souhrn údajů o přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Neupogen 0,3mg/ ml
Injekční roztok / koncentrát pro infuzní roztok
Neupogen 30 MU/0,5 ml
Neupogen 48 MU/0,5 ml
injekční roztok v předplněné injekční stříkačce/ koncentrát pro infuzní roztok
v předplněné injekční stříkačce.
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje filgrastimum 30 miliónů jednotek (300 mikrogramů (μg)) v 1 ml
roztoku (0,3 mg/ml) nebo filgrastimum 48 miliónů jednotek (480 mikrogramů (μg)) filgrastimu
v 1,6 ml roztoku (0,3 mg/ml).
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 30 miliónů jednotek (300 mikrogramů
(μg)) v 0,5 ml roztoku (0,6 mg/ml).
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 miliónů jednotek (480 mikrogramů
(μg)) v 0,5 ml roztoku (0,96 mg/ml).
Filgrastim (rekombinantní methionyl humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů) byl
vyroben pomocí r-DNA technologie na E. coli (K12).
Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml roztoku obsahuje 0,0010 až 0,0022 mmol nebo 0,023 až 0,051 mg sodíku a 50 mg
sorbitolu (E420).
Jeden ml roztoku obsahuje 0,0015 až 0,0023 mmol nebo 0,035 až 0,052 mg sodíku a 50 mg
sorbitolu (E420).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Injekční rozrok/Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Koncentrát pro infuzní roztok /Koncentrát pro infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý, bezbarvý roztok.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Neupogen je určen ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u
pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s
výjimkou chronické myeloidní leukemie a myelodysplastických syndromů) a ke zkrácení období
neutropenie u pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně,
kteří jsou považováni za zvýšeně ohrožené prolongovanou těžkou neutropenií.
2
Bezpečnost a účinnost Neupogenu jsou obdobné jak u dospělých, tak i u dětí léčených
cytotoxickou chemoterapií.
Neupogen je určen k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral
blood progenitor cells - PBPCs).
Dlouhodobé podávání Neupogenu ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti výskytu a délky
trvání infekčních komplikací je indikováno u pacientů, dětí nebo dospělých s těžkou vrozenou
(kongenitální), cyklickou nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají ANC (absolutní počet
neutrofilů) ≤ 0,5 x 109/l a těžké nebo opakované infekce v anamnéze.
Neupogen je indikován k léčbě přetrvávající neutropenie (ANC nižší nebo roven 1,0 x109/l) u
pacientů s pokročilou formou HIV infekce, aby se omezilo riziko bakteriálních infekcí tam, kde
jsou další možnosti léčby neutropenie nevhodné.
4.2
Dávkování a způsob podání
Zavedená cytotoxická chemoterapie
Doporučené dávkování Neupogenu je 0,5 MU (5 μg)/kg/den. První dávka Neupogenu by neměla
být podána dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Neupogen může být podáván denně
podkožní injekcí nebo rozředěný v 5% roztoku glukózy a aplikovaný intravenózní infuzí po dobu
30 minut (viz níže, bod 6.6 „Návod k použití přípravku a zacházení s ním“, ve kterém jsou
uvedeny pokyny pro ředění). Subkutánní způsob podání je ve většině případů upřednostňován.
Výsledky klinického hodnocení, které posuzovalo efekt jediné dávky, ukázaly, že intravenózní
podání může zkrátit dobu účinku přípravku. Klinický význam těchto zjištění pro podávání
vícečetných dávek není jasný. Výběr způsobu podání přípravku by měl záviset na individuálních
klinických okolnostech. V randomizovaných klinických hodnoceních byl přípravek podáván
subkutánně v dávce 230 μg/m2/den (4,0 až 8,4 μg/kg/den).
Denní podávání Neupogenu by mělo pokračovat až do doby, než bude překonána nejnižší
očekávaná hranice množství (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátí zpět do normálního
rozmezí. Předpokládá se, že po zavedené chemoterapii solidních nádorů, lymfomů a lymfoidních
leukemií, bude léčba podle těchto kritérií trvat až 14 dní. Léčba po indukční a konsolidační terapii
akutní myeloidní leukemie může být podstatně delší, (až 38 dní) v závislosti na druhu, dávce a
časovém rozvrhu použité cytotoxické terapie.
U pacientů, kteří jsou léčeni cytotoxickou chemoterapií, bývá typicky pozorován přechodný
vzestup počtu neutrofilů 1 až 2 dny po zahájení léčby Neupogenem. K dosažení trvalé odpovědi
na léčbu však nesmí být podávání Neupogenu ukončeno před tím, než je překonána očekávaná
nejnižší hranice množství neutrofilů (nadir) a než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí.
Předčasné ukončení léčby Neupogenem před očekávaným nejnižším poklesem počtu (nadirem)
neutrofilů se nedoporučuje.
Pacienti léčení myeloablativní terapií a následnou transplantací kostní dřeně
Doporučená zahajovací dávka přípravku Neupogen je 1,0 MU (10 μg)/kg/den ve formě infuze
podávané intravenózně 30 minut nebo 24 hodin, případně 1,0 MU (10 μg)/kg/den ve formě
kontinuální subkutánní infuze po dobu 24 hodin. Neupogen se ředí do 20 ml 5% roztoku glukózy
(viz bod 6.6 „Návod k použití přípravku a zacházení s ním“, ve kterém jsou uvedeny pokyny pro
ředění).
3
První dávka Neupogenu by neměla být podána dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii
a měla by se podat do 24 hodin po transfúzi kostní dřeně.
Jakmile byla překročena nejnižší hranice počtu (nadir) neutrofilů, denní dávka Neupogenu by
měla být titrována podle neutrofilní odpovědi, jak je uvedeno v následující tabulce:
Počet neutrofilů
Úprava dávky Neupogenu
> 1,0 x 109/l 3 po sobě následující dny
9
Poté, jestliže ANC zůstane > 1,0 x 10 /l po
dobu dalších 3 po sobě následujících dní
Snížit na 0,5 MU/kg/den
Ukončit léčbu Neupogenem
Jestliže ANC poklesne pod < 1,0 x 109/l v průběhu léčby, dávkování Neupogenu by se mělo
zvyšovat podle výše uvedeného postupu
ANC = absolutní počet neutrofilů
Mobilizace periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells PBPCs) u pacientů léčených myelosupresivní nebo myeloablativní terapií s následnou autologní
transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk
Doporučená dávka Neupogenu pro mobilizaci PBPC v monoterapii je 1,0 MU (10 μg)/kg/den ve
formě podkožní kontinuální infuze podávané 24 hodin nebo jednorázové podkožní injekce
podávané denně 5 až 7 po sobě následujících dní. Pro podání infuzí se Neupogen ředí do 20 ml
5% roztoku glukózy (viz bod 6.6 „Návod k použití přípravku a zacházení s ním“, ve kterém jsou
uvedeny pokyny pro ředění). Časový rozvrh leukaferézy: jedna nebo dvě leukaferézy provedené
5. a 6. den obvykle postačují. Za určitých okolností mohou být nezbytné ještě další leukaferézy.
