Současná léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní

❙ farmakoterapeutické postupy
Současná léčba roztroušené
sklerózy mozkomíšní
MUDr. Eva Krasulová; doc. MUDr. Eva Havrdová, CSc. ❙
Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému
(CNS). Jedná se o nejčastější neurologickou příčinu invalidity mladých osob v produktivním věku, s prevalencí v České
republice (ČR) 1/1 000 obyvatel.1 U 85 % pacientů onemocnění začíná relaps-remitentní formou (RR-RS), kdy se
střídají akutní vzplanutí nemoci (ataky, relapsy) s úplnou
nebo částečnou remisí. Převládající patofyziologickou úlohu
u RR-RS hraje autoimunitní zánět v CNS, proti kterému jsou
cíleny všechny dosavadní léčebné postupy (akutní léčba
ataky i dlouhodobá imunomodulační a imunosupresivní
léčba). Zánět v CNS různou měrou poškozuje vlastní nervová
vlákna (neurodegenerace). Po 6–10 letech průběhu choroby
tak dochází k vyčerpání rezerv CNS (30–40 %), neurologický deficit bez úpravy stavu pozvolna narůstá a hovoříme
o sekundárně-progresivní fázi choroby (SP-RS). Zánětlivá
aktivita pozvolna vyhasíná a na neurologické invaliditě se
především podílí neurodegenerace. S tím souvisí také snížení účinku protizánětlivých léků v této fázi RS. V současné
době nemáme k dispozici účinné neuroprotektivní léky,
proto je zásadním léčebným principem včasná a adekvátní
protizánětlivá léčba, která oddaluje vyčerpání rezerv a nástup ireverzibilního neurologického postižení. Částečně
i díky lepší dostupnosti vyšetření magnetickou rezonancí
(MR) se v dnešní době stále častěji setkáváme s pacienty po
první atace neurologických obtíží, kde byla dle klinického
nálezu, MR i vyšetření mozkomíšního moku vyslovena suspekce na rozvoj definitivní diagnózy RS. Jedná se o klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome – CIS).
CIS představuje z medicínského hlediska optimální dobu
k zahájení imunomodulační léčby. Bohužel, vzhledem k finanční náročnosti léků první volby není v současné době
možné v ČR tyto léky u CIS indikovat, na rozdíl od vyspělejších států Evropské unie (EU).
Asi 10 % pacientů nemá typické ataky na počátku onemocnění, průběh je pozvolna progredující bez akutních
zhoršení. Jedná se o primárně-progresivní formu (PP-RS),
zřejmě patofyziologicky s výraznější převahou neurodegenerace. Neexistuje jednoznačné mezinárodní doporučení
pro léčbu této formy RS. Jelikož však nelze dopředu od-
hadnout individuální podíl zánětu, i u těchto pacientů má
smysl vyzkoušet některé protizánětlivé léčebné postupy.
Asi u 3 % pacientů může mít choroba velmi agresivní
průběh provázený těžkými atakami neurologické symptomatologie s nedostatečnou úpravou a rychlým nárůstem
neurologického deficitu. Ověřené léčebné postupy u této
tzv. relabující-progredující či maligní formy RS nebývají dostatečně účinné a je ke zvážení experimentální léčba vysokodávkovanou imunoablací s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk.
U všech forem RS pak dle individuální potřeby pacientů
indikujeme často ve spolupráci s příbuznými obory (urologie, psychiatrie aj.) symptomatickou léčbu.
Léčba akutní ataky roztroušené
sklerózy
Vzhledem k tomu, že v ložisku zánětu zodpovědném za
neurologické symptomy při atace může být přetrženo až
11 000 nervových vláken na 1 mm3,2 je nutno ataku RS považovat za akutní stav vyžadující akutní léčbu. Lékem volby
je methylprednisolon3 podaný v dávce 3–5 gramů během
3–7 dnů se současnou suplementací kalia a ochranou žaludeční sliznice (H2-antihistaminika nebo inhibitory protonové
pumpy). Následuje postupné snižování dávek perorálních
obrázek 1 Průběh a jednotlivé formy roztroušené
sklerózy mozkomíšní
Stupeň neurologického postižení
Úvod
Relaps-remitentní forma
Sekundárně-progresivní
forma
Primárně-progresivní
forma
Čas
Zánět
Neurodegenerace
619
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 2 Atrofie – sekvence FLAIR (fluid
attenuated inversion recovery)
kého stavu. V takovém případě nejprve léčíme infekci, posléze při zjevném účinku antimikrobiální léčby přidáváme
kortikosteroid.
V případě nesnášenlivosti methylprednisolonu užíváme
dexamethason v ekvivalentních dávkách; hydrocortison
a další kortikosteroidy s nevyhovujícím mineralokortikoidním účinkem a nevhodnou farmakokinetikou nepoužíváme.
