SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Simgal 10

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Simgal 10 mg
Simgal 20 mg
Simgal 40 mg
potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Simgal 10 mg: jedna potahovaná tableta přípravku obsahuje monohydrát laktózy 69,5 mg.
Simgal 20 mg: jedna potahovaná tableta přípravku obsahuje monohydrát laktózy 139 mg.
Simgal 40 mg: jedna potahovaná tableta přípravku obsahuje monohydrát laktózy 278 mg.
Přípravek obsahuje i sójový lecitin.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
10 mg tableta: světle růžová potahovaná tableta čočkovitého tvaru, hladkého povrchu, beze skvrn.
20 mg tableta: růžová potahovaná tableta čočkovitého tvaru s půlící rýhou na jedné straně.
40 mg tableta: tmavě růžová potahovaná tableta čočkovitého tvaru s půlící rýhou na jedné straně.
Pouze na doporučení lékaře lze 20mg a 40mg tabletu rozdělit na dvě stejné dávky. Tablety by neměly
být půleny rukou (viz bod 4.2).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolemie
Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené hyperlipidemie jako doplněk diety v případech,
kdy nebyla dostatečná odpověď na samotnou dietu a jiná nefarmakologická opatření (např. cvičení,
snížení tělesné hmotnosti).
Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem léčby
vedoucích ke snížení hladin lipidů (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy jsou takovéto formy
léčby nevhodné.
Kardiovaskulární prevence
Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým
kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetes mellitus, kteří mají normální nebo zvýšené hladiny
1/16
cholesterolu, jako doplněk opatření k úpravě jiných rizikových faktorů nebo jiné kardioprotektivní
léčby (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Rozmezí dávek je 5-80 mg/den podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v
případě potřeby možno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů až na maximální dávku 80 mg/den,
která se užívá v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje u pacientů se závažnou
hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací.
Hypercholesterolemie
U pacienta je nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu. Tento
režim by měl pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem Simgal. Obvyklá počáteční dávka je
10-20 mg/den, která se podává v jedné dávce večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího
snížení LDL-cholesterolu (více než 45%), lze začít s dávkou 20-40 mg/den podávanou v jedné dávce
večer. V případě potřeby je možné dávkování upravit, jak je uvedeno výše.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučené dávkování 40 mg/den večer nebo 80
mg/den podávaných ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simgal by se měl u těchto
pacientů podávat jako doplněk k jiným formám léčby vedoucích ke snížení lipidů (např. aferéza LDL)
nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.
Kardiovaskulární prevence
Obvyklá počáteční dávka přípravku Simgal u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční
(ICHS, s hyperlipidemií nebo bez ní) je 20-40 mg/den podávaných v jedné dávce večer.
Farmakoterapii lze zahájit současně s dietou a cvičením. V případě potřeby je možné dávkování
upravit, jak je uvedeno výše.
Současná léčba
Simgal je účinný v monoterapii nebo kombinované terapii se sekvestranty žlučových kyselin.
Přípravek by měl být podán  2 hodiny před nebo  4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových
kyselin.
U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nebo
hypolipidemické dávky ( 1 g/den) niacinu současně s přípravkem Simgal by neměla dávka přípravku
Simgal překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně s přípravkem Simgal amiodaron nebo
verapamil by neměla dávka přípravku Simgal překročit 20 mg/den (viz bod 4.4 a 4.5).
Dávkování při renální insuficienci
U pacientů se středně těžkou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná. U pacientů s těžkou
renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky vyšší než 10 mg/den pečlivě
zvážit a jsou-li nutné podávat je opatrně.
Použití u starších lidí
Úprava dávkování není nutná.
Pediatrická populace
Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)
U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po
první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolemií je obvyklá
doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením
2/16
léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i
v průběhu léčby simvastatinem.
Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je
nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými
doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.
Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.
Způsob podání
Tablety nejsou určeny k půlení. Pokud je lékařem doporučeno tablety půlit, měl by být použit
k rozpůlení nůž.
4.3 Kontraindikace
 Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
 Aktivní onemocnění jater nebo etiologicky nejasné přetrvávající zvýšení sérových transamináz
 Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
 Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů HIV
protézy (např. nelfinavir), erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) (viz bod
4.5).
