ke stažení

Transkript

ke stažení

Imunomodulace a reverzibilita remodelace dýchacích cest u astmatu
David Broide
Department of Medicine, University of California San Diego, San Diego,
California, USA
Adresa pro korespondenci: David Broide, MB, ChB, University of California
San Diego, Basic Science Building, Room 5090, 9500 Gilman Drive, La Jolla,
CA 92093−0635, USA
E−mail: [email protected]
Immunomodulation and reversal of airway remodeling in asthma
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:529–532.
© 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Zkratky
TGF
transformující růstový faktor
Úvod
Astma je běžné chronické onemocnění postihující přibližně 7 % populace ve Spojených státech [1,2]. I přes pokroky dosažené v léčbě astmatu díky účinnějším inhalačním
kortikosteroidům či bronchodilatanciím s dlouhodobým
účinkem zde mají dosud každoročně astmatici významný
počet exacerbací akutního astmatu (10–11 milionů za rok
1998), které vedou ke 13,9 milionům návštěv ambulancí,
dvěma milionům stavů vyžadujících neodkladnou péči
a 423 000 hospitalizacím [3]. Selhání současné léčby, která
snižuje morbiditu astmatu, je částečně způsobeno pacienty, kteří nedodržují léčebná doporučení, a stejně tak
i lékaři, kteří ne vždy postupují podle schválených doporučení pro protizánětlivou léčbu astmatu [1,2]. V současnosti
ovšem není známa žádná forma protiastmatické léčby,
která by i při dosažení plné spolupráce pacienta byla schopna změnit průběh onemocnění nebo dokonce navodila
remisi astmatu. Pokusem o navození dlouhotrvající tolerance inhalačních alergenů u nemocných s alergickým astmatem je alergen specifická imunoterapie. Při pochopení
možností, jak navodit u astmatu toleranci pomocí imunoterapie, můžeme vycházet ze studií zkoumajících její účinek u alergické rýmy a astmatu. Imunoterapie aeroalergeny je účinná v potlačení příznaků nemocných s alergickou rýmou a je v současnosti jedinou známou formou
léčby, která je schopna měnit přirozený průběh onemocnění díky navození tolerance inhalačních alergenů [4].
U pacientů s alergií na pyly trav navozuje imunoterapie
trvající 3–4 roky následnou dlouhodobou klinickou remisi, jež je provázena přetrvávající změnou imunologické
reaktivity. To znamená, že imunoterapie může navodit
toleranci inhalačních alergenů [5]. V roce 2002 byla provedena metaanalýza 43 dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studií, zkoumajících účinky subkutánní
alergen specifické imunoterapie pacientů s alergickou rýmou, a ta prokázala, že specifická imunoterapie vede v průměru k 45% redukci příznaků v porovnání s placebem [6].
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:1−4
To je srovnatelná, nebo dokonce ještě lepší účinnost ve
srovnání s většinou léků užívaných při léčbě alergické
rýmy. Specifická imunoterapie vede ke snížení produkce
cytokinů Th2 v nosní sliznici a indukuje tvorbu IL-10, který
je zřejmě odpovědný za preventivní účinek léčby proti
nové senzibilizaci inhalačními alergeny [7] a zpomaluje
progresi alergické rýmy v astma [8]. Vzhledem ke klinické
účinnosti alergenové imunoterapie u nemocných s alergickou rýmou se uskutečnily i studie zkoumající účinky
léčby u pacientů s alergickým astmatem. Zmíněné studie
přinesly rozporuplné výsledky, přičemž se vytvořila skupina zastánců poukazujících na přínos léčby [9] a odpůrců
upozorňujících na její limitace v terapii astmatu [10].
V posledním Cochranově přehledu v roce 2003 [11] je
posouzeno 75 randomizovaných kontrolovaných klinických studií, které si všímaly účinků imunoterapie u více
než 3 000 astmatiků. Výsledky potvrdily, že imunoterapie nejenže potlačuje příznaky astmatu, ale snižuje i potřebu astmatické medikace a zlepšuje bronchiální hyperreaktivitu. V závěru metaanalýzy je uvedeno, že by bylo
třeba léčit čtyři astmatiky pomocí imunoterapie, aby se
u jednoho z nich předešlo vzniku příznaků astmatu, anebo
také léčit pět astmatiků imunoterapií, aby se zabránilo
u jednoho z nich nutnosti zvýšit dávku protiastmatických
léků. Imunoterapie alergenem rovněž významně snižuje
na alergen vázanou bronchiální hyperreaktivitu společně
s jistým snížením nespecifické bronchiální hyperreaktivity.
Nebyl zjištěn podstatnější účinek této léčby na plicní
funkce. V jedné studii se uvádí, že prospěšnost léčby je
možná srovnatelná s inhalačními steroidy. Dosud žádné
studie nezkoumaly, zda imunoterapie brání remodelaci
dýchacích cest při astmatu. V nejnovějších výzkumech,
prováděných na myších a astmaticích, se však zjišťovalo,
zda nemohou nové imunomodulátory zabránit nebo zvrátit remodelaci dýchacích cest. Tyto úvodní studie se zaměřily na účinek anti-IL-5 [12,13] a CpG DNA [14–17]
a prokázalo se, že obě látky inhibují expresi transformujícího růstového faktoru (transforming growth factor, TGF)
beta a remodelaci dýchacích cest.
Imunomodulace a remodelace dýchacích
cest u astmatu: úloha transformujícího
růstového faktoru beta
Nejnovější studie [12,13], které sledovaly účinek látek snižujících počty eosinofilů u myších modelů a u lidí (antiIL-5), přinesly informace o významné úloze eosinofilního
TGF-β v procesu remodelace dýchacích cest astmatika.
V souladu s nimi bylo na myších modelech doloženo
1
Imunomodulace a astma – Broide
preventivní působení imunostimulační sekvence DNA, obsahující motiv CpG, proti remodelaci dýchacích cest, eosinofilnímu zánětu v dýchacích cestách a expresi TGF-β
[14–16]. Z toho vyplývá, že je znám mechanismus vedoucí
k potlačení remodelace, a že léčba, která snižuje expresi
TGF-β cestou inhibice eosinofilů, by měla bránit i remodelaci dýchacích cest astmatika. Tuto hypotézu podporuje
několik dalších skutečností zjištěných při zkoumání zvířecích modelů. Mezi ně patří zjištění o schopnosti TGF-β
vyvolat vznik fibrózy [18] a průkaz exprese TGF-β
v dýchacích cestách astmatiků [19,20], korelace nálezů
v bronchoalveolárních lavážích a plicní exprese TGF-β
se stupněm zjištěné subepiteliální fibrózy [19–21]
a v neposlední řadě i významně zvýšené hladiny TGF-β
u pacientů s těžkým astmatem a výrazným eosinofilním
zánětem v dýchacích cestách [19–21]. Význam TGF-β pro
remodelaci dýchacích cest ukazují i výsledky posledních
studií, které na IL-5 deficientních myších prokázaly, že
pokles exprese TGF-β na eosinofilech provází významné
snížení stupně remodelace dýchacích cest [12]. Podobné
výsledky jsou uváděny u lidí s astmatem léčených pomocí anti-IL-5, u nichž došlo k podstatnému snížení exprese
IL-5 eosinofily a potlačení remodelace dýchacích cest [13].
Zmíněné výzkumy ukazují, že nejsou-li u astmatu potlačeny eosinofilní zánět a exprese TGF-β, může docházet
k další remodelaci dýchacích cest. Je pozoruhodné, že podle nejnovějších studií ani dvoutýdenní léčba lehkých nebo
středně těžkých astmatiků prednisonem nesnižuje úroveň
exprese TGF-β v dýchacích cestách a nesnižuje ani expresi
kolagenu I a III, prokázanou v bronchiálních biopsiích
[22]. Uvedené nálezy nasvědčují tomu, že exprese TGF-β
může v dýchacích cestách pokračovat při akutní exacerbaci astmatu dokonce i při léčbě doporučenými dávkami
kortikosteroidů.
Anti−IL−5 a remodelace dýchacích cest
Protože IL-5 působí jako specifický růstový faktor eosinofilů, bylo ke studiu role IL-5 a eosinofilů v procesu remodelace dýchacích cest astmatika užito IL-5 deficientních
myší a neutralizačních protilátek proti IL-5. V rámci myšího modelu alergenem indukované remodelace dýchacích
cest vykazovaly IL-5 deficientní myši významně menší
strukturální změny spojené s remodelací, podstatně nižší
stupeň peribronchiální fibrózy a menší ztluštění peribronchiální hladké svaloviny ve srovnání s normálními myšími
jedinci [12]. Nižší stupeň peribronchiální fibrózy byl u IL-5
deficientních myší zřetelný i při měření obsahu kolagenu
v plicích, imunohistochemickém barvení depozice kolagenu typu III a V v dýchacích cestách a barvení peribronchiální oblasti trichromem [12]. U lidí je bazální membrána
respiračního epitelu složena ze dvou vrstev: lamina basalis,
označované jako vlastní bazální membrána, která má
u astmatika normální tloušťku, a lamina reticularis, která
je složena z kolagenu typu I, III, V a z fibronektinu
a u astmatika je naopak ztluštělá [21]. Imunohistochemické
2
barvení dýchacích cest normálních myší, jež byly opakovaně vystaveny působení alergenu, prokázaly zvýšenou
peribronchiální depozici kolagenu III a V, tedy typů kolagenu, které nacházíme v remodelovaných dýchacích cestách u pacientů s astmatem [21]. U IL-5 deficientních myší
byl sice patrný podstatně nižší stupeň remodelace dýchacích cest, ovšem remodelaci přesto nebylo zcela zamezeno. To naznačuje, že se alergenem indukované remodelace
dýchacích cest účastní i jiné cytokiny nebo mediátory než
IL-5. IL-5 deficientní myši měly peribronchiálně při opakované expozici alergenu významně nižší počet buněk
pozitivních při barvení na hlavní bazický protein, což bylo
ve shodě s podobným snížením buněk pozitivních při
barvení na TGF-β. Z toho plyne, že IL-5, eosinofily i TGF-β
se významně účastní remodelace dýchacích cest.
V genu pro TGF-β1 je zakódován pro-cytokin, složený
z C-koncové sekvence TGF-β1 a z rozsáhlejší N-koncové
oblasti. Ty se po zpracování formují v protein zvaný inaktivační peptid (latency-associated peptide) [18]. Inaktivační
peptid a TGF-β1 zůstávají nekovalentně spojeny a v tomto
uspořádání je TGF-β1 neaktivní, protože inaktivační peptid brání jeho vazbě na specifický receptor. Předchozí studie prokázaly, že integrin α V β6 váže a aktivuje neúčinný
TGF-β1 [23]. Pozoruhodné je, že IL-5 deficientní myši,
opakovaně vystavené alergenu ve snaze indukovat remodelaci dýchacích cest, mají významně sníženou expresi integrinů α V β6 v respiračním epitelu v porovnání s normálním typem myší [12]. Protože integriny α V β6 mění
neúčinnou formu TGF-β na aktivní, může snížená exprese α V β6 integrinů u IL-5 deficientních myší zeslabovat
aktivaci TGF-β, a omezovat tak indukční účinek cytokinu
na remodelaci dýchacích cest.
Protilátka anti-IL-5, podávaná lidem s astmatem, rovněž
bránila remodelaci dýchacích cest. V randomizované
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byly odebrány vzorky bronchiální biopsie 24 pacientům s atopií
a astmatem před a po podání tří infuzí humanizované
monoklonální protilátky anti-IL-5 [13]. U astmatiků léčených protilátkou anti-IL-5 typicky poklesly počty eosinofilů v dýchacích cestách a v porovnání s placebem se významně snížila exprese tenascinu, lumicanu a prokolagenu
III v bronchiální sliznici, přesněji řečeno v lamina reticularis bazální membrány. Kromě toho v dýchacích cestách
došlo při léčbě anti-IL-5 k významnému poklesu absolutních i relativních počtů eosinofilů exprimujících mRNA
pro TGF-β1 a ke snížení koncentrace TGF-β1 v tekutině
z bronchoalveolární laváže. Eosinofily a TGF-β se tedy
mohou při astmatu podílet na procesu remodelace tkáně
díky regulaci ukládání proteinů extracelulárního pojiva.
Imunostimulační sekvence CpG
a remodelace dýchacích cest
Imunostimulační účinek motivu CpG je zakódován v sekvenci DNA, tvořené šesti páry bazí a sestavené podle vzorce:
5'-purin-purin-CpG-pyrimidin-pyrimidin-3' [24]. Sekvence
nenese informaci pro přepis proteinu, ale uskutečňuje svůj
biologický účinek prostřednictvím vazby na Toll-like
receptor 9 (TLR-9) exprimovaný na buňkách, patřících
k systému přirozené imunity [24]. V několika studiích bylo
na myších modelech prokázáno, že motiv CpG potlačuje
akutní odpověď Th2, eosinofilní zánět i produkci hlenu
u indukovaného alergenem astmatu [25,26] nebo RSV infekcí [27]. Úplně poslední studie [14–16] prokázaly, že
sekvence CpG může působit preventivně, a stejně tak
i zvrátit proces remodelace dýchacích cest u myší při opakované expozici dýchacích cest alergenu. U modelu pro
výzkum prevence astmatu se vlivem sekvence CpG snížilo
ztluštění peribronchiální svalové vrstvy, nahromadění
peribronchiálních myofibroblastů i peribronchiální fibróza
(ukládání kolagenu III a V kolem bronchů). Kromě toho
se účinkem sekvence CpG významně snížily hladiny profibrotického cytokinu TGF-β v bronchoalveolárních lavážích i v plicích. To by mohlo znamenat, že inhibice exprese
TGF-β je zodpovědná za potlačení remodelace dýchacích
cest. Navíc imunostimulační sekvence DNA také může,
jak již bylo řečeno, zvrátit u myší již nastartovaný proces
remodelace. Imunostimulační sekvence DNA konkrétně
působí proti peribronchiálnímu ukládání kolagenu, jak
bylo zjištěno pomocí měření celkového obsahu kolagenu
v plicích, dále barvením peribronchiální oblasti trichromem i imunohistochemickým barvením peribronchiální
depozice kolagenu III a V [16]. Imunostimulační sekvence
DNA nepřímo potlačuje syntézu kolagenu fibroblasty
pomocí účinku na makrofágy (snížení exprese TGF-β1
makrofágy) a snížením počtu TGF-β1-pozitivních eosinofilů a mononukleárů v dýchacích cestách [16]. Navíc imunostimulační sekvence DNA významně snižuje úroveň exprese chemokinu TARC a snižuje i počet CD4+ lymfocytů v peribronchiální oblasti [16]. CD4+ lymfocyty pravděpodobně hrají důležitou roli v řízení remodelace prostřednictvím tvorby cytokinů Th2, jako IL-5 [12] a IL-13
[21], které se celého procesu účastní. Snížení počtu
peribronchiálních CD4+ lymfocytů, způsobené imunostimulační sekvencí DNA, tedy nejspíš přispívá k potlačení
peribronchiální fibrotizace díky snížení hladin IL-5 a IL-13,
které se fibrotizace účastní. Souhrnně vzato: uvedené studie
ukazují, že motiv CpG nepůsobí jen preventivně proti
zánětu zprostředkovanému Th2 v dýchacích cestách, který
vzniká jako odpověď na akutní expozici alergenu, ale že
rovněž inhibuje expresi TGF-β a remodelaci dýchacích
cest, které jsou spojeny s chronickou expozicí alergenu.
Také ve studiích prováděných na primátech potlačovala imunostimulační sekvence DNA remodelaci dýchacích cest [17]. V těchto studiích byli primáti senzibilizovaní na roztoče léčeni po dobu asi osmi měsíců inhalačně
podávanou imunostimulační sekvencí DNA. Léčba snížila
reaktivitu dýchacích cest asi na polovinu. Navíc měli primáti léčení imunostimulační sekvencí DNA v dýchacích
cestách tenčí lamina reticularis bazální membrány, méně
hlenotvorných buněk, méně eosinofilů i méně žírných
buněk než senzibilizovaní primáti, kteří byli léčeni pouze
naoko. Schopnost imunostimulační sekvence DNA potlačovat u astmatických myší i primátů zánět dýchacích
cest i jejich remodelaci nabízí možné využití této formy
terapie v léčbě astmatu u lidí.
Závěr
Podle současných mezinárodních doporučení jsou úroveň
a řízení protizánětlivé léčby astmatu založeny na hodnocení klinických astmatických příznaků a plicních funkcí.
