Temata pro doktorske studium 2015-2016_ENG

Témata pro doktorské studium 2015 / 2016 oboru Lékařská biologie LF MU
Scholarship positions for the academic year 2015/2016 in doctoral study Medical
biology
Téma 1: Studie mechanizmu genomové nestability na úrovni jednotlivých molekul
Single-molecules techniques in study of mechanism of genomic instability
Anotace: Homologní rekombinace je důležitá jak pro opravu dvouřetězcových zlomů v DNA
způsobených ionizujícím zářením nebo vnitřními faktory, tak pro restartování replikace a může
dát vzniku škodlivých genomických přeuspořádání a DNA struktur, které nemohou být dale
rozloženy. Cílem tohoto projektu je určit úlohu proteinů podílejících se na homologní
rekombinaci pomocí analýzy na úrovni jednotlivých molekul. Především se zaměříme na Rad51
rekombinázu, strukturně-specifické nukleázy a DNA opravnou syntézu. Výsledky této práce by
měly mít prímý vliv a důsledky nejenom na pochopení základních molekulárních mechanizmů,
ale mohou přispět i k pochopení příčin onemocnění asociovaných s genomovou nestabilitou.
Summary: Homologous recombination is important for repairing DNA strand breaks induced by
ionizing radiation and endogenous agents, and for restarting delinquent DNA replication forks,
it can also generate deleterious genomic rearrangements and create DNA structures that cannot
be properly resolved. The aim of this project is to determine the role of protein involved in
homologous recombination using single-molecule techniques (AFM, SPR, Optical tweezers).
Special intention will be paid to Rad51 recombinase, structure-specific nucleases and DNA
repair synthesis. Our findings should have a direct impact and implications not only for
understanding of basic molecular mechanisms but also help to reveal basis of genomic
instability associated disorders.
Školitel: Doc. Mgr. Lumír Krejčí, Ph.D.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A7, 625 00 Brno
Tel: +420 549 49 3767
Fax: +420 549 492 556
e-mail: [email protected]
web: http://ncbr.chemi.muni.cz/~lkrejci/
počet míst: 1 student
___________________________________________________________________________
Téma 2: Studium patogenních treponem v králičím modelu
Study of pathogenic treponemes in rabbit model
Anotace: Treponema pallidum je obligátním patogenem člověka, pro kterého je charakteristická
různá míra patogeneze a odlišná klinická manifestace onemocnění, které způsobuje. Zároveň
nelze tohoto patogena kultivovat kontinuálně v podmínkách in vitro a pro jeho studium se
využívá jeho propagace v králičím modelu. Tato práce bude zaměřena na studium biologické
podstaty patogeneze vybraných kmenů T. pallidum v králičím modelu. Zároveň budou vybrané
treponemální kmeny charakterizovány pomocí nástrojů komparativní a funkční genomiky.
1
Summary: Treponema pallidum is an obligatory human pathogen where different subspecies and
strains cause different human and animal diseases. This pathogen cannot be continuously
cultivated under in vitro conditions and for multiplication of treponemes, an experimental rabbit
model is being used. This work will be focused on pathogenesis of different treponemal
subspecies and strains in during experimental rabbit infection. The treponemal pathogens will be
characterized with methods of comparative and functional genomics.
Školitel: prof. MUDr. David Šmajs, Ph.D.
Biologický ústav
Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6
625 00 Brno, Česká republika
tel.: +420 549 49 7496
e-mail: [email protected],
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst:
___________________________________________________________________________
Téma 3: Nové typy chromosomálně kódovaných bakteriocinů druhu Escherichia coli
New types of chromosomally encoded bacteriocins produced by Escherichia coli
strains
Anotace: Bakterie E. coli je schopna produkovat minimálně dva typy bakteriocinů – koliciny a
mikrociny. Význam produkce těchto antibakteriálních látek není zcela jasný. Předpokládá se, že
se jedná o antibakteriální proteiny nebo peptidy umožňující invazi producentského kmene E. coli
do jiné mikrobiální komunity. Bakteriociny ale mohou mít také defenzivní roli, znemožňující
invazi jiných kmenů do již okupované niky producentským kmenem. Stále častěji se poukazuje
na souvislost mezi patogenitou daného kmene a produkcí bakteriocinů. Cílem práce bude
molekulární charakterizace nových typů chromosomálně kódovaných bakteriocinů druhu E. coli.