 Simgal obsahuje sojový lecitin. V případě alergie na soju, nesmí být přípravek Simgal použit.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Intersticiální plicní choroba
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Je-li podezření, že se u pacienta
vyvinula instersticiální plicní choroba, je nutno léčbu statiny ukončit.
Myopatie/rabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, občas způsobuje myopatii projevující
se bolestmi svalů, citlivostí na dotek nebo svalovou slabostí, přičemž hladiny kreatinkinázy jsou vyšší
než 10násobek horní hranice normálního rozmezí. Někdy může dojít až k rabdomyolýze s akutním
renálním selháním (vzniklým na základě myoglobinurie) nebo bez něj; vzácně se vyskytly i případy
úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.
Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rabdomyolýzy na dávce.
V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 050 pacientů simvastatinem, z nichž 24 747
(přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt
myopatie přibližně 0,02 %, 0,08 % a 0,53 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto
studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly
vyřazeny.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.
Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po usilovném cvičení nebo v jiných případech, kdy se dá
zvýšení CK předpokládat, protože to může znesnadnit interpretaci výsledků měření. Pokud jsou
výchozí hladiny CK signifikantně zvýšeny ( 5násobek horní hranice normálu), doporučuje se měření
CK opakovat za 5-7 dnů, aby se výsledky potvrdily.
3/16
Před léčbou
Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je
nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest
nebo citlivost svalů, popř. svalovou slabost.
Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů, kteří mají predispozice k rabdomyolýze. Ke stanovení
referenční výchozí hodnoty by se hladina CK měla měřit před zahájením léčby v těchto případech:






Starší lidé (věk  70 let)
Poruchy funkce ledvin
Nekontrolovaná hypotyreóza
Vrozené svalové onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze
Svalová toxicita po statinu nebo fibrátu v minulosti
Alkoholismus.
V uvedených případech je nezbytné zvážit rizika léčby ve vztahu k možnému přínosu a častěji
pacienty sledovat. Pokud se u pacienta vyskytlo v minulosti svalové onemocnění po fibrátu nebo
statinu, léčba jinými léky této skupiny by měla být zahájena s velkou opatrností. V případě významně
zvýšených výchozích hladin CK ( 5násobek horní hranice normálu) léčbu simvastatinem nelze
zahájit.
Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.
V průběhu léčby
V případě výskytu svalové bolesti, slabosti nebo křečí během léčby statinem je nezbytné stanovit
hladiny CK. Pokud jsou hladiny signifikantně zvýšeny ( 5násobek horní hranice normálu) bez
usilovného cvičení, je nutno léčbu ukončit. Pokud jsou svalové příznaky závažné nebo jsou obtěžující
během dne i přesto, že hladiny CK jsou  5násobek horní hranice normálu, mělo by se zvážit
přerušení léčby. V případě podezření na myopatii z jakéhokoliv důvodu je léčbu třeba přerušit.
Pokud příznaky ustoupí a hladiny CK se vrátí do normálu, může být znovu zahájena léčba statinem
nebo zavedena léčba jiným podobným statinem v nízkých dávkách, přičemž je nutno pacienta častěji
sledovat.
Léčba simvastatinem by se měla na přechodnou dobu ukončit několik dní před plánovanou větší
operací nebo pokud se vyskytne závažnější zdravotní problém či je nutno provést větší operační
výkon.
4/16
Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivého přípravku (viz bod 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významně zvýšeno při současném užívání simvastatinu se silnými
inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erythromycin,
klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon),
s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2).
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je také zvýšeno při současném užívání s ostatními fibráty,
hypolipidemickými dávkami ( 1 g/den) niacinu nebo při současném podávání amiodaronu nebo
verapamilu s vysokými dávkami simvastatinu (viz bod 4.2 a 4.5). Toto riziko je mírně zvýšeno, pokud
se se simvastatinem v dávce 80 mg užívá diltiazem nebo amlodipin (viz body 4.2 a 4.5). Riziko
myopatie, včetně rabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se
simvastatinem (viz bod 4.5).