Ze studií však kupodivu vyplynulo, že léčba astmatiků
zacílená na snížení hyperreaktivity dýchacích cest vede
k účinnější kontrole astmatu a výraznějšímu potlačení
chronického zánětu v dýchacích cestách, než je tomu
u strategií sledujících pouze dodržení schválených doporučení pro léčbu astmatu [28]. Kromě toho byly postupy
zaměřené na snížení reaktivity dýchacích cest účinnější
i v redukci ztluštění retikulární vrstvy subepiteliální bazální
membrány při srovnání nálezů bronchiálních biopsií odebraných na začátku léčby a po dvou letech jejího průběhu
[28]. Pokusy sledující účinek protiastmatické léčby byly
méně často zacíleny na ovlivnění remodelace dýchacích
cest než na obvyklejší klinické ukazatele, jako např. skóre
příznaků, spotřebu léků, exacerbace astmatu, spirometrii
nebo bronchiální hyperreaktivitu na metacholin. Jednou
z praktických překážek, které brání provádění podobných
výzkumů (zkoumajících změny v remodelaci dýchacích
cest u lidských astmatiků), je nutnost provádění invazivních bronchoskopických vyšetření k získání bioptického
materiálu. Protože se však objevují nové formy terapie s imunomodulačními účinky, mělo by být zváženo zaměření vybraných klinických studií na zhodnocení možného vlivu
těchto léčebných postupů na remodelaci dýchacích cest. Na
místě jsou také další výzkumy za účelem stanovení klinické
významnosti potlačení remodelace dýchacích cest pomocí imunomodulátorů typu anti-IL-5 nebo sekvence CpG.
Odkazy a doporučená literatura
Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě,
byly zvýrazněny:
• = důležitý význam
• • = mimořádný význam
1. von Mutius E. Influences in allergy: epidemiology and the environment.
J Allergy Clin Immunol 2004; 113:373−379.
2. Apter AJ, Szefler SJ. Advances in adult and pediatric asthma. J Allergy Clin
Immunol 2004; 113:407−414.
3. McFadden ER. Acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;
168:740−759.
4. Creticos PS. The consideration of immunotherapy in the treatment of allergic
asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:S559−S574.
5. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Long−term clinical efficacy of
grass−pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341:468−475.
6. Dinakar C, Portnoy JM. Allergen immunotherapy in the prevention of asth−
ma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:131−136.
7. Nelson HS. Advances in upper airway diseases and allergen immunothera−
py. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:635−642.
8. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces
the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the
PAT−study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:251−256.
9. Bousquet J. Pro: Immunotherapy is clinically indicated in the management
of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2139−2140.
10. Adkinson NF Jr. Con: Immunotherapy is not clinically indicated in the mana−
gement of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2140−2141.
3
11. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD001186.
12. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. Inhibition of airway remodeling in IL−5−
deficient mice. J Clin Invest 2004; 113:551−560.
13. Flood−Page P, Menzies−Gow A, Phipps S, et al. Anti−IL−5 treatment redu−
ces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement
membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest 2003; 112:1029−1036.
14. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. Immunostimulatory DNA inhibits transfor−
ming growth factor−beta expression and airway remodeling. Am J Respir
Cell Mol Biol 2004; 30:651−661.
15. Ikeda RK, Miller M, Nayar J, et al. Accumulation of peribronchial mast cells
in a mouse model of ovalbumin allergen induced chronic airway inflamma−
tion: modulation by immunostimulatory DNA sequences. J Immunol 2003;
171:4860−4867.
16. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. Immunostimulatory DNA reverses estab−
lished allergen induced airway remodeling. J Immunol (in press).
17. Fanucchi MV, Schelegle ES, Baker GL, et al. Immunostimulatory oligonuc−
leotides attenuate airways remodelling in allergic monkeys. Am J Respir
Crit Care Med (in press).
18. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor
beta in human disease. N Engl J Med 2000; 342:1350−1358.
19. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, et al. Transforming growth factor−
beta expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. Am
J Respir Crit Care Med 1997; 156:591−599.
20. Redington AE, Madden J, Frew AJ, et al. Transforming growth factor−beta
1 in asthma. Measurement in bronchoalveolar lavage fluid. Am J Respir
Crit Care Med 1997; 156:642−647.
4
21. Elias JA, Lee CG, Zheng T, et al. New insights into the pathogenesis of
asthma. J Clin Invest 2003; 111:291−297.
22. Chakir J, Shannon J, Molet S, et al. Airway remodeling−associated media−
tors in moderate to severe asthma: effect of steroids on TGF−beta, IL−11,
IL−17, and type I and type III collagen expression. J Allergy Clin Immunol
2003; 111:1293−1298.
23. Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, et al. The integrin alpha v beta 6 binds
and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary
inflammation and fibrosis. Cell 1999; 96:319−328.
24. Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, et al. A Toll−like receptor recognizes bac−
terial DNA. Nature 2000; 408:740−745.
25. Broide D, Schwarze J, Tighe H, et al. Immunostimulatory DNA sequences
inhibit IL−5, eosinophilic inflammation, and airway hyperresponsiveness in
mice. J Immunol 1998; 161:7054−7062.
26. Kline JN, Waldschmidt TJ, Businga TR, et al. Modulation of airway inflam−
mation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma. J Immu−
nol 1998; 160:2555−2559.
27. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. ISS and RSV immunostimulatory DNA
sequences inhibit respiratory syncytial viral load, airway inflammation, and
mucus secretion. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:697−702.
28. Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al. Clinical control and histopathologic
outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additio−
nal guide to long−term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 159:1043−1051.
Je měření oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu
u astmatiků užitečné?
Andrew D. Smith a D. Robin Taylor
Význam přehledu
Měření hodnoty oxidu dusnatého (FENO) ve vydechovaném
vzduchu je snadno proveditelné a dobře opakovatelné
vyšetření. Vzhledem k tomu, že výsledky měření FENO
silně korelují s nálezy při bronchiální biopsii či vyšetření
indukovaného sputa (eosinofilie) a dobře odrážejí
bronchiální hyperreaktivitu, může FENO za jistých okolností
tato vyšetření nahradit. Měření obsahu oxidu dusnatého ve
vydechovaném vzduchu u astmatu poskytuje možnost
posoudit změny spíše patologické než fyziologické.
V tomto přehledu jsou vyzdviženy poslední pokroky v užití
metodiky v diagnostice a následném hodnocení stavu
astmatu v klinických a epidemiologických studiích.
Aktuální výsledky
Epidemiologické údaje potvrdily, že i když měření obsahu
oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu odráží
přítomnost zánětu v dýchacích cestách i jeho tíži, naměřené
hodnoty vydechovaného NO s příznaky onemocnění nebo
narušením plicních funkcí nekorelují silně. Referenční
a prahové patologické hodnoty vyšetření nejsou sice do−
sud mezinárodně schváleny, ale v současnosti jsou již pro
klinické odborníky k dispozici dostatečné údaje, umožňující
smysluplné využití testu v klinické praxi. Provedené studie
potvrzují relativně vysokou diagnostickou přesnost vyšetření
FENO ve srovnání s jinými testy, které se běžně užívají
k rozlišení astmatických a neastmatických pacientů. Navíc
bylo potvrzeno, že změny FENO dobře odrážejí vztah mezi
dávkou a účinkem inhalačních kortikosteroidů, což vytváří
prostor pro využití vyšetření FENO v rámci sledování
terapeutické kontroly astmatu, případně pro určení
optimální dávky protizánětlivých léků.
Souhrn
Ukazuje se, že měření FENO může vhodně doplňovat
stávající vyšetření plicních funkcí. Je však nezbytné vyvinout
další úsilí a stanovit referenční meze a možná i náležité
hodnoty ve vztahu k věku a tělesné výšce. Námětem pro
další výzkum je využití vyšetření FENO při určení optimální
dávky kortikosteroidů v léčbě chronického astmatu a zjištění
odezvy na steroidy u chronické obstrukční plicní nemoci.
Zkratky
CHOPN
FENO
FEV1
NO
PEF
ppb
chronická obstrukční plicní nemoc
aktuální hodnota vydechovaného oxidu dusnatého
objem vzduchu vydechnutého při usilovném výdechu za
1. sekundu
oxid dusnatý
vrcholová exspirační průtoková rychlost
částice na bilion
Úvod
Naše chápání mechanismu zánětu, který je při astmatu
přítomen v dýchacích cestách, se odráží jak v tzv. „hygienické hypotéze“ [1], pokud jde o jeho etiologii, tak
v odůvodnění použití protizánětlivé léčby [2]. Objektivní
potvrzení existence zánětu, a tím i astmatu, však dosud
pokulhávalo. Široce využívané je vyšetření plicních funkcí, k jejichž narušení dochází v důsledku probíhajícího
chronického plicního zánětu. Ale to zůstáváme krok za
předmětem našeho zájmu. Zhodnocení stavu astmatu,
např. pomocí počtů buněk v indukovaném sputu, není,
vzhledem ke své komplikovanosti a ceně, klinikům zatím
široce dostupné.
Za daných okolností je měření oxidu dusnatého (NO)
ve vyšetřovaném vzduchu velikým pokrokem. Zvýšené
množství NO v dýchacích cestách astmatika je provázeno zvýšenou aktivitou inducibilní syntázy oxidu dusnatého a zvýšenou protonací dusitanů v kyselém prostředí
dýchacích cest postižených zánětem [3]. Aktuální hodnota oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu u nekontrolovaného astmatu narůstá [4], zatímco při protizánětlivé léčbě klesá [5]. Měření FENO, které je jednoduše proveditelné a dobře reprodukovatelné, nám tedy poskytuje
možnost bez problémů hodnotit zánět v dýchacích cestách a osvobozuje nás od dřívější jednostranné závislosti
na spirometrických metodách.
V tomto přehledu poukážeme též na nejnovější vývoj
užití měření FENO v klinické a výzkumné praxi s důrazem
na astma dospělých.
Měření a interpretace FENO
Klíčová slova
Astma, diagnóza, epidemiologie, vydechovaný oxid
dusnatý, zánět
Respiratory Research Unit, Dunedin School of Medicine, University of Otago,
Dunedin, New Zealand
Adresa pro korespondenci: D. Robin Taylor, Respiratory Research Unit, Dunedin
School of Medicine, University of Otago, PO Box 913, Dunedin, New Zealand
Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma?
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:49–56
Pro měření FENO se nejčastěji užívá metoda jednoho výdechu, která je technikou s konstantním průtokem (obr. 1
a 2). Spolehlivost výsledků, jako u každého biologického
měření, ovlivňují některé důležité faktory. Podrobnosti jsou
uvedeny v současných doporučeních [6,7].
Průtokové rychlosti
Při vyšších výdechových rychlostech bývají hodnoty
FENO nižší, ale i opak může být pravdou. V rozmezí rychlostí 4,2–1 550 ml/s je pokles FENO až 35násobný [8].
5
Měření vydechovaného oxidu dusnatého u astmatiků – Smith a Taylor
Obr. 1 Teoreticky určený tlak, průtoková rychlost, frakce oxidu dusnatého
(FENO) a oxidu uhličitého a plicní objemy zaznamenané pomocí analyzá−
toru oxidu dusnatého Logan LR 2000
jednotky různých měření
tlak v ústech
(mm H2O)
výdechová
průtoková
rychlost (ml/s)
vrchol eNO
CO2 (%)
plicní objem (l)
vydechovaný
NO (ppb)
cvičení, předchozí užití bronchodilatancií nebo manévry
usilovného výdechu při spirometrickém vyšetření mohou
změnit průsvit dýchacích cest, a tudíž i hodnoty FENO.
Nedávno Kissoon a spol. [12] zkoumali tyto faktory
v dobře postavené kontrolované studii. Třebaže nebyly
po spirometrickém vyšetření nebo bronchodilataci zjištěny žádné statisticky významné změny FENO, po podání
bronchodilatancia došlo přibližně k 10% nárůstu hodnot
FENO. To může být významné při dlouhodobém sledování změn FENO. Z tohoto důvodu by mělo být měření
FENO vždy provedeno ihned po příchodu pacienta do
laboratoře.
okolní NO
fáze plató eNO
čas (s)
Pacient vydechuje proti odporu, aby dosáhl konstantní průtokové rychlosti při
tlaku, který zajišťuje zdvižení měkkého patra, a zabraňuje tak možné kontaminaci
oxidem dusnatým (NO) z nosu. Signál oxidu uhličitého (CO2) nám umožňuje
odhadnout původ vydechovaného plynu: když dosáhne plató, předpokládá se,
že vydechovaný vzduch pochází z malých dýchacích cest a alveolů. Signál
vydechovaného NO dosahuje počátečního vrcholu díky vysokým hladinám, které,
jak se domníváme, vytváří NO z horních cest dýchacích. Následně dosahuje
vydechovaný NO fáze plató a načítání FENO probíhá současně s plató CO2 na
konci výdechu.
Obr. 2 Pacient vyšetřovaný pomocí analyzátoru oxidu dusnatého NIOX
Pro dosažení správného tlaku a průtoku vzduchu je pacient poučen, aby se
během výdechu snažil po dobu 10 sekund udržet ukazatel na monitoru ve střední
oblasti.
Vzhledem k užití odlišných průtokových rychlostí v dřívějších studiích je interpretace starší literatury obtížná. Při
nižších rychlostech průtoku je u opakovaných měření větší
rozptyl zjištěných hodnot [9,10]. Naproti tomu při vyšších rychlostech průtoku můžeme u pacientů s nízkou
hodnotou FENO narazit na hranice rozlišení analyzátoru. Jako optimální byla s ohledem na výše uvedené protichůdné vlivy stanovena hodnota průtokové rychlosti
50 ml/s [11].
Příprava pacienta na vyšetření
Hodnoty FENO jsou ovlivněny řadou faktorů. Kouření
jejich koncentrace snižuje. Předchozí léčba kortikosteroidy významně ovlivňuje výsledky měření FENO. Tělesné
6
Interpretace výsledků
Odhlédneme-li od pacienta a problémů spojených
s technikou, vyžaduje interpretace výsledků měření FENO
znalost referenčních hodnot a stejně nezbytná je i přesnost a reprodukovatelnost vyšetření.
Význam demografických faktorů stále zůstává předmětem zkoumání. Údaje o vlivu tělesné výšky na FENO jsou
rozporuplné, ale výsledky nejnovějších studií naznačují,
že se vzrůstající výškou stoupají i FENO [13••,14]. Vliv
věku na FENO je rovněž nejasný, alespoň u zdravých
jedinců. Naproti tomu u astmatiků nalezli Avital a spol.
[15•] ve věkovém rozmezí 2–41 let se vzrůstajícím věkem
vysoce významný vzestup FENO. Zdá se pravděpodobné,
že změny spojené s věkem jsou podstatnější u dětí do
12 let. Pokud jsou totiž referenční hodnoty pro dospělé
užity u dětí, mají tendenci vyloučit možnost aktivního zánětu v dýchacích cestách, i když je zde přítomen.
Referenční limity pro FENO při průtoku 50 ml/s nebyly dosud oficiálně stanoveny. V diagnostických studiích
Smith a spol. [16••] a Deykina a spol. [9] jsou udávány
jako optimální hraniční hodnoty pro odlišení astmatika
od neastmatika 20, resp. 30 ppb. Zcela nedávno Kharitonov a spol. [17••] publikovali údaje, které ukazují, že horní hranice „normy“, nacházející se dvě směrodatné odchylky nad průměrem zdravých jedinců, je 33 ppb [17••].
Z uvedených údajů tedy můžeme vyvodit, že v současnosti
lze hodnoty 35 ppb a vyšší, zjištěné při jednom vyšetření
u osoby s klinickými příznaky, považovat za klinicky významné. Je však možné, že pokud by byly k dispozici údaje
pocházející z rozsáhlejších studií, bylo by možné k určení
referenčních hodnot užít prediktivní rovnice, tak jak je
tomu u jiných funkčních plicních vyšetření.
Pro po sobě následující měření, která se využívají pro
sledování kontroly astmatu a hodnocení účinnosti léčby
inhalačními kortikosteroidy, je důležitá jejich reprodukovatelnost. Ve studii Kharitonova a spol. [17••] se u dospělých bez předchozí steroidní léčby pohybovala průměrná
hodnota FENO kolem 50 ppb. Změny naměřených hodnot mezi jednotlivými návštěvami 4 ppb a vyšší, event.
10 % a vyšší, byly považovány za odraz změn intenzity
zánětu v dýchacích cestách. Pedroletti a spol. [11] uvádějí
koeficient variace 7,1 % při průtoku 50 ml/s.
Dosud není přesně stanovena prahová hodnota pro klinicky významné změny. Ve studii Jonese a spol. [18] byl
vzestup FENO o 60 % a více od bazálních hodnot považován za prediktivní pro ztrátu kontroly astmatu. Zatím
nebyly zveřejněny žádné údaje, které by uváděly optimální
hodnoty FENO, pomocí nichž by bylo možné řídit dávkování léčby inhalačními kortikosteroidy. My užíváme
hodnotu 35 ppb. Další studie ještě probíhají.
Pochází oxid dusnatý ve vydechovaném
vzduchu z dýchacích cest nebo alveolů?
Zdá se, že oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu pochází jak z alveolů, tak z dýchacích cest. Několik badatelů vytvořilo dvoudílný model, který popisuje dynamické
mechanismy proudění NO [19•] (obr. 3). Provedeme-li
měření FENO při různých rychlostech průtoku, můžeme
vypočítat i na průtoku nezávislé parametry produkce NO,
jako je koncentrace plynu ve stěně dýchacích cest a jeho
difúzní kapacita, anebo koncentrace NO v alveolech [19•].