Summary: Bacterium E. coli is known to produce at least two types of bacteriocins – colicins and
microcins. The ecological role of bacteriocin production is unclear. They may serve as
antibacterial proteins (or peptides) enabling invasion of the E. coli strain into established
microbial population or they may play a defensive role and act to prohibit the invasion of other
E. coli strains into the occupied niche. The main goal of this work will comprise molecular
characterization of new types of chromosomally encoded bacteriocins produced by bacterium E.
coli.
Školitel: Doc. MUDr. David Šmajs, Ph.D.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 7496
e-mail: [email protected],
web: http://www.med.muni.cz/biology/
___________________________________________________________________________
2
Téma 4: Terapeutický účinek kolicinu FY během experimentální infekce myší bakterií
Yersinia enterocolitica
Therapeutic potential of colicin FY during experimental yersinial infection of mouse
Anotace: Yersiniózy způsobené bakterií Y. enterocolitica jsou třetí nejčastější alimentární infekcí
člověka v EU. Onemocnění se projevuje širokou škálou klinických příznaků. Typickým
příznakem jsou mírné enteritidy až závažné pseudoapendicitidy. Mírné případy se léčí pouze
podpůrně (rehydratace, probiotika). Kolicin FY je antimikrobiální látka, která v podmínkách in
vitro inhibuje růst všech kmenů Y. enterocolitica, přičemž bakterie střevní mikroflóry nejsou
inhibovány. Produkce kolicinu FY probiotickým kmenem se tak jeví jako vhodná vlastnost při
léčbě mírných yersinióz. Cílem práce bude navození experimentální infekce myší patogenní
yersinií a následné ověření terapeutického potenciálu kolicinu FY produkovaného
rekombinantním probiotikem v systému in vivo.
Summary: Infections caused by Y. enterocolitica are the third most common bacterial alimentary
infections of humans in the European Union. Yersiniosis ranges from self-limited enteritis to lifethreatening systemic infections. The most frequent manifestation is diarrhea, mainly affecting
children. Rehydration and use of probiotics are often suggested for simple diarrheal cases.
Colicin FY is antimicrobial agent, which inhibits all Y. enterocolitica, but it does not affect a gut
microflora during in vitro conditions. It is therefore tempting to speculate that synthesis of
colicin FY could represent an important feature of probiotic bacteria used in cases of diarrhea
caused by yersiniae. However, the effect of colicin FY synthesis should be tested using in vivo
experiments to see whether colicin FY has therapeutic potential relative to intestinal yersiniosis;
and it is a main goal of this work.
Školitel: Doc. MUDr. David Šmajs, Ph.D.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 7496
e-mail: [email protected],
web: http://www.med.muni.cz/biology/
_______________________________________________________________________
Téma 5: PTP1B and early fate decisions in human embryonic stem cells
Summary: Embryogenesis is the process by which the embryo forms and develops. Gastrulation
is the crucial step during embryogenesis to generate three germ layers known as the ectoderm,
mesoderm, and endoderm. The formation of three germ layers is controlled by intricate
regulatory networks, which remain to be elucidated in mammals. The lack of progress in
understanding early development in mammals, especially in the human, is mainly due to the
difficulties in accessing, manipulating early embryos and compounding with ethical issues. An
in-vitro embryonic stem cell (ESC)-derived neural differentiation system has been used to
circumvent those problems. Recently, we employed ESC-derived neural differentiation system
and discovered a novel role for protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) in Activin-mediated
early fate decisions and showed that PTP1B acts as a novel partner of the Activin/Alk4 pathway
to select between mesendodermal and neural fates. This proposed project is further to identify
the downstream genes of PTP1B-mediated actions that are responsible for the fate switch and
specify cell types of mesendoderm promoted by PTP1B.
3
Školitel: Yuh-Man Sun (Wadeley), Ph.D.
Department of Biology, Faculty of Medicine
Masaryk University
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 6877
e-mail: [email protected]
počet míst: 1
_________________________________________________________________________
Téma 6: SHANK3 and human autistic disease model
Summary: Our intricate intellect is orchestrated by billions of neurons in the brain, which
communicate with each other via specialised junctions called synapses. Pathological synapse
development and function contributes to the etiology of many neuropsychiatric disorders,
including schizophrenia, Alzheimer’s disease, mental retardation, and autism. This proposal
focuses on autism. Autism is a serious cognitive disorder that arises early in life and leads to
substantial deficits in social interaction and integration. To understand the causes of autism
disorders and develop effective treatments, It is of fundamental and clinical importance to
understand at the molecular level how synaptic function and plasticity are perturbed in autism.