Proto je současné užívání simvastatinu s inhibitory CYP3A4, jako jsou itrakonazol, ketokonazol,
flukonazol, posakonazol, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), erythromycin, clarithromycin,
telithromycin a nefazodon, kontraindikováno (viz odst. 4.3 a 4.5). Pokud je léčba itrakonazolem,
ketokonazolem,
flukonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo
telithromycinem nezbytná, je nutno po dobu léčby přerušit terapii simvastatinem.
Zvýšené opatrnosti je potřeba při kombinaci simvastatinu a některých méně účinných inhibitorů
CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz bod 4.2 a 4.5). Je třeba se vyvarovat současného
požití grapefruitového džusu se simvastatinem.
Dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo
hypolipidemické dávky ( 1 g/den) niacinu překročit 10 mg denně.
Je nutno se vyvarovat současného užívání simvastatinu s gemfibrozilem, pokud předpokládaný přínos
léčby nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. U kombinované léčby simvastatinem v dávce
10 mg/den a jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinem, cyklosporinem nebo danazolem je také
třeba zvážit klinický přínos oproti potenciálnímu riziku těchto kombinací (viz bod 4.2 a 4.5).
Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu nebo niacinu v dávkách snižujících hladinu lipidů
(≥1g/den) se simvastatinem, protože každá z těchto látek může způsobit myopatii, pokud je užívána
samostatně.
Kombinovaného užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo
verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřevažuje nad zvýšeným rizikem
myopatie (viz bod 4.2 a 4.5).
Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí
být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem
Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
výrazné přetrvávající zvýšení (na 3 násobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po
přerušení nebo ukončení léčby simvastinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz pozvolna
klesaly na úroveň před léčbou.
Jaterní testy se doporučuje provádět před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska
nezbytné. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí podstoupit další vyšetření před zvýšením
dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg, a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu
prvního roku. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin
5/16
sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření okamžitě zopakovat a v dalším průběhu
léčby je provádět častěji. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na
3násobek horní hranice normálu a přetrvávají, měl by se simvastatin vysadit.
Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.
Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (méně než 3násobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz.
Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly
doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2 , zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Pediatrická populace
Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku)
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích
Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti
léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených
placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované
studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní
zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1.). Dospívající
dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body
4.3 a 4.6). U pacientů ve věku <18let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení >48
týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin
nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.
Simgal obsahuje laktosu. Proto není vhodný pro pacienty s galaktosémií, nedostatkem laktázy a
glukoso-galaktosovým malabsorpčním syndromem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, která mohou samotná způsobit myopatii
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání s fibráty a niacinem
(kyselina nikotinová) ( 1 g/den). Byla také popsána farmakokinetická interakce s gemfibrozilem
vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz níže Famakokinetické interakce, část 4.2 a
4.4). Pokud je simvastatin podáván současně s fenofibrátem není riziko myopatie vyšší než součet
individuálních rizik každé látky. Adekvátní data o farmakovigilanci a farmakokinetice k ostatním
fibrátům nejsou dostupná.
Farmakokinetické interakce
Předepsaná doporučení pro interagující léčiva jsou shrnuta v tabulce níže (další podrobnosti jsou
uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
6/16
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy
Interagující léčiva
Předepsaná doporučení
Potentní inhibitory CYP3A4:
Itrakonazol
Kontraindikováno
podávání
se
Ketokonazol
simvastatinem
Posakonazol
Flukonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory proteázy HIV (např. nelfinavir)
Nefazodon
Gemfibrozil
Vyvarovat se podávání, ale pokud je to
nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg
simvastatinu denně
Cyklosporin
Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu
Danazol
denně
Další fibráty (kromě fenofibrátu)
Amiodaron
Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu
Verapamil
denně
Diltiazem
Nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu
Amlodipin
denně
Kyselina fusidová
Pacienti musí být pečlivě sledováni.
Může se zvážit dočasné přerušení léčby
simvastatinem.
Grepová šťáva
Vyvarovat se požití grepové šťávy
během podávání simvastatinu
Účinky jiných léčivých látek na simvastatin
Interakce s CYP3A4
Simvastatin je biotransformován pomocí cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450
3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením plazmatické koncentrace inhibitoru HMGCoA reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
flukonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV protézy (např.
nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu způsobilo více než 10násobné zvýšení
kyseliny simvastatinu (aktivního metabolitu beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vyvolal 11násobné
zvýšení kyseliny simvastatinu.
Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV
proteázy (např. nelfinavir), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem
kontraindikována. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem
nebo telitromycinem nezbytná, je nutno po dobu léčby přerušit terapii simvastatinem. Zvýšené
opatrnosti je potřeba při kombinaci simvastatinu a některých méně účinných inhibitorů CYP3A4:
cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz bod 4.2 a 4.4).
Cyklosporin
Při současném podávání cyklosporinu s vysokými dávkami simvastatinu je zvýšeno riziko
myopatie/rabdomyolýzy (viz bod 4.2 a 4.4). Proto by u pacientů současně léčených cyklosporinem
neměla dávka simvastatinu překročit 10 mg na den. Ačkoli mechanismus není zcela znám, cyklosporin
zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4.
7/16
Danazol
Při současném podávání danazolu s vysokými dávkami simvastatinu je zvýšeno riziko myopatie a
rabdomyolýzy (viz bod 4.2 a 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9násobně pravděpodobně inhibicí glukuronidace
(viz bod 4.2 a 4.4).
Amlodipin
Riziko myopatie je zvýšeno u pacientů současně užívající amlodipin a simvastatin v dávce 80 mg.
Riziko myopatie není zvýšeno u pacientů užívajících současně amlodipin a simvastatin v dávce 40 mg.
Ve farmakokinetické studii, vedlo současné podávání s amlodipinem k 1,6násobnému zvýšení
expozice kyselinou simvastatinu.
Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s amlodipinem překročit 40 mg
denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.
Amiodaron, verapamil
Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje současným podáváním amiodaronu nebo verapamilu
s vysokými dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie
zaznamenána u 6% pacientů užívajících simvastatin 80 mg a amiodaron.
Analýza dostupných klinických studií ukázala výskyt myopatií přibližně u 1% pacientů, kteří užívali
simvastatin 40 mg nebo 80 mg a verapamil. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podání
s verapamilem ke 2,3násobnému zvýšení kyseliny simvastatinu pravděpodobně v důsledku inhibice
CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů současně léčených
amiodaronem nebo verapamilem pokud předpokládaný klinický přínos nepřeváží nad zvýšeným
rizikem myopatie a rabdomyolýzy.
Diltiazem
Analýza dostupných klinických studií ukázala, že myopatie se vyskytuje u 1% pacientů užívajících
simvastatin 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg nebylo
zvýšeno při současném podávání diltiazemu (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii způsobilo
současné podávání diltiazemu 2,7násobné zvýšení kyseliny simvastatinu pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 40 mg denně u pacientů současně
léčených diltiazemem, pokud předpokládaný klinický přínos nepřeváží nad zvýšeným rizikem
myopatie a rabdomyolýzy.
Kyselina fusidová
Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko
myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rabdomyolýzy. Může se zvážit
dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající
kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4).
Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné požití velkého množství (více než 1 litr
denně) grapefruitové šťávy se simvastatinem vedlo k 7 násobnému zvýšení kyseliny simvastatinu.
Požití 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer způsobilo 1,9 násobné zvýšení. P roto je
nutno se vyvarovat požití grapefruitové šťávy během léčby simvastatinem.
Kolchicin
Byly hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy při současném podání kolchicinu a simvastatinu u
pacientů s renální insuficiencí. Z tohoto důvodu se doporučuje u pacientů užívajících tuto kombinaci
podrobné klinické monitorování.
8/16
Rifampicin
Rifampicin je potentní induktor P450 3A4, proto pacienti, kteří podstupují dlouhodobou terapii
rifampicinem (např. léčba tuberkolózy), mohou zaznamenat snížený účinek simvastatinu.
Farmakokinetická studie na normálních dobrovolnících ukázala, že oblast pod křivkou plazmatických
koncentrací (AUC) u kyseliny simvastatinové se snížila při současném podání rifampicinu o 93 %.
Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s
hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den vyvolal mírné zvýšení účinku kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio) se
zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii na zdravých dobrovolnících a z 2,6 na 3,4 ve studii na
pacientech. Velmi zřídka byly zaznamenány případy zvýšeného INR. U pacientů užívajících
kumarinová antikoagulancia by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby
simvastatinem a dostatečně často v počáteční fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné
změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento
parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat
stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena
krvácením ani změnami protrombinového času.
Digoxin
Inhibicí P-glykoproteinu může simvastatin zvýšit plazmatickou koncentraci digoxinu.
Účinek simvastatinu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že simvastatin
ovlivňuje plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Viz bod těhotenství.
Těhotenství
Simgal je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované
klinické studie se simvastatinem. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po nitroděložní expozici
inhibitory HMG-CoA reduktázy. Při analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u
nichž došlo v prvním trimestru k podávání simvastatinu nebo jiného velmi podobného inhibitoru
HMG-CoA reduktázy, byl však výskyt vrozených anomálií srovnatelný s běžnou populací. Tento
počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího
nárůstu vrozených anomálií oproti běžnému výskytu.
I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomků pacientek
užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy, lišil od výskytu
v běžné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je
prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a za normálních
okolností by vysazení hypolipidemik během těhotenství mělo mít jen malý dopad na dlouhodobé
riziko související s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se Simgal nesmí podávat těhotným
ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčba přípravkem
Simgal musí být po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušena.
9/16
Kojení
Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Vzhledem
k tomu, že do mateřského mléka se vylučuje mnoho léčivých látek a pro potenciální závažné
nežádoucí účinky ženy užívající Simgal nesmí své děti kojit (viz bod 4.3).
Fertilita
Data nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Simgal nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení
motorových vozidel a obsluze strojů by se mělo však vzít v potaz, že simvastatin může zřídka vyvolat
závratě, což je známo z postmarketingového použití tohoto léku.
4.8 Nežádoucí účinky
Frekvence následujících nežádoucích příhod, které byly zaznamenány během klinických studií a/nebo
v postmarketingovém použití, jsou zařazeny do kategorií na základě hodnocení jejich výskytu
v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem-kontrolovaných studiích, a to studie HPS provedené na 20 536
pacientech a studie 4S, do které bylo zařazeno 4 444 pacientů (viz bod 5.1). Ve studii HPS byly
zaznamenávány pouze závažné nežádoucí příhody, myalgie a zvýšení sérových transamináz a CK. Ve
studii 4S byly zjištěny všechny nežádoucí příhody uvedené níže. Pokud byla v těchto studiích
incidence nežádoucích příhod po simvastatinu nižší než u placeba (nebo podobná) a byla zaznamenána
spontánní hlášení podobných příhod s kauzálním vztahem, byly tyto nežádoucí příhody považovány za
příhody vyskytující se „vzácně“.
Ve studii HPS (viz bod 5.1), do které bylo zařazeno 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce
40 mg/den (n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267), byl bezpečnostní profil u pacientů léčených
simvastatinem a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelný. Četnost
vysazení pro nežádoucí účinky byla srovnatelná (4,8% u pacientů užívajících simvastatin 40 mg vs.
5,1% u pacientů užívajících placebo). Výskyt myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg byl
< 0,1%. Ke zvýšení transamináz (> 3násobek horní hranice normálu potvrzený opakovaným
vyšetřením) došlo u 0,21% (n = 21) pacientů užívajících simvastatin 40 mg a 0,09% (n = 9) pacientů
užívajících placebo.
Pediatrická populace
Děti a dospívající (10 až 17 let věku)
Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které
byly alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární
hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem
obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a
pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici žádné údaje.
(Viz body 4.2, 4.4 a 5.1.).
Frekvence nežádoucích příhod jsou rozděleny do kategorií následovně: velmi časté ( 1/10), časté (≥
1/100,  1/10), méně časté (≥ 1/1000,  1/100), vzácné (≥ 1/10 000,  1/1000), velmi vzácné
( 1/10 000) včetně izolovaných hlášení.
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: anémie
10/16
Poruchy nervového systému
Méně časté: poruchy spánku včetně nespavosti, nočních můr, deprese, ztráta paměti
Vzácné: bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie, periferní polyneuropatie.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Ojediněle byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě.
