CELÝ ČLÁNEK VE FORMÁTU

EURO MEDIKAMENTY
Hyaluronát – nejen pasivní pozorovatel,
nýbrž aktivní modulátor imunitních reakcí
MUDr. Jiří Slíva,
MUDr. Juraj Minárik,
Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha
odborný redaktor, New EU Magazine of Medicine
Hyaluronát (též hyaluronová kyselina či hyaluronan,
HA) je nesulfatovaný glykosaminoglykan, který je
nejdůležitější složkou mezibuněčné hmoty (ponejvíce se
vyskytuje ve vazbě se sodíkem jako hyaluronát sodný).
Lidské tělo o hmotnosti 70 kg obsahuje přibližně 15 g této
látky, přičemž je neustále obnovována. Vedle všeobecně
známé skutečnosti, že pro okolní buňky vytváří jakési
lešení, bývá zmiňován rovněž v kontextu své schopnosti
na sebe vázat vodu, a přispívat tak k optimální hydrataci
tkáně. Pro své vynikající viskoelastické vlastnosti je
hojně využíván v oční chirurgii, při artroskopických
operacích, jako výplň vrásek v plastické chirurgii,
při terapii močové inkontinence, intraartikulárně při
osteoartróze, při endoskopických operacích k prevenci
jizvení, k intravezikální instilaci při cystitidách a v očních
či nosních kapkách.
Podle recentních zjištění však HA není jen
„pasivním pozorovatelem“, nýbrž se aktivně účastní
imunologických procesů jako signální molekula
a ovlivňuje mobilitu a adhezivitu buněk v rámci jejich
proliferace a diferenciace. Tyto jeho imunomodulační
vlastnosti se již nyní využívají při urychlení hojení
a epitelizace poranění a zánětů na kůži, v ústní dutině
a nově i ve formě poševních čípků Cicatridina® také na
vaginální sliznici a epitelu děložního čípku.
Fyzikálně-chemické vlastnosti
Význam hyaluronátu v lidském těle
HA jako stavební jednotka
Ačkoliv o přítomnosti hyaluronátu slýcháme ponejvíce
v souvislosti s těly obratlovců, lze jej nalézt rovněž
u některých Prokaryot (Streptococcus či Pasteurella aj.),
kde bývá součástí buněčné stěny.
V lidském těle je však hyaluronát základní stavební jednotkou mezibuněčné matrix. Je tvořen řadou buněk,
přičemž nejvýznamněji se na jeho syntéze podílejí
především fibroblasty, keratinocyty a chondrocyty.
Jeho zvýšená tvorba je ovlivněna celou řadou faktorů
a působků, mezi jinými např. i transformujícím růstovým
faktorem TGF-beta1, který podporuje expresivitu mRNA
pro HA syntházu 1. Ještě výraznější účinek je možné
pozorovat při podání PDGF (platelet derived growth
factor) a v menší míře i EGF (endothelial growth factor) 2.
Patologické hromadění hyaluronátu v lidském těle se
označuje jako tzv. hyaluronóza. Biodegradace probíhá
především prostřednictvím specifických enzymů
označovaných jako hyaluronidázy (popsány byly i další
biodegradační pochody – viz dále). Nejvýznamnější lokalizace hyaluronátu v lidském těle je zachycena v tabulce 1. Pouze pro úplnost doplňme jeho odhadované
množství v kůži (0,5 g/l) a sklivci (0,2 g/l) .
Biologický
poločas
Molekulová
hmotnost
Mezibuněčná
> 2,5 g/l
hmota
hodiny až
týdny
vysoká
Pupečník
2–4 g/l
–
–
Synoviální
tekutina
2–4 g/l
hodiny
vysoká
Lymfa
< 10 mg/l
minuty
různá
Sérum
0,01–0,10
mg/l
minuty
nízká
Lokalizace
Množství HA
Tab. 1 Hyaluronát v lidském těle
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
75
EURO MEDIKAMENTY
Chemická struktura hyaluronátu byla popsána
v 50. letech minulého století. Po chemické stránce
se jedná o nevětvený mukopolysacharid složený
z β(1,3)-D-glukuronové
kyseliny
a β(1,4)-N-acetylD-glukosaminu v poměru 1:1. Narozdíl od jiných
glykosaminoglykanů zastoupených v mezibuněčné
hmotě (např. heparin či chondroitin) není sulfatován.
