Definice přínosů neoadjuvatní chemoterapie karcinomu prsu

Definice přínosů neoadjuvatní chemoterapie karcinomu prsu

ročník
4
Journal
•
číslo
of
3
•
18.
září
2012
Clinical Oncology
E D I T O R I A L
Definice přínosů neoadjuvatní chemoterapie
karcinomu prsu
Anne F. Schott a Daniel F. Hayes, University of Michigan, Ann Arbor, MI
Viz související článek na str. 164
„Většinu sporů by bylo možno rychle ukončit, kdyby ti, kteří je
vedou, nejprve přesně definovali své výrazy a řídili se svými defi‑
nicemi.“
− Tryon Edwards1
Předoperační nebo neoadjuvantní chemoterapie je jednou z alter‑
nativ léčby pacientek s karcinomem prsu v časném stadiu. Neodju‑
vantní léčba je přirovnávána ke standardní, pooperační adjuvantní
chemoterapii s dvojím cílem: zlepšit přežití a usnadnit provedení
lokální terapie. Studie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project (NSABP) B‑18 a jiné studie2,3 však naneštěstí neprokázaly
prodloužení celkového přežití po neoadjuvantní chemoterapii. Neo‑
adjuvantní chemoterapie může změnit neresekovatelný, lokálně
pokročilý karcinom prsu na operabilní nádor4‑6 a může vést ke sní‑
žení stadia (downstaging) primárně operabilních nádorů, což se
projeví mírným zvýšením (ze 7 % na 12 %) počtu prs záchovných
výkonů.3,7,8 Odpověď mnoha pacientek je však nedostatečná, nebo
u nich není možno nezávisle na dosažené odpovědi provést operaci
šetřící prs, buď pro postižení kůže či hrudní stěny, nebo pro pří‑
tomnost multicentrického či víceložiskového onemocnění.9 Kromě
toho dává přibližně 10 % amerických žen přednost mastektomii,
přes doporučení chirurga provést výkon šetřící prs.10
Neoadjuvantní terapie umožňuje vedle potenciálního přínosu
spojeného se snížením stadia onemocnění přímé a časné pozoro‑
vání odpovědi na léčbu, což by mohlo teoreticky, v případě špatné
odpovědi, umožnit změnu léčebného plánu. Je však známou skuteč‑
ností, že klinické a radiografické monitorování v průběhu neoadju‑
vantní chemoterapie s cílem předpovědět patologickou kompletní
odpověď (pathologic complete response, pCR) je často nepřesné.11
I když není pochyb o špatné prognóze pacientek se špatnou počá‑
teční odpovědí, nevede vždy modifikace chemoterapie po pozoro‑
vané špatné odpovědi ke klinicky smysluplnému zlepšení dosaže‑
ných výsledků.12‑14 Vzhledem k těmto nedostatečným klinickým
výhodám neoadjuvantní chemoterapie je za léčebný standard pova‑
žována pooperační adjuvantní systémová terapie.15
Stav před operací by mohl být příležitostí ke studiu vlivu systé‑
mových terapií na biologii karcinomu prsu.15 Neoadjuvantní che‑
moterapie je přínosem jako nástroj pro výzkum, protože je zde jako
výsledný ukazatel k dispozici odpověď nádoru, a je dostupná tkáň
pro biopsii a vývoj biomarkerů. K usnadnění studií neoadjuvatní
terapie byly formulovány empirické definice pCR s cílem použít
pCR jako zástupný ukazatel dlouhodobých výsledků. Ve větším
Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 15 (May 20), 2012: pp 1747–1749
počtu studií bylo prokázáno, že zátěž patologicky detekovaným
reziduálním onemocněním po neoadjuvantní chemoterapii je spo‑
jena s dlouhodobou prognózou.2,16‑18 Bylo však dosaženo jen malé,
popřípadě žádné shody, co se týče přesné definice pCR.