Gastrointestinální poruchy
Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: hepatitida/žloutenka
Velmi vzácné: jaterní selhání
Poruchy kůže a podkoží
Vzácné: vyrážka, svědění, alopecie
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Vzácné: myopatie, rabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání (viz bod 4.4), bolest svalů,
svalové křeče, myositida, polymyositida.
Není známo: tendinopatie, někdy komplikované rupturou šlachy, imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)
Celkové reakce a reakce v místě aplikace
Vzácné: astenie, sexuální dysfunkce.
Vzácně byl hlášen hypersenzitivní syndrom s některými z těchto příznaků: angioedém, "lupus-like"
syndrom, revmatická polymyalgie, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eosinofilie,
zvýšená sedimentace, artritida, artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dušnost a
malátnost.
Laboratorní nálezy:
Vzácně: zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST, GMT) (viz bod 4.4 Účinky na játra),
zvýšení ALP; zvýšení sérových hladin CK (viz bod 4.4).
Skupinové účinky
• Poruchy spánku (včetně nočních můr)
• Ztráta paměti
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
11/16
Do současné doby bylo hlášeno jen málo případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g.
Všichni pacienti se zotavili bez následků. Specifická léčba předávkování není. Při případném
předávkování je léčba symptomatická a podpůrná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01
Po perorálním podání je simvastatin, inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou aktivní
formu beta-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, která je
časným a rychlost určujícím krokem v biosyntéze cholesterolu.
Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se
tvoří z lipoproteidu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně
prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus LDL-snižujícího účinku
simvastatinu spočívá jak ve snižování hladin VLDL-cholesterolu, tak v indukci LDL receptoru
vedoucí ke snížení tvorby a zvýšení katabolizmu LDL-cholesterolu. Během léčby simvastatinem
dochází i k výraznému snížení apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin zvyšuje HDL-cholesterol a
snižuje plazmatické hladiny triglyceridů. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměru
celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již přítomná ICHS
Ve studii Heart Protection Study (HPS) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u 20 536
pacientů (ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez hyperlipidemie, kteří měli v anamnéze
ischemickou chorobou srdeční, jiné okluzivní arteriální onemocnění nebo diabetes mellitus. V této
studii bylo 10 267 pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 pacientů bylo léčeno
placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6 793 pacientů (33%) hladiny LDLcholesterolu pod 116 mg/dl; 5 063 pacientů (25%) mělo hladiny mezi 116 a 135 mg/dl a u 8 680
pacientů (42%) byly hladiny vyšší než 135 mg/dl.
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den významně snížila oproti placebu riziko celkové mortality
(1328 [12,9%] pacientů léčených simvastatinem vs. 1507 [14,7%] pacientů na placebu; p=0,0003)
díky 18% poklesu koronární mortality (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; absolutní snížení rizika
bylo 1,2%). Pokles úmrtí na jiné než vaskulární onemocnění nebyl statisticky signifikatní. Simvastatin
také snížil riziko závažných koronárních příhod (jako souhrnného hodnoceného parametru
zahrnujícího nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27% (p < 0,0001). Léčba simvastatinem vedla ke
snížení nutnosti provedení koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo
perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30% (p < 0,0001) a revaskularizačních výkonů
na tepnách dolních končetin a na jiných než koronárních tepnách o 16% (p=0,006). Simvastatin snížil
riziko cévních mozkových příhod (CMP) o 25% (p < 0,0001), což je přisuzováno 30% snížení
ischemických CMP (p < 0,0001). Ve skupině pacientů s diabetem simvastatin také snížil riziko
rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách
(operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21%
(p=0,0293). Relativní snížení četnosti příhod bylo srovnatelné ve všech hodnocených podskupinách
pacientů včetně skupiny pacientů bez koronárního onemocnění, kteří měli cerebrovaskulární nebo
periferní arteriální onemocnění, mužů i žen, pacientů ve věku do 70 let nebo starších při vstupu do
studie, pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze a především pacientů s LDL-cholesterolem nižším
než 3,0 mmol/l při zařazení do studie.