Velikost jeho řetězců se pohybuje v rozmezí od 0,2 do
10 MDa, přičemž nejčastější je velikost 2–5 MDa.
Hyaluronát se rozpouští ve vodě za vzniku viskoelastického roztoku – obsah 10 mg/ml zvyšuje viskozitu vody
přibližně 5 000násobně. Při aplikaci střižných sil však viskozita významně klesá a přetrvávají především elastické
vlastnosti.
EURO MEDIKAMENTY
HA jako signální molekula imunitních reakcí
Pro molekulu hyaluronátu bylo na povrchu různých
typů buněk identifikováno šest specifických struktur,
které můžeme označit jako receptory 3:
• CD44,
• RHAMM (receptor for hyaluronan mediated motility),
• LYVE-1 (lymphatic vessel endothelial HA receptor-1),
• HARE (hyaluronan receptor for endocytosis),
• Layilin,
• Toll-like receptor 4 (TLR4).
Mezi nejlépe popsané a nejlépe charakterizované dnes
patří první dva zmíněné podtypy, a sice CD44 a RHAMM.
Předpokládá se, že oba zasahují do procesu migrace
zánětlivých a nádorových buněk, ovlivňují jejich invazivitu, adhezivitu a proliferaci.
V in vitro studii byl prokázán příznivý vliv nízkomolekulárního hyaluronátu na aktivaci a maturaci dendritických buněk za přítomnosti zánětu 12.
Kromě účinků HA zprostředkovaných CD44 byl nedávno
popsán i imunomodulační účinek samotného HA bez
účasti CD44. Jedná se o velmi důležitý mechanizmus
již při samotném zahájení imunitní reakce. V minulosti
se totiž soudilo, že CD44 na T-lymfocytech se váže
s exogenním HA a tím aktivuje jejich proliferaci. Nicméně
podle novějších dat je HA syntetizován endogenně
samotnými T-lymfocyty a hraje klíčovou roli při stimulaci
proliferace T-lymfocytů zprostředkované IL-2. Indukce
proliferace bez účasti CD44 dále podtrhuje význam
imunomodulačních vlastností samotné molekuly HA
v imunitních mechanizmech 23.
CD44
HA urychluje regeneraci tkání a reepitelizaci
Při hojení a obnově tkání v akutních ranách i v nehojících
se chronických defektech, např. v souvislosti s diabetem
či revmatoidní artritidou, je nezbytným předpokladem
zhojení invaze zánětlivých buněk. Regulace těchto
mechanizmů se účastní také glykosaminoglykany.
CD44 je transmembránový glykoprotein, na který se
kompetitivně vážou polymery HA. Nachází se na leukocytech, na endotelu, na parenchymových a epiteliálních buňkách. CD44 má nejméně 17 různých izoforem
a kromě funkce receptoru pro HA slouží také jako
mediátor vyzrávání, adheze a přestupu aktivovaných
T-lymfocytů z krevního řečiště do místa zánětu. Rovněž
koordinuje signály pro buněčné přežívání a smrt.
Ačkoliv je HA především extracelulární glykosaminoglykan, působením prozánětlivých cytokinů (např.
IL- 15) uvolněných v místě infekce, poranění anebo
zánětu (včetně autoimunitního) se exprese HA indukuje
také na povrchu endoteliálních buněk přilehlých cév, ke
kterým je HA přichycen pomocí CD44.
RHAMM (CD168)
RHAMM není narozdíl od CD44 transmembránovým
proteinem. Na buněčnou membránu je napojen zvenčí,
a může tak snadno interagovat s přítomnými glykosaminoglykany. Vedle buněčné migrace urychluje G2 a M fázi
buněčného cyklu a podporuje novotvorbu cév.
EURO MEDIKAMENTY
HA ovlivňuje zánětlivé a autoimunitní reakce
U onemocnění s převažující složkou zánětu je možné
pozorovat zvýšenou vaznost monocytů periferní krve
k hyaluronátu. Ukázalo se, že aktivita těchto buněk
přímo koreluje s aktivací receptorů pro hyaluronát
na jejich povrchu, a sice CD44 a TLR4. Navíc, zatímco
nízké frakce hyaluronátu vedly ke zvýšené tvorbě
prozánětlivě působícího interleukinu IL-6 a pro monocyty chemoatrakčně působícího proteinu MCP-1,
v případě vysokomolekulárního hyaluronátu nebyl
analogický výsledek pozorován 10. Právě výše popsaná
interakce s receptory CD44 vede k aktivaci leukocytů,
zejména pak chemoatrakci makrofágů 11.