Normal synapse function requires a healthy postsynaptic density (PSD), which is an intricate
molecular complex located just within the postsynaptic membrane. SHANK3 is a key element of
the PSD. Dysregulation of SHANK3 leads to defective synapse function, and mutations of the
SHANK3 gene have been linked to various neuropsychiatric disorders, especially autism. More
knowledge is therefore needed about how SHANK3 mutation impacts on synapse function.
Knowledge about SHANK3-associated autism is primarily derived from animal models. The
molecular mechanisms underlying SHANK3 mutant-mediated synaptopathies in humans are
unknown. The aim of this project is to generate a human SHANK3-associated autism model
employing human embryonic stem cell (hESC) technology. We will create human neurons
derived from hESCs with SHANK3 mutations, and delineate the underlying molecular
mechanisms of SHANK3 dysregulation using a combination of state-of-the-art gene targeting
techniques, electrophysiology and neural imaging.
Školitel: Yuh-Man Sun (Wadeley), Ph.D.
Department of Biology, Faculty of Medicine
Masaryk University
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 6877
e-mail: [email protected]
počet míst: 1
______________________________________________________________________________
Téma 7: The role of transcription factor Krox in cell regulation by fibroblast growth factor
Role transkripčního aktivátorů Krox v regulaci buněčné funkce pomoci
fibroblastového růstového faktoru
Anotace: Fibroblastový růstový faktor (FGF) představuje jeden z hlavních nástrojů mezibuněčné
komunikace. I když FGF realizuje svoji funkci především prostřednictvím regulace genové
transkripce, velmi málo je dosud známo o mechanismu tohoto procesu. Cílem projektu je
charakterizace funkce proteinu Krox v regulaci transkripce pomocí FGF v chondrocytech a
lidských embryonálních kmenových buňkách.
4
Summary: Fibroblast growth factor (FGF) system represents one of the major tools of cell
communication. FGFs mediate their function primarily via regulation of gene transcription, but
very little is known about mechanisms of this process. This project aims on chracterization of
Krox transcriptional regulator in FGF-mediated regulation of gene transcription in
chondrocytes and human embryonal stem cells.
Školitel: Mgr. Pavel Krejčí, Ph.D.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 5395
e-mail: [email protected]
počet míst: 2
______________________________________________________________________________
Téma 8: Vývoj molekulárních nástrojů umožňujících efektivní skrínink inhibitorů
receptorových tyrosin kináz
Development of molecular tools allowing rapid in cell screening of receptor tyrosine
kinase inhibitors
Anotace: Pokrok ve vývoji chemických inhibitorů receptorových tyrosin kináz (RTK) diktuje
nutnost rozvoje postupů, které umožňují účinnou charakterizaci aktivity inhibitorů v rámci celé
rodiny lidských RTK. Projekt je zaměřen na vývoj jedné takové platformy, která umožní rychlé
určení aktivity daného inhibitoru vůči všem 54 lidským RTK a jejich hlavním
mutantům způsobujícím rakovinu a další onemocnění.
Summary: Advances in development of small chemical receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors
dictate development of approaches enabling effective characterization of the inhibitor activities,
in the context of entire human RTK family. The project aims on development of one such
platform, which will allow for rapid in cell determination of given inhibitor's activity towards all
54 human RTKs, and their major mutants associated with cancer and other diseases.