V jedné klinické studii došlo u astmatiků léčených
inhalačními kortikosteroidy k poklesu původně zvýšených
hodnot alveolárního NO až po nasazení perorálního prednisonu [20]. Z toho jasně vyplývá, že možnost rozpoznat
přítomnost zánětu v různých anatomických oblastech nám
může pomoci vysvětlit nedostatečný účinek protizánětlivé léčby. Pro klinické využití těchto komplexních vyšetření je však nezbytné jejich častější uvedení do praxe.
Využití FENO v epidemiologických studiích
Nedávno proběhlo několik studií, které zkoumaly možný
epidemiologický přínos FENO při sledování zánětu
v dýchacích cestách. Některé modely jsou nesporně perspektivní, je však důležité vždy interpretovat výsledky
s ohledem na různé hodnoty pre-testové pravděpodobnosti, užité v populacích s různým zastoupením jedinců
s astmatem a bez něho.
Obr. 3 Schematický diagram dvoudílného modelu, užívaného k popisu
dynamiky změn oxidu dusnatého
JawNO = J'awNO – DawNO CNO
J'awNO
CeNO
CANO
DawNO*CNO
oblast alveolů
(oddíl 1)
oblast dýchacích cest
(oddíl 2)
Koncentrace vydechovaného NO (CeNO) je dána plynem, který pochází ze dvou
zdrojů: jednak z oblasti alveolů a jednak z dýchacích cest. Tyto složky závisejí na
třech na průtoku nezávislých parametrech: na maximálním celkovém objemo−
vém proudění NO od stěny dýchacích cest (J’awNO, pl s−1), dále difúzní kapacitě
NO v dýchacích cestách (DawNO, pl s−1 ppb−1) a konečně na rovnovážné alveolární
koncentraci (CANO, ppb). JawNO, celkové proudění NO (pl s−1) mezi tkání
a plynnou
fází v dýchacích cestách, je inverzní funkcí výdechové průtokové rych−
.
losti (VE). CNO je koncentrace NO v plynné fázi uvnitř dýchacího oddílu.
Aktuální hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého jsou
u astmatiků úměrné množství eosinofilů v indukovaném
sputu [21], bronchoalveolární laváži [22] i ve vzorcích bronchiální biopsie [23,24]. Rozsáhlejší epidemiologické studie neselektované populace již přinesly doplňující informace o vztahu mezi FENO a množstvím eosinofilů. Ve
dvou studiích aktuální hodnoty vydechovaného oxidu
dusnatého pozitivně korelovaly s eosinofilií v periferní krvi
[13••,25•]. Tento nález je v souladu s výsledky jiných výzkumů, které ve smíšených populacích potvrdily vztah
mezi FENO a atopií. Ve studiích van Amsterdama a spol.
[26•], Strunka a spol. [27•] a Jouavillea a spol. [28] zjištěné
hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého významně korelovaly s počtem pozitivních výsledků kožní testace na
aeroalergeny.
Jak jasně vyplývá z jedné kohortní studie 155 dětí, jež
byly sledovány od narození až do věku jedenácti let, výsledky
vyšetření FENO rovněž korelují s bronchiální hyperreaktivitou [13••]. Při rozdělení dětí dle stavu atopie byla asociace
mezi FENO a bronchiální hyperreaktivitou dokonce silnější,
u neatopiků byla nevýznamná. Hodnoty FENO vyšší než
18,4 ppb předpovídaly u atopiků s 81% senzitivitou
a 78,6% specificitou přítomnost bronchiální hyperreaktivity na histamin. Podobné výsledky jsou udávány ve skupině 450 neselektovaných školních dětí u bronchiální hyperreaktivity na hypertonický solný roztok [25•]. Není překvapující, že vztah mezi FENO a bronchiální hyperreaktivitou
je silnější u jedinců s aktivním astmatem [29], objevuje se
ovšem i u astmatiků v remisi [23]. V další studii zahrnující
pouze děti s atopií [30] měli jedinci s hvízdavým dýcháním
a pozitivními testy bronchiální hyperreaktivity 1,53krát
vyšší hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého (95% IS
1,41; 1,66) než děti s hvízdáním bez prokázané bronchiální
hyperreaktivity. To ukazuje přínos měření FENO pro
rozpoznání různých patofyziologických mechanismů, které vedou u různých jedinců ke stejným příznakům.
Obecně vzato se spojitost mezi výsledky měření FENO
a klinickými příznaky jeví jako slabá [13••]. Stejně tak se
nezdá, že by FENO koreloval se změnami zjištěnými při
spirometrickém vyšetření [27•], včetně předpokládaných
hodnot FEV1 [25•,29], třebaže některé studie prokázaly
slabý vztah mezi hodnotami FENO a reverzibilitou bronchokonstrikce (r = 0,20–0,46) [27•,31]. Lze tedy říci, že
měření FENO v rámci epidemiologických studií spíše
doplňuje, než nahrazuje, základní vyšetření plicních funkcí.
Aktuální hodnoty vydechovaného NO tedy pozitivně
korelují s intenzitou eosinofilního zánětu v dýchacích cestách, který vzniká častěji u atopiků než u neatopiků. Hodnoty vydechovaného NO bývají zvýšeny i při rýmě nebo
u pacientů se subklinickým zánětem dýchacích cest, nejvyšších hodnot však dosahují nemocní s aktivním astmatem. U neatopiků (včetně jedinců s bronchiální hyperreaktivitou) je tato závislost méně výrazná, ovšem je
možné, že je to v důsledku malého počtu neatopiků v dosavadních studiích.
7
Hodnoty vydechovaného NO bývají obvykle zvýšeny při
astmatu, ale ne u ostatních respiračních chorob [32], což
podtrhuje možný přínos vyšetření pro odlišení astmatu
od jiných onemocnění. Diagnostický přínos měření FENO
pro zachycení nediagnostikovaných astmatiků byl prospektivně zhodnocen ve dvou klíčových studiích. Dupont
a spol. [33••] vyšetřili celkem 240 pacientů-nekuřáků bez
předchozí léčby kortikosteroidy, z nichž u 160 (67 %) bylo
diagnostikováno astma. FENO předpovídalo astma s 85%
senzitivitou a 90% specificitou. Podobnou diagnostickou
přesnost udávali i Smith a spol. [16••], kteří sledovali 47 nemocných, z nichž u 17 bylo diagnostikováno astma. Vyšetření FENO bylo porovnáno s velkou skupinou testů,
zahrnující vyšetření diurnální variability vrcholové exspirační průtokové rychlosti, spirometrické vyšetření, terapeutický pokus s podáváním perorálních kortikosteroidů
a analýzu buněk v indukovaném sputu. Senzitivita „fyziologických“ vyšetření sahala od 0 do 47 % a byla mnohem
nižší v porovnání s FENO (88 %) nebo nálezem eosinofilů při vyšetření indukovaného sputa (86 %). I celková diagnostická přesnost byla vyšší při měření FENO a při nálezu
eosinofilů ve sputu (obr. 4). Je zajímavé, že kombinace
vyšetření FENO (hranice normy 33 ppb) a spirometrie
(hranice normy pro FEV1 80 % náležité hodnoty) měla
senzitivitu 94 % a specificitu 93 %.
Uvedené výsledky jsou ve shodě s průřezovou studií,
v níž Deykin a spol. [9] srovnávali astmatiky se zdravými
jedinci. Pomocí měření FENO se senzitivitou 72,2 %
a specificitou 70,6 % odlišili 34 astmatiků bez předchozí
Obr. 4 ROC (receiver−operator characteristic) křivky vyšetření užívaných
v diagnostice astmatu
1
b) 1
0,75
0,75
Senzitivita
Senzitivita
a)
0,50
0,25
0,50
0,25
0
0
0
0,25 0,50 0,75
Specificita
c)
1
0
0,25 0,50 0,75
Specificita
1
Senzitivita
1
0,75
140
120
60
40
***
20
16 ppb
0
CHOPN
Astma
Vodorovné plné čáry představují průměrnou hodnotu každé skupiny. Nejlepší
hranice pro rozlišení astmatu a CHOPN byla 16 ppb (*p < 0,01).
léčby kortikosteroidy od 28 zdravých kontrol. V jiné studii, zahrnující 96 předškolních dětí s příznaky astmatu
a 62 kontrol ze stejné věkové skupiny, dosáhly hodnoty
vydechovaného NO lepších výsledků (senzitivita 86 %,
specificita 92 %) než funkční vyšetření plic v predikci steroid-naivního astmatu (n = 21) [34•]. U astmatiků léčených kortikosteroidy (n = 29) byly hodnoty vydechovaného NO podobné jako u zdravých kontrol, což ukazuje
význam měření FENO ještě před stanovením diagnózy
a nasazením léčby inhalačními kortikosteroidy. Ať tedy
považujeme za „zlatý standard“ diagnostiky astmatu bronchodilatační test [9,16••,33••], anebo výhradně stanovení
diagnózy lékařem [34•], poskytuje nám měření FENO podobnou diagnostickou přesnost.
Lze využít vyšetření FENO k odlišení astmatu od chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)? Jistý pohled
na tento problém poskytují Fabbri a spol. [35••], kteří ve
své studii vyšetřili 46 nemocných s fixovanou obstrukcí
dýchacích cest způsobenou CHOPN (n = 27), nebo astmatem (n = 19). Přes podobný stupeň obstrukce v dýchacích cestách docházelo ke značnému překryvu výsledků
většiny z fyziologických vyšetření, což znemožňovalo jejich užití pro rozlišení obou onemocnění. Naproti tomu
vyšetření FENO spolu s nálezem eosinofilů ve sputu bylo
v tomto směru nejspolehlivější (obr. 5). Studií, které by se
zabývaly touto důležitou problematikou, je zatím málo,
a je proto třeba další práce.
0,50
Sledování kontroly astmatu a účinku
kortikosteroidní léčby
0,25
0
0
0,25 0,50 0,75
Specificita
1
(a) ROC křivky změny PEF (průměrná procentuální hodnota amplitudy – plná
čára) a odpovědi PEF na podávání steroidů (změna průměrných hodnot ranních
PEF před a po nasazení steroidů – tečkovaná čára).
(b) Podobné ROC křivky FEV1 v % náležité hodnoty (plná čára), poměru FEV1/VC
(tečkovaná čára) a odpovědi FEV1 na podávání steroidů (přerušovaná čára).
(c) Podobné ROC křivky FENO50 (plná čára) a počtu eosinofilů ve sputu (tečkova−
ná čára) [16••].
8
Obr. 5 Koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého u pacientů
s anamnézou astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci a fixova−
nou obstrukcí v dýchacích cestách [35**]
vydechovaný oxid dusnatý (ppb)
Diagnostika astmatu
Prokázalo se, že nárůst FENO může předpovídat zhoršení astmatu. Jones a spol. [18] zkusili skupině 78 pacientů
se středně těžkým astmatem vysadit léčbu inhalačními
kortikosteroidy, a poté je sledovali v týdenních intervalech, dokud nedošlo ke ztrátě kontroly astmatu, avšak
maximálně po dobu šesti týdnů. Změny FENO významně korelovaly se změnami astmatických příznaků, FEV1,
změnou počtu eosinofilů ve sputu i PD15 pro solný roztok.
Jednotlivá měření FENO v období týden před ztrátou kontroly (≥ 15 ppb při průtoku 250 ml/s) a stejně tak i velikost změny FENO (+ 60 % oproti výchozí hodnotě) vykazovaly srovnatelné pozitivní prediktivní hodnoty (mezi
80–90 %) pro ztrátu kontroly astmatu. Predikce ztráty kontroly pomocí vyšetření eosinofilů ve sputu nebo bronchiální hyperreaktivity přinesla podobné výsledky. Prieto
a spol. [36•] uvádějí, že kombinace nálezu zvýšených hodnot FENO spolu se zesílenou bronchiální hyperreaktivitou
na adenosin monofosfát byla vysoce prediktivní pro nestabilní astma při sledování 37 pacientů, kterým byly sníženy dávky inhalačních kortikosteroidů na polovinu. Praktické využití této metodiky je však omezené. V jiném sdělení Harkins a spol. [37•] sledovali 22 pacientů, z nichž 12
prodělalo v průběhu dvou týdnů exacerbaci astmatu. Při
srovnání výsledků FENO, spirometrického vyšetření,
monitorace vrcholové exspirační průtokové rychlosti, sledování spotřeby léků a přítomností astmatických příznaků
se ukázaly zvýšené hodnoty FENO jako jediný významný
prediktivní ukazatel nadcházející exacerbace astmatu.
šení FEV1 o 15 % a vyšší) měli, jak bylo zjištěno, vyšší
hodnoty FENO (medián 17,6 ppb), na rozdíl od „špatně
odpovídajících“ (< 5 %), jejichž FENO se pohybovala
kolem 11,1 ppb (p = 0,002).
Dvě studie prokázaly, že léčebné postupy vycházející
z objektivního sledování intenzity zánětu v dýchacích cestách snižují počet exacerbací astmatu i počet hospitalizací
pro tuto diagnózu. Při využití speciálních algoritmů, minimalizujících bronchiální hyperreaktivitu [42] nebo počet
eosinofilů ve sputu [43], byly výsledky léčby významně
lepší než u postupů vycházejících ze současných doporučení [44]. Vzhledem k tomu, že FENO koreluje jak s bronchiální hyperreaktivitou [29], tak s počty eosinofilů ve sputu [21], nabízí se možnost využít FENO pro sledování
kontroly astmatu a odpovědi na léčbu. Vůbec nejlepší by
zřejmě bylo určovat pomocí FENO optimální dávku inhalačních kortikosteroidů. Dosud ovšem nebyly zveřejněny
žádné dostatečné údaje, které by ověřovaly tyto možnosti;
očekávají se však výsledky minimálně dvou větších výzkumů.
Závěr
Odpověď na léčbu inhalačními kortikosteroidy
Objektivně je odpověď na protizánětlivou léčbu obvykle
hodnocena pomocí měření plicních funkcí a změn bronchiální hyperreaktivity, která se v průběhu času zlepšuje
pouze pomalu. Při lehkém onemocnění však mohou být
oba parametry takřka normální, s malým prostorem pro
zlepšení hodnot při léčbě bez ohledu na přítomnost aktivního zánětu v dýchacích cestách. Jones a spol. [38] sledovali
v randomizované, placebem kontrolované studii 65 nemocných, u nichž došlo po vysazení inhalačních kortikosteroidů ke ztrátě kontroly astmatu, a hodnotili u nich vztah
mezi odpovědí na užitou dávku inhalačních kortikosteroidů a naměřenou FENO. Při použití pěti různých dávek
(placebo, 50, 100, 200 a 500 μg beclomethasonu za den)
byla zjištěna lineární závislost mezi dávkou inhalačních
kortikosteroidů a změnami FENO, a stejně tak i změnami
FEV1 a počtu eosinofilů ve sputu. Právě změny eosinofilie
ve sputu potvrzují, že snížení hodnot FENO koreluje s redukcí zánětu v dýchacích cestách navozenou steroidy.
K podobným výsledkům dospěli i Kharitonov a spol. [39]
v randomizované studii s 28 pacienty bez předchozí léčby
steroidy, jimž bylo podáváno placebo, 100 nebo 400 μg
budesonidu denně. Hodnoty FENO se začaly snižovat
během 3–5 dnů po nasazení inhalačního steroidu.
Odpověď na léčbu inhalačními kortikosteroidy je
různorodá, a předpovědět ji je proto někdy problematické.
Buchvald a spol. [40] uvádějí, že u podskupiny sledovaných
astmatiků zůstala FENO vyšší, než by odpovídalo nasazené léčbě inhalačními kortikosteroidy. Szefler a spol. [41]
studovali vztah mezi odpovědí a dávkou fluticasonu a beclomethasonu v otevřené studii paralelních skupin a zjistili
významnou interindividuální variabilitu odpovědí na inhalační kortikosteroidy. „Dobře odpovídající“ pacienti (zlepCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:5−10
Měření FENO přináší velký pokrok do vyšetřování plicních funkcí a poskytuje nám důležitou informaci o zánětu
probíhajícím v dýchacích cestách astmatika, třebaže při
podezření na nealergické astma je na místě jistá obezřetnost. Měření FENO je možno využít jako náhradu za
komplexnější a nákladná vyšetření, zejména v epidemiologických studiích. Ve srovnání s běžnými testy poskytuje
měření FENO v diagnostice astmatu lepší přesnost a mělo
by být pravděpodobně začleněno do aktuálních diagnostických doporučení. Měření aktuální hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého je alternativou měření bronchiální hyperreaktivity, obzvláště pokud jsou výsledky
funkčního vyšetření plic normální.
