Prostory a zařízení
2) Firemní literatura, prospekty firem:
ROSENMUND, member of De Dietrich PROCESS SYSTÉM,
Pfaudler – Werke AG,
PINK GmbH Thermosysteme,
ITALVACUUM S.R.L.,
COMBER,
ROBATEL,
3) Active Pharmaceutical Ingredients, Development, Manufactiring, and Regulation
Stanley H.Nusim, Taylor & Francis Group, 2005