12/16
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem
u 4 444 pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli výchozí hodnotu celkového cholesterolu
212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni
dietou, standardní péčí a simvastatinem v dávce 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223)
po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30% (absolutní snížení rizika = 3,3%).
Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42% (absolutní snížení rizika = 3,5%). Léčba simvastatinem
vedla ke snížení rizika závažných koronárních příhod (úmrtí na ICHS, v nemocnici ověřený a němý
nefatální IM) o 34%. Simvastatin také významně snížil riziko fatálních a nefatálních
cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka) o 28%. Mezi
skupinami pacientů nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.
Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg/den, 20 mg/den, 40
mg/den a 80 mg/den bylo zaznamenáno průměrné snížení LDL-cholesterolu o 30% při podávání
dávky 10 mg/den, 38% po dávce 20 mg/den, 41% po dávce 40 mg/den a 47% po dávce 80 mg/den. Ve
studiích provedených na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali
simvastatin 40 mg nebo 80 mg, byla střední hodnota snížení triglyceridů 28% po dávce 40 mg/den a
33% po dávce 80 mg/den (2% u placeba); průměrné zvýšení HDL-cholesterolu bylo 13% po dávce 40
mg/den a 16% po dávce 80 mg/den (3% u placeba).
Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II
a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední
hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno do
skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie
vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou
LDL-C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg
druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144
pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.
Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po
48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota
dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 mg/dl až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené
simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině
léčené placebem.
Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních
intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích
hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval
střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na
kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení
morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající betahydroxykyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně
v játrech; hydrolýza v lidské plazmě je velmi pomalá.
13/16
Absorpce
U člověka se simvastatin velmi dobře absorbuje a podléhá významnému first-pass efektu v játrech.
Extrakce v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku aktivní formy.
Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémové cirkulaci po perorálním podání simvastatinu je nižší
než 5% dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivních inhibitorů je dosažena přibližně za 1-2
hodiny od podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci simvastatinu.
Farmakokinetické studie po jednorázové dávce a opakovaných dávkách potvrdily, že nedochází ke
kumulaci simvastatinu po aplikaci více dávek.
Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na proteiny je  95%.
Eliminace
Simvastatin je substrátem CYP3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu, které se
nacházejí v lidské plazmě, jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po podání
perorální dávky radioaktivně značeného simvastatinu člověku bylo 13% radioaktivity zjištěno v moči
a 60% ve stolici během 96 hodin. Množství, které se objevilo ve stolici, představuje absorbovaný
přípravek vyloučený žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci metabolitu betahydroxykyseliny byl průměrný biologický poločas 1,9 hodiny. Pouze 3% (průměrně) i.v. dávky bylo
vyloučeno močí v podobě inhibitorů.
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.
Zvláštní populace
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s
polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí
a dospívajících nejsou k dispozici.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném
podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádná jiná rizika pro
člověka než ta, která mohou být způsobená farmakologickým působením léčivé látky. V maximálně
tolerovaných dávkách u potkana a králíka simvastatin nevyvolal malformace plodu, a neměl žádný
negativní vliv na fertilitu, reprodukční funkce nebo neonatální vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Kyselina askorbová
Butylhydroxyanisol
Monohydrát kyseliny citronové
Mikrokrystalická celulosa
Předbobtnalý kukuřičný škrob 1500
Magnesium-stearát
14/16
Monohydrát laktosy
Potah:
Potahová soustava Opadry OY-B-34915 růžová (10 mg tableta):
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Sojový lecithin
Xanthanová klovatina (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Lak indigokarmínu (E 132)
Potahová soustava Opadry OY-B-34917 růžová (20 mg tableta):
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Sojový lecithin
Xanthanová klovatina (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)
Potahová soustava Opadry AMB 80W36564 hnědá (40 mg tableta):
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Sojový lecithin
Xanthanová klovatina (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem
a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr Al/PVC/PVDC, krabička.
Velikost balení: 28 tablet, 84 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
15/16
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Czech Industries s.r.o.., Ostravská 29, 747 70 Opava - Komárov, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Simgal 10 mg - 31/195/00-C
Simgal 20 mg - 31/196/00-C
Simgal 40 mg - 31/197/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29.3.2000/14.4.2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
16/16