V následné péči o astma jsou vysoké hodnoty FENO
užitečné pro zjištění přítomnosti nekontrolovaného zánětu
v dýchacích cestách, přetrvávajícího zde v důsledku špatné
spolupráce pacienta nebo nepřiměřené dávky inhalačních
kortikosteroidů. Nízké hodnoty FENO jsou naproti tomu
důležité pro odlišení nealergických příčin klinických potíží,
jako je např. úzkostný stav, gastroezofageální reflux nebo
rinosinusitida. Běžné použití vyšetření FENO bude umožněno poté, co budou stanoveny referenční hodnoty a hranice pro patologické nálezy při různých klinických stavech.
To by zároveň mohlo umožnit širší využití FENO při
optimalizaci protizánětlivé léčby.
byly zvýrazněny:
1. Holla AD, Roy SR, Liu AH. Endotoxin, atopy and asthma. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2002; 2:141−145.
2. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, et al. Asthma: from bronchoconstriction
to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000;
161:1720−1745.
9
3. Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled markers of pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2001; 163:1693−1722.
4. Crater SE, Peters EJ, Martin ML, et al. Expired nitric oxide and airway ob−
struction in asthma patients with an acute exacerbation. Am J Respir Crit
Care Med 1999; 159:806−811.
5. Massaro AF, Gaston B, Kita D, et al. Expired nitric oxide levels during treat−
ment of acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:800−803.
6. American Thoracic Society. Recommendations for standardized procedu−
res for the on−line and off−line measurement of exhaled lower respiratory
nitric oxide and asal nitric oxide in adults and children. Am J Respir Crit
Care Med 1999; 160:2104−2117.
7. Baraldi E, de Jongste JC. Measurement of exhaled nitric oxide in children.
Eur Respir J 2002; 20:223−237.
8. Silkoff PE, McClean PA, Slutsky AS, et al. Marked flow−dependence of
exhaled nitric oxide using a new technique to exclude nasal nitric oxide. Am
9. Deykin A, Massaro AF, Drazen JM, Israel E. Exhaled nitric oxide as a dia−
gnostic test for asthma: online versus offline techniques and effect of flow
rate. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1597−1601.
10. Kissoon N, Duckworth LJ, Blake KV, et al. Exhaled nitric oxide concentra−
tions: online versus offline values in healthy children. Pediatr Pulmonol 2002;
33:283−292.
11. Pedroletti C, Zetterquist W, Nordvall L, Alving K. Evaluation of exhaled nitric
oxide in schoolchildren at different exhalation flow rates. Pediatr Res 2002;
52:393−398.
12. Kissoon N, Duckworth LJ, Blake KV, et al. Effect of beta2−agonist treat−
ment and spirometry on exhaled nitric oxide in healthy children and child−
ren with asthma. Pediatr Pulmonol 2002; 34:203−208.
13. Franklin PJ, Turner SW, Le Souef PN, Stick SM. Exhaled nitric oxide and
asthma: complex interactions between atopy, airway responsiveness, and
symptoms in a community population of children. Thorax 2003; 58:1048−1052.
• • Epidemiologická studie, v níž byla od narození sledována skupina dětí a která
nám odhaluje význam atopického pozadí pro interpretaci FENO. Vyzdviženy
jsou jak parametry, které korelují s FENO, tak ty, co nekorelují.
14. Tsang KW, Ip SK, Leung R, et al. Exhaled nitric oxide: the effects of age,
gender and body size. Lung 2001; 179:83−91.
15. Avital A, Uwyyed K, Berkman N, et al. Exhaled nitric oxide is age−dependent
in asthma. Pediatr Pulmonol 2003; 36:433−438.
• Studie se zaměřuje na změny hodnot FENO v závislosti na věku, ovšem
díky některým metodologickým omezením zůstává tento problém nevyřešen.
16. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: comparisons
between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J
• • Prospektivní studie neselektovaných pacientů s nediagnostikovanými respi−
račními příznaky, která potvrzuje diagnostickou převahu FENO. Ve studii
se zdůrazňuje přítomnost podstatných omezení při objektivním ověření dia−
gnózy astmatu dle současných doporučení.
17. Kharitonov SA, Gonio F, Kelly C, et al. Reproducibility of exhaled nitric
oxide measurements in healthy and asthmatic adults and children. Eur Respir
J 2003; 21:433−438.
• • Důležitý příspěvek týkající se technické problematiky. Každý, kdo nastavuje
zařízení pro vyšetření FENO, by měl z tohoto sdělení vycházet, stejně tak
jako stará doporučení, která už v současnosti nedostačují.
18. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled
nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J
19. George SC, Hogman M, Permutt S, Silkoff PE. Modeling pulmonary nitric
oxide exchange. J Appl Physiol 2004; 96:831−839.
• Užitečný a aktuální přehled zabývající se komplexní problematikou, jejíž
výzkum dosud probíhá. Vhodné spíše pro výzkumné než klinické pracovníky.
20. Gelb AF, Taylor CF, Nussbaum E, et al. Alveolar and airway sites of nitric
oxide inflammation in treated asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;
170:737−741.
21. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, et al. Correlation between exhaled
nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in pa−
tients with mild asthma. Thorax 1998; 53:91−95.
22. Warke TJ, Fitch PS, Brown V, et al. Exhaled nitric oxide correlates with
airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002; 57:383−387.
23. van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC, et al. Airway inflammation
is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 164:2107−2113.
24. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, et al. Relationship between exhaled
nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult
asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med
2001; 164(8 Pt 1):1376−1381.
25. Steerenberg PA, Janssen NA, de Meer G, et al. Relationship between exha−
led NO, respiratory symptoms, lung function, bronchial hyperresponsive−
ness, and blood eosinophilia in school children. Thorax 2003; 58:242−245.
• Rozsáhlá studie, která poskytuje doplňující údaje k práci Franklina a spol.
[13]. Nebyl zjištěn žádný vztah FENO k plicním funkcím, slabý vztah ke
10
26.
•
27.
•
28.
29.
30.
31.
32.
33.
••
34.
•
35.
••
36.
••
37.
•
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
klinickým příznakům a významný vztah k bronchiální hyperreaktivitě a eosi−
nofilii.
van Amsterdam JG, Janssen NA, de Meer G, et al. The relationship between
exhaled nitric oxide and allergic sensitization in a random sample of school
children. Clin Exp Allergy 2003; 33:187−191.
Přináší údaje podporující názor, že vyšetření FENO poskytuje více informací
v populaci atopiků.
Strunk RC, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Relationship of exhaled nitric oxide
to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy
Clin Immunol 2003; 112:883−892.
Údaje získané od 144 dětí z randomizované studie. Potvrzují slabý vztah
mezi naměřenými hodnotami FENO a plicních funkcí u diagnostikovaného
astmatu.
Jouaville LF, Annesi−Maesano I, Nguyen LT, et al. Interrelationships among
asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population−based sam−
ple of children. Clin Exp Allergy 2003; 33:1506−1511.
Langley SJ, Goldthorpe S, Custovic A, Woodcock A. Relationship among
pulmonary function, bronchial reactivity, and exhaled nitric oxide in a large
group of asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91:
398−404.
Leuppi JD, Downs SH, Downie SR, et al. Exhaled nitric oxide levels in
atopic children: relation to specific allergic sensitisation, AHR, and respira−
tory symptoms. Thorax 2002; 57:518−523.
Silvestri M, Sabatini F, Sale R, et al. Correlations between exhaled nitric
oxide levels, blood eosinophilia, and airway obstruction reversibility in chil−
dhood asthma are detectable only in atopic individuals. Pediatr Pulmonol
2003; 35:358−363.
Narang I, Ersu R, Wilson NM, Bush A. Nitric oxide in chronic airway inflam−
mation in children: diagnostic use and pathophysiological significance. Tho−
rax 2002; 57:586−589.
Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity
of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003; 123:751−756.
Významná studie zahrnující celkem 240 neselektovaných pacientů
s respiračními příznaky. Hodnota vydechovaného oxidu dusnatého měla
u astmatu pozitivní prediktivní hodnoty přes 90 %.
Malmberg LP, Pelkonen AS, Haahtela T, Turpeinen M. Exhaled nitric oxide
rather than lung function distinguishes preschool children with probable
asthma. Thorax 2003; 58:494−499.
Studie s dětmi do sedmi let věku, z níž vyplývá, že vyšetření FENO může
být užíváno pro odlišení astmatu od neastmatických onemocnění.
Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, et al. Differences in airway inflamma−
tion in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstruc−
tive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:418−424.
Studie poskytuje úplná data pacientů s fixovanou obstrukcí dýchacích cest
klasifikovanou jako astma nebo CHOPN. Vyšetření FENO a počtu eosino−
filů v indukovaném sputu pomáhá v rozlišení těchto dvou jednotek.
Prieto L, Bruno L, Gutierrez V, et al. Airway responsiveness to adenosine
5'−monophosphate and exhaled nitric oxide measurements: predictive va−
lue as markers for reducing the dose of inhaled corticosteroids in asthmatic
subjects. Chest 2003; 124:1325−1333.
Studie sledující vliv snížení dávky inhalačních kortikosteroidů. Ani PC20AMP
nebo FENO dostatečně nepředpovídaly exacerbace astmatu u pacientů,
jimž byla dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na polovinu. Kombina−
ce vyšetření měla lepší výsledky, ale její praktické využití je omezené.
Harkins MS, Fiato KL, Iwamoto GK. Exhaled nitric oxide predicts asthma
exacerbation. J Asthma 2004; 41:471−476.
Vyšetření FENO jako jediné z řady klinických ukazatelů předpovídalo exa−
cerbace astmatu u 12 z 22 pacientů s nestabilním astmatem.
Jones SL, Herbison P, Cowan JO, et al. Exhaled NO and assessment of
anti−inflammatory effects of inhaled steroid: dose−response relationship. Eur
Respir J 2002; 20:601−608.
Kharitonov SA, Donnelly LE, Montuschi P, et al. Dose−dependent onset
and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and
symptoms in mild asthma. Thorax 2002; 57:889−896.
Buchvald F, Eiberg H, Bisgaard H. Heterogeneity of FENO response to inha−
led steroid in asthmatic children. Clin Exp Allergy 2003; 33:1735−1740.
Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to
inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;
109:410−418.
Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al. Clinical control and histopathologic
outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additio−
nal guide to long−term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 159(4 Pt 1):1043−1051.
Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and
sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
360:1715−1721.
Global Initiative for Asthma 2002. Update from Global Strategy for Asthma
Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report; 1995. Natio−
nal Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Pu−
blication No. 95−3659.
Využitie počítačovej tomografie pri hodnotení stupňa závažnosti astmy
Fumihiro Mitsunobu a Yoshiro Tanizaki
Význam prehľadu
Chronický zápal pri astme môže viesť k prestavbe
dýchacích ciest, ktorá prispieva k zužovaniu dýchacích
ciest. K posúdeniu tohto procesu prestavby a k jeho
kvantifikácii v podmienkach in vivo je možné využiť
počítačovú tomografiu. Tento článok podáva prehľad
o aktuálnom vývoji v oblasti využitia počítačovej tomografie
pri hodnotení stupňa závažnosti astmy a využitia
počítačovej tomografie pri hodnotení účinku liečby.
Skratky
Aktuálne výsledky
Pacienti s astmou majú na snímkach z počítačovej
tomografie v porovnaní so zdravými jedincami zhrubnuté
dýchacie cesty. Stupeň zhrubnutia súvisí so závažnosťou
ochorenia, obštrukciou dýchacích ciest a reaktivitou
dýchacích ciest. Novšie štúdie ukázali, že u pacientov
s ťažkou astmou a ireverzibilnou obštrukciou dýchacích
ciest má ochorenie dlhšie trvanie, zápalový proces je
intenzívnejší a pomocou počítačovej tomografie je možné
zistiť väčší počet abnormalít dýchacích ciest. Toto všetko
poukazuje na prestavbu dýchacích ciest. Ďalšie práce
dokázali, že pľúcna denzita zisťovaná pomocou
počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením závisí od
obmedzenia prietoku vzduchu dýchacími cestami a objemu
pľúc (ale nie s pľúcnym transfer faktorom). Taktiež závisí od
veku pacienta a stupňa závažnosti astmy. Dve najnovšie
štúdie preukázali účinok liečby astmy na hrúbku steny
dýchacích ciest a pľúcnu denzitu, meranú pomocou
počítačovej tomografie.
Úvod
Súhrn
Počítačová tomografia s vysokým rozlíšením je jedným
z najužitočnejších nástrojov pre zobrazenie dýchacích
ciest a parenchýmu. Snímkovanie počítačovým
tomografom môže byť užitočné pri rozhodovaní, ktorí
pacienti budú mať väčší alebo menší úžitok z liečby.
S ďalším vývojom technológií je pravdepodobné, že
kvantitatívne hodnotenie pomocou počítačovej tomografie
bude nakoniec dôležitým nástrojom pre štúdium a liečbu
chronických pľúcnych ochorení.
Kľúčové slová
Prestavba dýchacích ciest, zhrubnutie steny dýchacích
ciest, počítačová tomografia, oblasť nízkeho zoslabenia
The use of computed tomography to assess asthma severity
Department of Medicine, Misasa Medical Center, Okayama University
Medical and Dental School, Okayama, Japan
Adresa pre korešpondenciu: Fumihiro Mitsunobu, MD, Department of
Medicine, Misasa Medical Center, Okayama University Medical and Dental
School, 827 Yamada, Misasa, Tottori 682−0192, Japan
E−mail: [email protected]−u.ac.jp
CHOCHP chronická obštrukčná choroba pľúc
CT
počítačová tomografia
E/I
pomer priemerov hodnôt CT pre horné aj dolné
segmenty obojstranne pri úplnom výdychu a úplnom
nádychu
E/I−RA950 pomer exspiračného RA950 k inspiračnému RA950
FEV1
úsilný exspiračný objem v 1. sekunde
HRCT
počítačová tomografia s vysokým rozlíšením
relatívna oblasť pľúc vykazujúca hodnoty zoslabenia
RA950
menšie ako –950 Hounsfieldových jednotiek
Charakter astmy ako chronického zápalového ochorenia
dýchacích ciest sa dnes jednoznačne uznáva. Astma sa
považuje v podstate za reverzibilnú poruchu, hoci chronický zápal pri astme môže viesť k prestavbe dýchacích ciest,
ktorá prispieva k zúženiu dýchacích ciest. Časté zmeny
v dýchacích cestách a v pľúcnom parenchýme u astmatikov sa považujú za príčinu ireverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest. Takýto výsledok sa často pozoruje u pacientov
s ťažkou astmou [1,2]. Dodnes sa prestavba dýchacích ciest
hodnotila jedine pomocou histologických vyšetrení dýchacích ciest. Teraz ale máme možnosť posudzovať a kvantifikovať rozsah prestavby dýchacích ciest. Takýmito znakmi
sú zhrubnutie steny bronchu, bronchiektázie, emfyzematózne zmeny a mozaikové vzory pľúcneho oslabenia, ktoré
sa in vivo znázorňujú pomocou počítačovej tomografie
s vysokým rozlíšením (HRCT). HRCT umožnilo zobraziť
dýchacie cesty a parenchým v oveľa väčšom detaile ako
konvenčná počítačová tomografia (CT) a jednoduchá
radiografia. Technické vylepšenia zvýšili priestorové rozlíšenie HRCT, čím sa teoreticky umožnilo vyšetrovať malé
dýchacie cesty. Veľa výskumníkov opísalo techniky ako
vykonávať merania pomocou CT. Stále väčší počet kvantitatívnych metód je vo vývoji. Vo väčšine týchto štúdií sa
použilo vizuálne hodnotenie. Vizuálne hodnotenie je časovo náročné a výsledky podliehajú subjektívnej chybe
hodnotenia. V súčasnosti sa opísalo niekoľko priamych
a objektívnych metód pre merania počítačovej tomografie,
pretože údaje CT sú založené na variabilnosti absorpcie
röntgenových vĺn tkanivom, čo sa meria v Hounsfieldových jednotkách. Tento článok sa zameriava na súčasný
vývoj pri hodnotení závažnosti astmy pomocou CT. Ukážeme tiež zmeny v nálezoch CT po liečbe astmy a potenciál vyšetrení CT ako nového nástroja na monitorovanie
účinku liečby pri astme.
Hodnotenie zhrubnutia steny dýchacích ciest
pomocou počítačovej tomografie
Počítačová tomografia je jedným z najužitočnejších
nástrojov pre zobrazovanie dýchacích ciest. U pacientov
11
Využitie počítačovej tomografie pri hodnotení stupňa závažnosti astmy – Mitsunobu a Tanizaki
s astmou sa využilo pri meraní rozmerov steny dýchacích
ciest [3–8]. Charakteristické snímky CT apikálneho bronchu pravého horného laloka sú zobrazené na obr. 1. Niekoľko výskumných prác ukázalo, že dýchacie cesty astmatických pacientov sú hrubšie ako u zdravých kontrolných jedincov [4–7]. Stupeň zhrubnutia pritom súvisí so
závažnosťou ochorenia [5,6,8] a obštrukciou prietoku dýchacími cestami [6,7]. Vzťahom medzi zhrubnutím steny
dýchacích ciest a vyprovokovaným zúžením dýchacích
ciest, alebo hyperreaktivitou dýchacích ciest sa zaoberalo
málo prác. Niekoľko štúdií porovnávalo hrúbku steny
dýchacích ciest, meranú u pacientov s astmou pomocou
CT a hyperreaktivity dýchacích ciest [3,8]. Hyperreaktivita dýchacích ciest sa merala ako provokačná koncentrácia metacholínu [3], alebo histamínu [8], ktorá vyvolá 20%
pokles úsilného exspiračného objemu v 1. sekunde (FEV1).