V článku doprovázejícím tento editorial hledají von Minckwitz
a spol.19 východisko z dané kontroverzní situace na základě zkuše‑
ností získaných u více než 6 000 pacientek léčených v sérii sedmi
prospektivních klinických studií neoadjuvantní chemoterapie zalo‑
žené na antracyklinech a taxanech (z nichž některé používaly také
trastuzumab). Autoři porovnali několik stávajících definic pCR
s cílem určit, do jaké míry je každá z těchto definic použitelná jako
robustní zástupný ukazatel výsledného přežití pacientek. Podle oče‑
kávání zjistili, že s nejlepším přežitím korelovala nejvíce definice
pCR, která připouštěla přítomnost nejmenšího reziduálního one‑
mocnění v prsu a uzlinách. Navzdory sdělením některých autorů,
že reziduální invazivní karcinom nebo karcinom in situ malého roz‑
sahu nemá prognostický význam,16 ukazují výsledky této statisticky
velmi silné, sdružené analýzy prospektivně provedených studií neo‑
adjuvantní léčby, že tomu tak není: zjištění jakéhokoli reziduálního
karcinomu − in situ, invazivního nebo v axilárních lymfatických
uzlinách − bylo spojeno s horší prognózou než v nálezu komplet‑
ního vymizení nádoru.
Tento výsledek sám o sobě pravděpodobně není jediným důvo‑
dem opravňujícím k publikaci v odborném časopise s tak vysokým
impact faktorem, jako je Journal of Clinical Oncology. Autoři však
navíc přinášejí exaktně popsané výsledky neoadjuvantní chemote‑
rapie na základě hodnocení prognostického významu pCR zjiště‑
ného podle nejlepší definice pCR ze všech oddělených intrinsických
biologických podtypů karcinomu prsu. Von Minckwitz a spol.19 při‑
nášejí na základě svého rozsáhlého souboru údajů jasný důkaz, že
pCR po chemoterapii založené na antracyklinech a taxanech (nebo
při jejím neprovedení) neměla žádný zásadní prognostický význam
u pacientek s luminálními A nádory (s pozitivním estrogenovým
receptorem [estrogen recepetor, ER] a/nebo pozitivním progeste‑
ronovým receptorem [progesterone receptor, PgR] a negativním
receptorem 2 pro lidský epidermální růstový faktor [human epi‑
dermal growth factor receptor 2, HER2] s grade 1 nebo 2). Čet‑
nost pCR je v této skupině dokonce tak nízká (6,7 %), že by spíše
mělo smysl reziduální onemocnění po léčbě cytotoxickou chemo‑
terapií očekávat. O něco větším překvapením již je, že u luminál‑
ních B nádorů s pozitivním HER2 (pozitivní ER a/nebo pozitivní
PgR, pozitivní HER2, všechny grade) byla pCR poměrně málo
© 2012 by American Society of Clinical Oncology 153
Editorial
častá (11–22 %), i při použití trastuzumabu, a dosažení pCR v této
podskupině také nepředpovídalo přežití. Naproti tomu bylo dosa‑
žení pCR u pacientek, jejichž podtyp je v typických případech spo‑
jen s horší prognózou (triple‑negativní, nebo negativní ER a pozi‑
tivní HER2) mnohem pravděpodobnější (28–32 %), a pacientky,
které dosáhly pCR, měly mnohem lepší prognózu. Třebaže nejsou
důvody pro tato zjištění na základě výsledků zcela jasné, je mož‑
ným vysvětlením, že u nádorů s menší buněčnou proliferací s pozi‑
tivním ER/PgR předpovídá chybění pCR po chemoterapii větší pří‑
nos budoucí hormonální terapie.
Jako kliničtí lékaři si nemyslíme, že znalost odpovědi na neo‑
adjuvantní terapii (ať už je zvolena jakákoli definice) pomáhá v roz‑
hodování o léčbě. Uvažujme následující klinické scénáře pacientek
léčených neoadjuvantní chemoterapií založenou na antracyklinech
a taxanech:
Prvním případem je pacientka s karcinomem prsu velikosti
3,0 cm, grade 2, s pozitivním ER/PgR a negativním HER2 a s kli‑
nicky hmatnou uzlinou, u níž se zjistí reziduální karcinom velikosti
1,0 cm a jedna pozitivní uzlina. Přes své reziduální onemocnění
nemá nijak špatnou prognózu. Měla by být léčena hormonální tera‑
pií, která její přežití ovlivní pravděpodobně více než chemoterapie.
V druhém případě dosáhne pCR podle kritérií von Minckwi‑
tze a spol.19 pacientka s karcinomem prsu velikosti 3,0 cm, negativ‑
ním ER/PgR, negativním HER2 a klinicky hmatnou uzlinou. Přes
počáteční stav vysoce rizikového podtypu s pozitivní uzlinou má
dobrou prognózu, možná lepší než výše popsaná pacientka první.