Školitel: Mgr. Pavel Krejčí, Ph.D.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 5395
e-mail: [email protected]
počet míst: 3
_____________________________________________________________________________
Téma 9: Mechanismy intracelulární signalizace receptorových tyrozin kináz
Intracellular signaling mechanisms of receptor tyrosine kinases
Anotace: Udržení tkáňové homeostázy závisí na komplexní komunikaci mezi buňkami, jež
reguluje základní buněčné funkce. Receptorové tyrosin kinázy (RTK) patří mezi hlavní
molekulární nástroje této komunikace. U člověka existuje nejméně 54 různých RTK které patří
5
do 18 různých rodin, a přenáší extracelulární signály více než 100 růstových faktorů, cytokinů a
dalších ligandů. Protože většina buněk je obvykle vystavena mnoha různým RTK signálům
současně, musí existovat mechanismy přenosu signálu specifické pro danou RTK, což umožňuje
buňkám přesně "číst" a reagovat na jejich prostředí. Charakterizace těchto mechanismů zůstává
jednou z dosud nevyřešených otázek moderní biologie, vzhledem k faktu, že mnoho
nepříbuzných RTK systémů používá stejné mediátory intracelulární signalizace. Náš předchozí
výzkum ukazuje, že RTK-specifické intracelulární signální mechanismy existují a lze je
definovat pomocí současných metod. Cílem projektu je použít systémový přístup integrující
biochemii, genetiku, molekulární biologii a bioinformatiku k získání podrobné charakterizace
mechanizmů signalizace 54 lidských RTK na několika intracelulárních úrovních, v několika
různých buněčných prostředích. Porovnání mechanizmu signalizace dané RTK v kontextu celé
lidské rodiny RTK umožní identifikaci klíčových prvků určujících unikátní „vzor“ specifický pro
příslušnou RTK.
Summary: Maintaining tissue homeostasis depends on complex cell-to-cell communication that
regulates essential cell functions. Receptor tyrosine kinases (RTK) represent one of the main
tools of such molecular communications. In humans there are at least 54 different RTKs
belonging to 18 families, which transmit extracellular signals over 100 growth factors,
cytokines, or other ligands. Because most cells are generally exposed to many different RTK
signals simultaneously, there must be mechanisms for signal transfer specific RTK, which allows
cells to accurately "read" and respond to their environment. Characterization of these
mechanisms remains one of the unsolved questions of modern biology, due to the fact that many
unrelated RTK systems utilize similar intracellular signaling mediators. Previous research in the
laboratory shows that RTK-specific intracellular signaling mechanisms exist and can be defined
using current methods. This project will use a systematic approach integrating biochemistry,
genetics, molecular biology and bioinformatics to obtain detailed characterization of the
signaling mechanisms 54 human RTK on several intracellular levels in several different cell
environments. Comparison of the RTK signaling mechanisms in the context of the whole human
family RTK identifies the key elements that determine unique "pattern" for each particular RTK.
Školitel: Mgr. Pavel Krejčí, Ph.D.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 5395
e-mail: [email protected]
počet míst: 3
______________________________________________________________________________
Téma 10: Vliv růstových faktorů na řízení údržby geonomové integrity lidských
kmenových embryonálních buněk
Crosstalk between growth factor signaling and genome integrity maintenance in
human embryonic stem cells
Anotace: Jednou ze překážek v možném efektivním využití lidských embryonálních kmenových
buněk (EKB) je jejich schopnost adaptovat se na kultivaci in vitro. Průvodním jevem této
adaptace je nestabilita genomu. Z našich výsledků vyplývá, že genomová stabilita je odrazem
komplexní sítě signálních a enzymatických drah, které zahrnují opravné mechanizmy DNA,
kontrolní body, ale také dráhy zahrnující adhezi a růstové faktory. Cílem této práce bude
6
podrobná analýza vztahu signalizace růstového faktoru FGF2 a schopnosti EKB opravovat
poškození DNA, případně signalizovat toto poškození dále směrem ke kontrolním bodům.
Summary: A significant obstacle in possible use of human embryonic stem cells (HESC) in cell
therapy is their ability to adapt to cultivation conditions in vitro. Such adaptation compromises
genome integrity of HESC. Our results suggest that compromised genome integrity is result of
complex network of signaling and metabolic pathways, including DNA repair machinery,
checkpoints, but also adhesion metabolism and growth factor signaling. The aim of this work
will be detailed analysis of crosstalk between growth factor FGF2 signaling and HESC ability to
repair DNA, and signal DNA damage down to the checkpoint mechanisms.
Školitel: Mgr. Vladimír Rotrekl, PhD.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A3, 625 00 Brno
Tel.: +420 549 49 8002
E-mail: [email protected]
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst: 1
______________________________________________________________________________
Téma 11: Analýza a modelování řízení metabolických vlastností lidských embryonálních
buněk
Analysis and modeling of regulation of metabolic characteristics of human
embryonic stem cells.