Pokud není dosaženo dostatečného účinku léčbou methylprednisolonem, dále již dávku kortikosteroidu pro převažující nežádoucí účinky nezvyšujeme a přidáváme jednorázově cytostatikum cyclophosphamid v dávce 1 g i. v.
U těžké ataky RS neodpovídající na výše uvedenou léčbu, zvláště pokud je způsobena rozsáhlým ložiskem někdy
až tumoriformního charakteru podle MR mozku s předpokládanou významnou účastí protilátkové imunity, může být
účinná plazmaferéza.
Ve výjimečných případech lze zvážit intratekální aplikaci
depotního methylprednisolonu (80 mg), popřípadě v kombinaci s cytosin-arabinosidem (v bezpečné dávce 50 mg).
Léčba relaps-remitentní roztroušené
sklerózy
kortikosteroidů jako prevence rebound fenoménu (od dávek 30 mg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu snižujeme
postupně o 5 mg každých 5–7 dnů). U pacientů se zvýšeným rizikem – s diabetes mellitus, ischemickou chorobou
srdeční, arytmiemi, depresemi a jinými psychiatrickými onemocněními, trombofilními stavy – je na místě pečlivé monitorování, v některých případech změna léčby přidruženého
rizikového onemocnění a redukce denní i celkové dávky
methylprednisolonu dle účinku. Vysokodávkovaná léčba
methylprednisolonem nesmí být podána v případě akutní
infekce (bakteriální, virové či mykotické) pro riziko septic-
obrázek 3 Mnohočetný supratentoriální ložiskový
nález – sekvence FLAIR
620
Léky první volby u této formy RS představují tzv. léky
modifikující průběh choroby (disease-modifying drugs –
DMD) – interferony-ß a glatiramer acetát – s prokazatelnou
schopností snížit počet a závažnost atak i progresi choroby
na MR.4–11
Interferon-β (IFN-β) je cytokin s komplexním vlivem na
autoimunitní děje u RS – snižuje aktivaci i průnik autoagresivních T-lymfocytů do CNS, snižuje produkci prozánětlivých cytokinů (interferon-γ, tumor nekrotizující faktor-α aj.),
naopak zvyšuje tvorbu protizánětlivých cytokinů (interleukin-10, transformující růstový faktor-β) a zlepšuje funkci regulačních T-lymfocytů. Všechny dostupné interferony jsou
vyráběny rekombinantně (interferon-β1a v savčích buňkách, interferon-β1b bakteriálním kmenem Escherichia coli
s nutností záměny dvou aminokyselin k dosažení stabilizace
neglykosylované molekuly). Aplikace je parenterální, s rozdílným dávkováním podle typu přípravku (1x týdně i. m.,
3x týdně nebo obden s. c.). K typickým nežádoucím účinkům patří tzv. flu-like syndrom, kdy po vpichu IFN-β dochází
k rozvoji typických chřipkových příznaků (subfebrilie, zimnice,
cefalea, artralgie), které lze většinou úspěšně řešit podáním
nesteroidních antiflogistik. U řady pacientů flu-like vymizí
nebo se zmírní do několika měsíců podávání IFN-β, jen
u malého procenta pacientů je velmi intenzivní flu-like důvodem ke změně dlouhodobé terapie. Další možné nežádoucí účinky představují lokální reakce v místě vpichu, deprese, únava, lymfopenie, trombocytopenie či hepatopatie,
pro které jsou nutné pravidelné laboratorní kontroly.
Glatiramer acetát (GA) je kopolymer čtyř aminokyselin
(Glutamát, Lysin, Alanin, TYRozin), které jsou ve stejném
poměru jako v myelinovém bazickém proteinu (MBP). MBP
je důležitým autoantigenem v patogenezi RS. GA tak vlastně
působí jako „antigenní šidítko“, protože je již na periferii
předkládán T-lymfocytům, které se stávají GA-specifickými.1
❙ farmakoterapeutické postupy
GA-specifické lymfocyty vstupují do místa výskytu antigenu
MBP (CNS), nicméně nereagují autoagresivně, naopak produkují protizánětlivé cytokiny Th2 buněčné odpovědi, mají
schopnost zmírnit zánětlivou aktivitu namířenou také vůči
ostatním autoantigenům (tzv. bystander suppression), je
známa i schopnost těchto buněk produkovat neuroprotektivní brain-derived neurotrophic factor (BDNF). GA je podáván jedenkrát denně s. c. Kromě lokálních reakcí může dojít při nechtěném vpichu přípravku do podkožní cévy
k celkové reakci – zrudnutí, dušnosti, úzkosti. Tato reakce
spontánně a bez jakýchkoliv následků odeznívá do několika minut.