76
Invaze zánětlivých buněk
Skupina glykosaminoglykanů tvoří zejména hyaluronát,
heparan sulfát, chondroitin sulfát a dermatan sulfát.
Zatímco se HA zúčastňuje shromažďování leukocytů
v místě zánětu prostřednictvím CD44, heparan sulfát
ovlivňuje růstové faktory a funkce enzymů, jako např.
antitrombin III a heparinový kofaktor II. Zúčastňuje se
také navázání leukocytů na selektiny a tím urychluje
jejich shromažďování. Chondroitin a dermatan sulfát
regulují aktivitu růstových faktorů a slouží jako
alternativní modulátor heparinového kofaktoru II.
Dermatan sulfát navíc indukuje expresi ICAM-1 na
povrchu endotelu.
Tvorba granulační tkáně
HA je induktorem proliferace fibroblastů a novotvorby
kolagenu, zejména typu I a III. Dochází tak k tvorbě
granulační tkáně a k rychlejšímu vyplnění chybějící
tkáně v místě poranění. V recentní studii se potvrdilo, že
PDGF-BB (platelet derived growth factor) má mitogenní
účinek na dermální fibroblasty pouze za přítomnosti HA
navázaného na CD44 na povrchu těchto buněk.
Reepitelizace
Při poranění kůže a slizničních epitelů dochází k masivnímu navýšení lokální produkce a depozice hyaluronátu do extracelulární matrix epiteliálními buňky,
a to pod vlivem růstových faktorů pro keratinocyty
(γδ T cell-derived keratinocyte growth factors), což také
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
EURO MEDIKAMENTY
pravděpodobně přispívá k migraci, proliferaci a diferenciaci keratinocytů a buněk ve stratum germinativum13;14.
Dochází tak k reepitelizaci defektů migrací dlaždicových
buněk z okolí.
V poslední době se objevuje stále více studií zaměřených
na využití hyaluronátu u porušené slizniční integrity.
Obvykle vycházejí z dřívějšího pozorování u zvířat, kdy
HA výrazně usnadňoval hojení a omezoval jizvení 15.
V randomizované
klinické
studii
s pacienty
podstoupivšími chirurgický zákrok na nose vedl krém
obsahující HA k menší formaci krust a rychlejšímu
zhojení než-li H.E.C. (složení: tanninum, pectinum,
balsamum peruvianum a extractum hamamelidis;
vehikulem bylo ovčí sádlo); n = 56. Po šestitýdenní
aplikaci bylo zlepšení ve prospěch HA patrné jak pacienty (p = 0,0041), tak i lékaři (p = 0,0023). Pacienti navíc
oceňovali nepřítomnost zápachu a příjemný chladivý
pocit; kromě toho tři pacienti s H.E.C. museli léčbu
přerušit z důvodu bolesti či pálení v krku 16.
Hyaluronová kyselina rovněž napomáhala epitelizaci
v jiné studii u pacientů po chirurgickém zákroku v oblasti paranasálních dutin – zlepšení ve 3. měsíci: 93,75 %
vs. 87,5 % u placeba; průměrná doba ke kompletní
reepitelizaci: 3,4 vs. 8,3 týdnů17. V jiné, avšak podobně
designované studii je navíc kladen důraz na schopnost
zabránění vzniku synechií 18.
HA aplikovaný ve formě krému výrazně urychloval hojení u ran, popálenin či odřenin (n = 43). Zajímavým
zjištěním byla nízká tvorba fibrinových náletů a minimalizace exsudátu 19.
Přínosné je i zjištění mezinárodní studie, ve které byl
HA aplikovaný pacientům podstupujícím abdominální
chirurgický zákrok s cílem omezit vznik srůstů výrazně
účinnější než roztok Ringer laktátu (n = 281)20.
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
HA moduluje kancerogenezi
Přesný význam hyaluronátu v kancerogenezi je
v současné době předmětem intenzivního bádání.
Dnes je známo nejméně 14 typů karcinomu, u kterých
byla zjištěna zvýšená koncentrace hyaluronátu, a to jak
přímo v buňkách samotných, tak i v mezibuněčném
stromatu6. Není však jasné, zdali jsou tato zjištěná
množství hyaluronátu vlastní příčinou anebo spíše až
důsledkem některého jiného patologického pochodu.
U ovariálního karcinomu je dokonce jeho množství
dáváno na roveň určitého prognostického ukazatele.