Anotace: Lidské embryonální kmenové buňky (LEKB) a indukované pluripotentní kmenové
buňky (IPB) jsou pravděpodobným zdrojem buněk pro regenerativní medicínu ale také
významným modelem kmenovosti somatických kmenových buněk a rakovinných kmenových
buněk.LEKB také představují unikátní buněčný typ, který je základem genomové stability
našeho druhu, jelikož střídající se generace LEKB a zárodečných buňek tvoří jednolitou linii
zabraňující nadměrné metagenezi našeho druhu po miliony let. Při kultivaci však tuto schopnost
ztrácejí (Krutá, 2013). Pravděpodobně z důvodu minimalizace poškození DNA tyto buňky
užívají přednostně k získání energie glykolýzu a to i v přítomnosti normální koncentrace kyslíku.
Ukazuje se také, že přesné regulace energetického metabolizmu je zapotřebí i pro somotné
udržení pluripotence a regulaci časných fází diferenciace. Zajímavostí pak je fakt, že stejné
vlastnosti mají rakovinné kmenové buňky. Porozumění a cílení do regulace zapojených
signálních drah proto jednak umožní propagovat pluripotentní buňky bez ztráty jejich schopnosti
udržet geonomovou stabilitu a diferenciační potenciál, jednak umožní zavedení metabolicky
cílených protirakovinných látek.
Fibroblastový růstový faktor (FGF2) je základní mitogen, který nám umožňuje propagovat
LEKB a IPKB in vitro (Eiselleova, 2009). Jeho role v udržování pluripotence byla dopodrobna
studována. Přestože je nasnadě, že FGF2 musí přímo či nepřímo regulovat právě i metabolizmus,
jeho role v tomto ohledu nebyla doposud studována.
Cílem tohoto projektu proto bude zmapovat regulační metabolické proteiny a vliv FGF2 na jejich
aktivitu, množství a funkci.
Summary: Human embryonic stem cells (hESC) and induced pluripotent stem cells (iPSC) are
likely source of material for cell therapy, but also a model of stemness for modeling adult stem
cell and cancer stem cell behavior. hESC are also unique cell type which creates a basis of
7
human genome stability as the unique cell line of hESC turning into germ cells and back
prevents the excessive changes in our genome for millions of years. Probably to prevent
excessive damage to the genome stem cells predominantly utilize glycolysis as the major source
of metabolic energy even in presence of oxygen. There is recently growing evidence, that tight
metabolic regulation is also needed for maintenance of pluripotency and early differentiation
regulation. Despite different reasons the same metabolic switch is found in cancer stem cells
(Ohh, 2012). Understanding and targeting these regulatory pathways thus might allow us to
propagate pluripotent cells in vitro without compromising their genome stability and
differentiation potential, but it also might significantly increase efficacy of metabolic-based
anticancer therapy.
Fibroblast growth factor 2 (FGF2) is a basic mitogen allowing us to maintain hESC and iPSC in
vitro (Eiselleova, 2009). Its role in pluripotency maintenance has been extensively described.
Despite the fact, that it must directly or indirectly regulate also the above mentioned metabolic
switch its role in the regulation of metabolism is yet unknown.
The aim of this project is to map key metabolic regulatory proteins and the effect of FGF2
signaling on their activity, amount and function.
Školitel: Mgr. Vladimír Rotrekl, PhD.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A3, 625 00 Brno
Tel.: +420 549 49 8002
E-mail: [email protected]
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst: 1
______________________________________________________________________________
Téma 12: Studium strukturních a elastických vlastností DNA mutačních motivů pomocí
výpočetních metod
Anotace: Mutační motivy jsou krátké specifické DNA sekvence, které se vyznačují buď vysokou
mutabilitou (tzv. hot spoty) nebo nízkou mutabilitou (tzv. cold spoty). Znalost těchto motivů a
jejich vlastností je důležitá pro pochopení reparačních mechanismů DNA v buňce. Cílem práce
bude studium strukturních a elastických vlastností vybraných DNA mutačních motivů
identifikovaných v genech asociovaných s dědičnými chorobami. Pro vybrané motivy budou
postaveny 3D modely (dvoušroubovice DNA), které budou simulovány na škále stovek
nanosekund. Pomocí různých mechanistických přístupů bude prošetřena jejich deformabilita
(flexibilita), která je pravděpodobně hlavním faktorem uplatňujícím se při opravných
mechanismech.
