VISINE l.r
Transkript
Syntetická léčiva 5-členné heterocyklické sloučeniny Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253 Pětičlenné heterocykly Pětičlenné heterocykly s 1 heteroatomem O S furan thiofen N H pyrol Azoly N N H pyrol N N H pyrazol N H imidazol N N N H 1,2,4-triazol N N N O O oxazol isoxazol N S S thiazol isothiazol N N N H 1,2,3-triazol N N N N H tetrazol Pětičlenné benzoheterocykly O O O furan benzofuran S S S thiofen benzothiofen isobenzothiofen NH N H pyrol N H indol isoindol N N H pyrol isobenzofuran N N N N H pyrazol N H imidazol N N H 1,2,4-triazol N N O O oxazol isoxazol N S S thiazol isothiazol N N N H 1,2,3-triazol N N N N H tetrazol Intermezzo - Neurotransmitery ClMe3N O NH 2 HO O Me N N H N H acetylcholin NH 2 serotonin, 5-HT histamin K atechol aminy : OH OH NH 2 HO H N NH 2 Me HO HO OH OH OH noradrenalin norepinefrin adrenalin epinefrin dopamin Exci tační kyseli ny: NH 2 HO O OH O O glutamová kyselina NH2 OH HO O asparagová kyselina Deriváty furanu O Furan není příliš často součástí léčiv, často je metabolizován na látky toxické v játrech. Příklady léčiv obsahujících v molekule furan: Deriváty nitrofuranu – hlavně s antibakteriálním účinkem; pro poměrně vysokou toxicitu omezené použití. Nitrofurantoin, furazolidon – antibakteriální látky s použitím hlavně u infekcí močového traktu. Ranitidin – H2-antihistaminikum O O2N O N N O NH O2N O N N O nitrofurantoin furazolidon NO2 O Me2N O S N H ranitidin ZANTAC H2-antihistaminikum N H Me Deriváty thiofenu S Thiofen je známým bioisosterem benzenového jádra a je tedy součástí velkého množství léčiv. Příklady léčiv obsahujících v molekule thiofen jako bioisoster benzenového jádra: H N H N Cl S Me N Me Cl N N Me N Me S N S S dosulepin PROTHIADEN antidepresivum bisulepin DITHIADEN H1-antihistaminukum sedace N clozapine antidepresivum olanzapine antidepresivum O Me Cl S Me N N N N Cl N N S N N N Br N R loratadin R = COOEt desloratadin R=H H1-anihistaminikum ketotifen H1-anihistaminikum OCF3 O fluoxetin triazolam hypnotikum brotizolam hypnotikum OH O O N H Cl Cl N Me (S) S N H duloxetin N H N S Me O2 piroxikam OH O N S R S O2 N N H Me tenoxicam R = H lornoxikam R = Cl N Deriváty thiofenu S Tiagabin – antiepileptikum. S N S COOH tiagabin Pro mechanismus účinku je ale důležitý thiofen např. v clopidogrelu a prasugrelu. COOMe COOMe N S COOMe PON1 CYP S Cl HOOC N O Cl HS N Cl clopidogrel O O O CES O N O S prasugrel N O F S HOOC F HS N F Deriváty pyrolu Pyrol je součástí hypolipidemika atorvastatinu – nejúspěšnějšího léčiva všech dob. Statiny (inhibitory HMG-CoA reduktasy ) jsou jednou ze skupin léčiv snižující hladinu endogenního cholesterolu. Statiny jsou buď přírodní (lovastatin), semisyntetické (simvastatin), nebo syntetické (atorvastatin, rosuvastatin, …). Pyrol je v atorvastatinu vlastně jako „scafold“ nesoucí příslušné farmakofory. N H HMG-CoA inhibitory – Statiny HMG-CoA reduktasa redukuje β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA na kyselinu reakce je rychlost určujícím stupněm biosyntézy cholesterolu. HO Me Me Me COOH HMG-CoA reduktasa O HO COOH OH SCoA SCoA mevalonovou. Tato COOH OH HO kyselina