SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
APO-SIMVA 10
APO-SIMVA 20
APO-SIMVA 40
Potahované tablety
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje simvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg.
Pomocné látky:
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Obsah laktosy
APO-SIMVA 10 obsahuje 65.7 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.
APO-SIMVA 20 obsahuje 131.5 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.
APO-SIMVA 40 obsahuje 292.9 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
APO-SIMVA 10: světle oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety s dělící rýhou na jedné
straně. Tableta může být rozdělena na dvě stejné poloviny.
APO-SIMVA 20: žlutohnědé, oválné, bikonvexní, potahované tablety.
APO-SIMVA 40: červené, oválné, bikonvexní, potahované tablety.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Hypercholesterolémie
Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie, jako přídavný prostředek k dietě,
je-li odpověď na dietu a jinou nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, snížení hmotnosti)
nedostatečná..
Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako přídavek k dietě a jiné hypolipidemické
léčbě (např. LDL aferéza) nebo pokud takové formy léčby nejsou vhodné.
Kardiovaskulární prevence
Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým
kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetem s normálními nebo zvýšenými hladinami
cholesterolu, jako přídavek ke korekci jiných rizikových faktorů a další kardioprotektivní léčbě (viz
bod 5.1).
1/12
4.2
Dávkování a způsob podání
Rozmezí dávky přípravku je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu
dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální hodnotu
80 mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s vážnou
hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací.
Hypercholesterolémie
U pacienta je nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu; tuto
dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem. Obvyklá počáteční dávka je 10-20
mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C
(přes 45 %), lze začít s dávkou 20-40 mg/den, podávanou jednorázově večer. V případě potřeby lze
dávku upravovat dle pokynů uvedených výše.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie
Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka pro pacienty s homozygotní
familiární hypercholesterolémií 40 mg/den simvastatinu večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích
dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Přípravek je nutno u těchto pacientů užívat jako přídavný
způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy
léčby k dispozici.
Kardiovaskulární prevence
Obvyklá dávka přípravku je 20 až 40 mg/den podávaných v jedné večerní dávce u pacientů
s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s nebo bez hyperlipidémie). Farmakologická
léčba může být zahájena současně s dietou a cvičením. V případě potřeby lze dávku upravovat dle
pokynů uvedených výše.
Průvodní léčba
Přípravek je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových
kyselin. Časový odstup mezi statinem a pryskyřicí je buď > 2 hodiny před nebo >4 hodiny po podání
sekvestrantu žlučových kyselin.
U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo jiné fibráty (kromě
fenofibrátu) nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin překročit 10 mg/den. U pacientů
užívajících současně amiodaron nebo verapamil nesmí dávka přípravku obsahujícího simvastatin
překročit 20 mg/den (Viz body 4.4 a 4.5.)
Dávkování u renální insuficience
U pacientů se středně těžkou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná.
U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10
mg/den pečlivě zvážit a, jsou-li nutné, podávat je opatrně.
Použití u starších pacientů
Není nutná úprava dávkování.
Použití u dětí a dospívajících
Zkušenost s použitím u dětí je omezená. Přípravek není doporučen k pediatrickému použití.
2/12
4.3
Kontraindikace
-
Hypersenzitivita na simvastatin nebo kteroukoliv pomocnou látku
-
Aktivní onemocnění jater nebo trvalé zvýšení sérových transamináz neznámé etiologie
-
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, Inhibitory HIV
proteázy, erytromycin, klaritromycin, telitromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myopatie/Rhabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se
ve formě bolesti svalů nebo jejich slabosti, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než
10násobek horní hranice normálu. Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním
selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií a velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí.
Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktáz v plazmě.
Jako u ostatních HMG-CoA reduktázy inhibitorů je riziko myopatie/rhabdomyolýzy závislé na dávce.
V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41.050 pacientů simvastatinem a z nichž 24.747
(přibližně 60%) bylo léčeno minimálně 4 roky, byla incidence myopatie přibližně 0.02%, 0.08% a
0.53% při dávkách 20, 40 a 80 mg za den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a byly
vyloučeny některé přípravky se známou interakcí.
Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné možné
alternativní příčiny zvýšení CK, jelikož v takovém případě je ztížena interpretace výsledku. Jsou-li
počáteční hladiny CK významně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), hladiny by měly být
přeměřeny za 5 – 7 dní k potvrzení výsledků.