Dávkování Neupogenu je třeba dodržovat až do poslední leukaferézy.
Doporučená dávka Neupogenu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU (5
μg)/kg/den podávaná denně ve formě podkožních injekcí od prvního dne ukončení chemoterapie
až do překročení očekávaného nejnižšího poklesu (nadiru) neutrofilů a návratu počtu neutrofilů do
normálního rozmezí. Leukaferéza by měla být provedena v době, kdy se ANC pohybuje v
rozmezí od < 0,5 x 109/l do > 5,0 x 109/l. Pacientům, kteří nebyli léčeni extenzivní chemoterapií,
stačí často jediná leukaferéza. V ostatních případech jsou doporučovány další leukaferézy.
Mobilizace periferních kmenových (progenitorových) buněk (peripheral blood progenitor cells PBPCs) u normálních dárců před alogenní transplantací periferních kmenových
(progenitorových) buněk
Zdravým dárcům by měl být Neupogen podáván kvůli mobilizaci PBPC podkožní injekcí obvykle
v dávce 10 μg/kg/den po dobu 4 až 5 po sobě následujících dní. Leukaferéza by měla být zahájena
5. den a může pokračovat do 6. dne, aby bylo možné odebrat 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné
hmotnosti příjemce.
Pacienti s těžkou chronickou neutropenií
Vrozená (kongenitální) neutropenie: doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU (12 μg)/kg/den
podkožní injekcí v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Idiopatická nebo cyklická
neutropenie: doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU (5 μg)/kg/den podkožní injekcí v jedné
dávce nebo rozděleně do více dávek.
4
Úprava dávky: Neupogen se podává denně podkožní injekcí až do té doby, než je dosažen a
udržen počet neutrofilů vyšší než 1,5 x 109/l. Po dosažení odpovědi by měla být nastavena
minimální účinná dávka, která by tento počet udržovala. Dlouhodobé podávání přípravku je
zapotřebí k udržení přiměřeného počtu neutrofilů. Po jednom až dvou týdnech léčby lze
zahajovací dávku zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na odpovědi pacienta.
V dalším období může být dávka individuálně nastavena každé 1 až 2 týdny, aby byl průměrný
počet neutrofilů v rozmezí 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Při léčbě pacientů s těžkými infekcemi lze
uvažovat i o rychlejším zvyšování dávky. 97 % pacientů, u kterých byla zaznamenána odpověď
v klinických hodnoceních, vykazovalo kompletní odpověď při dávkách ≤ 24 μg/kg/den.
Bezpečnost dlouhodobé léčby Neupogenem v dávce 24 μg/kg/den u pacientů s těžkou chronickou
neutropenií nebyla stanovena.
Další údaje
Léčba Neupogenem by měla probíhat pouze ve spolupráci s hematologií a s onkologickým
pracovištěm (které má zkušenosti s podáváním G-CSF), a pouze na těch pracovištích, kde mají k
dispozici nezbytné diagnostické možnosti. Mobilizace a aferéza by se měla provádět ve
spolupráci s onkologicko-hematologickým pracovištěm, které má dostatečnou zkušenost s touto
léčbou a které je schopno správně monitorovat krvetvorné kmenové (progenitorové) buňky.
Klinických hodnocení provedených s Neupogenem se sice zúčastnil menší počet pacientů v
pokročilém věku, ale pro tuto skupinu pacientů nebylo provedeno žádné zvláštní klinické
hodnocení a nelze proto stanovit specifické doporučené dávkování.
Farmakokinetický a farmakodynamický profil Neupogenu u pacientů s těžkým postižením funkce
ledvin nebo jater byl v klinických hodnoceních podobný jako u normálních pacientů. V těchto
případech není zapotřebí upravovat dávku přípravku.
Použití u dětí s těžkou chronickou neutropenií (severe chronic neutropenia - SCN) a nádorovým
onemocněním
Šedesát pět procent pacientů hodnocených v programu SCN (SCN trial program) bylo mladších
18 let. Účinnost léčby pro tuto věkovou skupinu, do které patřila většina pacientů s vrozenou
(kongenitální) neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v profilech bezpečnosti u
dětských pacientů, kteří byli léčeni pro těžkou chronickou neutropenii.
Údaje získané z klinických hodnocení dětských pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost
Neupogenu jsou obdobné jak u dětí, tak i dospělých léčených cytotoxickou chemoterapií.
Doporučené dávkování u dětí je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní cytotoxickou
chemoterapií.
Pacienti s HIV infekcí
Dosažení reverze (obratu) neutropenie
Doporučená zahajovací dávka Neupogenu je 0,1 MU (1 μg)/kg/den, podávaná každý den
subkutánní injekcí a titrovaná postupně do maximální dávky 0,4 MU (4 μg)/kg/den, dokud není
dosažen a udržen normální počet neutrofilů (ANC > 2,0 x109/l). V klinických hodnoceních
odpovídalo na tuto dávku více než 90 % pacientů, kteří dosáhli reverze neutropenie v mediánu 2
dní.
5
U malého počtu pacientů (< 10 %) bylo nezbytné podávat až 1,0 MU (10 μg)/kg/den k dosažení
reverze (obratu) neutropenie.
Udržení normálního počtu neutrofilů
Po dosažení reverze by měla být nastavena minimální účinná dávka přípravku nezbytná k udržení
normálního počtu neutrofilů. Dávka 30 MU (300 μg)/den podkožní injekcí je doporučována
k zahájení úpravy dávkování. Může být zapotřebí dávku dále upravit podle pacientova ANC tak,
aby byl počet neutrofilů > 2,0 x 109/l. Dávky 30 MU (300 μg)/den podávané při klinických
hodnoceních 1 až 7 dní v týdnu byly nezbytné k udržení ANC > 2,0 x 109/l, při mediánu
frekvence 3 dávky za týden. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být zapotřebí dlouhodobé
podávání přípravku.