mevalonová HMG-CoA O O O P O P O- O- isopentyl pyrofosfat O - O O O P O P O- O- O- dimethylallyl pyrofosfat Kyselina mevalonová po dekarboxylací, fosforylaci primárního hydroxylu difosfátem a eliminaci terciárního hydroxylu představuje tzv, aktivní isopren, ze kterého se buduje cholesterol. Příklady terapeuticky využívaných inhibitorů HMG-CoA reduktasy (statinů) F F cis racemát OH OH OH OH CO 2Na N CO2Ca1/2 N i-Pr PITAVASTATIN; Lipalo (Kowa/Nissan; Sankyo/Novartis) fluvastatin F F OH OH CO 2Ca1/2 N OH i-Pr HN O atorvastatin OH CO2 Ca 1/2 N Me N N SO2 Me i-Pr rosuvastatin Syntéza atorvastatinu Paal-Knorrova pyrolová syntéza OH O O O H 2N O OH N H N H O O 25% O N H O O F O O H2 N O O Ot-Bu F N H O O N O Ot-Bu 75% F atorvastatin "penultimate" Deriváty pyrolu – deriváty prolinu N H L-Prolin je přirozenou aminokyselinou, je často přítomen i v biologicky relevantních peptidech. Příklady léčiv obsahujících v molekule furan: Příkladem významných léčiv obsahující zbytek prolinu je většina ACE inhibitorů (prilů). První významně in vitro aktivní ACE inhibitory isolované z toxinu brazilské zmije obsahovaly Pro. Nejúčinnější byl: Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro In vivo – teprotide (lead) Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro Nejkratší peptid s vazbou na ACE – tripeptid. Bylo zjištěno, že ACE obsahuje Zn2+. Zavedením SH skupiny byl objeven kaptopril (CAPOTEN). Měl řadu vedlejších účinků (kovová chuť, kašel, …), krátký poločas > 2-3 x denně. COOH N HS H N O Me kaptopril ROOC COOH N H N O HOOC Me enalaprilát (R = H) enalapril (R = Et) lisinopril proléčivo COOH N O NH2 COOH Deriváty pyrolu – deriváty prolinu Náhradou SH skupiny za druhou COOH skupinu byla vyvinuta řada léčiv (>10 na trhu). Většinou jsou ve formě prodrugs esterů (jinak příliš disociované). Lisinopril – nemetabolizuje se. Dávkování 1-2 x denně. Často v kombinaci s diuretiky (HCT). EtOOC COOH N H N O EtOOC Me ramipril COOH N H N O Me perindopril EtOOC H N EtOOC O COOH N O N H N O Me chinapril benazepril OH N H COOH Deriváty pyrolu – deriváty prolinu N H S O O O P O fosinopril COOH N O O S O Me zofenopril Zofenopril COOH N Funguje jako prodrug, příslušná SH sloučenina – zofenoprilat. Má také antioxidační vlastnosti a vzhledem k značné lipofilitě má i dlouhý poločas. Používá se ve formě vápenaté soli. Kromě hypotenzního účinku má i antiischemický efekt. COOH Deriváty pyrazolu N H Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu jsou účinnými analgetiky/antipyretiky. Prvním léčivem z řady pyrazolonů byl fenazon. Použije-li se k syntéze ethyl-2-isopropyl-3-oxo-butanoát, získá se účinné analgetikum a antipyretikum propyfenazon. Me R R O O ∆ OEt HN O R Me N NH (MeO)2SO2, báze O Me N N Me NH2 fenazon (R = H) propyfenazon (R = i-Pr) Od fenazonu byla odvozena řada dalších antipyretik a analgetik. Od jejich používání se však dnes již většinou upouští pro jejich toxicitu (agranulocytóza, vředová choroba, …) Dosud se ještě užívá metamizol. SO3Na Me O N Me N Ph fenazon 1. NaNO2, H+ 2. NaHSO3 H2N O Me N Me N Ph CH2=O NaHSO3 Me N O Me N Me N Ph metamizol (dipyron) N Deriváty pyrazolu Podobně jako deriváty pyrazolonu