Třetí pacientka, která má karcinom prsu velikosti 3,0 cm, nega‑
tivní ER/PgR, negativní HER2 s klinicky hmatnou uzlinou, má
reziduální onemocnění velikosti 1,0 cm v prsu a jednu pozitivní
lymfatickou uzlinu. Má vyšší riziko relapsu než obě výše popsané
pacientky, ale přestože pacientky i lékaři často podlehnou poku‑
šení další léčby pacientek se špatnou prognózou, neexistují žádné
důkazy, že tato léčba bude přínosem, a bude navíc zcela jistě spo‑
jena s větší toxicitou a nákladností.
Tato studie von Minckwitze a spol.19 by měla bez ohledu
na léčebný standard ovlivnit výběr pacientek do budoucích studií
a jejich uspořádání a výsledné ukazatele. Autoři popisované stu‑
die i jiné práce20 doporučují, že pCR by mohla být použita jako
zástupný ukazatel přínosu jednoho režimu ve srovnání s jiným,
a tím umožnit provedení mnohem menších, ale stále ještě dosta‑
tečně statisticky silných studií k určení optimálních režimů che‑
moterapie a nalezení předpovědních biomarkerů. Výsledky von
Minck­witze a spol. však ukazují, že je velmi nevhodné používat
pCR jako primární výsledný ukazatel studií neoadjuvantní léčby
hodnotící cytotoxickou chemoterapii u většiny pacientek, u nichž
se při vyšetření zjistí nádory grade 1 nebo 2 s pozitivním ER a/nebo
PgR. Studie von Minckwitze a spol. poskytuje lepší definici pCR
pro studie u pacientek s ostatními podtypy karcinomu. Jejich stu‑
die se však nepokouší o definici, jaké procentní zlepšení četnosti
pCR vede ke klinicky smysluplnému zlepšení přežití, což je však
důležitý údaj pro navržení racionálních klinických studií používající
zástupný výsledný ukazatel. Je možno argumentovat tím, že k nej‑
většímu pokroku v adjuvantní terapii v průběhu posledních 15 let
vedlo přidání taxanů21 a přidání trastuzumabu u pacientek s nádory
s pozitivním HER2.22 Obě skupiny léků vedly (nezávisle na definici
pCR) v situaci neoadjuvantní léčby ke zdvojnásobení dosahova‑
ných četností pCR.23,24 Dnes, kdy jsou tyto terapie léčebným stan‑
dardem, by bylo pravděpodobně obtížné znovu dosáhnout dalšího
154 © 2012 by American Society of Clinical Oncology
zdvojnásobení pCR použitím jiných terapií. To dokládá také fakt, že
klinické studie neoadjuvantní léčby sponzorované v poslední době
Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) při National Cancer
Institute (NCI) měly statistickou sílu prokázat menší zvýšení čet‑
nosti pCR (snaha prokázat zlepšení ve srovnání s kontrolním rame‑
nem řádově o faktor 1,4–1,6),25‑27 navzdory tomu, že není známo,
zda toto zvýšení četnosti pCR bude spojeno s klinicky smyslupl‑
ným prodloužením přežití.
Jiným současným příkladem použití situace neoadjuvantní
léčby pro vývoj léků a biomarkerů je studie I‑SPY 2 (Investigation of
Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging
and Molecular Analysis 2).28 V této studii je simultánně hodnocen
větší počet nových léků v kombinaci s chemoterapií, a „z této stu‑
die by měly vzejít režimy, které budou s vysokou bayesovskou prav‑
děpodobností účinnější než standardní terapie, a jim odpovídající
signatura (signatury) biomarkeru.“28(str. 98) Přestože tato novátorská
studie již provádí nábor, objevily se určité pochybnosti o jejím pro‑
vedení. Předně nevíme, zda tyto nové léky s jejich novými mecha‑
nismy účinku povedou k dosažení pCR, nebo zda se to podaří
v časovém rámci typickém pro neoadjuvantní terapie, za předpo‑
kladu, že budou účinné. Je např. známo, že použití neoadjuvantní
endokrinní terapie vede k dosažení pCR v průběhu 4 měsíců, jedná
se však o léky ze skupiny nejúčinnějších léků u karcinomu s pozi‑
tivními ER. Zadruhé byla většina nových léků podávána pouze
omezenému počtu pacientek s metastázami, a proto nemusí být
rozpoznány sice menší, ale významné toxické účinky. Podávání zmí‑
něných léků pacientkám s vyléčitelným karcinomem prsu vyvolává
otázky o etičnosti tohoto postupu, zejména v populaci mladších
žen s možností pozdějšího těhotenství. Je také možné, že nový lék
bude antagonizovat přínos standardních terapií s již prokázanou
účinností. Studie Southwest Oncology Group (SWOG) např. pro‑
kázala významné zkrácení přežití bez progrese (progression‑free
survival, PFS) a celkového přežití (overall survival, OS) pacientek
léčených kombinací tamoxifen plus chemoterapie.29 Doporuču‑
jeme proto postupovat při plánování těchto studií opatrně a vyzý‑
váme, aby byly provedeny velmi pečlivé preklinické a také před‑
běžné klinické studie k vyloučení případné oprávněnosti některé
z uvedených pochybností.