Vzhledem k finanční náročnosti těchto léčiv (350–400 tisíc Kč ročně) jsou v současné době v ČR platná přísná kritéria pro jejich indikaci, zahrnující kromě jisté diagnózy RS
podle McDonaldových diagnostických kritérií12,13 určitou
aktivitu choroby (dva dokumentované relapsy za posledních 12 měsíců nebo tři relapsy za posledních 24 měsíců).
K dispozici je však stále větší objem údajů poukazujících na
nutnost daleko včasnější léčby jako jediné účinné prevence
trvalého neurologického deficitu, a lze předpokládat, že
kritéria platná v ČR budou muset být i vzhledem k našemu
členství v EU co nejdříve revidována. Výsledky několika klinických studií s IFN-β u pacientů s CIS14–19 jednoznačně prokázaly význam včasné léčby již po první atace suspektní
z rozvoje definitivní RS, a rovněž podle mezinárodního konsensu (The International Working Group for Treatment
Optimization in MS) je doporučeno zvážit zahájení léčby
DMD u pacientů s vysokým rizikem rozvoje definitivní RS.20
Statisticky se účinek všech DMD udává kolem 30 %,
což v praxi znamená, že se setkáváme jak s vynikajícími respondenty, tak s řadou pacientů, u kterých nedojde k optimální stabilizaci stavu a je nutno přistoupit ke změně či intenzifikaci léčby.
obrázek 4 Ložisko ve výši Th6 – T2W sekvence
obrázek 5 Akutní plaka s typickým gadolinium
ring-enhancementem, T1W sekvence
Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) jsou oficiálně zařazeny mezi léky druhé volby, byť metaanalýza studií s DMD
a IVIG ukázala srovnatelnou účinnost.21 Opět je popsáno několik mechanismů účinku: IVIG obsahují antiidiotypové protilátky, modulují aktivitu přirozené buněčné i komplementové imunity, interferují s proliferací T- i B-lymfocytů, podporují
remyelinizaci. IVIG jsou aplikovány v dávce 0,15–0,20 g/kg
jedenkrát měsíčně, z nežádoucích účinků hrozí alergická reakce, vzácněji pak – zvláště u pacientů s geneticky podmíněným hyperkolagulačním stavem – také hluboká žilní trombóza či plicní embolie. IVIG představují velmi vhodnou variantu
léčby u pacientů s opakovanými infekcemi (někdy přímo
s prokázaným imunodeficitem), které jsou vyvolávajícím faktorem relapsů RS. Dalším důvodem volby IVIG může být nemožnost zavedení účinné imunosuprese.
Mezi léky druhé volby patří také klasické imunosupresivum azathioprin, většinou podávané v dávce 50–100 mg
denně v kombinaci s malou dávkou p. o. kortikosteroidů
(ekvivalent maximálně 10 mg prednisolonu denně). Tento
lék je v léčbě autoimunitních chorob znám již přes 30 let.
Nebyly u něj sice provedeny dvojitě zaslepené, randomizované klinické studie, jaké jsou dnes požadovány u všech nových léčiv, přesto však má zřejmý účinek,22 a v každém případě zůstává kombinovaná imunosuprese důležitým
léčebným přístupem, pokud se nepodaří zahájit léčbu
DMD. Před zahájením terapie azathioprinem vyšetřujeme
standardně genomovou kyselinu deoxyribonukleovou (DNA)
na přítomnost alelických variant enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT). Pacienti homozygoti pro nefunkční alelu
TPMT metabolizují azathioprin dvěma dalšími možnými
metabolickými cestami se zvýšenou tvorbou myelotoxických thioguaninových nukleotidů, a jsou tak ohroženi vzácnou komplikací léčby azathioprinem – útlumem kostní dřeně.23 Stanovení nulové či nízké (heterozygoti) aktivity TPMT
a tím kontraindikace azathioprinu představuje skvělý příklad využití farmakogenetiky v praxi. Normální aktivita
TPMT však nevylučuje nesnášenlivost azathioprinu ani případnou hepatopatii. Vždy je proto potřeba pravidelně kontrolovat pacienty laboratorně.
621
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 6 Mechanismy účinku interferonu-β
↑ Produkce
protizánětlivých
cytokinů: IL-10, TGF-β
↑ Apoptózy
aktivovaných
lymfocytů
↓ Produkce
prozánětlivých cytokinů:
INF-γ, TNF-α
IFN-β
Zlepšení funkce
regulačních
T-lymfocytů
V případě nesnášenlivosti azathioprinu využíváme další
imunosupresiva – methotrexát, mycophenolat mofetil nebo
ciclosporin A.