Ukázalo se, že zatímco nízkomolekulární hyaluronát je
schopen buněčnou migraci stimulovat, v případě vysokomolekulárního hyaluronátu tato vlastnost prokázána
nebyla. V preklinickém experimentu bylo dále zjištěno,
že inhibice endogenní tvorby hyaluronátu vede
k výraznému poklesu růstové aktivity buněk karcinomu
prostaty aplikovaných podkožně imunokompromitovaným myším. V případě jejich růstu bylo možné navíc
pozorovat výrazně nižší stupeň vaskularizace. O důkazu
významu hyaluronátu svědčí skutečnost, že exogenním
podáním hyaluronátu se růst nádoru obnovil 6.
Popsán byl rovněž možný vliv hyaluronátu na některé
signální cesty, které podporují růst nádorových buněk
a podmiňují jejich přežití (Erb2, Ras, MAPK a PI3 kináza/Akt)6. Neméně zajímavé zjištění se týká i malých
fragmentů hyaluronátu indukované transkripce metaloproteáz (zejména MMP-9) zprostředkované aktivací nukleárního faktoru NF-κB, čímž je de facto velmi
podpořena invazivita tumoru7.
Relativně nedávno bylo rovněž zjištěno, že nižší syntéza hyaluronátu v nádorově změněných buňkách je
provázena dediferenciací nádoru, a tedy i jeho horší
prognózou 8.
Při vzniku intraepiteliálních dysplazií a karcinomu
v dlaždicovém epitelu děložního čípku je infekce HPV
považována za klíčový faktor, avšak samotná infekce bez
dalších alterací imunitní reakce není dostatečná k vyvolání zhoubného bujení 21. V epitelu děložního čípku se
nacházejí Langerhansovy buňky – antigen prezentující
buňky, které se při infekci jako jedny z prvních setkají
s viriony. Jsou to vlastně nezralé dendritické buňky myeloidní řady, které po navázání antigenu tento prezentují T-lymfocytům v regionálních mízních uzlinách.
Experimentální studie prokázaly, že heparan sulfát je
77
EURO MEDIKAMENTY
HA ovlivňuje embryogenezi
Vzhledem ke schopnostem hyaluronátu na sebe
vázat vodu nás pravděpodobně nepřekvapí, že jeho
přítomnost je velmi důležitá v přípravě endometria na
případnou nidaci oplodněného vajíčka.
Hyaluronát současně hraje zcela nezastupitelnou úlohu v embryogenezi a do jisté míry i následně v rámci
celého nitroděložního vývoje plodu. Pro nově vzniklé
a diferencované buňky vytváří společně s dalšími
molekulami (laminin, fibronektin, heparan sulfát či kolagen IV) opěrnou síť a současně participuje na udržování
stálosti prostředí.
Buněčnými studiemi bylo zjištěno, že embryonální
kmenové buňky (hESCs; linie H1, H9 a H13) na svém povrchu vykazují přítomnost HA receptorů CD44 a RHAMM4.
Zajímavým zjištěním byla pozorovaná skutečnost in vitro, kdy tyto buňky zaobalené výhradně do hyaluronátu
ustaly ve své diferenciaci, avšak po 15 dnech kultivace
a následném odstranění hyaluronátu se v přítomnosti
VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) diferencovaly v buňky endotelu4. Velmi podobných výsledků bylo
dosaženo i při čtyřtýdenní kultivaci hepatoblastů, které
mj. na svém povrchu zvýšeně exprimovaly CD44 5.
EURO MEDIKAMENTY
nezbytný pro účinné navázání virus-like particles (VLP)
HPV 16 na dendritické buňky. VLP jsou antigeny HPV 16
používané ve vakcínách určených k prevenci karcinomu
děložního čípku či karcinomu v anogenitální oblasti.
Heparan sulfát, podobně jako HA, patří do skupiny
glykosaminoglykanů.
HA ovlivňuje angiogenezi
Jak již bylo zmíněno výše, hyaluronát zasahuje do procesu angiogeneze. Zatímco nízkomolekulární HA ji
povzbuzuje, vysokomolekulární HA ji naopak inhibuje,
a to jak na úrovni ovlivnění migrace, tak i proliferace samotných endoteliálních buněk 9.