jsou dnes na ústupu i pyrazolidin-3,5-diony. Nejznámějším zástupcem této skupiny je fenylbutazon O Bu Bu OEt O báze OEt HN Ph H N Ph O O N Ph N Ph fenylbutazon N H N Deriváty pyrazolu Pyrazol je ve fromě kondenzovaných heterocyklů přítomen v řadě léčiv. Příkladem může být Z-hypnotikum zaleplon a veterinární analog benzodiazepinů zolazepam. CN N N N N O N N N Et N Ac zaleplon F zolazepam N H N N Deriváty imidazolu Imidazol je obsažen v histaminu - biogenním aminu tvořeném v organismu dekarboxylací histidinu enzymem histidindekarboxylasou, který je poté skladován v mastocytech. N HN COOH NH 2 histidin N H histidin dekarboxylasa N NH 2 HN histamin Je známo několik typů histaminových receptorů, H1-H4. Histaminové H1 receptory jsou součástí imunitního systému, H1 antihistaminika jsou zcela odlišné struktury než histamin. Histaminové H2 receptory se vyskytují v žaludeční sliznici a ovlivňují sekreci žaludečních šťáv. H2 antihistaminika byla odvozena od struktury histaminu. Látky interagující s H3 a H4 receptory jsou v současné době ve vývoji jako léčiva a často mají ve své struktuře imidazol. N Deriváty imidazolu H N H N NH 2 histamin S H N H N N H N Me S metiamid účinný, agranulocytosa klinicky testován S N H N HN Me NH N Me H N H N N Me H N H N N NH 2 N-guanylhistamin N H N N H S burimamid neúčinný in vivo H N N S N H N HN Me N Me cimetidin Vývoj cimetidinu je uváděn jako příklad „rational drug design: 1) 2) 3) 4) 5) Me Racionální myšlenka existence neznámého subtypu (H2) Obměna přirozeného ligandu Nalezení „lead“ – N-guanylhistamin Obměna struktury vedoucí k burimamidu … metiamidu (pak) Odstranění nežádoucích účinků záměnou thiomočoviny za guanidin N N Deriváty imidazolu N H Léčiva interagující s H3 receptory H3- receptory – jsou v mozku a fungují jako inhibiční autoreceptory v presynaptické části neuronů, kde zpětně regulují syntézu a uvolňování histaminu. H3- receptor agonisté Mají sedativní účinky, sledovány i jako analgetika – např. BP-2.94. Zatím jen v preklinickém hodnocení. H3- receptor antagonisté Ciproxifan, thioperamid - zvažují se k léčbě narkolepsie a nutkání k dennímu spánku (hlavně u starších osob). Zkouší se také pro zlepšení AD. N OH N O NH NH H N NH N N S O BP-2.94 H3-agonista Inserm N ciproxifan H3-antagonista Inserm thioperamid H3-antagonista Inserm N Deriváty imidazolu N H Léčiva interagující s H4 receptory H4- receptory – jsou v mozku a fungují jako inhibiční autoreceptory v presynaptické části neuronů, kde zpětně regulují syntézu a uvolňování histaminu. H4- receptor agonisté 4-Methylhistamin, VUF-8430. H4- receptor antagonisté JNJ-7777120 a JNJ10191584 – studují se jako potenciální protizánětlivé látky, popř. analgetika. Cl NH2 N N H Me 4-methylhistamin H4 agonista NH H2 N S H N NH2 NH VUF-8430 H4 agonista Inserm X O N H N N Me X = CH; JNJ 7777120 X = N; JNJ 10191584 H4 antagonista N Deriváty imidazolu N H Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers) Cl N Bu OH N N N N N N K losartan COZAAR O N O Bu N N HN N irbesartan APROVEL COOH N Bu valsartan DIOVAN N N HN N Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers) Cl N N NK N N Bu N OH Dose: 50–100 mg t1/2 : 2 h biodostupnost: 33% O O Bu O N N N N N O O N N N Pr NH O losartan potassium N N OH Dose: 10–40 mg t1/2: 14-16 h biodostupnost: 29% olmesartan medoxomil N NH N N OEt Dose: 150–300 mg t1/2 : 11-15 h biodostupnost: 70% O O O N Me O N NH Dose: 4–32 mg t1/2: 9 h biodostupnost: 15% O candesartan cilexetil irbesartan N O Bu N O N N OEt N NH Dose: 80–320 mg t1/2 : 6 h biodostupnost: 25% OH O O O N N N O K Dose: 40–80 mg t1/2: 11 h biodostupnost: 60% O O O azilsartan (ka)medoxomil valsartan N N S Pr N N N COOH Dose: 40–80 mg t1 /2 : 24 h biodostupnost: 42-58% Bu Dose: 400–800 mg t1/2: 5 h biodostupnost: 13% N O OH OH O telmisartan eprosartan N Deriváty imidazolinu N H α1-Adrenergika Fenylefrin Vasokonstrikcí cév v periférii potlačuje např. překrvení sliznic. Součást kombinovaných přípravků COLDREX, RHINOPRONT, RHINOTUSSAL. Oxymethazin Selektivní α1-adrenergikum s částečným α2-adrenergním účinkem. Součásti přípravku NASIVIN (nosní) nebo VISINE LR (oční). VISINE AC obsahuje nespecifické α-adrenergikum tetrahydrozolin VISINE A obsahuje nespecifické α-adrenergikum nafazolin NH OH H N H N N NH N N OH (R )-fenylefrin OH oxymethazin tetrahydrozolin nafazolin N Deriváty imidazolinu N H α2-Adrenergika (nepřímá antiadrenergika) Stimulací α2 - adrenergních receptorů v řídicí části vegetativního nervového systému potlačují zpětnou vazbou uvolňování noradrenalinu v periférii. Používají se jako: Antihypertenziva - methyldopa, klonidin Centrálně působící svalový relaxant – tizanidin (SIRDALUD, ZANAFLEX) – „off label“ léčba migrénz Léčba glaukomu - brimonidin (ALPHAGAN) Xylazin v kombinaci s ketaminem k analgesii velkých zvířat. COOH Příklady: Cl H2N Me HO OH Cl H N N N N S tizanidin H N Br N N H N N klonidin methyldopa Cl H N H N H N N brimonidin Me H N N Me xylazin S N Deriváty imidazolu a triazolu N H Azolová antimykotika Syntetické antifungální azoly vykazují široké spektrum aktivity zahrnující téměř všechny druhy patogenních hub. Mechanismus účinku těchto farmak spočívá v inhibici syntézy fungálních lipidů. Prvním léčivem tohoto typu byl clotrimazol je účinný proti většině kožních a vaginálních mykóz. H N Cl Cl CH3 Cl2, hν CCl3 2 C6H6 AlCl3 Cl Cl N NEt3 Cl N klotrimazol N N N N H N Deriváty imidazolu a triazolu N H Azolová antimykotika Podobné indikace jako klotrimazol mikonazol, ekonazol, fentikonazol ,enilkonazol a sulkonazol . H N Me O O Br Br2 AcOH Cl Cl N N Cl R N Cl NEt3 OH N Cl NaBH4 Cl Cl Cl O N N O N R Cl Cl R Cl Cl mikonazol Cl ekonazol Cl S fentikonazol Cl N Cl N Cl N N S Cl Cl Cl sulkonazol CH=CH2 enilkonazol N N N H Deriváty imidazolu a triazolu Azolová antimykotika Z triazolových derivátů jsou nejrozšířenější flukonazol, vorikonazol a nejnovější posakonazol N N N N N F HO N N F HO N N N N F F flukonazol Me F vorikonazol N N N F O F O O N N posakonazol N N N OH N N H N N N H N Deriváty imidazolu a triazolu N H Azolamy Me Me N N Cl N N N Cl Me N N F alprazolam midazolam NEUROL, XANAX VERSED, DORMICUM anxiolytikum anxiolytikum, sedativum hypnotikum, antikonvulsivum, má i myorelaxaèní úèinky, v kombinacích jako i.v. anestetikum N N Cl Me N N N N Cl triazolam HALCION, SOMNITOL hypnotikum Br N