Pokud není dosaženo dostatečné stabilizace stavu podáváním DMD, podle dosavadních doporučení je možno
u pacienta na nižší dávce IFN-β dávku zvýšit. Pokud i nadále přetrvává aktivita choroby, je možno stabilizace dosáhnout za pomoci cytostatických režimů. Jediným mezinárodně uznávaným cytostatikem s dostatečným množstvím
vědeckých podkladů je v takovém případě mitoxantron,24,25
u kterého je ovšem pro kardiotoxicitu stanovena kumulativní dávka 140 mg/m2, a ani riziko vyvolání malignity (zejména akutní promyelocytární leukemie) není zanedbatelné. V případě agresivního průběhu RS volíme po pečlivém
screeningu (echokardiografie, rentgen plic, vyloučení infekce včetně asymptomatické infekce močových cest) nejčastěji režim 20 mg mitoxantronu a 1 g methylprednisolonu
v měsíčních intervalech, po šesti měsících léčby je pokračováno ve stejné dávce v intervalech tří měsíců. Kontroly krevního obrazu a jaterních testů provádíme za 14 dní po každé aplikaci cytostatika. Po ukončení léčby indikujeme
kontrolní echokardiografické vyšetření (elektrokardiografie
není dostačující, ve vztahu k tomuto kardiotoxickému cytostatiku je nutno znát hodnotu ejekční frakce levé komory
srdeční).
Častěji pro menší toxicitu využíváme pulsy cyclophosphamidu26 v dávce 800 mg/m2 v kombinaci s 1 g methylprednisolonu jedenkrát měsíčně individuálně podle účinku
tři až šest měsíců. Rovněž u tohoto cytostatika je nezbytné
pečlivé vyloučení infekce před aplikací a pravidelné laboratorní kontroly pacienta. U mladých mužů je před zahájením
cytostatické léčby na místě kryoprezervace spermatu.
V současné době se na významné místo v léčbě RR-RS
dostala nová humanizovaná monoklonální protilátka natalizumab, která se váže na adhezivní molekulu α4β1-integrin na povrchu lymfocytů. Touto vazbou brání natalizumab
interakci integrinu s molekulou VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) na endotelu cévy a tím i dostatečně pevnému přilnutí lymfocytu k cévní stěně, které je zásadní pro
vstup buňky do místa zánětu (u RS do CNS). Výsledky placebem kontrolované klinické studie III. fáze byly mimořádně úspěšné:27 za první rok studie došlo u pacientů léčených
natalizumabem ke snížení počtu relapsů o 68 % ve srov-
622
↓ Exprese adhezivních
molekul = ↓ průniku
lymfocytů do CNS
↓ Exprese MHC II
nání s placebovou větví. Lék byl v roce 2004 urychleně registrován Úřadem pro potraviny a léčiva USA (Food and
Drug Administration – FDA). Bohužel však došlo u dvou pacientů k rozvoji závažné oportunní infekce CNS – progresivní multifokální encefalopatii (PML) – a veškeré studie
s natalizumabem byly v únoru 2005 zastaveny. Byly pečlivě
vyhodnoceny případy PML (třetí případ PML byl diagnostikován u pacienta s Crohnovou chorobou, u které se natalizumab rovněž s velkým úspěchem zkoušel). U všech tří pacientů došlo k nadměrné imunosupresi kombinací léčiv
(pacienti s RS byli v paralelní studii léčeni kombinací natalizumab + IFN-β). Jednoznačně tedy vyplynulo, že natalizumab může být podáván pouze v monoterapii, se zřetelem
na dosavadní imunosupresivní a cytostatickou léčbu pacienta i celkový stav jeho imunitního systému. V roce 2006
bylo zahájeno pokračování studie s natalizumabem a lék
byl také registrován v ČR. Je určen pro pacienty s vysokou
aktivitou relaps-remitentní nebo relaps-progredující RS
a/nebo s nedostatečným účinkem dosavadních léků první
volby. Bohužel jsou kategorizace přípravku i jeho úhrada
s vysokým doplatkem pro pacienta v současné době nastaveny v ČR tak, že natalizumab není v praxi u nás pro indikované pacienty k dispozici. Nelze však předpokládat, že situace nedostupnosti doposavad nejúčinnějšího léku
v terapii RS bude dlouhodobě udržitelná – také se zřetelem
na iniciativy organizací v EU, jako je např. European Multiple Sclerosis Platform, požadující rovný přístup pacientů
v EU k léčbě.
Léčba sekundárně-progresivní
roztroušené sklerózy
Ve fázi sekundární progrese více či méně převažuje neurodegenerace nad zánětem. Účinek protizánětlivé terapie
je velmi individuální, v závislosti na míře zbytkové aktivity
zánětu. Byl popsán účinek IFN-β,28 ovšem zdaleka ne tak
velký jako u RR-RS, a především na počátku přechodu do
SP-RS ještě v přítomnosti relapsů.