Jedna zo štúdií [3] dokázala pozitívnu koreláciu hyperreaktivity dýchacích ciest s hrúbkou steny dýchacích ciest
v podskupine pacientov, zatiaľ čo iná [8] nezistila štatisticky významný vzťah. V dvoch aktuálnych štúdiách [6,9] sa
pomocou HRCT zisťovali rozmery steny dýchacích ciest
a rozmery lumenu dýchacích ciest v apikálnom segmentálnom bronchu pravého horného laloka, a tie sa porovnávali s klinickými ukazovateľmi. Ukázalo sa, že pacienti
s astmou majú väčšiu plochu steny dýchacích ciest bez
zmenšenia plochy lumenu dýchacích ciest [6], na rozdiel
od pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc
(CHOCHP), ktorí mali zväčšenú plochu steny dýchacích
ciest a zmenšenú plochu lumenu [9]. Rozdielny charakter
prestavby môže odrážať zásadné rozdiely medzi zápalovými procesmi u astmy a CHOCHP a môže ovplyvňovať reverzibilitu zúženia [10].
Nedávno Niimi a spol. [11•] preskúmali vzťah medzi
hrúbkou dýchacích ciest, ktorú merali pomocou špirálového CT a dvomi zložkami reaktivity dýchacích ciest, ako
sú citlivosť dýchacích ciest a reaktivita dýchacích ciest,
u pacientov so stabilizovanou astmou na liečbe a bez liečby inhalačnými kortikosteroidmi. Nameranú hrúbku bronchiálnej steny v apikálnom bronchu pravého horného laloka dali do vzťahu k ploche povrchu tela a vyjadrili to
ako index hrúbky steny. Citlivosť dýchacích ciest
a reaktivita dýchacích ciest sa merali pomocou kontinuálnej inhalácie metacholínu a vyjadrili sa ako krivka dávky
a odpovede respiračnej rezistencie na metacholín. Autori
pozorovali, že citlivosť dýchacích ciest súvisela s počtom
eosinofilov v spúte, ale nie s hrúbkou steny dýchacích ciest.
Na rozdiel od toho reaktivita dýchacích ciest bola
v negatívnom vzťahu k hrúbke steny dýchacích ciest, ale
nie k počtu eosinofilov v spúte. Je tu náznak, že zhrubnutie steny dýchacích ciest znižuje reaktivitu dýchacích ciest
u pacientov s astmou; takéto zistenie môže mať významný dopad v patofyziológii a v liečbe prestavby dýchacích
ciest. Bumbacea a spol. [12 ••] hodnotili u pacientov
s ťažkou astmou HRCT a klinické ukazovatele. Týchto
pacientov rozdelili do dvoch skupín podľa postbroncho12
Obr. 1 Charakteristické zobrazenie apikálneho bronchu pravého horného
laloka pomocou počítačovej tomografie u pacienta s ľahkou astmou (a)
a u pacienta s ťažkou astmou (b).
a
b
dilatačného FEV1 na skupinu s ťažkou perzistentnou poruchou prietoku vzduchu (FEV1 < 50 %) a skupinu bez
obštrukčnej poruchy (FEV1 > 80 %). Zistili, že pacienti
s ťažkou astmou a ireverzibilnou poruchou prietoku dýchacími cestami mali väčšiu dĺžku trvania ochorenia, mali
väčší rozsah zápalového procesu (vydychovaný NO
a eosinofília v periférnej krvi) a mali viac abnormalít
v dýchacích cestách na HRCT, čo poukazovalo na prestavbu dýchacích ciest (zhrubnutie a dilatácia steny dýchacích
ciest), a to napriek tomu, že mali podobnú liečbu a rovnaký
pokles v kvalite života.
Marchac a spol. [13] ukázali, že HRCT môže byť užitočné aj u detí s astmou, ktorá neodpovedá dobre na liečbu. Autori zistili, že skóre zhrubnutia steny dýchacích ciest,
ktoré bolo založené na počte viditeľných bronchov
na troch úrovniach (trojúrovňové skóre), bolo u detí
s ťažkou a stredne ťažkou astmou podobné, ale obidve
skupiny mali skóre významne vyššie ako kontrolná skupiCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:11−15
na. Neexistovala pritom korelácia medzi trojúrovňovým
skóre a FEV1 alebo úsilným exspiračným prietokom medzi
25 % a 75 % úsilnej vitálnej kapacity.
Mnoho štúdií, v ktorých sa použilo CT, poukázalo na
dôležitú patofyziologickú úlohu zhrubnutia steny dýchacích ciest u astmy a tiež na možnosti jeho ovplyvnenia
pomocou liečby.
Denzitometria pľúc pomocou počítačovej
tomografie
Mnoho štúdií dokázalo, že CT a HRCT je možné využiť
na zistenie a kvantitatívne hodnotenie pľúcneho emfyzému
u pacientov s CHOCHP [14–18]. Na vyhodnotenie zobrazení CT sú dnes dostupné kvantitatívne metódy, ktoré využívajú digitálne údaje ako aj vizuálne hodnotenia [14–18].
Oblasti s nízkym zoslabením na snímkach CT predstavujú
in vivo makroskopické alebo mikroskopické emfyzematózne zmeny v pľúcach pacientov s CHOCHP [14,15].
Niektoré štúdie skúmali využitie pľúcnej CT denzitometrie u astmatických pacientov, nefajčiarov [19–23]. Charakteristické zobrazenia CT oblastí s nízkym zoslabením
u astmatického pacienta s negatívnou fajčiarskou anamnézou sú na obr. 2. V jednej štúdii [20] sa ukázalo, že akútne
vzniknuté obmedzenie prietoku dýchacími cestami
a chronická hyperinflácia neovplyvnili priemernú pľúcnu
denzitu alebo relatívnu oblasť pľúc, ktorá vykazovala zoslabenie nižšie ako –950 Hounsfieldových jednotiek (RA950)
pri maximálnom nádychu u astmatických pacientov nefajčiarov. Ďalšia štúdia [21] ukázala, že pacienti s chronicObr. 2 Pôvodné zobrazenie rezu horných pľúc pomocou počítačovej tomo−
grafie
a
b
(a) Charakteristické zobrazenie strednej časti pľúc pomocou počítačovej tomo−
grafie s vysokým rozlíšením u astmatického pacienta bez anamnézy fajčenia.
(b) Rovnaký obraz ako (a), ale s pridaním bieleho zvýraznenia oblastí s hod−
notami zoslabenia menšími ako –950 Hounsfieldových jednotiek.
Prevzaté z Mitsunobu a spol. [23].
kou stabilizovanou astmou a CHOCHP majú zníženú
hodnotu dolného 5. percentilu pľúcnej CT denzity pri
maximálnom nádychu. Dolný 5. percentil pľúcnej CT denzity bol ale podobný pred a po nebulizácii β2-mimetík
a tiež na záver exacerbácie a po šiesti týždňoch u piatich
pacientov s astmou. Autori zistili, že priemerná pľúcna denzita aj RA950 pri maximálnom nádychu súvisia s parametrami obmedzenia prietoku vzduchu a pľúcnym objemom.
Tieto parametre nesúvisia s pľúcnym transfer faktorom,
ale ovplyvňuje ich vek pacienta a stupeň závažnosti astmy
u nefajčiarov. Autori naznačili, že HRCT zobrazenie môže
poskytnúť užitočné informácie o závažnosti chronickej
astmy [22,23].
Za účelom popisu oblastí s nízkym zoslabením autori
zisťovali rozdelenie veľkostí zhlukov týchto oblastí na
zobrazeniach HRCT u nefajčiarov s astmou v porovnaní
s kontrolnými jedincami, nefajčiarmi a jedincami s astmou
a pozitívnou fajčiarskou anamnézou [24••]. Ukázalo sa, že
kumulatívne rozdelenie veľkostí zhlukov sleduje pravidlo
mocniny označovanej exponentom D, čo je mierou zložitosti geometrie terminálnych dýchacích priestorov. Hoci D
nie je presne ekvivalent rozmeru zlomku, má k nemu úzky
vzťah.
Hodnoty D majú tendenciu klesať, tak ako sa štruktúry
stávajú zložitejšími. U jedincov s astmou a pozitívnou fajčiarskou anamnézou sa RA950 a D výrazne líšia od nefajčiarov astmatikov a kontrolných jedincov. U astmatikov nefajčiarov boli obidva ukazovatele významne rozdielne v prípade ťažkej astmy a ľahkej a stredne ťažkej astmy. V prípade
RA950 bol významný rozdiel medzi stredne ťažkou a ľahkou
astmou. Pre D to neplatilo. U pacientov s ľahkou a stredne
ťažkou astmou bola pozorovaná veľmi významná korelácia
medzi RA950 a D, keď sa jednalo o fajčiarov. Neplatilo to
pre astmatikov nefajčiarov. Výsledky naznačujú, že znížené hodnoty D najviac súvisia s emfyzematóznymi zmenami. Obidva ukazovatele, RA950 aj D môžu poskytovať
u jednotlivcov s astmou užitočné informácie na charakterizovanie oblastí s nízkym zoslabením.
Nedávno autori zistili, že inspiračný RA950 a pomer
exspiračného RA950 k inspiračnému RA950 (E/I-RA950) sú
významne vyššie u astmatikov s fajčiarskou anamnézou
a u pacientov s CHOCHP, na rozdiel od astmatických
jedincov bez fajčiarskej anamnézy [25•]. Pomer E/I-RA950
väčší ako 0,5 sa pozoroval len u pacientov s anamnézou
fajčenia. Navyše percento reziduálneho objemu bolo
u pacientov s pomerom E/I-RA950 väčším ako 0,5 významne vyššie ako percento reziduálneho objemu u pacientov
s pomerom menším ako 0,5. Tieto výsledky HRCT
pľúcnej denzitometrie môžu znamenať, že zvýšená hyperinflácia alebo emfyzématózne zmeny pľúc vyjadrené
zvýšeným RA950 a úzko súvisiace s percentom reziduálneho objemu, sa častejšie pozorovali u bývalých fajčiarov
v porovnaní s nikdy nefajčiacimi jedincami. Vzostup
inspiračného RA950 a pomeru E/I-RA950 v dôsledku fajčenia cigariet vedie k závažnejšej forme astmy.
13
Ďalšie zistenia z počítačovej tomografie
s vysokým rozlíšením u astmatikov
Ďalšie techniky využívajúce HRCT prispeli k posúdeniu
bronchoreaktivity a závažnosti astmy. Prispeli tak k lepšiemu opisu pacientov s ťažkou astmou.
Beigelman-Aubry a spol. [26] zistili, že špirálové CT
s jemným zaostrením lúčov pri kontrolovanom pľúcnom
objeme a pri úplnom nádychu počas bronchoprovokačného testu umožňuje zhodnotiť bronchiálnu reaktivitu
a zápal u pacientov s ľahkou intermitentnou astmou. Harmanci a spol. [27] ukázali, že u astmatikov sa patologické
zmeny na HRCT zvýrazňovali so stúpajúcou závažnosťou, zníženými hodnotami FEV1 a trvaním astmy.
Kombinácia hrúbky steny dýchacích ciest a pľúcnej
HRCT denzitometrie pomáhajú pochopiť patofyziológiu
astmy. Gono a spol. [28•] zisťovali pomer hrúbky steny
dýchacích ciest k vonkajšiemu priemeru a percento plochy
steny na bronchu B1. Pomer priemerných hodnôt nameraných pomocou CT pre obidva horné a dolné pľúcne segmenty pri plnom výdychu k hodnotám pri plnom nádychu
(pomer E/I) boli významne vyššie u astmatikov s chýbajúcou reverzibilitou bronchiálnej obštrukcie v porovnaní
s pacientmi s normálnou spirometriou a zdravými jedincami. Pomer hrúbky steny dýchacích ciest k vonkajšiemu
priemeru, percento plochy steny a pomer E/I mali
významne negatívnu koreláciu s percentom FEV1 po
bronchodilatačnej inhalácii. Pomer E/I navyše ukázal
pozitívnu koreláciu s pomerom hrúbky steny dýchacích
ciest k vonkajšiemu priemeru, percentom plochy steny
a reziduálnym objemom/celkovou pľúcnou kapacitou.
Takemura a spol. [29•] pozorovali, že bronchodilatácia
bola častejšia u astmatikov ako u zdravých jedincov
a môže súvisieť so závažnosťou astmy. Pomer dilatovaných
bronchov k všetkým hodnoteným bronchom u každého
jednotlivca (individuálne bronchodilatačné percento) bol
vyšší u astmatických pacientov v porovnaní s kontrolnými
subjektami. Keď sa analýza vztiahla na pacientov s bronchodilatáciou, potom percento individuálnej bronchodilatácie malo vzťah k stupňu závažnosti astmy. Výsledky
sledovania HRCT naznačili, že bronchodilatácia bola viac
trvalým ako prechodným fenoménom. Bunkový zápal
alebo možná nerovnováha medzi matrixovou metaloproteázou 9 a tkanivovým inhibítorom metaloproteázy 1 nemali podľa tejto štúdie vzťah k bronchodilatácii pri astme.
Jensen a spol. [30] vyhodnotili nálezy HRCT u ťažkých
astmatikov a pacientov s bronchiolitis obliterans (BO). Najčastejším znakom na HRCT bolo u pacientov s ťažkou
astmou zhrubnutie steny bronchov (100 %), exspiračné
zadržiavanie vzduchu na snímkach v exspíriu (87 %), znížené zoslabenie v inspíriu (60 %) a zúženie lumenu bronchov
(40 %). Najčastejšími črtami na HRCT u pacientov s bronchiolitis obliterans bolo exspiračné zadržiavanie vzduchu
na snímkach v exspíriu (100 %), zhrubnutie steny dýchacích ciest (93 %), zníženie zoslabenia v inspíriu (79 %),
opacita mliečneho skla (50 %) a mozaikový vzor zoslabe14
nia (50 %). Nižšie zoslabenie bolo väčšieho rozsahu u pacientov s bronchiolitis obliterans ako u pacientov s ťažkou
astmou, a to na snímkach v nádychu aj výdychu. Mozaikový charakter zoslabenia sa vyskytol u 50 % pacientov
s bronchiolitis obliterans, ale len u 3 % pacientov s ťažkou
astmou. V prípade, že je prítomný mozaikový charakter
zoslabenia, je veľmi pravdepodobná diagnóza bronchiolitis
obliterans. Ťažká astma a bronchiolitis obliterans sú ale
k nerozoznaniu.
Monitorovanie liečby astmy pomocou
počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením
Nedávno boli publikované dva články, ktoré skúmali
účinok liečby na hrúbku steny dýchacích ciest a pľúcnu
denzitu u pacientov s astmou hodnotenú pomocou CT
[31••,32••]. Niimi a spol. [31••] vyhodnotili účinok inhalačného kortikoidu na hrúbku steny dýchacích ciest v apikálnom segmentálnom bronchu pravého horného laloka
u pacientov, ktorí neboli doteraz liečený kortikoidmi
a ktorí mali perzistentnú astmu a porovnali to s kontrolnou
skupinou zdravých jedincov. Pred a po liečbe beclomethasonom (800 μg/deň počas 12 týždňov) sa vykonalo špirálové CT, zmerali sa pľúcne funkcie a stanovila sa sérová
koncentrácia eosinofilného kationického proteínu. Pred
liečbou bola hrúbka steny dýchacích ciest väčšia u astmatikov ako v kontrolnej skupine. Po liečbe sa hrúbka zmenšila o 11 %, ale stále bola väčšia. Poklesli aj sérové koncentrácie eosinofilného kationického proteínu a zmenšila
sa obštrukcia prietoku vzduchu, ale nie na úroveň kontrolnej skupiny. Zmenšenie hrúbky steny dýchacích ciest
sa spájal s poklesom sérových koncentrácií eosinofilného
kationického proteínu a vzostupom FEV1, súčasne existoval inverzný vzťah s dĺžkou trvania ochorenia ako bola
zaznamenaná pri vstupnom vyšetrení. Hrúbka steny po
liečbe súvisela s dĺžkou trvania ochorenia a zvyšnou obštrukciou prietoku vzduchu. Autori práce usúdili, že zhrubnutie steny centrálnych dýchacích ciest u astmatikov čiastočne reagovalo na liečbu inhalačným kortikoidom,
a môže tak odrážať celkový ústup zápalu dýchacích ciest.