COOMe N remimazolam ve fázi III úvod do anestezie N N N H Deriváty 1,2,3-triazolu 1,2,3-Triazoly jsou snadno dostupné addicí acetylenů na azidy, jejíž varianta se nazývá Click reakcí. Proto lze předpokládat, že látky s touto strukturou se budou více uplatňovat i jako léčiva. V různých fázích vývoje jsou například níže uvedené látky: N N N H N N N H Deriváty 1,2,3-triazolu Z dosud zavedených léčiv se používá inhibitor β-laktamasy tazolactam nebo antibiotikum cefatriazin. H O O S CH 3 N O N OH S N O OH O H N H O N O sulbaktam N N CH3 O NH2 O O S H O tazobaktam OH N N N cefatriazin V současné době je podána žádost o registraci orexinového antagonisty suvorexantu. Cl N N N O N N N O suvorexant orexin antagonista hypnotikum N N N N H Deriváty tetrazolu Tetrazoly lze připravit adicí azidů na nitrilovou skupinu, jsou tedy poměrně dobře dostupné. Tetrazoly jsou často používanou bioisosterní skupinou. 1-Nesubstituovaný tetrazol je nejčastěji používanou skupinou bioisosterní s karboxylovou skupinou. Nejznámějším příkladem jsou antagonisté angiotensinu II - sartany. Cl N N NK N N Bu N OH Dose: 50–100 mg t1/2 : 2 h biodostupnost: 33% O Bu O N N N N N O O N N N Pr NH O losartan potassium N N OH O Dose: 10–40 mg t1/2: 14-16 h biodostupnost: 29% olmesartan medoxomil N NH N N OEt Dose: 150–300 mg t1/2 : 11-15 h biodostupnost: 70% O O O N Me O N NH Dose: 4–32 mg t1/2: 9 h biodostupnost: 15% O candesartan cilexetil irbesartan N O Bu N O N N OEt N NH Dose: 80–320 mg t1/2 : 6 h biodostupnost: 25% OH O O O N N N O K Dose: 40–80 mg t1/2: 11 h biodostupnost: 60% O O O azilsartan (ka)medoxomil valsartan N N S Pr N N N COOH Dose: 40–80 mg t1 /2 : 24 h biodostupnost: 42-58% Bu Dose: 400–800 mg t1/2: 5 h biodostupnost: 13% N O OH OH O telmisartan eprosartan SHRNUTÍ Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy: Základní rozdělení pětičlenných heterocyklů Deriváty furanu Deriváty thiofenu Deriváty azolů Pyrol Diazoly (pyrazol, imidazol) Triazoly Tetrazoly DĚKUJI ZA POZORNOST
Podobné dokumenty
accuprill
Flurazepam je dlouhodobě působící BZD (50-100h), hlavní aktivní metabolit je desalkylflurazepam. Prazepam – prodrug s poločasem 29-224 h s minimem nežádoucích účinků určený pro krátkodobou léčb...
Vícezde
□ lokalizace: .......................................... □ dysfonie □ artralgie / myalgie □ lokalizace: ................................... □ dušnost PEF nebo FEV1: ...................................
VícePřednáška 5: Neuropřenašeče: serotonin
kanálů a inhibice napěťově ovládaných kanálů vápníkových. Farmakologie serotoninového receptoru Serotoninové receptory se vyznačují pro své jednotlivé subtypy specifickými ligandy. Díky tomu existu...
VíceCestovní zpráva - Prof. MUDr. Cyril Höschl DrSc. FRCPsych.
(souvisí s výdejem a řízením hormonů). Klinický účinek antipsychotik přitom koreluje s antagonismem na signálních drahách D2R/ βARR2/AKT. Laura M. Bohn (Florida) ve velmi komplikované teoretické př...
Vícelovistatin
III. „Bioprecursor prodrugs“ Clopidogrel vsPrasugrel Clopidogrel je proléčivo aktivované jaterním cytochromem P450. Aktivní intermediát tvoří disulfidický můstek s ADP receptorem krevních dest...
Více