Můžeme shrnout, že přes možné zlepšení možností operační
léčby lokálně pokročilého karcinomu prsu neoadjuvantní chemo‑
terapií je pro většinu pacientek vyžadujících chemoterapii klinic‑
kým léčebným standardem pooperační adjuvantní chemoterapie.
V situaci výzkumu doporučujeme, aby neoadjuvantní studie, které
ověřují klasické cytotoxické léky při použití pCR jako primárního
výsledného ukazatele, zařazovaly pouze pacientky s nádory, které
mají negativní ER nebo se vyznačují vysokou mírou proliferace.
Důvodem je skutečnost, že u těchto pacientek byl prokázán pro‑
gnostický význam pCR. Nabádáme k přijetí jednotné definice pCR
pro tyto případy, která již byla do značné míry objasněna právě
výsledky studie von Minckwitze a spol.19 Podle našeho názoru je
na místě opatrnost při plánování a provádění studií neoadjuvantní
léčby fáze II hodnotících nové cílené léky, aby nedošlo k ohrožení
pacientek neočekávanými toxickými účinky nebo antagonizují‑
cími lékovými interakcemi, a byly také minimalizovány možnosti
nesprávně negativních závěrů o účinnosti buď protinádorových
chemoterapeutik, nebo nových léků.
Závěrem vyjadřujeme svůj souhlas s tím, že jednotné definice
pojmů jako pCR přispějí k vytvoření vhodného rámce pro srovna‑
Journal of Clinical Oncology
Editorial
telnost publikovaných výsledků klinických studií. V podmínkách
praktické klinické medicíny i klinického výzkumu je však třeba při‑
stupovat k těmto definicím s určitým odstupem a nedopustit, aby
nás omezovaly nebo vedly špatným směrem. Jejich plný význam
se projeví pouze v autentickém kontextu, pro který byly vytvořeny.
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční
nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku.
Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena
žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány.
Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice
střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration
a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro
autory.
Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultant nebo
poradce: Daniel F. Hayes, Oncimmune (C) Vlastnictví akcií: Daniel F.
Hayes, Oncimmune Honoráře: Nikdo Financování výzkumu: Daniel F.
Hayes, Veridex, Pfizer, Novartis Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny:
Nikdo
Podíl autorů na článku
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
Literatura
1. Edwards T: Dictionary of Thoughts. Detroit, MI, F. B. Dickerson Company,
1908, p 88
2. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al: Effect of preoperative chemotherapy on
the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16:2672‑2685,
1998
3. van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al: Preoperative chemo‑
therapy in primary operable breast cancer: Results from the European Organization
for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 19:4224‑4237, 2001
4. Hortobagyi GN, Ames FC, Buzdar AU, et al: Management of stage III primary
breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer
62:2507‑2516, 1988
5. Danforth DN Jr, Lippman ME, McDonald H, et al: Effect of preopera‑
tive chemotherapy on mastectomy for locally advanced breast cancer. Am Surg
56:6‑11, 1990
6. Schwartz GF, Birchansky CA, Komarnicky LT, et al: Induction chemotherapy
followed by breast conservation for locally advanced carcinoma of the breast.