Zhrubnutie rezistentné na účinok inhalačných kortikoidov
môže pravdepodobne pokračovať u pacientov s dlhodobo
trvajúcou astmou neliečenou inhalačnými kortikoidmi, čo
vedie k chronickej obštrukcii.
Autori skúmali účinok liečby celkovo podanými kortikoidmi, po ktorých nasledovali inhalačné kortikoidy
(beclomethason 800–1600 μg/deň) po dobu dvoch mesiacov pomocou pľúcnej CT denzity u astmatických pacientov s exacerbáciou. Priemerná pľúcna denzita bola významne nižšia a RA950 bola významne vyššia u pacientov
s exacerbáciou astmy v porovnaní s kontrolnou skupinou
a v porovnaní so stabilizovanými astmatikmi. Priemerná
pľúcna denzita významne stúpla a RA950 významne pokleslo v súvislosti s podávaním kortikoidnej liečby [32••].
Pľúcna CT denzita ale ostala znížená aj po liečbe v porovnaní s kontrolnou skupinou a v porovnaní medzi stabiliCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:11−15
zovanými astmatikmi a kontrolnou skupinou. Zmeny
v FEV1 a reziduálnom objeme mali významný vzťah
k zmenám v priemernej pľúcnej denzite a RA950. Z týchto
pozorovaní sa usúdilo, že znížená pľúcna CT denzita počas exacerbácie astmy je prinajmenej čiastočne reverzibilná a zmeny v priemernej pľúcnej denzite a RA950 súvisia s FEV1 a reziduálnym objemom.
Záver
HRCT je jedným z najužitočnejších nástrojov pre zobrazovanie dýchacích ciest a parenchýmu. Napriek tomu, že
mnohí výskumní pracovníci študovali vzťah medzi nálezmi na HRCT a závažnosťou astmy, obmedzením prietoku vzduchu, alebo prestavbou dýchacích ciest u pacientov
s astmou, ostáva ešte veľa nezodpovedaných otázok, kým
sa nálezy HRCT budú môcť použiť ako štandardný výskumný alebo klinický nástroj k štúdiu tohto ochorenia
dýchacích ciest. Zobrazovanie CT môže pomôcť pri rozhodovaní, ktorí pacienti môžu mať úžitok z viac alebo
menej intenzívnej liečby. Problémy, ktoré vyžadujú ďalší
výskum, sa týkajú vplyvu modelu zariadenia CT, algoritmu
rekonštrukcie obrazu, poľa pohľadu a parametrov zobrazovania, ako sú intenzita elektrického prúdu pri snímaní,
napätie pri snímaní a špirálové snímanie. Začala sa používať nová generácia multi-rezových snímacích zariadení
CT, ktoré umožňujú rýchlejšie snímanie volumetrických
údajov pri vysokom rozlíšení a nižšej radiačnej záťaži.
Zdokonaliť sa musí aj technika analýzy obrazu, aby sa
mohli plne využiť trojrozmerné údaje a aby sa zohľadnili
realistické štandardy. S ďalšími pokrokmi v technológiách
je pravdepodobné, že kvantitatívne hodnotenie pomocou
CT bude nakoniec dôležitým nástrojom pre klinickú prax
a výskum ochorení dýchacích ciest.
Referencie a odporúčania na literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku, sú označené nasledovne:
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
1. Park JW, Hong YK, Kim CW, et al. High−resolution computed tomography
in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmo−
nary functions and bronchial hyperresposiveness. J Invest Allergol Clin Im−
munol 1997; 7:186−192.
2. Paganin F, Seneterre E, Chanez P, et al. Computed tomography of the
lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir
Crit Care Med 1996; 153:110−114.
3. Boulet L, Belanger M, Carrier G. Airway responsiveness and bronchial−
wall thickness in asthma with or without fixed airflow obstruction. Am J Respir
Crit Care Med 1995; 152:865−871.
4. Okazawa M, Muller N, McNamara AE, et al. Human airway narrowing me−
asured using high resolution computed tomography. Am J Respir Crit Care
Med 1996; 154:1557−1562.
5. Awadh N, Muller NL, Park CS, et al. Airway wall thickness in patients with
near fatal asthma and control groups: assessment with high resolution com−
puted tomographic scanning. Thorax 1998; 53:248−253.
6. Niimi A, Matsumoto H, Amitani R, et al. Airway wall thickness in asthma
assessed by computed tomography. Relation to clinical indices. Am J Re−
spir Crit Care Med 2000; 162:1518−1523.
7. Kasahara K, Shiba K, Ozawa T, et al. Correlation between the bronchial
subepithelial layer and whole airway wall thickness in patients with asthma.
Thorax 2002; 57:242−246.
8. Little SA, Sproule MW, Cowan MD, et al. High resolution computed tomogra−
phic assessment of airway wall thickness in chronic asthma: reproducibility
and relationship with lung function and severity. Thorax 2002; 57:247−253.
9. Nakano Y, Muro S, Sakai H, et al. Computed tomographic measurements
of airway dimensions and emphysema in smokers. Correlation with lung
function. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1102−1108.
10. Nakano Y, Muller NL, King GG, et al. Quantitative assessment of airway
remodeling using high−resolution CT. Chest 2002; 122:271S−275S.
11. Niimi A, Matsumoto H, Takemura M, et al. Relationship of airway wall thick−
ness to airway sensitivity and airway reactivity in asthma. Am J Respir Crit
Care Med 2003; 168:983−988.
• Táto práca naznačuje, že zhrubnutie steny dýchacích ciest stanovené po−
mocou CT znižuje reaktivitu dýchacích ciest u pacientov s astmou.
12. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, et al. Parameters associated with
persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J 2004;
24:122−128.
• • Táto štúdia dokázala, že pacienti s ťažkou astmou a ireverzibilnou obštruk−
ciou prietoku majú viac abnormalít HRCT dýchacích ciest, ktoré svedčia
pre prestavbu dýchacích ciest.
13. Marchac V, Emond S, Mamou−Mani T, et al. Thoracic CT in pediatric patients
with difficult−to−treat asthma. Am J Roentgenol 2002; 179:1245−1252.
14. Gevenois PA, Maertelaer VD, Vuyst PD, et al. Comparison of computed
density and macroscopic morphometry in pulmonary emphysema. Am J
15. Gevenois PA, Vuyst PD, Maertelaer VD, et al. Comparison of computed
density and microscopic morphometry in pulmonary emphysema. Am J
16. Sakai N, Mishima M, Nishimura K, et al. An automated method to assess
the distribution of low attenuation areas on chest CT scans in chronic pul−
monary emphysema patients. Chest 1994; 106:1319−1325.
17. Coxson HO, Rogers RM, Whittall KP, et al. A quantification of the lung
surface area in emphysema using computed tomography. Am J Respir Crit
Care Med 1999; 159:851−856.
18. Mishima M, Hirai T, Itoh H, et al. Complexity of terminal airspace geometry
assessed by lung computed tomography in normal subjects and patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;
96:8829−8834.
19. Newman KB, Lynch DA, Newman LS, et al. Quantitative computed tomo−
graphy detects air trapping due to asthma. Chest 1994; 106:105−109.
20. Gevenois PA. Scillia P, de Maertelaer V, et al. The effects of age, sex, lung
size, and hyperinflation on CT lung densitometry. Am J Roentgenol 1996;
167:1169−1173.
21. Biernacki W, Redpath AT, Best JJ, MacNee W. Measurement of CT lung
density in patients with chronic asthma. Eur Respir J 1997; 10:2455−2459.
22. Mitsunobu F, Mifune T, Ashida K, et al. Low−attenuation areas of the lungs on
high−resolution computed tomography in asthma. J Asthma 2001; 38:355−364.
23. Mitsunobu F, Mifune T, Ashida K, et al. The influence of age and disease
severity on high resolution CT lung densitometry in asthma. Thorax 2001;
56:851−856.
24. Mitsunobu F, Ashida K, Hosaki Y, et al. Complexity of terminal airspace
geometry assessed by computed tomography in asthma. Am J Respir Crit
Care Med 2003; 167:411−417.
• • Práca ukázala, že zložitosť geometrie terminálnych dýchacích ciest hodno−
tená pomocou CT môže poskytnúť užitočné informácie na odlíšenie hyper−
inflácie a emfyzému u pacientov s astmou.
25. Mitsunobu F, Ashida K, Hosaki Y, et al. Influence of long−term cigarette
smoking on immunoglobulin E−mediated allergy, pulmonary function, and
high−resolution computed tomography lung densitometry in elderly patients
with asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34:59−64.
• Štúdia dokázala vplyv fajčenia cigariet na pľúcnu CT denzitu a stupeň zá−
važnosti astmy.
26. Beigelman−Aubry C, Capderou A, Grenier PA, et al. Mild intermittent asth−
ma: CT assessment of bronchial cross−sectional area and lung attenuation
at controlled lung volume. Radiology 2002; 223:181−187.
27. Harmanci E, Kebapci M, Metintas M, Ozkan R. High−resolution computed
tomography findings are correlated with disease severity in asthma. Respi−
ration 2002; 69:420−426.
28. Gono H, Fujimoto K, Kawakami S, Kubo K. Evaluation of airway wall thick−
ness and air trapping by HRCT in asymptomatic asthma. Eur Respir J 2003;
22:965−971.
• Štruktúrne zmeny vo veľkých a malých dýchacích cestách, hodnotené po−
mocou HRCT sa môžu vyskytovať spontánne u astmatických pacientov
s chýbajúcou reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest.
29. Takemura M, Niimi A, Minakuchi M, et al. Bronchial dilatation in asthma:
relation to clinical and sputum indices. Chest 2004; 125:1352−1358.
• Bronchiálna dilatácia je častejšia u astmatických pacientov ako u zdravých
jedincov a možno ju spájať so závažnosťou astmy.
30. Jensen SP, Lynch DA, Brown KK, et al. High−resolution CT features of
severe asthma and bronchiolitis obliterans. Clin Radiol 2002; 57:1078−1085.
31. Niimi A, Matsumoto H, Amitani R, et al. Effect of short−term treatment with
inhaled corticosteroid on airway wall thickening in asthma. Am J Med 2004;
116:725−731.
• • Dôležitá štúdia, ktorá ukazuje účinok liečby inhalačnými kortikoidmi na hrúb−
ku steny dýchacích ciest, hodnotenú pomocou CT.
32. Mitsunobu F, Ashida K, Hosaki Y, et al. Decreased computed tomographic
lung density during exacerbation of asthma. Eur Respir J 2003; 22:106−112.
• • Zaujímavá štúdia dokazujúca účinok kortikoidnej liečby na pľúcnu CT den−
zitometriu.
15
Porovnanie klinickej účinnosti a bezpečnosti subkutánnej
a sublingválnej imunoterapie: metodológia a experimentálne výsledky
Hans−Jorgen Malling
Význam prehľadu
Klinická účinnosť sublingválnej imunoterapie bola
potvrdená kontrolovanými štúdiami. Objavili sa ale určité
obavy ohľadom významnosti redukcie intenzity ochorenia
pri porovnaní so štandardnou subkutánnou
imunoterapiou. Porovnanie so subkutánnou
imunoterapiou je pritom dôležité pre odporúčania
týkajúce sa použitia sublingválnej imunoterapie
v dennej klinickej praxi.
Aktuálne výsledky
Doteraz boli publikované len tri kontrolované
porovnávacie štúdie so sublingválnou a subkutánnou
imunoterapiou. Metodológia štúdií ukázala, že existujú
určité nedostatky v designe štúdií, ktoré obmedzujú
interpretáciu účinnosti. Len v jednej štúdii sa použil
optimálny placebom kontrolovaný, dvojito−slepý,
s dvojitým placebom usporiadaný a randomizovaný
design. Štúdie sú vyhodnotené s ohľadom na počet
pacientov, ktorý umožňuje zistiť štatisticky významné
rozdiely, s ohľadom na spôsob zaraďovania pacientov,
jasne definované výsledné parametre, dávky podávaného
extraktu a trvanie liečby. Vo všetkých troch štúdiách bol
pokles závažnosti ochorenia v rozsahu 50 %, bez
významných rozdielov medzi dvomi spôsobmi liečby.
Súhrn
Klinická účinnosť sublingválnej imunoterapie je založená
len na troch štúdiách a obmedzenom počte pacientov.
Na základe výsledkov týchto štúdií sa vyrovná účinku,
ktorý má subkutánna imunoterapia. Dostupné sú len
obmedzené informácie o dlhodobej účinnosti
a preventívnom účinku. Bude potrebné získať viac údajov
o týchto stránkach liečby. Zdržanlivosť pri použití
sublingválnej imunoterapie v liečebnej stratégii
alergických ochorení ale zdá sa nie je založená na
dôkazoch. Budúci výskum sa musí tiež zamerať na to,
ktoré podskupiny pacientov by mohli najviac získať
z ktoréhokoľvek z dvoch spôsobov podávania
imunoterapie.
Kľúčové slová
Klinická účinnosť, porovnávacie štúdie, design štúdie,
subkutánna imunoterapia, sublingválna imunoterapia
Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous and sublingual
immunotherapy: methodological approaches and experimental results
Úvod
Sublingválna imunoterapia sa stáva stále populárnejšou
a v niektorých krajinách sa už viac alergických pacientov
lieči sublingválnou ako subkutánnou cestou. Predtým, ako
sa liečba začne neobmedzene používať, je dôležité vyhodnotiť vedeckú dokumentáciu o klinickej účinnosti. Výber
správnej liečby pre rôzne ochorenia je kľúčovým momentom v práci alergológa. Znamená to poznať výhody
a nevýhody dostupných liečebných možností. Alergén
špecifická subkutánna imunoterapia je jedinou liečbou,
ktorá môže zmeniť prirodzený priebeh ochorenia a ktorá
má doložený dlhodobý účinok (po ukončení liečby)
a preventívnu schopnosť [1]. Sublingválna imunoterapia
sa stala predmetom veľkého záujmu v dôsledku takmer
neexistujúceho rizika ťažkého celkového nežiaduceho
účinku a možnosti domáceho podávania. Publikované
medzinárodné stanoviská neuvádzajú sublingválnu imunoterapiu [2], ale prehlasujú, že môže byť zhodnou alternatívou subkutánnej imunoterapie [1]. Odporúčajú zvážiť sublingválnu imunoterapiu u vybraných pacientov s celkovými nežiaducimi účinkami, ktorí odmietli injekčnú liečbu,
a u detí [3]. Nedávno publikované prehľadové články
a meta-analýza potvrdili klinickú účinnosť sublingválnej
imunoterapie [4•,5••].
Metodologické otázky
Validita klinických štúdií, ktoré sú základom pre výber
určitej liečby, je v úzkom vzťahu ku kvalite a metodológii
designu štúdie. Odporúčania Ustálených štandardov pre
klinické skúšania (CONSORT) [6] špecifikujú spôsob plánovania štúdií v prípade rozhodujúcich klinických skúšaní.
V tejto práci sa predkladá súhrn týchto odporúčaní. Publikované porovnávacie štúdie hodnotiace relatívne výhody
subkutánnej a sublingválnej imunoterapie sa posudzujú
s ohľadom na tieto odporúčania: 1. Štúdia musí byť placebom kontrolovaná, dvojito slepá, s dvojnásobným placebom, randomizovaná; 2. Veľkosť vzorky subjektov musí
byť dostatočne veľká, aby sa zistili štatisticky významné a klinický relevantné zmeny v stupni závažnosti ochorenia; 3. Pacienti musia byť vybraní podľa vopred určených klinických
kritérií; 4. Primárne a sekundárne záverečné ukazovatele
musia byť jasne stanovené; 5. Alergénové extrakty a udržiavacie dávky musia byť definované; 6. Trvanie liečby musí
byť dostatočne dlhé, aby sa prejavilo klinické zlepšenie.
Allergy Clinic, National University Hospital, Copenhagen, Denmark
Porovnávacie štúdie sublingválnej
a subkutánnej imunoterapie
Adresa pre korešpondenciu: Hans−Jřrgen Malling, Allergy Clinic 4222, National
University Hospital, Blegdamsvej 9, DK−2100 Copenhagen, Denmark
E−mail: all−[email protected]
V tomto prehľade sa nebude hovoriť o dvoch nekontrolovaných štúdiách porovnávajúcich sublingválnu a sub-
16
Klinická účinnost a bezpečnost subkutánnej a sublingválnej imunoterapie – Malling
kutánnu cestu [7,8]. Kontrolované porovnávajúce hodnotenie sublingválnej a subkutánnej liečby sa obmedzuje len
na tri publikované práce [9,10,11••]. Štúdia autorov Quirin
a spol. [9] hodnotí klinickú účinnosť imunoterapie peľom
tráv podávanej dvomi spôsobmi. Hlavným metodologickým obmedzením je, že štúdia nezahŕňala placebovú skupinu a zásadnou otázkou nezodpovedanou v štúdii je, či
zmena v skóre symptómov a medikácie sa odlišuje od placeba, t.j. mení aktívna liečba závažnosť ochorenia viac ako
liečba placebom? Štúdia bola dvojito slepá a pacienti boli
náhodne vybraný do skupín podľa veku, pohlavia a stupňa
závažnosti ochorenia, vrátane pacientov s peľovou astmou.