Biotransformace HA
Enzymatická cesta
HA se v organizmu odbourává především enzymaticky
za pomoci hyaluronidázy, a to dvěma cestami:
1. Internalizace a degradace v lysozomech buněk
Hyaluronidáza Hyal-1 je odpovědná za katabolizmus
intracelulárního HA a je přítomná především v lysozomech. Hyal-1 štěpí HA na tetrasacharidy, které jsou
následně odbourány β-glukuronidázou a β-N-acetylglukozaminidázou. Konečnými degradačními produkty
jsou GlcNAc a GlcA, jež se buď recyklují, anebo katabolizují v pentózovém cyklu.
3. Hyal-3 nacházíme především v mozku. Její funkce
zatím nebyla objasněna.
4. Hyal-4 je specifická pro chondroitin sulfát.
5. PH-20 se nachází ve spermatu. Narušuje ochranný
obal zralého oocytu, jenž je bohatý na HA, a tím
umožňuje průnik nejrychlejší spermie k vajíčku a jeho oplodnění.
Chemická cesta
Hyaluronát může být odbouráván navíc i neenzymatickou cestou, a to obvykle v podobě postupného zkracování délky jeho řetězce podmíněným řadou zevních
podnětů. Jedná se především o změny v pH (acidóza či
alkalóza), vysokou fyzickou zátěž, aplikaci ultrazvuku či
působení volných hydroxylových radikálů.
Závěr
Podle nedávných pozorování není hyaluronát pouze
„pasivním pozorovatelem“, nýbrž se aktivně účastní imunologických procesů jako signální molekula a ovlivňuje
mobilitu a adhezivitu buněk v rámci jejich proliferace
a diferenciace. Tyto jeho imunomodulační vlastnosti
se již nyní využívají při urychlení hojení a epitelizace
poranění a zánětů na kůži, v ústní dutině a nově i ve
formě poševních čípků Cicatridina® také na vaginální
sliznici a epitel děložního čípku.
2. Uvolnění do extracelulární matrix a transport lymfatickými cestami do jater a ledvin.
Hyaluronidáza Hyal-2 je odpovědná za katabolizmus
extracelulárního HA. Po rozštěpení se HA transportuje
lymfatickým systémem do krve; vyloučen je buď játry
(80 %), anebo ledvinami (10 %).
Obecně rozlišujeme tři druhy hyaluronidáz:
1. savčí,
2. z pijavic a parazitů,
3. bakteriální.
EURO MEDIKAMENTY
Savčích hyaluronidáz je pět typů: Hyal-1 až 4 a PH-20
(sperm adhesion molecule 1 (SPAM-1)).
1. Hyal-1 se nachází ve většině tkání a nalézáme
ji také v plazmě a moči. In vivo vyžaduje ke své
aktivitě přítomnost CD44. U pacientů s karcinomem
močového měchýře a prostaty dochází k její upregulaci.
2. Hyal-2 se také nachází ve většině tkání kromě mozku.
In vivo ke své aktivaci rovněž vyžaduje přítomnost
CD44. Patří ke klíčovým extracelulárním enzymům
při remodelaci tkání a buněčné migraci.
78
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
EURO MEDIKAMENTY
Literatura
1.
TANIMOTO, K., SUZUKI, A., OHNO, S. et al. Effects of TGF-beta on
management of the airway mucosa: comparison with skin in a
hyaluronan anabolism in fibroblasts derived from the synovial
rabbit model. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 1998, 45: 223–
membrane of the rabbit temporomandibular joint. J. Dent. Res.,
235.
2004, 83: 40–44.
2.
ZO, A. M., CALATRONI, A. Differential effect of growth factors on
uronic acid containing cream. Drugs Exp. Clin. Res., 1999, 25:
hyaluronan synthase gene expression in fibroblasts exposed to
253–261.
17.
TOLG, C., HAMILTON, S. R., TURLEY, E. A. The Role of Hyaluor-
Chemistry and Biology of Hyaluronan eds Garg HG, Hales CA,
Zhonghua Er. Bi Yan. Hou Ke. Za Zhi., 2003, 38: 95–97.
18.
of hyaluronic acid ester nasal dressing (Merogel) on intranasal
GERECHT, S., BURDICK, J. A., FERREIRA, L. S., TOWNSEND, S. A.,
wound healing after functional endoscopic sinus surgery. Oto-
for controlled self-renewal and differentiation of human em-
6.
laryngol. Head Neck Surg., 2003, 128: 862–869.
19.
uronic acid in the management of acute wounds. Am. J. Clin.
11303.
Dermatol., 2006, 7: 353–357.
TURNER, W. S., SCHMELZER, E., MCCLELLAND, R., WAUTHIER,
20.
9.