Cancer 73:362‑369, 1994
7. Semiglazov V, Eiermann W, Zambetti M, et al: Surgery following neoad‑
juvant therapy in patients with HER2‑positive locally advanced or inflammatory
breast cancer participating in the NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study. Eur J
Surg Oncol 37:856‑863, 2011
8. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al: Effect of preoperative chemo‑
therapy on local‑regional disease in women with operable breast cancer: Find‑
ings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B‑18. J Clin Oncol
15:2483‑2493, 1997
9. Oh JL, Dryden MJ, Woodward WA, et al: Locoregional control of clinically
diagnosed multifocal or multicentric breast cancer after neoadjuvant chemotherapy
and locoregional therapy. J Clin Oncol 24:4971‑4975, 2006
10. Morrow M, Jagsi R, Alderman AK, et al: Surgeon recommendations and
receipt of mastectomy for treatment of breast cancer. JAMA 302:1551‑1556, 2009
11. Schott AF, Roubidoux MA, Helvie MA, et al: Clinical and radiologic assess‑
ments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant
chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 92:231‑238, 2005
12. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al: The use of alternate, non‑crossre‑
sistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadju‑
vant doxorubicin‑based regimen in women with operable breast cancer: Long‑term
results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 22:2294‑2302, 2004
www.jco.org
13. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al: Neoadjuvant vinorelbine‑
capecitabine versus docetaxel‑doxorubicin‑cyclophosphamide in early nonre‑
sponsive breast cancer: Phase III randomized GeparTrio trial. J Natl Cancer Inst
100:542‑551, 2008
14. Wesolowski R, Budd GT: Neoadjuvant therapy for breast cancer: Assessing treat‑
ment progress and managing poor responders. Current Oncol Repo 11:37‑44, 2009
15. Gralow JR, Burstein HJ, Wood W, et al: Preoperative therapy in invasive
breast cancer: Pathologic assessment and systemic therapy issues in operable
disease. J Clin Oncol 26:814‑819, 2008
16. Mazouni C, Peintinger F, Wan‑Kau S, et al: Residual ductal carcinoma in
situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoad‑
juvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. J Clin Oncol
25:2650‑2655, 2007
17. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, et al: Measurement of residual breast
cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol
25:4414‑4422, 2007
18. Rouzier R, Extra JM, Klijanienko J, et al: Incidence and prognostic signif‑
icance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast
cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic
lymph nodes. J Clin Oncol 20:1304‑1310, 2002
19. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer J‑U, et al: Definition and impact of
pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in
various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 30:1796‑1804, 2012
20. Wolff AC, Berry D, Carey LA, et al: Research issues affecting preoperative
systemic therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 26:806‑813, 2008
21. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Comparisons
between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: Meta‑
analyses of long‑term outcome among 100,000 women in 123 randomized trials.
Lancet 379:432‑444, 2012
22. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemo‑
therapy for operable HER2‑positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1673‑1684,
2005
23. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al: Sequential preoperative or post‑
operative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide
for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol B‑27. J Clin Oncol 24:2019‑2027, 2006
24. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al: Significantly higher pathologic
complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, pacli‑
taxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human
epidermal growth factor receptor 2‑positive operable breast cancer. J Clin Oncol
23:3676‑3685, 2005
25. SWOG: SWOG 0800: A randomized phase II trial of weekly nanoparticle
albumin bound paclitaxel (nab‑paclitaxel) (NSC‑736631) with or without bevaci‑
zumab, either preceded by or followed by Q 2 week doxorubicin (A) and cyclophos‑
phamide (C) plus pegfilgrastim (Peg‑G) as neoadjuvant therapy for inflammatory
and locally advanced HER‑2/neu negative breast cancer. http://www.swog.org/visi‑
tors/ViewProtocolDetails.asp?ProtocolID_2147
26. ClinicalTrials.gov: CALGB 40603: Randomized phase II 2 _ 2 factorial trial
of the addition of carboplatin ± bevacizumab to neoadjuvant weekly paclitaxel
followed by dose‑dense AC in hormone receptor‑poor/Her2‑negative resectable
breast cancer. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00861705
27. ClinicalTrials.gov: NSABP B40: A randomized phase III trial of neoadju‑
vant therapy in patients with palpable and operable breast cancer evaluating
the effect on pathologic complete response (pCR) of adding capecitabine or
gemcitabine to docetaxel when administered before AC with or without
bevacizumab and correlative science studies attempting to identify predic‑
tors of high likelihood for pCR with each of the regimens. http://clinical‑
trials.gov/ct2/show/NCT00408408?term_NSABP_B40&rank_1
28. Barker AD, Sigman CC, Kelloff GJ, et al: I‑SPY 2: An adaptive breast cancer
trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy. Clin Pharmacol Ther
86:97‑100, 2009
29. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al: Adjuvant chemotherapy and timing
of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine‑responsive, node‑posi‑
tive breast cancer: A phase 3, open‑label, randomised controlled trial. Lancet
374:2055‑2063, 2009
DOI: 10.1200/JCO.2011.41.3161; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 16. dubna, 2012
© 2012 by American Society of Clinical Oncology 155