4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4
Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Neupogen nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec
ustanovených režimů dávkování.
Neupogen nesmí být podáván pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvinula
leukemie nebo jsou příznaky vznikající leukemie.
Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro
a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.
Bezpečnost a účinnost podávání Neupogenu pacientům s myelodysplastickým syndromem nebo
chronickou myelogenní leukemií nebyla dosud stanovena.
Neupogen není k léčbě těchto onemocnění indikován. Zvláštní pozornost je třeba věnovat
rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukemie od akutní myeloidní
leukemie.
Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů se sekundární
AML je třeba v těchto případech podávat Neupogen se zvýšenou opatrností.
Bezpečnost a účinnost podávání Neupogenu pacientům s AML de novo ve věku < 55 let s dobrým
cytogenetickým nálezem (t(8;21), t(15;17), a inv(16)) nebyla dosud stanovena.
Další zvláštní upozornění
U pacientů s osteoporózou, kteří jsou léčeni kontinuálním podáváním Neupogenu po dobu delší
než 6 měsíců, může být nezbytné monitorovat kostní denzitu.
Po podání G-CSF byly popsány nežádoucí účinky související s postižením plic, zejména
intersticiální plicní nemoc. Pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií v anamnéze mohou být
více rizikoví. Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu
s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením respiračních funkcí mohou být
6
prvními známkami syndromu akutního respiračního selhání (ARDS - Acute Respiratory Distress
Syndrome). Podávání Neupogenu se musí v tomto případě ukončit a musí být zahájena příslušná
léčba.
Po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie byl hlášen syndrom zvýšené permeability
kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u
kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni
a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod
4.8).
Kryt jehly přeplněné injekční stříkačky obsahuje přírodní pryž (derivát latexu), která může
způsobit alergické reakce.
Zvláštní upozornění u pacientů s nádorovým onemocněním
Leukocytóza
U méně než 5 % pacientů, kteří byli léčení Neupogenem v dávce vyšší než 0,3 MU/kg/den
(3 μg/kg/den), byl pozorován počet bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší. Nebyly zaznamenány
žádné nežádoucí účinky, které by přímo souvisely s tímto stupněm leukocytózy. Nicméně
vhledem k možnému riziku, které souvisí s těžkou leukocytózou, by měl být počet bílých krvinek
během léčby Neupogenem pravidelně kontrolován. Jestliže počet leukocytů přesáhne 50 x 109/l
poté, co byla překročena očekávaná nejnižší hranice počtu leukocytů (nadir), léčba Neupogenem
musí být ihned ukončena. Je-li Neupogen podáván kvůli mobilizaci PBPC, měla by být léčba
tímto přípravkem ukončena nebo dávka snížena, pokud počet leukocytů přesáhne 70 x 109/l.
Rizika spojená se zvýšenými dávkami cytostatik
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů vysokými dávkami cytostatik, neboť u těchto
pacientů nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby nádorového onemocnění. Zvýšené dávky
cytostatik mohou vést ke zvýšené toxicitě s následným postižením srdce, plic, kůže
a neurologickými příznaky (viz předepsané informace o použití přípravků specifické
chemoterapie).
Léčbou Neupogenem samotným nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anémie, které se
objevují jako následek myelosupresivní chemoterapie. Vzhledem k přepokládanému podávání
vyšších dávek cytostatik (např. plné dávky podle předepsaného dávkovacího schématu) může být
pacient silněji ohrožen trombocytopenií a anémií. Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet
krevních destiček a hematokritu. Zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání jednotlivých dávek
nebo kombinované chemoterapii s přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou
trombocytopenii.
Podávání Neupogenu k mobilizaci PBPC se projevilo zmírněním poklesu počtu krevních destiček
a zkrácením doby trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.
Další zvláštní upozornění
Účinky Neupogenu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových
progenitorových buněk nebyly dosud hodnoceny. Neupogen působí v první řadě na prekurzory
neutrofilů se snahou zvýšit počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů
neutrofilů může být proto oslabená (podobně jako u pacientů, kteří jsou léčeni extenzivní
radioterapií nebo chemoterapií, nebo u těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně).
7
U pacientů podstupujících vysokodávkovou chemoterapii následovanou transplantací kostní dřeně
byla ojediněle hlášena cévní onemocnění včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin.
Byla zaznamenána hlášení o nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (graft versus host
disease- GvHD) a fatálních příhod u pacientů dostávajících G-CSF (faktor stimulující kolonie
granulocytů = granulocyte colony-stimulating factor) po alogenní transplantaci kostní dřeně (viz
bod 4.8 a 5.1).
Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně jako odpověď na léčbu růstovým faktorem bylo
spojeno s přechodnými abnormálními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. To je třeba
zvážit při interpretaci výsledků těchto vyšetření.
Zvláštní upozornění u pacientů s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk
Mobilizace
Neexistuje žádné prospektivně randomizované srovnání dvou doporučovaných způsobů
mobilizace (Neupogen v monoterapii (samotný) nebo v kombinaci s myelosupresivní
chemoterapií) ve stejné populaci pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi
laboratorními analýzami buněk CD34+ způsobuje, že přímé srovnání mezi různými hodnoceními
je obtížné. Doporučit optimální způsob mobilizace je proto komplikované. Výběr vhodné
mobilizační metody musí vycházet z celkového cíle léčby každého jednotlivého pacienta.
Předchozí léčba cytotoxickými přípravky
U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi agresivní myelosupresivní terapii, nemusí být
mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku progenitorových
buněk (≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) nebo k urychlení obnovy krevních destiček na stejné úrovni.
Některé cytotoxické látky působí toxicky právě na krvetvorné progenitorové buňky a mohou
nepříznivě ovlivnit jejich mobilizaci. Látky jako melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina,
mohou snížit výtěžek mobilizace, jsou-li podávány delší dobu před mobilizací progenitorových
buněk. Podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU současně s Neupogenem působí pozitivně
na mobilizaci progenitorových buněk. Pokud se uvažuje o transfúzi periferních kmenových
(progenitorových) buněk, je vhodné naplánovat jejich mobilizaci do počáteční fáze léčby. Před
podáváním vysokých dávek cytostatik je třeba se u těchto pacientů zaměřit především na počet
progenitorových buněk. Je-li jejich výtěžek nedostatečný (podle výše uvedených kriterií), měly by
být zváženy jiné způsoby léčby, které podporu progenitorových buněk nevyžadují.