Z cytostatických režimů využíváme v této fázi choroby
cyclophosphamid a mitoxantron.
Cyclophosphamid podáváme dle harvardského schématu v dávce 800 mg/m2 v kombinaci s 1 g methylprednisolonu jedenkrát měsíčně, ve druhém roce po 6 týdnech
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 7 Schéma mechanismu účinku glatiramer acetátu
CD4, Th1
Makrofág
Krev
CD4, Th2
CD4, Th0
(Antigen prezentující
buňka)
GA
Hematoencefalická
bariéra
IL-4
IL-10
Astrocyt
Th1 (proti různým
antigenům myelinu)
CNS
TNF-α
NO
BDNF
Mikroglie
TGF-β
Vysvětlivky
GA – glatiramer acetát
BDNF – brain-derived neurotrophic factor
a případné následující roky v intervalu dvou měsíců.29 Kromě zásad podávání cytostatické léčby zmíněných výše dbáme na pravidelné urologické vyšetření v rámci onkoscreeningu (cytologie moči každých 6 měsíců a cystoskopie
jedenkrát ročně).
Francouzské schéma podávání mitoxantronu obdobně
jako u RR-RS představuje útočnější protizánětlivou léčbu,
využívanou především u pacientů s rychlou progresí zpravidla na počátku sekundárně progresivní fáze RS.24 Mitoxantron může být s úspěchem aplikován také samostatně
v dávce 5 nebo 12 mg/m2 jedenkrát za dva měsíce,30 samozřejmě i v tomto případě po pečlivém onkoscreeningu
a echokardiografickém vyšetření.
Určitý účinek na stabilizaci progrese může mít také
pulsní podávání methylprednisolonu (500–1 000 mg měsíčně nebo 3 g 4x ročně). V tomto případě, stejně jako
u ostatních léčebných režimů využívajících kortikosteroidy,
provádíme v pravidelných intervalech denzitometrii k vyloučení osteoporózy a pacientům preventivně dodáváme vitamin D (alespoň 800 IU denně) a vápník (500–1 000 mg
denně).
Další léčebnou možností je perorální kombinovaná imunosuprese: malá dávka p. o. kortikosteroidu (ekvivalent
624
maximálně 10 mg prednisolonu denně) s azathioprinem
(50–100 mg denně) či methotrexátem (2,5 mg třikrát týdně).
V případě kontraindikace nebo neúčinnosti imunosuprese je možno vyzkoušet také v této fázi RS intravenózní
imunoglobuliny v dávce 0,20 g/kg jedenkrát měsíčně.
Optimální interval ke zhodnocení progrese a tím i účinku léčby je 6 měsíců. Pokud po této době nedojde ke stabilizaci stavu, není na místě pokračovat ve zvolené terapii
pro rizika převažujících nežádoucích účinků.
Léčba primárně-progresivní
roztroušené sklerózy
V patofyziologii této formy RS předpokládáme od počátku onemocnění převahu neurodegenerace nad zánětem. Tím lze také vysvětlit, proč má většina protizánětlivých
terapeutických postupů u této formy RS mnohem menší
účinnost a neexistuje žádné mezinárodní doporučení pro
léčbu PP-RS. U jednotlivého pacienta však ani u této formy
RS nelze odhadnout míru aktivity zánětu, proto je zcela na
místě vyzkoušet imunosupresivní, pulsní cytostatickou či
kortikosteroidní léčbu, popřípadě i léčbu intravenózními
imunuglobuliny, stejně jako u SP-RS. I zde platí interval šes-
❙ farmakoterapeutické postupy
kovaném průběhu obnovuje do 10–14 dnů od vrácení
kmenových buněk. Po dobu chemoterapie až do obnovy
krevního obrazu a imunokompetence je pacient hospitalizován na transplantační jednotce;
– poslední, ale z dlouhodobého hlediska zcela zásadní součástí této léčebné metody je intenzivní rehabilitace.
Do současnosti bylo tímto režimem léčeno již 300 pacientů (údaje European Group for Blood and Marrow Transplantation – EBMT), z toho 40 pacientů v ČR. Jednoznačně
dnes již víme, že z tohoto výkonu mají největší prospěch pacienti s délkou trvání choroby do pěti let a s mírou postižení do 5,5 stupně Kurtzkeho škály (schopnost ujít bez opory
a bez zastavení alespoň 100 metrů). Mortalita u souboru
300 pacientů dosahovala podle databáze EBMT 2,3 %.