Školitel: Mgr. Kamila Réblová, Ph.D.
Centrum molekulární medicíny
Ceitec, Masarykova univerzita
Kamenice 5, Brno
telefon: 549 49 7586
Email: [email protected]
počet míst: 1
___________________________________________________________________________
Téma 13: Studium mechanismů buněčné smrti po účinku vybraných přírodních látek a
cytostatik
8
Study of the cell death mechanisms upon the treatment of selected natural products
and cytostatics
Anotace: Programovaná buněčná smrt (PCD – programmed cell death) je procesem zcela
zásadním pro existenci mnohobuněčných organizmů. Hraje klíčovou roli ve vývoji a přežití
organizmu. Nejznámější a nejlépe prostudovanou formou PCD je apoptóza. V současnosti však
narůstají poznatky i o jiných formách PCD jako jsou např. nekroptóza a autofagie. PCD,
především apoptóza, je hlavní buněčnou smrtí indukovanou cytostatiky při léčbě nádorů. Otázky,
jak se buňka rozhoduje, kterou dráhu buněčné smrti spustí nebo jak jsou tyto dráhy propojeny,
zůstávají stále nevyřešeny.
Cílem práce bude objasnit, jakými mechanismy odumírají různé typy nádorových buněk po
účinku vybraných cytostatik a přírodních látek. Dále najít klíčové regulační molekuly
rozhodující o tom, která forma buněčné smrti bude po daném podnětu spuštěna a molekuly
zodpovídající za interakci jednotlivých drah buněčných smrtí.
Summary: Programmed cell death (PCD) is the crucial process for multicellular organisms. It
plays key roles in a variety of biological processes ranging from embryogenesis to immunity.
Apoptosis is the best studied cell death mechanism, however, various non-apoptotic PCD such as
necroptosis and autophagy were described. PCD is also the main cell death mechanism upon
treatment of tumours with cytostatics. Questions concerning how the cell decides which type of
the cell death triggers or how individual cell death mechanisms are interconnected are still
open.
The aim of this study will be to clarify by which mechanism various types of tumour cells die
upon the treatment of selected antitumor drugs and natural products. Next, find the key
regulatory molecules crucial for the cell decision of which form of the cell death will be
triggered and/or the molecules responsible for the interconnection of individual pathways of the
cell death.
Školitelka: Doc. MUDr. Iva Slaninová, PhD.
Biologický ústav LF MU, Kamenice 5, budova A6;
62500 Brno
e-mail: [email protected]
tel. 549496985
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst: 1
___________________________________________________________________________
Téma 14: Epigenetická plasticita nádorových buněk
Epigenetic plasticity of cancer cells
Anotace: V posledních letech došlo ke značnému pokroku v možnostech epigenetického
přeprogramovaní buněk. Byly nalezeny cesty, jak z diferencovaných somatických buněk vytvořit
indukované pluripotentní kmenové buňky, jež mohou být následně diferencovány do mnoha
různých typů tkání, čehož se snaží využít moderní regenerativní medicína. Existují však i
poznatky o tom, že některé nádory mohou být epigeneticky přeprogramovány do pluripotentních
buněk. Cílem tohoto projektu je ověření možnosti transdiferenciace buněk vybraných typů
nádorů působením transkripčních faktorů neurodiferenciační dráhy a kombinacemi
nízkomolekulárních inhibitorů vybraných buněčných signálních drah.
9
Summary: In recent years, there has been a lot of progress in the field of epigenetic
reprogramming of cells. Normal somatic cells can be turned into induced pluripotent stem cells
that have the potential to be differentiated into various types of tissues for the use in regenerative
medicine. There are also findings suggesting that some cancers can be reprogrammed into
pluripotent cells. The aim of this project is to test the possibility of epigenetic reprogramming of
selected types of cancer with the help of proneural transcription factors and combinations of
small molecule inhibitors of selected intracellular signaling pathways.
Školitel: Mgr. Stjepan Uldrijan, CSc.