Zhodnocení výtěžku progenitorových buněk
Při hodnocení počtu získaných progenitorových buněk u pacientů léčených Neupogenem je třeba
věnovat zvýšenou pozornost způsobu jejich kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie buněk
CD34+ se liší v závislosti na použité metodice a doporučení založená na počtech stanovených v
jiných laboratořích by měla být interpretována velmi opatrně.
Statistická analýza poměru mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy
krevních destiček po vysokých dávkách cytostatik naznačuje komplexní, ale kontinuální vztah.
Hodnota doporučeného minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 buněk CD34+/kg je založena na
zkušenostech z publikací s odpovídající hematologickou obnovou. Uvedené hodnoty zřejmě
korelují s rychlejším zotavením, hodnoty pod touto hranicí jsou spojeny s pomalejším zotavením.
8
Zvláštní upozornění u zdravých dárců, kteří podstupují mobilizaci periferních kmenových
(progenitorových) buněk.
Mobilizace PBPC nepřináší zdravým dárcům žádný přímý klinický užitek a měla by být
vyhrazena pouze pro alogenní transplantaci kmenových buněk.
Mobilizaci PBPC lze provádět pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria
pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním zřetelem na hodnoty hematologických vyšetření
a možná infekční onemocnění.
Bezpečnost a účinnost Neupogenu u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let nebyla
stanovena.
Přechodná trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 x 109/l) po podání filgrastimu
a leukaferéze byla pozorována u 35 % hodnocených subjektů. Pouze ve dvou případech byl
zaznamenán počet destiček < 50 x 109/l , který byl přisuzován provedené leukaferéze.
Pokud je nezbytné provést více než jednu leukaferézu, je třeba věnovat zvláštní pozornost
dárcům, kteří mají před leukaferézou počet krevních destiček < 100 x 109/l; obecně by se
leukaferéza neměla provádět při počtu destiček < 75 x 109/l.
Leukaferéza by se dále neměla provádět u dárců užívajících antikoagulancia nebo u těch, kteří
mají poruchu srážení krve.
Podávání Neupogenu by mělo být přerušeno nebo dávka snížena v případě, že počet leukocytů
překročí 70 x109/l.
Dárci, kterým byl podáván G-CSFs kvůli mobilizaci PBPC by měli být sledováni do doby, než se
jejich hematologické hodnoty vrátí do normy.
Byly popsány přechodné cytogenetické abnormality u zdravých dárců po podání G-CSF. Význam
těchto změn je dosud neznámý.
U zdravých dárců nelze zcela vyloučit riziko vzniku maligního myeloidního klonu. Doporučuje se
proto, aby centra provádějící aferézu nejméně 10 let systematicky sledovala dárce kmenových
buněk z hlediska dlouhodobé monitorace bezpečnosti přípravku.
Často se po podání G-CSF objevovaly obecně asymptomatické případy splenomegalie, méně
časté byly případy ruptury sleziny u zdravých dárců (a pacientů). Některé případy ruptury sleziny
skončily fatálně. Je třeba proto pečlivě kontrolovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením,
ultrazvukem) a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na
bolesti v levém podžebří nebo v levém rameni.
U zdravých dárců byla často popsána dyspnoe a další plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní
krvácení, plicní infiltráty, a hypoxie) byly hlášeny méně často. Při podezření nebo výskytu
plicních nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby Neupogenem a poskytnout
odpovídající zdravotní péči.
Zvláštní upozornění u příjemců alogenních periferních kmenových (progenitorových) buněk
mobilizovaných Neupogenem
9
Z údajů, které jsou v současnosti dostupné, vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním
PBPC štěpem a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní nebo chronické
nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (Graft versus Host Disease - GvHD) ve srovnání
s transplantací kostní dřeně.
Zvláštní upozornění u pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN)
Krevní obraz
Je nezbytné pečlivě sledovat počet krevních destiček, a to zejména v průběhu prvních několika
týdnů léčby Neupogenem. Je třeba zvážit možnost snížení dávky nebo přechodného vysazení
Neupogenu u pacientů s trombocytopenií, tj. při počtu krevních destiček trvale pod 100 000/mm3.
Může docházet i k dalším změnám počtu krvinek včetně anémie a přechodného zvýšení počtu
myeloidních progenitorových buněk. Tyto změny vyžadují pečlivé sledování krevního obrazu.
Transformace do leukemie nebo myelodysplastického syndromu
V případě těžké chronické neutropenie je třeba věnovat zvýšenou pozornost jejímu odlišení od
jiných poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplasie a myeloidní leukemie. Před
zahájením léčby by měl být vyšetřen kompletní diferenciální krevní obraz, počet krevních
destiček a morfologie kostní dřeně s určením karyotypu.
V průběhu klinických hodnocení byl u pacientů s těžkou formou chronické neutropenie léčených
Neupogenem zaznamenán malý počet případů (přibližně 3 %) myelodysplastického syndromu
nebo leukemie. Tento výskyt byl zjištěn pouze u pacientů s kongenitální neutropenií.
Myelodysplastický syndrom (MDS) a leukemie jsou přirozenými komplikacemi tohoto
onemocnění a jejich spojitost s podáváním Neupogenu je nejistá. Ve skupině čítající přibližně 12
% pacientů, kteří měli na počátku léčby normální cytogenetický nález, byly následně objeveny při
pravidelných vyšetřeních abnormality včetně monosomie 7. chromozomu. V současné době není
zcela jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů trpících těžkou formou chronické neutropenie
predisponuje tyto pacienty ke vzniku cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické
transformace. U těchto pacientů se doporučuje pravidelné (každých 12 měsíců) morfologické a
cytogenetické vyšetření kostní dřeně.
Další zvláštní upozornění
Měly by být vyloučeny další příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.
Splenomegalie je přímým následkem léčby Neupogenem. U třiceti jednoho procenta (31 %)
pacientů, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, byla nalezena pohmatem zjistitelná
splenomegalie. Zvětšení objemu sleziny, určené radiograficky, se objevovalo časně po zahájení
léčby Neupogenem, a mělo tendenci dále stagnovat. Snížení dávky vedlo ke zpomalení růstu
sleziny nebo se zvětšování zastavilo. U 3 % pacientů bylo nutné slezinu chirurgicky odstranit.
Velikost sleziny by měla být pravidelně kontrolována. Ke zhodnocení abnormálního zvětšení
sleziny by mělo stačit palpační vyšetření břicha (pohmatem).
Hematurie se vyskytovala často a proteinurie se vyskytovala u nízkého počtu pacientů . Ke
sledování těchto příznaků je nezbytný pravidelný rozbor moči.