U správně indikovaných pacientů (tedy s vysokou aktivitou zánětu a ještě poměrně malým ireverzibilním poškozením nervových vláken) dosahuje interval bez progrese
délky více než 6 let u přibližně 60 % pacientů.32 Takového
účinku nelze u agresivní RS dosáhnout prakticky žádnou jinou dostupnou léčbou, proto zůstává vysokodávkovaná
imunoablace s následnou podporou hematopoetických
kmenových buněk ve spektru léčebných možností u RS a je
předmětem dalšího intenzivního výzkumu.
Méně agresivní režim pro léčbu maligní RS představuje
rovněž experimentální pulsní léčba vysokodávkovaným
methotrexátem intravenózně. Také v tomto případě je před
zahájením terapie nutné pečlivé vyšetření pacienta k vyloučení orgánových onemocnění či asymptomatických infekcí,
není ale potřeba vyšetření kostní dřeně. Methotrexát je podáván v dávce 2,5 g/m2 i. v. jedenkrát měsíčně během krátké hospitalizace na hematologickém oddělení. Pulsy jsou
podle účinku podávány 4–6 měsíců. V současnosti se jedná
o léčbu využívanou jen zřídka u pacientů s agresivním průběhem RS, kde není na místě nejintenzivnější režim vysokodávkované imunoablace s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk.
ti měsíců k zodpovědnému zhodnocení účinku na zpomalení progrese.
Léčba maligní, relaps-progredující
formy RS
V případě vysoké četnosti relapsů s nedostatečnou
úpravou stavu a rychlým nárůstem neurologického deficitu
hovoříme o maligní RS. Jedná se o agresivní průběh choroby, většinou s nedostačujícím účinkem veškerých dostupných léků a s rychle postupující invalidizací pacienta. Léčebně je v těchto případech na místě zvážit odpovídajícím
způsobem agresivní experimentální terapii – vysokodávkovanou imunoablaci s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk.31 Tento léčebný postup zahrnuje
několik kroků:
– poskytnutí podrobných informací a diskuse s pacientem
a jeho rodinou o zamýšleném léčebném postupu, který
stále patří mezi postupy experimentální, podpis informovaného souhlasu;
– podrobná vyšetření k vyloučení závažné orgánové patologie či latentní infekce. Nutné je také vyšetření kostní
dřeně získané trepanobiopsií;
– vyplavení kmenových CD34+ buněk z kostní dřeně do
periferní krve pomocí vysoké dávky cyclophosphamidu
(4 g/m2) a růstových faktorů (tzv. priming). Kmenové buňky se poté sesbírají leukaferézou z periferní krve a jsou
zamraženy (právě pro sběr kmenových buněk z krve, a nikoli přímo z kostní dřeně označujeme výkon pojmem vysokodávkovaná imunoablace s následnou podporou hematopoetických kmenových buněk, a nikoliv autologní
transplantace kostní dřeně);
– následuje podání vysokodávkované chemoterapie (tzv.
conditioning), která má za úkol zcela zničit původní imunitní systém a kostní dřeň pacienta;
– pacientovi jsou vráceny do periferní krve jeho vlastní předem získané a zamražené kmenové buňky. K odstranění
potenciálních autoagresivních lymfocytů, které by mohly
být vráceny pacientovi společně s kmenovými buňkami,
slouží intravenózní podání antithymocytárního globulinu
ATG (tzv. in vivo purging). Krevní obraz se při nekompli-
Symptomatická léčba
Symptomatická léčba je nedílnou součástí léčby všech
forem RS.
obrázek 8 Schéma metabolismu azathioprinu
Glutathiontransferáza
Azathioprin
(Narušení syntézy
purinových bází)
6-merkaptopurin
TPMT
XO
HGPRT
Narušení kostimulace (CD28)
6-MMP
Vysvětlivky
TPMT – thiopurinmethyltransferáza
XO – xantinoxidáza
HGPRT – hypoxantinguaninfosforibosyltransferáza
6-MMP – 6-methylmerkaptopurin
6-TA – 6-thiomočová kyselina
6-TG – 6-thioguaninové nukleotidy
6-TA
6-TG
Myelotoxické!
625
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 9 Schéma mechanismu účinku natalizumabu
Lymfocyt
α4β1-integrin
Natalizumab
VCAM-1
Krev
Hematoencefalická
bariéra
Astrocyt
CNS
Makrofág
Deprese se v různé fázi onemocnění objeví u více než
50 % pacientů. Léky volby představují nenávyková moderní antidepresiva ze skupiny selektivních blokátorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI – selective serotonin reuptake
inhibitors), které příznivě zasahují i do vlastních zánětlivých
procesů v CNS a podle některých pokusů na zvířatech mohou mít i neuroprotektivní účinek.33 Návyková anxiolytika
(alprazolam, bromazepam, diazepam aj.) užíváme jen výjimečně v akutních případech a do doby nástupu účinku
SSRI. V léčbě nespavosti, která je častým nežádoucím účinkem pulsní léčby kortikosteroidy i doprovodným příznakem
deprese, užíváme hypnotika třetí generace (zolpidem, zopiclon). Při nutnosti intenzifikace léčby spolupracujeme
s psychiatrem, důležitou a nepostradatelnou součástí týmu
pečujícího o pacienty s RS je také klinický psycholog.