Biologický ústav LF MU, Kamenice 5, budova A6;
62500 Brno
e-mail: [email protected]
tel. 549494040
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst: 1
___________________________________________________________________________
Téma 15: Nové regulátory onkogenů Mdm2 a Mdm4
Novel regulators of oncogenes Mdm2 and Mdm4
Anotace: Inaktivace nádorového supresoru p53 je nezbytným předpokladem pro nádorovou
transformaci většiny typů buněk. Často je způsobena mutacemi v genu pro p53, ale u některých
lidských nádorů bývá za vyřazení funkce p53 zodpovědná zvýšená exprese onkogenu Mdm2
nebo příbuzného onkogenu Mdm4. Zatímco zvýšená exprese Mdm2 vede k degradaci p53
prostřednictvím 26S proteasomu, zvýšení hladiny proteinu Mdm4 není samo o sobě schopno
vyvolat degradaci p53, ale zato dokáže účinně inhibovat jeho transkripční aktivitu. Proteiny
Mdm2 a Mdm4 však spolu také mohou fyzicky interagovat a prostřednictvím této interakce se i
Mdm4 dokáže aktivně podílet na degradaci proteinu p53. Identifikovali jsme několik nových
vazebných partnerů pro Mdm2 a Mdm4 a cílem této práce je zjistit, nakolik mohou tyto proteiny
ovlivňovat jejich aktivitu vůči p53.
Summary: Inactivation of the p53 tumour suppressor is an important step in the oncogenic
transformation of cells. It is commonly caused by mutations in the p53 gene but over-expression
of Mdm2 oncogene or its close relative Mdm4, leading to p53 inactivation, is found in a
proportion of human tumours. While the over-expression of Mdm2 leads to p53 degradation via
26S proteasome, Mdm4 on its own does not target p53 for degradation but can efficiently inhibit
its transcriptional activity. However, Mdm2 and Mdm4 can directly bind each other and Mdm4
can directly participate in p53 degradation as a part of this complex. We have identified several
new binding partners of Mdm2 and Mdm4 and the aim of this project is to determine whether
these interactions can influence their activity towards p53.
Školitel: Mgr. Stjepan Uldrijan, CSc.
Biologický ústav LF MU, Kamenice 5, budova A6;
62500 Brno
e-mail: [email protected]
tel. 549494040
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst: 1
10
___________________________________________________________________________
Téma 16: Energetický metabolismus, růst a přežití nádorových buněk
Energy metabolism, growth and survival of cancer cells
Anotace: V poslední době bylo získáno mnoho poznatků o významu změn energetického
metabolismu pro nádorové buňky, jež nabízí potenciální cíle pro terapii nádorů. Zjistili jsme, že
některé rakovinné buňky mohou přežívat extrémní metabolický stres, a že působením
inhibitorů energetického metabolismu buňky lze ovlivnit aktivitu buněčných drah regulujících
buněčnou proliferaci. Cílem práce bude pochopení molekulárních mechanismů spojujících
buněčný metabolismus, buněčné dělení a odpověď nádorových buněk na stresové podněty.
Summary: There are many new or recent findings showing the importance of changes in the
energy metabolism for cancers cells, indicating potential new therapeutic targets. We found that
some cancer cells can sustain extreme metabolic stress and that small molecule inhibitors of
cellular energy metabolism can significantly influence activity of pathways regulating cell
proliferation. The aim of the project will be to increase our understanding of molecular
mechanisms linking cell metabolism, proliferation and cellular response to stress stimuli in
cancer cells.
Školitel: Mgr. Stjepan Uldrijan, CSc.
Biologický ústav LF MU, Kamenice 5, budova A6;
62500 Brno
e-mail: [email protected]
tel. 549494040
web: http://www.med.muni.cz/biology/
počet míst: 1
___________________________________________________________________________
Téma 17: Mechanismy FGF signalizace v lidských pluripotentních kmenových buňkách
The mechanisms of FGF signaling in human pluripotent stem cells
Anotace: Propagace lidských pluripotentních buněk, tj. embryonálních (hESC) a indukovaných
pluripotentních (hiPSC), vyžaduje stálý přísun fibroblastového růstového faktoru 2 (FGF2).
Pokud je FGF2 odebrán, případně pokud je v hPSC inhibováno jeho signálování, začnou tyto
buňky diferencovat, případně podstupují buněčnou smrt. To znamená, že signalizace využívající
FGF receptory (FGFR) a jejich vnitrobuněčné efektorové molekuly tvoří páteř, která udržuje
hPSC pluripotentní. Cílem tohoto projektu je analyzovat komponenty FGFR signalizace v hPSC
za účelem identifikace nového regulátoru pluripotence.