Bezpečnost a účinnost podávání přípravku novorozencům a pacientům s autoimunní neutropenií
nebyla stanovena.
1
Zvláštní upozornění u pacientů s HIV infekcí
Krevní obraz
Absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil count - ANC) by měl být pečlivě sledován, a to
zejména během prvních týdnů po zahájení léčby Neupogenem. Někteří pacienti mohou na
zahajovací dávku Neupogenu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. První
2 až 3 dny léčby Neupogenem se doporučuje kontrolovat ANC denně. V průběhu další léčby se
doporučuje kontrolovat ANC nejméně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů léčby a poté
jednou za týden nebo jednou za dva týdny po dobu udržovací terapie. Při intermitentním podávání
30 MU (300 μg) Neupogenu za den může docházet k výraznému kolísání počtu neutrofilů. K
určení nejnižší hranice (nadiru) absolutního počtu neutrofilů se doporučuje odebírat krevní vzorky
ke stanovení ANC bezprostředně před plánovaným podáním Neupogenu.
Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv
Léčbou samotným Neupogenem nelze předejít vzniku trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivní léčbou. Důsledkem případného podávání vysokých dávek nebo velkého počtu
těchto přípravků zároveň s léčbou Neupogenem může být pro pacienta zvýšené riziko
trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelně kontrolovat krevní obraz (viz výše).
Infekce a maligní onemocnění vyvolávající myelosupresi (útlum kostní dřeně)
Neutropenie může vzniknout následkem infekce oportunními mikroorganizmy, infiltrujícími
kostní dřeň, jakými je například Mycobacterium avium, nebo na základě maligních onemocnění,
jako je lymfom. U pacientů, kterým byla zjištěna infekční infiltrace kostní dřeně nebo malignita,
je třeba kromě podávání Neupogenu kvůli neutropenii zvážit i příslušnou léčbu základního
onemocnění. Účinky Neupogenu na neutropenii vyvolanou infekční infiltrací kostní dřeně nebo
maligním onemocněním nebyly dostatečně zhodnoceny.
Zvláštní upozornění u pacientů se srpkovitou anémií
U pacientů se srpkovitou anemií byly ve spojení s podáváním Neupogenu popsány vazookluzivní
krize, v některých případech s fatálním koncem. Při úvaze o použití Neupogenu u pacientů se
srpkovitou anemií by měl proto lékař postupovat velice opatrně a podrobně zvážit vzájemný
poměr možných rizik a přínosů léčby.
Všichni pacienti
Neupogen obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými vrozenými problémy s intolerancí
fruktózy by neměli být léčeni tímto přípravkem.
Neupogen obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na 0,6 mg/ml, čili je v podstatě bez sodíku.
Pro lepší dohledatelnost faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF) se má v záznamu
pacienta zřetelně zaznamenávat obchodní název podaného přípravku.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Bezpečnost a účinnost Neupogenu podávaného ve stejný den s myelosupresivní cytotoxickou
chemoterapií nebyla definitivně stanovena. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních
buněk na myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii, není podání Neupogenu doporučováno
1
v časovém období od 24 hodin před chemoterapií až 24 hodin po chemoterapii. Předběžné
výsledky získané od malého počtu pacientů léčených Neupogenem současně s 5-fluorouracilem
ukazují na možnost zhoršení neutropenie.
Případné interakce s jinými hematopoetickýni růstovými faktory a cytokiny nebyly dosud v rámci
klinických hodnocení studovány.
Vzhledem k tomu, že lithium podporuje uvolňování neutrofilů, může dojít při jeho podávání
k zesílení účinku Neupogenu. Přestože tato interakce nebyla formálně hodnocena, není k dispozici
důkaz o její škodlivosti.
4.6
Těhotenství a kojení
Těhotenství
Bezpečnost podávání Neupogenu těhotným ženám nebyla stanovena. Existují literární údaje
popisující transplacentární průnik filgrastimu u těhotných žen. Studie na krysách a králících
nepodaly důkaz o teratogenitě Neupogenu. U králíků byla zaznamenána vyšší incidence potratů,
ale nebyly pozorovány žádné malformace. Možné riziko léčby Neupogenem u těhotných žen musí
být zváženo v poměru k předpokládanému léčebnému prospěchu.
Kojení
Není známo, zda Neupogen přechází do mateřského mléka. Kojícím ženám se nedoporučuje
Neupogen podávat.
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádná klinická hodnocení o vlivu Neupogenu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyla
prováděna.
4.8
Nežádoucí účinky
a.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným při klinických hodnoceních s pacienty trpícími
nádorovými onemocněními byly bolesti muskuloskeletálního systému, které u 10 % pacientů
dosahovaly mírné až střední intenzity a u 3 % pacientů silné intenzity.
Dále byly popsány případy nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (graft versus host diseaseGvHD, více informací v níže uvedeném bodě).
Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem u zdravých dárců s mobilizací periferních kmenových
(progenitorových) buněk (PBPC) byly bolesti muskuloskeletálního systému. U dárců byla po
podání filgrastimu a leukaferéze rovněž zaznamenána leukocytóza a trombocytopenie. Dále byly
popsány případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální.
Nejčastějším nežádoucím účinkem pozorovaným u pacientů s těžkou formou chronické
neutropenie (SCN) v souvislosti s léčbou Neupogenem byly bolesti kostí, obecně bolesti
muskuloskeletálního systému a splenomegalie. Myelodysplastický syndrom (MDS) nebo
leukemie se vyvinuly u pacientů s vrozenou neutropenií léčenou Neupogenem (viz bod 4.4).
1
Syndrom zvýšené permeability kapilár, který může být život ohrožující v případě opožděné léčby,
byl hlášen méně často (≥ 1/1000 až < 1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a
zdravých dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve po podání
faktoru stimulujícího granulocytové kolonie; viz bod 4.4.a podbod C bodu 4.8.
Jedinými nežádoucími účinky, které byly trvale dávány do souvislosti s podáváním Neupogenu
při klinických hodnoceních s pacienty s infekcí HIV, byly muskuloskeletální bolesti, bolesti kostí
a bolesti svalů.
b.