Spasticitu – typický symptom léze centrálního motoneuronu – léčíme ve chvíli, kdy pacientovi působí obtíže.
Kombinujeme rehabilitaci s antispastiky ve velmi individuálních dávkách (baclofen, tetrazepam, tizanidin, thiokolchicosid). Cílem je ulevit pacientovi od nepříjemné tuhosti
končetin a bolestivých křečí, nicméně tak, aby zároveň nedošlo k nadměrné relaxaci svalstva dolních končetin a omezení chůze či ke zhoršení sfinkterových obtíží. V případě
těžké spasticity dolních končetin s nedostatečným účinkem
626
p. o. antispastik je ke zvážení implantace baclofenové pumpy
s kontinuálním uvolňováním baclofenu intratekálně, která
může významně zlepšit kvalitu života pacienta. V léčbě lokální spasticity má své místo také aplikace botulotoxinu.
Sfinkterové obtíže řešíme ve spolupráci s urologem. Na
základě podrobné anamnézy, změření postmikčního rezidua
sonograficky a popřípadě urodynamického vyšetření, jsou
podle typu sfinkterové poruchy indikována anticholinergika,
spasmolytika, α1-sympatolytika a myorelaxancia (v indikovaných případech také botulotoxin). Pokud je i při p. o. léčbě
přítomna retence s reziduem přes 100 ml, je na místě pacientovi nabídnout čistou intermitentní autokatetrizaci, popřípadě zavedení epicystostomie, pokud pacient autokatetrizaci pro omezenou hybnost nezvládne. V obou případech je
nutné pacientovi podrobně vysvětlit, že se jedná nejen
o prevenci uroinfekce, a tedy možnosti zhoršení vlastní RS,
ale také o prevenci vezikoureterálního refluxu s potenciálním nevratným poškozením ledvinného parenchymu. Nikdy
neponecháváme dlouhodobě zaveden permanentní katétr.
Sfinkterové poruchy představují u pacienta s RS zvýšené riziko uroinfekce, navíc často asymptomatické, při současném
postižení senzitivních drah. Pravidelně proto kontrolujeme
kultivačně moč a léčíme antibiotiky případnou uroinfekci dle
citlivosti. Chronická uroinfekce je důvodem k dlouhodobé-
farmakoterapeutické postupy ❙
mu preventivnímu podávání antibiotika na noc (furantoin,
co-trimoxazol).
K možným příznakům RS patří také sexuální dysfunkce,
někdy i s podílem deprese. Ve spolupráci s urologem, andrologem či sexuologem lze vyzkoušet sildenafil, vardenafil,
tadalafil či vazoaktivní látky podávané intrakavernózně.
Bolesti u RS mohou být různého původu. Neuralgické
a neuropatické bolesti léčíme antiepileptiky (gabapentin,
pregabalin, carbamazepin). K léčbě bolestí vertebrogenního
původu užíváme cílenou fyzioterapii, nesteroidní antiflogistika, v případě podílu osteoporózy může osteolog kromě
standardně podávaného vitaminu D a vápníku indikovat léčbu bisfosfonáty, kalcitoninem aj. Léčba bolestí souvisejících
se spasticitou je popsána výše.
Třes bývá u RS léčebně málo ovlivnitelný. Je na místě vyzkoušet clonazepam, často však nežádoucí účinky (snížení
pozornosti, únava a spavost) zabrání dosažení účinné třes
ovlivňující dávky. U těžkého léčebně neovlivnitelného třesu
je ke zvážení hluboká mozková stimulace.
Velmi častým příznakem RS bývá únava. Na té se podílí nejen vlastní zánětlivý a neurodegenerativní proces, často
Literatura
1 Havrdová E. Neuroimunologie. Praha: Maxdorf 2001:180–263.
2 Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transection
in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;
338:278–85.
3 Paty DW, Ebers GC, Hartung HP, et al. Management of
relapsing-remitting multiple sclerosis and treatment guidelines.
Eur J Neurology 1999;6:(Suppl 1):S1–35.
4 The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb
is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical
results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655–61.
5 Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis
Study Group. Neurology 1993;43:662–7.