Summary: The in vitro maintenance of human pluripotent stem cells (hPSC), both embryonic
(hESC) and induced pluripotent (hiPSC), requires continuous addition of recombinant fibroblast
growth factor 2 (FGF2). When FGF2 is omitted from the culture medium, or when its
intracellular action is prohibited, hPSC start to differentiate and/or undergo cell death. This
means that signaling via FGF receptors (FGFR) and their downstream effectors represents a
crucial backbone maintaining hPSC pluripotency. This project will analyze the components of
FGFR signaling in hPSC in order to identify a novel regulator of pluripotency.
11
Školitel: prof. Ing. Petr Dvořák, CSc.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 1038
e-mail: [email protected]
počet míst: 1
___________________________________________________________________________
Téma 18: Úloha primárních cílií v řízení buněčného osudu lidských pluripotentních
kmenových buněk
The role of primary cilia in the cell fate decision of human pluripotent stem cells
Anotace: V posledních letech byla funkčnost mnoha signálních drah spojena s precizně
regulovaným buněčným kompartmentem – primární cílií. Nedávno bylo prokázáno, že primární
cílie hrají významnou roli v raných fázích embryonálního vývoje. Lidské pluripotentní kmenové
buňky (hPSC), tj. embryonální (hESC) i indukované pluripotentní (hiPSC), jsou jedinečným
netransformovaným buněčným in vitro modelem rané lidské embryogeneze. S využitím mnoha
diferenciačních stimulů, z nichž mnohé jsou těsně spjaté s primární cílií, lze docílit diferenciace
hPSC do mnoha různých buněčných typů. Cílem tohoto projektu je analýza funkce primární cílie
v řízení buněčného osudu hPSC.
Summary: In the last decade, multiple signaling pathways have been linked with the restricted
and precisely regulated cellular compartment – the primary cilium. Recently, primary cilia were
described to play a significant role in early cell fate decisions of the embryo. Human pluripotent
stem cells (hPSC), both embryonic (hESC) and induced pluripotent (hiPSC), represent an
excellent, non transformed in vitro model of the early human embryogenesis. By triggering
differentiation pathways, many of them being tightly linked to primary cilia, hPSC can be
differentiated into multiple cell types. This project will analyze the function of primary cilia in
early cell fate decision of hPSC.
Školitel: prof. Ing. Petr Dvořák, CSc.
Biologický ústav, Lékařská fakulta
Masarykova univerzita
Kamenice 5/A6, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 1038
e-mail: [email protected]
počet míst: 1
__________________________________________________________________________
Téma 19: Elucidating the Role of RNA Modification in innate immunity and disease
Summary: Innate immunity and inflammation are central to human health. This was stated
succinctly by the Nobel Laureate David Baltimore in 2011: ‘Autoimmunity, cancer and
metabolic diseases are all secondary to chronic inflammation. This places inflammation at the
heart of modern medicine. Our research interests lie in understanding how the ADAR RNA
editing enzymes are essential for innate immunity and endeavor to maintain homeostasis within
the cell. Editing of transcripts by ADARs which includes noncoding RNAs and repetitive
elements is more widespread than editing within exons which is only 0.4% of all editing events.
There are over a hundred million edited positions in humans mainly occurring in transcripts
12
encoding Alu sequences. RNA editing has long been viewed as a process that together with
alternative slicing generates protein diversity. However this view is debatable when the majority
of editing events is not recoding events and our data reveals that the ADAR enzymes have an
essential role in innate immunity. The projects studied within the group include: - Elucidate the
role of ADAR1 in innate immunity and to establish which pathway it is in. - Isolate proteins
interacting with ADAR1. - Determine how mutations in ADAR1 causes Aicardi-Goutières
syndrome which is a human autoimmune disorder. - Identify other naturally occurring
modifications in RNAs (other than tRNA and rRNA) and investigating if they too have a role in
immunity and disease We use mouse genetics, mammalian cell cultures and Drosophila as model
systems.
Školitel: Mary O´Connell, Ph.D.
Centrum molekulární medicíny
Středoevropský technologický institut
Kamenice 5/A35, 625 00 Brno
tel.: +420 549 49 5460
e-mail: [email protected]
počet míst: 4
13