Souhrnné tabulky nežádoucích účinků
Údaje v níže uvedených tabulkách zachycují nežádoucí účinky zaznamenané v klinických
hodnoceních a také spontánních hlášení. Nežádoucí účinky jsou roztříděny do skupin a seřazeny
podle stupně závažnosti, od nejzávažnějších po nejméně závažné. Tabulky údajů byly vytvořeny
zvlášť pro pacienty s nádorovým onemocněním, zdravé dárce s mobilizací periferních kmenových
(progenitorových) buněk (PBPC), pacienty s těžkou formou chronické neutropenie (SCN) a
pacienty s HIV. Ukazují tak různé profily nežádoucích účinků u různých skupin pacientů.
Pacienti s nádorovým onemocněním
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Poruchy
imunitního
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Poruchy
nervového
systému
Cévní poruchy
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Hypersenzitivita
na léka
Zvýšená hladina
kyseliny močové v
krvi
Zvýšení
laktátdehydrogenázy
v krvi
Snížená chuť k
jídlua
Bolesti hlavya
Hypotenze
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Krize u pacientů
se srpkovitou
anémiía
Nemoc vyvolaná
reakcí štěpu proti
hostiteli (GvHD)b
Pseudodnaa
Venookluzivní
chorobad
Poruchy bilance
tekutin
Syndrom zvýšené
permeability
kapilár a
1
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Orofaryngeální
bolesta
Kašela
Dušnost
Gastrointestináln
í poruchy
Průjema
Zvracenía
Zácpaa
Nevolnosta
Zvýšení
gamaglutamyltransf
erázy
Zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
a
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Hemoptýzae
Vyrážkaa
Alopeciea
Muskuloskeletální
bolestc
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Syndrom akutní
respirační tísněa
Respirační
selhánía
Otok plica
Intersticiální
plicní
onemocněnía
Plicní infiltracea
Plicní krvácení
Sweetův syndrom
Kožní vaskulitidaa
Exacerbace
revmatoidní
artritidy
Dysurie
Asteniea
Únavaa
Záněty sliznica
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Bolest na hrudia
Abnormality
moči
Bolestia
Viz bod c
Byly hlášeny případy GvHD a fatálních příhod u pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně (viz bod
c)
c
Včetně bolesti kostí, zad, artralgie, myalgie, bolesti končetin, muskuloskeletální bolesti, bolesti hrudních
svalů a kostí, bolesti krční páteře
d
Tyto případy byly zaznamenány v postmarketingovém období u pacientů podstupujících transplantaci
kostní dřeně nebo mobilizaci periferních progenitorových buněk (PBPC)
e
Tyto případy byly zaznamenány v průběhu klinického hodnocení
b
Zdraví dárci s mobilizací periferních kmenových (progenitorových) buněk (PBPC)
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Trombocytopenie
Leukocytóza
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Splenomegalie
Ruptura sleziny
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
1
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Zvýšení
laktátdehydrogená
zy v krvi
Hyperurikemie
(zvýšená hladina
kyseliny močové
v krvi)
Bolesti hlavy
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Anafylaktická
reakce
Poruchy
imunitního
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Poruchy
nervového
systému
Cévní poruchy
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Dyspnoe
Zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi
Muskuloskeletální
bolest*
Syndrom zvýšené
permeability
kapilár a
Plicní krvácení
Hemoptýza
Plicní infiltrace
Hypoxie
Zvýšení
aspartátaminotran
sferázy
Zhoršení
revmatoidní
artritidy
a
Viz bod c
*Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí
hrudníku, bolest krční páteře
Pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN)
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Poruchy
nervového
systému
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Splenomegalie
Anemie
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Trombocytopenie
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Ruptura sleziny
Hyperurikemie
Snížení glukózy v
krvi
Zvýšení
laktátdehydrogenázy
v krvi
Bolesti hlavy
Epistaxe
1
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Gastrointestináln
í poruchy
Poruchy jater a
žlučových cest
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Průjem
Hepatomegalie
Zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Muskuloskeletální
bolest*
Artralgiie
Kožní vaskulitida
Alopecie
Osteoporóza
Hematurie
Proteinurie
Reakce v místě
vpichu
*Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí
hrudníku, bolest krční páteře
Pacienti s HIV
Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Nežádoucí účinky
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10000 až
< 1/1000)
Velmi vzácné
(< 1/10000)
Splenomegalie
Muskuloskeletální
bolest*
*Zahrnuje bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest svalstva a kostí
hrudníku, bolest krční páteře
c.
Popis vybraných nežádoucích reakcí
U pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně, kterým byl podáván G-CSF, byly zaznamenány
případy nemoci vyvolané reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD) a fatální příhody (viz bod 4.4 a 5.1).
V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu zvýšené permeability kapilár při
použití faktoru stimulujícího granulocytové kolonie. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým
stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo
podstupujících aferézu (viz bod 4.4).
1
Pacienti s nádorovým onemocněním
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních, Neupogen nezvyšoval
výskyt nežádoucích účinků souvisejících s cytotoxickou chemoterapií. Nežádoucí účinky se v
takových klinických hodnoceních vyskytovaly se stejnou frekvencí ve skupině pacientů léčených
kombinací Neupogenu a chemoterapie jako ve skupině pacientů podstupujících léčbu placebem a
chemoterapií a zahrnovaly: nevolnost a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii (sníženou chuť
k jídlu), záněty sliznic, bolesti hlavy, kašel, vyrážku, bolesti na hrudi, astenii, faryngolaryngeální
bolest (orofaryngeální bolest), zácpu a bolesti.
V postmarketingovém období byly u pacientů léčených Neupogenem zaznamenány případy
výskytu kožní vaskulitidy. Mechanismus, jakým vaskulitida u pacientů užívajících Neupogen
vzniká, je neznámý. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto
nežádoucích účinků je méně častá.
V postmarketingovém období byly rovněž pozorovány případy Sweetsova syndromu (akutní
febrilní dermatózy). Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto
nežádoucích účinků je méně častá.
V klinických hodnoceních a v postmarketingovém období byly zaznamenány případy
nežádoucích účinků zasahujících plíce včetně intersticiální plicní choroby, otoku plic a plicní
infiltrace. V některých případech stav pacienta vyústil v respirační selhání nebo syndrom akutní
respirační tísně (ARDS), jež mohou být fatální (viz bod 4.4).
V rámci klinických hodnocení a v postmarketingovém období byly zaznamenány případy
hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, angioedému, dyspnoe a hypotenze.
Tyto nežádoucí účinky se vyskytovaly jak na začátku léčby, tak při následné léčbě. Celkově byla
hlášení častější po i.v. podání. V některých případech se tyto reakce znovu vyskytly při
opětovném zahájení léčby, čímž poukazovaly na příčinnou souvislost. Neupogen nemá být vůbec
podáván pacientům s anamnézou prodělaných závažných alergických reakcí.