Reduction of postsurgical adhesions with Intergel adhesion
tained by hyaluronan hydrogels. J Biomed. Mater. Res. B Appl.
prevention solution: a multicenter study of safety and efficacy
Biomater., 2007, 82: 156–168.
after conservative gynecologic surgery. Fertil. Steril., 2001, 76:
TOOLE, B. P., HASCALL, V. C. Hyaluronan and tumor growth. Am.
595–604.
21.
BOUSARGHIN, L., HUBERT, P., FRANZEN, E. et al. Human papil-
FIEBER, C., BAUMANN, P., VALLON, R. et al. Hyaluronan-oligosac-
lomavirus 16 virus-like particles use heparan sulfates to bind
charide-induced transcription of metalloproteases. J. Cell Sci.,
dendritic cells and colocalize with langerin in Langerhans cells.
BOREGOWDA, R. K., APPAIAH, H. N., SIDDAIAH, M. et al. Expres-
Journal of General Virology, 2005, 86: 1297–1305.
22.
LI, L., ASTERIOU, T., BERNERT, B., HELDIN, C.-H. & HELDIN, P.
sion of hyaluronan in human tumor progression. J. Carcinog.,
Growth factor regulation of hyaluronan synthesis and degrada-
2006, 5: 2.
tion in human dermal fibroblasts. Importance of hyaluronan for
ROONEY, P., KUMAR, S., PONTING, J., WANG, M. The role of hy-
the mitogenic response of PDGF-BB. Biochem J., 2007 June 1,
aluronan in tumour neovascularization (review). Int .J. Cancer,
404(Pt 2): 327–336.
1995, 60: 632–636.
10.
JOHNS, D. B., KEYPORT, G. M., HOEHLER, F., DIZEREGA, G. S.
E., CHEN, W., REID, L. M. Human hepatoblast phenotype main-
2004, 117: 359–367.
8.
VOINCHET, V., VASSEUR, P., KERN, J. Efficacy and safety of hyal-
bryonic stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A 2007, 104: 11298–
J. Pathol., 2002, 161: 745–747.
7.
MILLER, R. S., STEWARD, D. L., TAMI, T. A. et al. The clinical effects
Elsevier, 2004.
LANGER, R., VUNJAK-NOVAKOVIC, G. Hyaluronic acid hydrogel
5.
XU, G., CHEN, H. X., WEN, W. P., SHI, J. B., LI, Y. [Clinical evaluation
of local application of Merogel after endoscopic sinus surgery].
nan Receptor RHAMM in Wound Repair and Tumorigenesis.In:
4.
SOLDATI, D., RAHM, F., PASCHE, P. Mucosal wound healing after
nasal surgery. A controlled clinical trial on the efficacy of hyal-
oxidative stress. Biochemistry (Mosc.), 2007, 72: 974–82, 4.
3.
16.
CAMPO, G. M., AVENOSO, A., CAMPO, S., D‘ASCOLA, A., FERLAZ-
23.
MAHAFFEY, C. L., MUMMERT, M. E. Hyaluronan Synthesis Is Re-
YAMAWAKI, H., HIROHATA, S., MIYOSHI, T. et al. Hyaluronan re-
quired for IL-2-Mediated T Cell Proliferation. The Journal of Im-
ceptors involved in cytokine induction in monocytes. Glycobiol-
munology, 2007, 179: 8191–8199.
ogy, 2009, 19: 83–92.
11.
TAYLOR, K. R., GALLO, R. L. Glycosaminoglycans and their proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and
modulation of inflammation. FASEB J., 2006, 20: 9–22.
12.
TERMEER, C. C., HENNIES, J., VOITH, U. et al. Oligosaccharides of
EURO MEDIKAMENTY
hyaluronan are potent activators of dendritic cells. J. Immunol.,
2000, 165: 1863–1870.
13.
MAYTIN, E. V., CHUNG, H. H., SEETHARAMAN, V. M. Hyaluronan
participates in the epidermal response to disruption of the permeability barrier in vivo. Am. J. Pathol., 2004, 165: 1331–1341.
14.
MONSLOW, J., SATO, N., MACK, J. A., MAYTIN, E. V. Wounding-Induced Synthesis of Hyaluronic Acid in Organotypic Epidermal
Cultures Requires the Release of Heparin-Binding EGF and Activation of the EGFR. J. Invest Dermatol., 2009.
15.
GOLDSTEIN, N. A., HEBDA, P. A., KLEIN, E. C., DOHAR, J. E. Wound
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
79