Před léčbou
Všichni pacienti zahajující léčbu simvastatinem nebo pacienti, u nichž dochází ke zvýšení dávky
simvastatinu, by měli být upozorněni na riziko myopatie a poučeni, aby okamžitě oznámili jakékoliv
nevysvětlitelné bolesti ve svalech, napětí ve svalech nebo svalovou slabost.
Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rhabdomyolýzu. Ke stanovení referenční
počáteční hodnoty by hladina CK měla být měřena před zahájením léčby v následujících případech:
-
Starší pacienti (věk > 70 let)
-
Renální poškození
-
Nekontrolovaná hypotyreóza
-
Osobní či rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
-
Svalová toxicita během léčby statinem či fibrátem v anamnéze
-
Alkoholismus.
V takových případech je třeba zvážit riziko léčby vůči možnému přínosu a doporučuje se klinické
sledování. Pokud pacient v minulosti prodělal svalové onemocnění při léčbě fibrátem či statinem,
léčba jiným zástupcem dané třídy léků by měla zahájena s opatrností. Jsou-li počáteční hladiny CK
signifikantně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), léčba by neměla být zahájena.
3/12
Během léčby
Pokud se během léčby statinem objeví svalová bolest, slabost či křeče, je třeba stanovit hladiny CK u
daného pacienta. Pokud měření není provedeno po namáhavém cvičení a hladiny jsou přesto
signifikantně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), léčba by měla být ukončena. Jsou-li
svalové symptomy vážné a způsobují-li každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby i
v případě, že jsou hladiny CK < 5násobek horní hranice normálu. V případě podezření na myopatii
jiné etiologie by měla být léčba ukončena.
Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, je možno zvážit opětovné zahájení léčby
statinem nebo nasazení jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého sledování pacienta.
Léčba simvastatinem by měla být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a
v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém.
Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při současném použití simvastatinu se
silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin,
inhibitory HIV proteázy, nefazodon) a gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. (viz bod 4.2)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se také zvyšuje při současném použití vyšších dávek simvastatinu
s jinými fibráty nebo při současném použití amiodaronu či verapamilu (viz body 4.2 a 4.5). Existuje i
mírné zvýšení rizika při použití diltiazemu s 80 mg simvastatinu. Riziko myopatie, včetně
rhabdomyolýzy, může být zvýšeno současným užíváním simvastatinu s kyselinou fusidovou (viz bod
4.5).
V případě inhibitorů CYP3A4 je použití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem,
inhibitory HIV proteázy, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem,
klaritromycinem, telitromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito
přípravky přerušit. Opatrnosti je dále třeba při kombinaci simvastatinu se slabšími inhibitory
CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba vyvarovat se konzumace
grapefruitového džusu současně se simvastatinem.
U pacientů užívajících současně cyklosporin, danazol nebo gemfibrozil nesmí dávka přípravku
obsahujícího simvastatin překročit 10 mg/den. Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití
simvastatinu s gemfibrozilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží její
rizika. Přínos kombinovaného použití simvastatinu 10 mg denně s jinými fibráty (kromě fenofibrátu),
cyklosporinem nebo danazolem by měl být pečlivě zvážen vůči potenciálním rizikům takové
kombinace (Viz body 4.2 a 4.5.)
Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu nebo niacinu (≥ 1 g/day) současně se simvastatinem,
jelikož každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii.
Je třeba vyvarovat se kombinovaného použití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem či
verapamilem, pokud není pravděpodobné, že přínos této kombinace převáží riziko případné myopatie
(viz body 4.2 a 4.5).
Pokud je kombinace nutná, pacient užívající kyselinu fusidovou se simvastatinem by měl být pečlivě
sledován (viz bod 4.5). Má být zváženo přechodné vysazení léčby simvastatinem.
Jaterní účinky
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
výrazné přetrvávající zvýšení (na více než 3násobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po
přerušení nebo ukončení léčby tímto přípravkem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna
klesaly na úroveň před léčbou.
4/12
Před zahájením léčby a dále tak, jak je klinicky indikováno, se doporučuje provádění jaterních
funkčních testů. U pacientů, u nichž se dávka zvyšuje na 80 mg, by měl být proveden ještě jeden test
před zvýšením dávky, 3 měsíce po jejím zvýšení na 80 mg a poté periodicky (např. každého půl roku)
během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení
hladin sérových transamináz, u těchto pacientů je třeba měření provést okamžitě a poté má být
prováděno častěji. Pokud hladiny transamináz mají tendenci k progresi, zejména pokud se zvýší na
3násobek horní hranice normálu a zvýšení přetrvává, simvastatin by měl být vysazen.
Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.
Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (méně než 3násobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz.
Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly
doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, nedostatkem Lapp laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento
přípravek neměli užívat.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, která sama o sobě vyvolávají myopatii
Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje během současného podávání fibrátů a niacinu
(kyseliny nikotinové) (≥ 1 g/den). Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí
ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.2 a 4.4).
Při současném podávání simvastatinu a fenofibrátu neexistuje důkaz, že by riziko myopatie překročilo
souhrn jednotlivých rizik každého z přípravků. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici
farmakovigilanční a farmakokinetické údaje.
Farmakokinetické interakce
Doporučení pro látky způsobující interakce jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou
poskytnuty v textu, viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Látka způsobující interakci
Silné inhibitory CYP3A4 :
Itraconazol
Ketoconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV inhibitory proteáz
Nefazodon
Gemfibrozil
Ciclosporin
Danazol
Jiné fibráty (mimo fenofibrátu)
Amiodaron
Verapamil
Diltiazem
Fusidová kyselina
Doporučení
Kontraindikovány se simvastatinem
Vyhnout se, ale pokud nutné, nepřestoupit dávku
10 mg simvastatinu denně
Nepřesáhnout 10 mg simvastatinu denně
Nepřesáhnout 20 mg simvastatinu denně
Nepřesáhnout 40 mg simvastatinu denně
Pacienti by měli být pečlivě sledováni. Mělo by
být zváženo dočasné vysazení léčby
5/12
Grapefruitový džus
simvastatinem.
Při léčbě simvastatinem se vyhnout pití
grapefruitového džusu.
Účinky jiných léků na simvastatin
Interakce související s CYP3A4
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silní inhibitoři cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko
myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteázy a nefazodon. Současné podávání
itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu (aktivní
metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telitromycin vyvolal 11-násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinu.
Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitory HIV proteázy, erytromycinem,
klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikována. Je-li léčba itrakonazolem,
ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem
je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu
s jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.4).
Cyklosporin
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu zejména s vyššími
dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4). Proto by dávka simvastatinu u pacientů současné léčených
cyklosporinem neměla převýšit 10 mg denně. Ačkoliv mechanismus této interakce není zcela znám,
cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktasy. Zvětšení AUC kyseliny symvastatinu je
patrně způsobeno částečně inhibicí CYP3A4.
Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9krát, zřejmě z důvodu inhibice glukuronidace (viz
body 4.2 a 4.4).
Amiodaron a verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu či verapamilu
s vyššími dávkami (viz bod 4.4). V probíhajících klinických studiích byla myopatie zaznamenána
u 6% pacientů užívajících simvastatin 80 mg a amiodaron.
Analýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% výskyt myopatie u pacientů užívajících
simvastatin v dávce 40 mg nebo 80 mg a verapamil. V jedné farmakokinetické studii vedlo současné
podávání verapamilu k 2,3-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, zřejmě částečně
z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu u pacientů současné léčených amiodaronem
či verapamilem neměla převýšit 20 mg denně, pokud není pravděpodobné, že by klinický přínos
převážil zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.
Diltiazem
Analýza dostupných klinických studií ukázala přibližně 1% výskyt myopatie u pacientů užívajících
simvastatin 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajích simvastatin v dávce 40 mg
nebylo zvýšeno současným podáváním diltiazemu (viz bod 4.4). V jedné farmakokinetické studii
vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7-násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu, zřejmě
částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu u pacientů současně léčených
diltizemem neměla převýšit 40 mg denně, pokud není pravděpodobné, že by klinický přínos převážil
zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy.
6/12
Fusidová kyselina
Riziko myopatie se může zvýšit při současném podání fusidové kyseliny se statiny, včetně
simvastatinu.. Byly hlášeny jednotlivé případy rhabdomyolýzy při kombinaci se simvastatinem. Má
být zváženo dočasné vysazení léčby simvastatinem. Pokud je kombinace nutná, pacienti užívající
kyselinu fusidovou se simvastatinem by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.4).
Danazol
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání danazolu s vyššími dávkami
simvastatinu (viz body 4.2 a 4.4).
Grapefruitový džus
Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná komzumace velkého množství (více než
1 litr denně) grapefruitového džusu a simvastatinu vedla k 7-násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinu. Konzumace 240 ml grapefruitového džusu ráno a užití simvastatinu večer k 1,9násobnému zvýšení. Proto je třeba vyvarovat se konzumace grapefruitového džusu během léčby
simvastatinem.
Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů
s hypercholesterolémií, simvastatin v dávce 20-40 mg/den vyvolal lehké zvýšení účinku
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International
Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve
studii s pacienty. Ve vzácných případech bylo hlášeno zvýšení INR. U pacientů, užívajících
kumarinová antikoagulancia, by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby
simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento parametr
monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty, užívající kumarinová antikoagulancia.
Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup.
Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani
změnami protrombinového času.
Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.
4.6
Těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3.).
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované
klinické studie se simvastatinem. Byly získány ojedinělé zprávy o vrozených anomáliích po
nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. V analýze přibližně 200 prospektivně
sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici přípravkem nebo jiným velmi
podobným inhibitorem reduktázy HMG-CoA, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná
s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska
dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě
incidence.
I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů
užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty
pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky přípravkem snížit koncentrace mevalonátu,
který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces, a pouhé
7/12
vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko
v souvislosti s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se přípravek nesmí podávat těhotným
ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčba přípravkem
se musí po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz bod 4.3.).
Kojení
Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do lidského mléka. Protože do
lidského mléka se vylučuje mnoho látek a pro potenciální závažné nežádoucí reakce by ženy užívající
simvastatin nesmí své děti kojit (viz bod 4.3).
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení
motorových vozidel či obsluze strojů je však třeba mít na paměti, že po uvedení přípravku na trh byla
vzácně zaznamenána závrať.
4.8
Nežádoucí účinky
Četnosti následujících nežádoucí účinků, které byly zaznamenány v klinických studiích a/nebo po
uvedení na trh, jsou kategorizovány dle hodnocení procenta jejich výskytu v rozsáhlých,
dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích jako HPS na 20 536 pacientech a 4S na
4 444 pacientech (viz bod 5.1). U HPS byly zaznamenávány pouze vážné nežádoucí účinky jako
myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. U 4S byly zaznamenány všechny níže uvedené
nežádoucí účinky. Pokud bylo procento výskytu u simvastatinu nižší nebo podobné výskytu u placeba
v těchto studiích a pokud došlo k podobným odůvodněně příčinně souvisejícím spontánním hlášením
účinků, tyto nežádoucí účinky jsou uváděné jako“vzácné”.
Ve studii HPS (viz bod 5.1.) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n
= 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených přípravkem a
pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku
nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících přípravek ve srovnání s 5,1 % u
pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících přípravek byla < 0,1 %. Ke
zvýšení transamináz (>3násobek horní hranice normálu potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u
0,21 % (n = 21) pacientů užívajících přípravek ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících
placebo.
Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté (> 1/10), Časté (≥ 1/100, < 1/10), Méně
časté (≥ 1/1000, < 1/100), Vzácné (≥ 1/10,000, < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10,000) včetně
izolovaných případů.
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: anémie.
Poruchy nervového systému
Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie.
Gastrointestinální poruchy
Vzácné: zácpa, bolest břicha, plynatost, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida.
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: hepatitida/žloutenka.
Velmi vzácné: selhání jater.
8/12
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: vyrážka, svědění, alopécie.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: myopatie, rhabdomyolýza (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: asténie.
Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů:
angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyositida, vaskulitida,
trombocytopénie, esinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka,
zřervenání, dušnost a malátnost.
Vyšetření
Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alanin aminotransferáza, aspartát aminotransferáza, γglutamyl transpeptidáza) (viz bod 4.4 Jaterní účinky), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hladin CK
v séru (viz bod 4.4).
4.9
Předávkování
Dosud byl zaznamenáno jen málo případů předávkování, maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni
pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Měla by být
nasazena symptomatická a podpůrná opatření.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A01
Po perorálním podání se simvastatin, který je inaktivním laktonem, v játrech hydrolyzuje na
příslušnou formu β-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy3-methylglutarylkoenzym A reduktáza). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát,
což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální a zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z VLDL
(lipoproteinu o velmi nízké hustotě) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL
receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak
snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením
produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému
snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin středně účinně zvyšuje hladiny HDL-C a
snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový C/HDLC a LDL-C/HDL-C.
Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční
Ve studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky terapie simvastatinem, u 20 536 pacientů
(ve věku 40-80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční, jiným
ischemickým arteriálním onemocněním nebo diabetem. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno
přípravkem 40 mg/den a 10 267 pacientům bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při
výchozím vyšetření mělo 6 793 (33 %) pacientů koncentrace LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 (25 %)
pacientů mělo koncentrace mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8 680 (42%) pacientů mělo koncentrace
vyšší než 135 mg/dl.