V postmarketingovém období se objevily ojedinělé případy vazookluzivní krize u pacientů se
srpkovitou anemií (viz bod 4.4.). Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu
těchto nežádoucích účinků je méně častá.
U pacientů s nádorovým onemocněním léčených Neupogenem byla dále zaznamenána
pseudodna. Údaje z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích
účinků je méně častá.
Zdraví dárci s mobilizací PBPC
U zdravých dárců a pacientů byly po podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů (GCSF)
často pozorovány obecně asymtomatické případy splenomegalie a méně často byly také
zaznamenány případy ruptury sleziny (viz bod 4.4).
Byly hlášeny plicní nežádoucí účinky (hemoptýza, plicní krvácení, plicní infiltráty, dyspnoe a
hypoxie) (viz bod 4.4).
Méně často se objevovaly případy exacerbace symptomů artrózy.
1
Po podání filgrastimu a leukaferéze byla u 41 % dárců pozorována leukocytóza (počet bílých
krvinek /WBC/ > 50 x 109/l) a u 35 % dárců se vyskytla přechodná trombocytopenie (počet
krevních destiček < 100 x 109/l).
Pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN)
Pozorované nežádoucí účinky zahrnují splenomegalii, která může mít v menšině případů
progresivní charakter, a trombocytopenii.
Nežádoucí účinky, které mohou souviset s léčbou Neupogenem a které se typicky vyskytovaly u
< 2 % pacientů s těžkou formou chronické neutropenie (SCN), byly: reakce v místě vpichu,
bolesti hlavy, hepatomegalie, bolesti kloubů, alopecie, osteoporóza a vyrážka.
Při dlouhodobém užívání byla u 2 % SCN pacientů zaznamenána kožní vaskulitida.
Pacienti s HIV
U < 3 % pacientů se v souvislosti s léčbou Neupogenem vyskytla splenomegalie. Ve všech
případech se jednalo o mírné až střední zvětšení, diagnostikované fyzikálním vyšetřením.
Klinický průběh byl vždy benigní; u žádného pacienta nebyl zjištěn hypersplenizmus a žádný
pacient nemusel podstoupit splenektomii. Vzhledem k tomu, že splenomegalie bývá u pacientů
infikovaných HIV častá a objevuje se v různém stupni u pacientů s AIDS, je souvislost s léčbou
Neupogenem nejasná.
d.
Pediatrická populace
Údaje z klinických hodnocení s dětskými pacienty naznačují, že bezpečnost a účinnost
Neupogenu je u dospělých a dětí podstupujících cytotoxickou chemoterapii podobná, a
nenasvědčují tedy tomu, že by filgrastim vykazoval rozdílné farmakokinetické vlastnosti v
závislosti na věku. Jedinou trvale hlášenou nežádoucí příhodou byly muskuloskeletální bolesti. Ty
však byly pozorovány i u populace dospělých pacientů.
K dalšímu hodnocení použití Neupogenu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek
údajů.
e.
Další zvláštní skupiny pacientů
Použití u geriatrických pacientů
Celkově nebyly zaznamenány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti cytotoxické
chemoterapie u pacientů starších 65 let ve srovnání s mladšími dospělými pacienty (> 18 let
věku). V klinických hodnoceních nebyly zjištěny žádné rozdíly v odpovědi na léčbu mezi
populací straších a mladších dospělých pacientů. Neexistuje dostatek údajů k hodnocení použití
Neupogenu k léčbě geriatrických pacientů u dalších schválených indikací.
Pediatričtí pacienti s těžkou formou chronické neutropenie (SCN)
U pediatrických pacientů s těžkou formou chronické neutropenie podstupujících dlouhodobou
léčbu Neupogenem byly zaznamenány případy snížené kostní denzity a osteoporózy. Údaje
z klinických hodnocení naznačují, že frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků je „častá“.
1
4.9
Předávkování
Účinky Neupogenu v případě předávkování nebyly stanoveny. Ukončení léčby Neupogenem vede
obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dnů, jejich návrat do normy trvá 1
až 7 dnů.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytokiny, ATC kód: L03AA02
Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní
dřeně. Neupogen obsahující rekombinantní methionyl humánní G-CSF (filgrastim) způsobuje
během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením
monocytů. U některých pacientů s těžkou formou chronické neutropenie může filgrastim také
vyvolávat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů vzhledem k jejich počátečním
hodnotám; někteří tito pacienti mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před zahájením léčby.
Zvýšení počtu neutrofilů je v rozsahu doporučovaného dávkování závislé na dávce. Neutrofily
tvořené v lidském těle po podání filgrastimu mají normální nebo zesílenou funkci, jak bylo
prokázáno testy chemotaktických a fagocytárních funkcí. Ukončení léčby filgrastimem vede
obvykle k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, jejich návrat do normy trvá 1
až 7dní.
Podávání filgrastimu pacientům léčených cytotoxickou chemoterapií vede k signifikantnímu
poklesu incidence, závažnosti a doby trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Léčba
filgrastimem významně zkracuje dobu trvání febrilní neutropenie, užívání antibiotik
a hospitalizace po chemoterapii pro akutní myelogenní leukemii nebo po myeloablativní léčbě
s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a prokázaných infekcí snížena nebyla.
Doba horečky nebyla zkrácena u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou
transplantací kostní dřeně.
Užívání filgrastimu, ať už samotného nebo po chemoterapii, mobilizuje hematopoetické kmenové
(progenitorové) buňky do periferní krve. Tyto autologní periferní progenitorové buňky
(peripheral blood progenitor cells - PBPC) mohou být odebrány a podávány zpět infuzí po léčbě
vysokými dávkami cytotoxických přípravků, buď namísto transplantace kostní dřeně nebo jako
její doplněk. Podání PBPC urychluje obnovu krvetvorby, zkracuje tím dobu, po kterou trvá riziko
krvácivých komplikací a snižuje spotřebu transfúzí krevních destiček.
U příjemců alogenních periferních progenitorových buněk mobilizovaných Neupogenem došlo
podstatně rychleji k obnově hematologických parametrů, což vedlo k významnému zkrácení doby
neléčené obnovy počtu krevních destiček v porovnání s alogenní transplantací kostní dřeně.