6 The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of
British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b
in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the
randomized controlled trial. Neurology 1995;45:1277–85.
7 Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular
interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple
sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group
(MSCRG). Ann Neurol 1996;39:285–94.
8 Simon JH, Jacobs LD, Campion M, et al. Magnetic resonance
studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing
multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative
Research Group. Ann Neurol 1998;43:79–87.
9 Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon
beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS
(Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a
Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet
1998;352:1498–504.
10 Bornstein MB, Miller A, Slagle S, et al. A placebo-controlled,
double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in
chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533–9.
11 Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces
relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple
sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind
placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis
Study Group. Neurology 1995;45:1268–76.
628
ale také deprese, asymptomatická infekce nebo přidružené
onemocnění štítné žlázy (zejména autoimunitní thyreoiditis
s hypofunkcí štítné žlázy). Proti únavě doporučujeme na
prvním místě pravidelné aerobní cvičení. Farmakologicky
přichází v úvahu u těžké únavy psychostimulans modafinil.
Závěr
Léčba roztroušené sklerózy zahrnuje v současné době
širokou škálu terapeutických postupů. Většina z nich působí imunosupresivně či imunomodulačně proti autoimunitnímu zánětu, v tuto chvíli ovšem chybí léky neuroprotektivní
a neuroregenerační. Zcela zásadní proto zůstává včasná léčba, která jako jediná může oddálit ireverzibilní poškození
CNS a invaliditu těchto pacientů mladého věku.
Podpořeno VZ - MSM0021620849.
Snímky byly zapůjčeny prof. MUDr. Z. Seidlem, CSc.,
Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
12 McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended
diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the
International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann
Neurol 2001;50:121–7.
13 Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for
multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria".
Ann Neurol 2005;58:840–6.
14 Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon
beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in
multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;
343:898–904.
15 Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon
treatment on conversion to definite multiple sclerosis:
a randomised study. Lancet 2001;357:1576–82.
16 Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, et al. IM interferon beta-1a
delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006;66:678–84.
17 Filippi M, Rovaris M, Inglese M, et al. Interferon beta-1a for
brain tissue loss in patients at presentation with syndromes
suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:1489–96.
18 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early
versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after
a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year
follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:
389–97.
19 Barkhof F, Polman CH, Radue EW, et al. Magnetic resonance
imaging effects of interferon beta-1b in the BENEFIT study:
integrated 2-year results. Arch Neurol 2007;64:1292–8.
20 Karussis D, Biermann LD, Bohlega S, et al. A recommended
treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of
an international consensus meeting. Eur J Neurol 2006;13:61–71.
21 Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G
for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis:
a meta-analysis. Eur J Neurol 2002;9:557–63.
22 Cavazzuti M, Merelli E, Tassone G, et al. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients
in azathioprine treatment. A retrospective study. Eur Neurol
1997;38:284–90.
23 Frohman EM, Havrdova E, Levinson B, et al. Azathioprine
myelosuppression in multiple sclerosis: characterizing thiopurine
methyltransferase polymorphisms. Mult Scler 2006;12:108–11.
24 Edan G, Miller D, Clanet M, et al. Therapeutic effect of
25
26
27
28
29
30
31
32
33
mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple
sclerosis: a randomised multicentre study of active disease
using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1997;62:112–8.
Le Page E, Leray E, Taurin G, et al. Mitoxantrone as induction
treatment in aggressive relapsing remitting multiple sclerosis:
treatment response factors in a 5-year follow-up observational
study of 100 consecutive patients. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2007;(Epub, v tisku).
Smith DR, Weinstock-Guttman B, Cohen JA, et al. A randomized
blinded trial of combination therapy with cyclophosphamide
in patients-with active multiple sclerosis on interferon beta.
Mult Scler 2005;11:573–82.
Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized,
placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple
sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899–910.
European Study Group on interferon beta-1b in secondary
progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised
trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive
multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491–7.
Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ, et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis:
final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis
Treatment Group. Neurology 1993;43:910–8.
Hartung HP, Gonsette R, König N, et al. Mitoxantrone in
progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind,
randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018–25.
Kozák T, Havrdová E, Piťha J, et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment
of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant
2000;25:525–31.
Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C, et al. Autologous stem
cell transplantation for progressive multiple sclerosis: update
of the European Group for Blood and Marrow Transplantation
autoimmune diseases working party database. Mult Scler
2006;12:814–23.
Sanchez V, Camarero J, Esteban B, et al. The mechanisms
involved in the long-lasting neuroprotective effect of fluoxetine
against MDMA ('ecstasy')-induced degeneration of 5-HT
nerve endings in rat brain. Br J Pharmacol 2001;134:46–57.