9/12
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snížila riziko celkové
mortality (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů
užívajících placebo; p = 0,0003) díky 18% snížení počtu úmrtí na ICHS (587 [5,7 %] versus 707
[6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika o 1,2 %). Snížení nevaskulárních úmrtí nedosáhlo
klinické významnosti. Simvastatin také snížil riziko velké koronární příhody (souhrnný koncový bod
sestávající z nefatálního IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu
absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní
transluminální koronární angioplastiky) a revaskularizačních výkonů na periferních tepnách o 30 %
(p<0,0001) a 16 % (p=0,006) a na jiných než koronárních tepnách. Simvastatin snížil riziko cévních
mozkových příhod o 25 % (p<0,0001) z důvodu 30% snížení ischemické mozkové příhody
(p < 0,0001). Kromě toho snížil simvastatin v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvoje
makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace
nebo angioplastika), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 %
(p=0,0293). Proporcionální snížení procenta příhod bylo podobné ve všech podskupinách
studovaných pacientů, a to pacientů bez ischemické choroby srdeční, ale s onemocnění mozkových
tepen nebo periferních artérií, mužů i žen, pacientů mladších nebo starších 70 let v době zařazení do
studie, v přítomnosti či nepřítomnosti hypertenze, zejména u pacientů s LDL cholesterolem pod
3,0 mmol/l v době zařazení do studie.
Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby přípravkem
simvastatinem na celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového
cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé,
placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu
(IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem 20-40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n
= 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o
3,3%). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5%). Simvastatin snížil i
riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o
34 %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních plus nefatálních cerebrovaskulárních příhod
(cévní mozková příhoda a tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný
statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.
Primární hypercholesterolémie a smíšená hyperlipidémie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu 10, 20, 40 a 80 mg denně u pacientů
s hypercholesterolémií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %, v uvedeném
pořadí. Ve studiích na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií léčených simvastatinem
v dávce 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28% (40 mg) a 33 % (80 mg) (placebo: 2 %)
a průměrné zvýšení HDL-C bylo 13 % (40 mg) a 16 % (80 mg) (placebo: 3 %).
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Simvastatin je neúčinný lakton, který je rychle hydrolyzován in vivo na příslušnou beta-hydroxy
kyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech;
v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá.
Absorpce
Simvastatin je u člověka dobře absorbován a prochází rozsáhlým efektem prvního průchodu játry.
Rozklad v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku účinné formy.
Zjištěná biologická dostupnost beta-hydroxy kyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce činí
méně než 5 % podané dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivního inhibitoru je dosaženo
přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci.
Farmakokinetika jednorázové dávky a opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po opakovaném
dávkování přípravku nedochází ke kumulaci.
10/12
Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho účinného metabolitu na proteiny krevní plazmy je > 95 %.
Eliminace
Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity
simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou beta-hydroxy kyselina a čtyři další účinné metabolity.
Po perorální dávce radioaktivně označeného simvastatinu u člověka se 13 % radioaktivity vyloučilo
močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství získané ve stolici představuje podíl absorbovaného
přípravku vyloučeného žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci beta-hydroxy
kyseliny je průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrně jen 0,3 % i.v. dávky bylo vyloučeno močí ve
formě inhibitorů.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na základě konvenčních studií na zvířatech zaměřených na farmkodynamiku, toxicitu opakované
dávky, genotoxicitu a kancerogenitu neexistují další rizika pro pacienta než ta, která mohou být
očekávaná v souvislosti s farmakologickým mechanismem. Při maximálních tolerovaných dávkách
simvastatin u potkanů a králíků nevyvolal malformace plodu a neměl účinky na fertilitu, reprodukční
funkci či neonatální vývoj.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), předbobtnalý škrob,
butylhydroxyanisol (E320), kyselina askorbová (E300), kyselina citronová (E330), kolidní bezvodý
oxid křemičitý (E551), mastek (E553b), magnesium-stearát (E470b)
Potah tablety: hypromelosa (E464), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), triethylcitrát (E1505), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), povidon (E1201).
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3
Doba použitelnosti
3 roky.
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.
6.5
Druh obalu a velikost balení
PVC/PVDC /Al blistry obsahující 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 100 nebo 250 potahovaných
tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko.
11/12
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
APO-SIMVA 10 : 31/289/05-C
APO-SIMVA 20 : 31/290/05-C
APO-SIMVA 40 : 31/291/05-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
24.8.2005
10. DATUM REVIZE TEXTU
20.10.2010
12/12