Jedno retrospektivní evropské hodnocení hodnotící používání G-CSF po alogenní transplantaci
kostní dřeně u pacientů s akutními leukemiemi naznačuje zvýšené riziko GvHD, mortality
související s léčbou (TRM) a mortality, pokud byl G-CSF podáván. V jiném retrospektivním
mezinárodním hodnocení u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukemií nebyl žádný vliv
na riziko GvHD, TRM a mortalitu pozorován. Metaanalýzou hodnocení alogenních transplantací,
včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných hodnocení, 8 retrospektivních hodnocení
a 1 hodnocení případů a kontrol, nebyl zjištěný žádný vliv na riziko akutní GvHD, chronickou
GvHD nebo časnou TRM.
1
Relativní Riziko (95% CI) GvHD a TRM
po léčbě s G-CSF po transplantaci kostní dřeně
Akutní
Trvání studie
stupeň II-IV chronická
N
GvHD
GvHD
1,08
1,02
1986-2001a
1198
(0,87, 1,33)
(0,82, 1,26)
Publikace
TRM
Meta-analýza
0,70
(2003)
(0,38, 1,31)
Evropské
retrospektivní
1,33
1,29
1,73
hodnocení (2004)
1992-2002b
1789
(1,08, 1,64)
(1,02, 1,61)
(1,30, 2,32)
Mezinárodní
retrospektivní
1,11
1,10
1,26
hodnocení (2006)
1995-2000b
2110
(0,86, 1,42)
(0,86, 1,39)
(0,95, 1,67)
a
Analýza zahrnuje hodnocení týkající se transplantace kostní dřeně v tomto období; v některých
hodnoceních se používal GM-CSF
b
Analýza zahrnuje pacienty po transplantaci kostní dřeně v tomto období
Podávání filgrastimu zdravým dárcům k mobilizaci periferních kmenových (progenitorových)
buněk před alogenní transplantací periferních kmenových (progenitorových) buněk
Dávka 10 μg/kg/den podávaná subkutánně zdravým dárcům po dobu 4 až 5 po sobě následujících
dní umožňuje získat ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg tělesné váhy u většiny dárců po dvou
leukaferézách.
Podávání filgrastimu pacientům (dětem nebo dospělým) s těžkou formou chronické neutropenie
(těžká vrozená, cyklická a idiopatická neutropenie) vede k přetrvávajícímu zvýšení absolutního
počtu neutrofilů v periferní krvi a sníženému počtu infekčních komplikací a souvisejících stavů.
Podávání filgrastimu pacientům infikovaným HIV vede k udržení normálního počtu neutrofilů,
což umožňuje podávání antivirových a/nebo dalších myelosupresivních léčiv podle plánovaného
schématu dávkování. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů infikovaných HIV docházelo ke
zvýšené replikaci HIV.
Tak jako jiné hematopoetické růstové faktory, G-CSF vykazuje in vitro stimulační vlastnosti na
lidských endoteliálních buňkách.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Clearance filgrastimu probíhá podle farmakokinetiky prvního řádku (first-order
pharmacokinetics) po subkutánním i intravenózním podání. Poločas sérové eliminace filgrastimu
je přibližně 3,5 hodiny při rychlosti clearance přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální podávání
Neupogenu v infuzi po dobu až 28 dní pacientům v rekonvalescenci po autologní transplantaci
kostní dřeně nevedlo k akumulaci filgrastimu, přičemž poločas eliminace byl srovnatelný po
celou dobu podávání. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární
korelace, ať je podán intravenózně nebo subkutánně. Po subkutánním podání doporučených dávek
přetrvávaly sérové koncentrace nad 10 ng/ml po dobu 8 až 16 hodin. Distribuční objem v krvi je
přibližně 150 ml/kg.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejsou žádné další předklinické údaje důležité pro preskripci, které by doplňovaly údaje již
uvedené v ostatních kapitolách Souhrnu údajů o přípravku.
2
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Trihydrát octanu sodného*
Sorbitol (E420)
Polysorbát 80
Voda na injekci
* Trihydrát octanu sodného byl vyroben titrací ledové kyseliny octové s hydroxidem sodným
6.2
Inkompatibility
Neupogen se nesmí ředit solnými roztoky.
Rozpuštěný filgrastim se může adsorbovat na skle a plastech.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6 (Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci).
6.3
Doba použitelnosti
30 měsíců.
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku před použitím byla prokázána po dobu
24 hodin při teplotě 2 až 8ºC. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po
naředění. Jestliže není použit ihned, doba použitelnosti naředěného přípravku a podmínky jeho
uchovávání před použitím podléhají odpovědnosti uživatele a neměly by obvykle překračovat
24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě 2°C - 8°C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozpuštění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Náhodné vystavení přípravku teplotám pod bodem mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu
Neupogenu.
6.5
Druh obalu a obsah balení
Jedno balení obsahuje jednu nebo pět injekčních lahviček s 1 ml nebo 1,6 ml NEUPOGENU ve
formě injekčního roztoku.
Jedno balení obsahuje jednu nebo pět předplněných stříkaček s 0,5 ml NEUPOGENU ve formě
injekčního roztoku.
Injekční lahvičky jsou vyrobeny ze skla typu I s pryžovou zátkou.
Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I a mají trvale připojenu injekční jehlu
z nerezavějící oceli. Kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahuje suchou přírodní pryž
(derivát latexu). Viz bod 4.4.
2
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pokud je třeba, Neupogen může být ředěn 5% roztokem glukózy.
V žádném případě se nedoporučuje ředění na výslednou koncentraci nižší než 0,2 MU (2 μg)/ml.
Roztok přípravku před podáním prohlédněte. Použít lze jen čiré roztoky bez volných částic.
Při léčbě filgrastimem naředěným do koncentrace nižší než 1,5 MU (15 μg)/ml je třeba do
roztoku přidat lidský albumin (HSA) až do výsledné koncentrace 2 mg/ml.
Například: v připravené injekci o obsahu 20 ml s celkovou dávkou filgrastimu nižší než 30 MU
(300 μg) by mělo být přidáno 0,2 ml 20% lidského albuminu (human albumin solution Ph. Eur).
Neupogen neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální
kontaminace jsou injekční lahvičky Neupogenu určeny pouze k jednorázovému použití.
Neupogen, pokud je naředěný 5% roztokem glukózy, je kompatibilní se sklem a řadou
plastických materiálů včetně PVC, polyolefinu (kopolymer polypropylenu a polyethylenu)
a polypropylenu.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nizozemsko
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/828/92-C
87/266/05-C
87/267/05-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 10. 8. 2005
Datum posledního prodloužení registrace: 17. 6. 2008
10.
DATUM REVIZE TEXTU
25.7.2013
2