Použitá bola primeraná technika dvojitého placeba, ale
úspešnosť slepého pokusu nebola prezentovaná. Ďalším
metodologickým problémom je veľkosť skupín pacientov.
V práci nie sú k dispozícii žiadne informácie ohľadom
očakávanej veľkosti účinku a žiadne výpočty počtu pacientov, ktorých je nutné zaradiť do každého liečebného ramena, aby sa zaistila sila štatistickej významnosti. Zaradenie
nedostatočného počtu pacientov (10 pacientov v každom
liečebnom ramene) znamená veľké riziko štatistickej chyby
II. typu (neschopnosť zistiť skutočný rozdiel medzi dvomi
liečebnými možnosťami). Pacienti boli vybraní správne,
boli senzibilizovaní len na peľ tráv a nemali všeobecne
známe kontraindikácie pre imunoterapiu [2]. Na základe
metodologických informácií nie je jednoznačne zreteľný
rozdiel medzi primárnymi a sekundárnymi konečnými
parametrami, hoci nepriamo symptómové skóre a skóre
spotreby liekov predstavujú primárny konečný výsledok.
Dostupná nie je ani informácia ohľadom odporúčaného
podávania rôznych liekov alebo náhrady za relatívny protialergický účinok použitých liekov. Použité alergénové
extrakty sa označovali v nestálych jednotkách a nie je
k dispozícii informácia ohľadom obsahu hlavných alergénov v hmotnostných jednotkách. Kumulatívna dávka u pacientov, ktorí dostávali sublingválnu imunoterapiu počas
jedného roka liečby, bola približne 2,4krát väčšia ako dávka
podávaná subkutánne. Klinické výsledky ohľadom účinnosti,
hodnotené počas dvoch porovnateľných peľových sezón
(obdobia pred liečbou a obdobia liečby), naznačujú, že
pokles v skóre symptómov a v skóre spotreby liekov bol
približne 50% v obidvoch skupinách (nevýznamný). Kožná
reaktivita počas liečby poklesla v skupine so subkutánnou
imunoterapiou, ale nie v skupine so sublingválnou imunoterapiou. Podobne sa preukázal vzostup celkového IgG
a IgG4 len v skupine so subkutánnou imunoterapiou. Ani
jeden z liečebných režimov nevyvolal klinicky významné
celkové vedľajšie účinky. Súhrnne povedané, štúdia nezistila štatisticky významné výhody žiadneho z liečebných
režimov, a to ani v klinickej účinnosti ani v bezpečnosti.
Vzhľadom na počet zaradených pacientov sa to ani nedalo
očakávať, najmä keď sa zoberie do úvahy veľkosť klinického účinku doteraz publikovaných štúdií [12,13]. Štúdia nepreukázala, že potlačenie klinických symptómov pri sublingválnej imunoterapii je spôsobené imunologickými
mechanizmami. Neprítomnosť odpovede IgG pri sublingválnej imunoterapii sa môže interpretovať ako chýbanie
celkovej imunitnej odpovede na sublingválnu imunoterapiu v porovnaní so subkutánnou imunoterapiou.
Štúdia Mungana a spol. [10] zahrňovala aj placebovú
skupinu, ale liečba sa nepodávala dvojito-slepým spôsobom s použitím techniky dvojnásobného placeba, pretože
len sublingválna liečba bola kontrolovaná placebom
a dvojito slepá. Následkom toho je ťažké robiť závery
o rozsahu klinickej účinnosti uvedených dvoch liečebných
možností. Stanovené neboli ani kritériá pre randomizáciu.
Súbor pacientov zahrňoval sedem mužov a 29 žien. Pacienti sa zaradili na základe dostatočne zdokumentovanej
diagnózy roztočmi podmienenej rinitídy a astmy a boli
monosenzibilizovaní. Primárnym konečným parametrom
mal byť ústup klinických symptómov a spotreba protialergických liekov v prvých šiesti mesiacoch a v druhých
šiesti mesiacoch liečby, v porovnaní s jednomesačným
východiskovým obdobím pred liečbou. Pacienti liečení
subkutánnou imunoterapiou neboli vyvážení s ohľadom
na východiskové skóre astmy, čo mohlo ovplyvniť výsledok. Použitý alergénový extrakt bol komerčným roztočovým extraktom štandardizovaným v biologických jednotkách, ale bez informácií o obsahu hlavných alergénov.
Kumulatívna dávka alergénu v sublingválnej skupine bola
86krát väčšia ako dávka podaná v subkutánnej skupine.
Priemerné skóre symptómov rinitídy pokleslo štatisticky
významne v sublingválnej skupine (pokles o 43 %), aj
v subkutánnej skupine (47 %). Čo sa týka skóre symptómov
astmy, došlo k štatisticky významnému poklesu len
v subkutánnej skupine, a to o 51 %. V placebovej skupine
sa nepozorovali žiadne štatisticky významné zmeny.
V práci sa neuvádzajú porovnania medzi skupinami.
V skóre liekovej spotreby sa pozoroval štatisticky významný pokles spotreby protialergických liekov v obidvoch
skupinách, v sublingválnej skupine o 60 % a v subkutánnej
skupine o 43 %. V placebovej skupine sa nezistil štatisticky významný rozdiel. V prípade imunologických ukazovateľov sa pokles kožnej precitlivenosti zistil len v subkutánnej skupine a rovnako to platilo aj pre IgG4, kde sa významnejšia odpoveď zaznamenala len v subkutánnej skupine. Vedľajšie účinky boli v obidvoch skupinách zanedbateľné. Len jedna reakcia mala celkový charakter (mierny
bronchospazmus) u pacienta na subkutánnej liečbe. V sublingválnej skupine sa vyskytla jedna lokálna reakcia.
Zhrnutím tejto štúdie je, že sublingválna imunoterapia je
klinicky účinná pri potláčaní symptómov alergickej rinitídy
a znižovaní spotreby liekov, ale neovplyvňuje symptómy
astmy, na rozdiel od subkutánnej imunoterapie, ktorá
ovplyvňuje symptómy z oblasti horných aj dolných dýchacích ciest. Zdá sa, že len subkutánna imunoterapia má
účinok na imunologické ukazovatele.
Jediným metodologicky primeraným klinickým pokusom (placebom kontrolovaným, dvojito-slepým, s dvojnásobným placebom) je štúdia autorov Khinchi a spol.
17
18
o 66 % (porovnávanie prvej sezóny liečby s obdobím pred
liečbou). U pacientov liečených sublingválnou imunoterapiou bol pokles približne 50%. Napriek zámeru zaradiť
dostatočný počet pacientov, aby sa zistili pravdepodobné
rozdiely medzi sublingválnou imunoterapiou a subkutánnou imunoterapiou, to nebolo zo štatistického hľadiska
možné. Výsledkom významného rizika štatistickej chyby
II. typu, ktoré spôsobil obmedzený počet pacientov ukončujúcich štúdiu, nie je možné prehlásiť, že uvedené dva
liečebné postupy sú rovnako účinné. Čo sa týka nežiaducich účinkov, štúdia potvrdila bezpečnosť sublingválnej
imunoterapie, nakoľko sa vyskytli len mierne lokálne
ústno/krčné reakcie, prevažne počas indukčnej fázy.
V skupine subkutánnej imunoterapie vzniklo päť reakcií
III. stupňa a jedna reakcia IV. stupňa. Zmeny v imunologických ukazovateľoch neboli ešte vyhodnotené.
Súhrnne povedané, táto metodologicky optimálna štúdia
potvrdila výsledky predchádzajúcich štúdií v tom, že ukázala rovnakú schopnosť potláčať intenzitu ochorenia pri
použití sublingválnej imunoterapie ako subkutánnej
imunoterapie, ktorá je považovaná za zlatý štandard.
Záver
Na základe veľmi obmedzeného počtu pacientov a len
troch štúdií (z ktorých dve použili metodologicky nedostatočný design) sa zdá, že sublingválna imunoterapia
v prípade peľovej nádchy (na peľ brezy a tráv) a roztočovej
astmy je klinicky účinná v porovnaní s placebom (obr. 1).
Navyše ak jestvuje rozdiel vo veľkosti klinického účinku
medzi sublingválnou a subkutánnou imunoterapiou, je
tento rozdiel malý. Na jeho zistenie bude potrebné použiť
veľkú testovaciu skupinu. Hlavným obmedzením využitia
sublingválnej liečby v bežnej klinickej praxi je nedostatočné zdokumentovanie dlhodobého klinického účinku
[14• ] a preventívnej schopnosti. Viaceré štúdie, ktoré majú
za cieľ preskúmať tieto otázky, práve prebiehajú [15•]. Jednoduchý spôsob podávania a takmer neexistujúce riziko
celkových nežiaducich účinkov dávajú výhodu sublingválObr. 1 Klinická účinnosť zistená porovnávacími štúdiami sublingválnej
a subkutánnej imunoterapie
Veľkosť klinického účinku (%)
[11••]. Na základe odhadu odpovede na liečbu bolo do
štúdie navrhnutých 90 pacientov, ale len 71 bolo zaradených (pokles bol zapríčinený získaným skóre symptómov
a liekov v období pred liečbou) do troch liečebných
ramien (25 v každom ramene sa vyžadovalo na dosiahnutie 5% rizika štatistickej chyby 1. typu a 10% chyby 2. typu).
V dôsledku výpadku pacientov ukončilo prvý rok liečby
len asi 20 pacientov v každom ramene a druhý rok liečby
len 48 pacientov. Konečné hodnotenie klinickej účinnosti
v druhom roku tak môže byť problematické v dôsledku
nedostatočného počtu pacientov. Ďalším problémom,
ktorý znemožňuje vyhodnotenie účinnosti v druhom roku
liečby, je problém s peľovou alergiou, t.j. slabá peľová
sezóna, ktorá spôsobuje takmer úplné chýbanie klinických
symptómov. Úspešnosť zaslepenia štúdie sa zdokumentovala dotazníkom, v ktorom sa pacientom kládla otázka,
aby určili, ktorý z druhov aktívnej liečby dostávali ešte
pred odkrytím kódu. Pacienti zahrnutí v štúdii trpeli rinokonjunktivitídou počas dvoch predchádzajúcich sezón
peľu brezy a príznaky sa nedali dostatočne zvládnuť bežnou protialergickou farmakoterapiou. Akceptovala sa aj
ľahká astma. Stratifikácia rôznych liečebných ramien zaisťovala rovnocennosť s ohľadom na pohlavie, senzibilizáciu
zvlášť na trávy a frekvenciu astmatických symptómov.
Napriek počtu jedincov, ktorí vypadli zo štúdie, sa nezistili
rozdiely v skóre symptómov a skóre spotreby liekov medzi
skupinami, hoci vyššie skóre spotreby liekov bolo v skupine sublingválnej imunoterapie. Primárne skúmaným
parametrom bolo porovnanie sublingválnej imunoterapie
a subkutánnej imunoterapie s ohľadom na klinickú účinnosť a nežiaduce účinky. Sekundárne skúmaným parametrom bolo zhodnotiť mieru účinnosti aktívnej liečby voči
placebu. Použitý alergénový extrakt bol komerčne vyrábaný extrakt peľu brezy, ktorý sa podával v dávke 49,2 μg
bet v 1 každý druhý deň v skupine sublingválnej imunoterapie a 3,28 μg bet v 1 každé štyri týždne v skupine subkutánnej imunoterapie. Kumulatívna dávka u pacientov
liečených sublingválnou imunoterapiou bola po jednom
roku liečby 175krát väčšia ako subkutánne podávaná dávka. Štúdia jasne zdokumentovala význam odhadu klinickej
účinnosti, založenej na zmenách v stupni závažnosti ochorenia, v porovnaní s obdobím pred liečbou. Keď sa pozrieme výlučne na rozdiely medzi skupinami počas prvej sezóny liečby, zistíme pokles závažnosti ochorenia o 42 %
v skupine subkutánnej imunoterapie, ale ako výsledok
individuálnej odchýlky v skóre to nebolo štatisticky významné. Keď sa porovnali výsledky z obdobia pred liečbou s obdobím prvej sezóny liečby, mala 2,3násobne
väčšia peľová záťaž počas prvej sezóny liečby za následok
významné zhoršenie skóre v placebovej skupine v porovnaní so zlepšením v aktívne liečených skupinách (najzreteľnejšie pri skóre symptómov). Skóre symptómov a skóre
spotreby liekov u pacientov liečených subkutánnou
imunoterapiou bolo len tretinové oproti placebovej
skupine, čo poukazuje na pokles závažnosti ochorenia
66
60
50
50
52
50
45
40
20
0
Quirino
et al. [9]
sublingválna
Mungan
et al. [10]
Khinchi
et al. [11••]
subkutánna
Účinnosť sa odhadla ako zmena oproti východiskovému stupňu závažnosti
ochorenia (skóre symptómov a skóre spotreby liekov). Rozdiel medzi dvomi
spôsobmi liečby nie je štatisticky významný v žiadnej z troch štúdií.
nej imunoterapii. Pomerne obmedzený vplyv na imunologické parametre môže poukazovať na to, že klinický
účinok je skôr spôsobený lokálnym útlmom precitlivenosti
slizničných membrán než celkovou, na cieľovom orgáne
nezávislou schopnosťou modifikovať ochorenie. Dávka
alergénu, ktorá je potrebná na navodenie klinického
účinku, značne kolísa [13]. Podávané dávky sa pohybujú
od 3 do 300násobku odpovedajúcej dávky použitej pri subkutánnej imunoterapii.
Na určenie úlohy sublingválnej imunoterapie v liečebnej
stratégii alergických ochorení je potrebné vykonať ďalšie
náležite randomizované a kontrolované štúdie veľkého
rozsahu. Budúci výskum sa musí sústrediť na identifikovanie kandidátov pre tieto dva spôsoby liečby. Naše súčasné
poznatky neumožňujú rozhodnúť, či zvláštne vekové skupiny, určité druhy precitlivenosti alebo druhy ochorení sú
vhodnejšie pre subkutánnu alebo sublingválnu imunoterapiu. Potrebné sú porovnávacie štúdie, ktoré sa nezameriavajú len na klinickú účinnosť, ale aj na klinické charakteristiky
pacientov, ktorí dobre odpovedajú na liečbu. Na základe
dostupnej literatúry sa sublingválna imunoterapia zdá byť
životaschopnou alternatívou k subkutánnej imunoterapii,
obzvlášť keď sa vezmú do úvahy bezpečnostné hľadiská.
Referencie a odporúčania na literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku, sú označené nasledovne:
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
2. Malling H−J, Weeke B, editors. EAACI position paper. Immunotherapy. Aller−
gy 1993; 48:9−35.
3. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its im−
pact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (5 Suppl.):S147−S336.
4. Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy.
J Allergy Clin Immunol 2003; 111:437−448.
• Komplexný prehľad neinjekčnej imunoterapie, ktorý hovorí o jej výhodách
a nevýhodách.
5. Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic
rhinitis [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2):
CD002893.
• • Prvá meta−analýza štúdií o sublingválnej imunoterapii publikovaná pred ro−
kom 2002.
6. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised re−
commendations for improving the quality of reports of parallel−group rando−
mized trials. Ann Intern Med 2001; 134:657−662.
7. Piazza I, Bizzaro N. Humoral response to subcutaneous, oral, and nasal
immunotherapy for allergic rhinitis due to Dermatophagoides pteronyssinus.
Ann Allergy 1993; 71:461−469.
8. Bernardis P, Agnoletto M, Puccinelli P, et al. Injective versus sublingual
immunotherapy in Alternaria tenuis allergic patients. J Invest Allergol Clin
Immunol 1996; 6:55−62.
9. Quirino T, Iemoli E, Siciliani E, et al. Sublingual versus injective immuno−
therapy in grass pollen allergic patients: a double blind (double dummy)
study. Clin Exp Allergy 1996; 26:1253−1261.
10. Mungan D, Misirligil Z, Gurbuz L. Comparison of the efficacy of subcutaneous
and sublingual immunotherapy in mite−sensitive patients with rhinitis and
asthma – a placebo controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;
82:485−490.
11. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, et al. Clinical efficacy of sublingual and sub−
cutaneous birch pollen allergen−specific immunotherapy: a randomized, place−
bo−controlled, double−blind, double−dummy study. Allergy 2004; 59:45−53.
• • Z metodologického hľadiska prvé optimálne porovnanie medzi sublingvál−
nou a subkutánnou imunoterapiou, hodnotené počas dvoch rokov.
12. Malling H−J. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy
1998; 53:461−472.
13. Malling H−J. Is sublingual immunotherapy clinically effective? Curr Opin
Allergy Clin Immunol 2002; 2:523−531.
14. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, et al. Long−lasting effects of immuno−
therapy in children with asthma due to house dust mite: a ten year prospe−
ctive study. Clin Exp Allergy 2003; 33:206−210.
• Randomizovaná, ale otvorená štúdia, naznačujúca dlhodobú účinnosť sub−
lingválnej imunoterapie päť rokov po ukončení liečby.
15. Passalacqua G, Lombardi C, Canonica GW. Sublingual immunotherapy:
an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:31−36.
• Komplexný prehľad najnovšieho vedeckého pokroku, vrátane prác v tlači.
1. Bousquet J, Lockey RF, Malling H−J, editors. WHO position paper. Allergen
immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;
53 (Suppl. 44):1−42.
19
Je chřipková vakcína pro pacienty s astmatem přínosná?
Herman J. Bueving, Siep Thomas a Johannes C. van der Wouden
Význam přehledu
Chřipková infekce je častou příčinou exacerbací astmatu.
Během epidemií chřipky je hlášen výrazný vzestup
nemocnosti respiračními komplikacemi a vzestup
mortality u starších pacientů. K ochraně před chřipkou je
k dispozici vakcinace, která je doporučována po celém
světě, a její aplikace je vhodná i u astmatiků. Navzdory
doporučení je protektivní účinek chřipkové vakcíny
u pacientů s astmatem dosud předmětem sporů.
K objasnění současné situace předkládáme přehled
současné literatury zabývající se protektivním účinkem
chřipkové vakcíny a jejím přínosem pro pacienty
s astmatem.
Aktuální výsledky
Byly nalezeny četné studie zabývající se chřipkou
a protektivním účinkem vakcín. Předmětem těchto studií
byla incidence, nežádoucí účinky vakcinace, pokrytí
chřipkovou vakcínou v populaci astmatiků a účinnost
vakcinace.
Souhrn
Chřipková vakcína je pro pacienty s astmatem bezpečná.
Tvrzení, že vakcína provokuje exacerbaci astmatu, byla
přesvědčivě vyvrácena staršími i současnými výzkumy.
Přestože pacienti s astmatem představují jednu
z nejvýznamnějších cílových skupin pro vakcinaci proti
chřipce, je ve skutečnosti pokrytí vakcínou ve všech
věkových kategoriích nízké. Prozatím nebyl prokázán
jednoznačný přínos chřipkové vakcíny u astmatiků ve
smyslu redukce exacerbací astmatu a jiných komplikací
v observačních ani experimentálních studiích. Nedávné
studie tyto výsledky rovněž potvrdily. K vyřešení otázky
účinnosti chřipkové vakcíny u astmatiků je třeba více
dlouhodobých randomizovaných, placebem
kontrolovaných studií, do nichž budou zařazeni pacienti
s ověřeným onemocněním chřipkou.
Klíčová slova
Astma, klinická účinnost, chřipková vakcína
Is influenza vaccination in asthma helpful?
Department of General Practice, Erasmus MC − University Medical Center
Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands
Adresa pro korespondenci: Herman J. Bueving MD, Department of General
Practice, Room Ff309, Erasmus MC − University Medical Center Rotterdam,
PO Box 1738, 3000 DR Rotterdam, The Netherlands
20
Úvod
Chřipkové epidemie, které se vyskytují každoročně po
celém světě, způsobují významný nárůst morbidity a mortality v celé populaci, zvláště u jedinců s chronickými onemocněními, včetně astmatu [1]. Mortalita na respirační
a kardiovaskulární onemocnění je během období výskytu
chřipky zvýšena především v populaci starší než 65 let [2•].
Chřipka je sezónní onemocnění s variabilní incidencí.
Vzhledem k permanentní velké proměnlivosti chřipkových antigenů je získaná imunita proti onemocnění chřipkou jen částečná, a populace je proto vždy ve větší či menší
míře náchylná k onemocnění.
U astmatiků způsobuje onemocnění chřipkou záněty
horních dýchacích cest, které často vyvolávají exacerbace astmatu [3–5]. Morbidita a riziko rozvoje klinických
komplikací u pacientů s astmatem byly sledovány
v rozsáhlých studiích [1,6]. Je pozorován vzestup hospitalizací, preskripce léků a počet návštěv u lékaře. Jako nejčastější komplikace jsou uváděny záněty středouší u dětí,
pneumonie a exacerbace astmatu. Riziko komplikací je
vyšší u dětí s astmatem než u dospělých, ačkoli úmrtí jsou
hlášena jen vzácně [7–9].
Důvodem k vakcinaci pacientů s astmatem je prevence chřipkového onemocnění a prevence komplikací, včetně exacerbací astmatu, dále snížení potřeby zdravotnických služeb a snížení úmrtnosti [10].
Přestože názory na klinickou účinnost vakcinace proti
chřipce jsou v současné době založeny na nepřímých
důkazech [11••], guidelines ve většině západních zemí
doporučují, aby pacienti s astmatem byli vakcinováni
[12,13]. Výsledkem je, že v péči o astma je vakcinace proti
chřipce považována za ukazatel kvalitní péče [14•].
Přes tato doporučení je vakcinována pouze menšina pacientů [15,16]. Důvodem jsou obavy pacientů z toho, že
vakcinace může vyvolat chřipku a pochybnosti o přínosu a účinnosti chřipkové vakcíny ze strany lékařů i pacientů [17].
K získání přehledu o nově publikovaných studiích
zabývajících se daným tématem jsme v databázi Medline
vyhledali relevantní články o vakcinaci chřipkou
a astmatu, publikované v letech 2002–2004. Vybrali jsme
také články zabývající se přínosem chřipkové vakcinace
u astmatiků (např. incidencí chřipky, nežádoucími účinky vakcinace a stupněm proočkovanosti astmatických
pacientů chřipkovou vakcínou). Byly zařazeny jak články v tisku, tak články v elektronické podobě na webových stránkách relevantních časopisů. Tímto způsobem
byly nalezeny četné studie, které pomohly objasnit danou problematiku.
Je chřipková vakcína u astmatu přínosná? – Bueving et al.
Incidence chřipky a s ní související výskyt
exacerbací astmatu
Incidence onemocnění chřipkou kolísá v různých letech
vlivem subtypů virů i v různých věkových skupinách
a geografických oblastech. Donedávna byla incidence vyhodnocována porovnáním titrů antigenu před chřipkovou
sezónou a po ní. V 70. a 80. letech tak byla sérologická
incidence stanovena mezi 10 až 30 % [18,19]. Tato metoda však neposkytovala údaje o individuální nemocnosti.
Klinické příznaky onemocnění chřipkou (např. horečka
a respirační symptomy) byly hlášeny u 25–55 % sérologicky pozitivních případů [18,19]. Pokud posuzujeme globálně kultivační pozitivitu spolu s respiračními příznaky,
incidence klesla na 5–10 % [19]. Pouze několik studií se
zabývá incidencí respiračních onemocnění s pozitivní
chřipkovou kultivací u pacientů s astmatem. Ve studii provedené u školních dětí ve věku 9–11 let byla u 48 nevakcinovaných dětí v rámci sledování na klinice pro astmatiky
v Japonsku nalezena incidence chřipky typu B v 19,4 %
[3] a incidence chřipky typu A a B v 11,5 % [20].
V placebové větvi našeho sledování astmatických dětí byla
nalezena incidence laboratorně pozitivních exacerbací
astmatu vyvolaných chřipkovou infekcí 5 % [21••].
Používané chřipkové vakcíny
K prevenci chřipky jsou k dispozici dva hlavní typy vakcín:
trivalentní inaktivovaná vakcína k parenterálnímu podávání a trivalentní chladem inaktivovaná živá atenuovaná
vakcína k intranasálnímu podávání. Obě vakcíny jsou vysoce imunogenní a indukují adekvátní imunitní odpověď
s vysokým stupněm séroprotektivity [22,23].
Nežádoucí účinky chřipkové vakcíny
V současné době je prokázána bezpečnost a dobrá snášenlivost inaktivované vakcíny u astmatických pacientů,
zejména s ohledem na exacerbace astmatu [24,25••], přestože jedna starší studie uváděla zhoršení vrcholové výdechové rychlosti během 72 hodin po aplikaci injekce [26].
V našem přehledu jsou tři studie, které potvrzují absenci
respiračních symptomů jako nežádoucího účinku po aplikaci inaktivované vakcíny [27–29]. Jedna studie uváděla
u staršího pacienta vertigo [30]. Chladem inaktivovaná
atenuovaná vakcína je všeobecně dobře snášena dětmi
i adolescenty [22,25••,31,32•], třebaže u dětí mladších než
36 měsíců je třeba uvažovat o zvýšeném riziku astmatu
nebo reaktivního onemocnění dýchacích cest [32•]. Navíc
po podání chřipkové vakcíny nevzniká bronchospasmus
zřejmě v důsledku hypersenzitivity na vakcínu [33].
Proočkovanost astmatických pacientů
chřipkovou vakcínou
Podle většiny národních a mezinárodních doporučených
postupů by lidé se středně těžkým a těžkým astmatem měli
být vakcinováni [12,13]. V praxi se setkáváme s nepřesnostmi
v diagnostice astmatu vyplývajícími z nejednotnosti ve stanCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:20−24
dardech a z rozdílností ve vyhodnocování tíže onemocnění
lékaři i pacienty. Kromě toho je astma onemocnění s proměnlivou intenzitou v průběhu let, takže pokud byl pacient jednou
očkován, neznamená to, že je k očkování indikován stále.
Astma je onemocnění se vzrůstající incidencí a patří
(relativně i v absolutním počtu) k nejvýznamnějším skupinám onemocnění, u nichž je chřipková vakcinace indikována, zejména u dětí [34]. Přesto, že byla prokázána absence vážných nežádoucích účinků po vakcinaci, nedosahuje
četnost provedené vakcinace zdaleka požadovaného stavu
(samozřejmě s různými údaji z různých zemí). V publikacích z poslední doby jsme nalezli užití vakcín u 35 % dospělých a 25 % dětí v USA [35•,36], v Portugalsku bylo očkováno
34 % pacientů s astmatem [37]. V Nizozemsku se počty
pohybovaly podle různých zdrojů mezi 54 a 73 %.
Existuje samozřejmě mnoho praktických a ekonomických
překážek, které brání očkování proti chřipce [35•,39]. Často
udávanými příčinami odmítání vakcinace je také obava
z vyvolání chřipkového onemocnění a pochybnosti o jejím
přínosu a účinnosti ze strany pacienta i lékaře [17,40].
Dosažení shody mezi virovými komponentami
chřipkové vakcíny a virovým typem sezónního
onemocnění
Jedním z hlavních problémů v souvislosti s vakcinací proti
chřipce je unikátní schopnost viru každoročně měnit svoji
antigenicitu. Z toho důvodu je nutné každoročně aktualizovat složení vakcíny a vakcinace musí být každoročně opakována k získání ochranného účinku. WHO systematicky
doporučuje složení vakcíny pro danou sezónu na podkladě
dat získaných z center po celém světě. K získání optimální
protektivity musí virový typ obsažený ve vakcíně odpovídat
divokým typům vyskytujícím se v následující sezóně [41].
V případě neshody může přesto imunita získaná vakcinací
přídatnými virovými subtypy poskytnout alespoň částečnou ochranu. Jestliže však dojde ke změně hlavního antigenního typu v divokém viru, stává se vakcína nepotřebnou.
Koncepce astmatu a jeho současná léčba
Astma je v současné době chápáno jako chronické zánětlivé onemocnění různého stupně, a nikoli už jako opakované stavy obstrukce dýchacích cest. Léčba se zdokonalila spolu s poznáním patofyziologických mechanismů
astmatu [42]. S pomocí adekvátní léčby sestávající z kombinace udržovací a úlevové medikace mohou dnes pacienti
vést normální život. Soustavná léčba brání vzniku exacerbací astmatu vlivem běžné infekce dýchacích cest. Potřebné léky mají pacienti nebo osoby za ně zodpovědné
k dispozici a není známo, že by jejich účinnost byla ovlivněna antigenní charakteristikou chřipkového viru.
Jaké ukazatele mají být použity ke zjištění
klinické účinnosti chřipkové vakcíny u astmatiků?
Při sledování klinické účinnosti chřipkové vakcíny u astmatiků bylo v prospektivních a retrospektivních studiích
21
užito více ukazatelů. V retrospektivních studiích s astmatickými pacienty jsou často používány ukazatele, jako počet
hospitalizací, počet návštěv lékaře, spotřeba léků, absence
v zaměstnání nebo škole, záznamy o diagnostikovaných
infekcích horních a dolních cest dýchacích, včetně zánětů
středouší a pneumonií. V prospektivních studiích jsou
často monitorovány respirační symptomy, z nichž se někdy
vyvine infekce horních cest dýchacích, včetně zánětu středouší, infekce dolních dýchacích cest a symptomy astmatu.
Jsou sledovány i hodnoty spirometrie a méně často také
ukazatele kvality života pacienta.
Používají se i retrospektivní a nerandomizované studie,
které však mohou být neobjektivní, přičemž míru objektivity nelze specifikovat [43••]. Na druhé straně lze zpochybnit etiku placebem kontrolovaných studií [44]. Vzhledem
k málo početným a většinou nepřímým důkazům může
být diskutována otázka etiky podávání vakcíny s málo
doloženou účinností u astmatu zejména pacientům od
dětského do středního věku.
K průkazu vztahu mezi onemocněním a chřipkovým
virem je navíc nutný laboratorní kultivační průkaz viru,
detekce antigenu, polymerázová řetězová reakce nebo
párové sérologické vyšetření v akutním stavu a v období
rekonvalescence [43••]. Vzhledem k tomu, že hlášené exacerbace astmatu jsou často asociovány s viry běžného nachlazení (v jedné třetině až polovině případů s rinoviry),
je určení příčinného agens nezbytné [3,45].
Poměr cost/benefit chřipkové vakcinace
u pacientů s astmatem
Poslední studie sledující poměr nákladů a účinnosti chřipkové vakcinace, které jsou založeny na dosažitelných, většinou nepřímých údajích o incidenci a pozorovaných komplikacích, případně pouze na sérologických vyšetřeních,
dokládají, že poměr cost/benefit je velmi dobrý jak u mladých, tak u starších lidí [46]. Nicméně údaje o incidenci
onemocnění a účinnosti chřipkové vakcíny by měly vycházet z onemocnění chřipkou, která jsou ověřena laboratorním vyšetřením.
Klinická účinnost chřipkové vakcíny
Klinická účinnost chřipkové vakcíny u pacientů
s astmatem je stále předmětem diskusí [47], protože je
založena na nepřímých důkazech [11••], tj. na výsledcích
vakcinace zdravých dospělých pacientů [48••] a na výsledcích observačních studií [6,49,50]. V retrospektivní čtyři
roky trvající studii bylo během období chřipky pozorováno
navýšení hospitalizací pacientů starších než 65 let z důvodu
pneumonie, chronické obstrukční plicní nemoci, srdečního
selhání a astmatu. Počet hospitalizací pro astma nebyl signifikantně ovlivňován aktivitou chřipky [51•]. Podle poslední metaanalýzy dosahuje účinnost vakcíny v prevenci
klinicky diagnostikovaných případů chřipky v celkové
populaci 22 % (95% IS 16–28) a účinnost v prevenci pouze
laboratorně potvrzených případů chřipky bez ohledu na
22
onemocnění 63 % (95% IS 53–71) [52]. Autoři uzavírají,
že výsledky jsou ovlivněny věkem pacientů (účinnost vakcíny signifikantně klesá se stoupajícím věkem) a kvalitou
provedení studií (ve studiích nižší kvality je nadhodnocena účinnost vakcinace) [52]. Systematický Cochranův přehled, týkající se dopadu chřipkové vakcinace u pacientů
s astmatem časného (nežádoucí účinky) i dlouhodobého
(klinická účinnost), vedl k závěru, že stupeň protektivního
působení vakcinace na exacerbace vznikající v důsledku
chřipkové infekce zůstává nejistý [25].
V naší vlastní studii (v ordinaci všeobecného lékaře sledováno 696 dětí ve věku 6–18 let přes dvě období výskytu
chřipky) jsme neprokázali příznivý účinek vakcinace na
počet, trvání a tíži exacerbací astmatu spojených s chřipkou. Vyskytlo se 42 exacerbací astmatu asociovaných
s chřipkou, z nichž 24 bylo ve skupině vakcinované a 18
ve skupině placebové [21••]. Trvání exacerbací astmatu
bylo o tři dny kratší ve skupině vakcinované, tento rozdíl
však nebyl statisticky významný [21•]. Výsledky hodnocení
dalších ukazatelů v této studii, jako kvalita života, spirometrie a symptomy během chřipkové sezóny, ukazují jen
malé zlepšení kvality života ve prospěch vakcinovaných
pacientů [29]. Na základě těchto výsledků jsme zpochybnili rutinní provádění vakcinace u dětí s astmatem
v ordinacích všeobecného lékaře a doporučujeme další
prospektivní studie.
V Cochranově přehledu nebyla zařazena retrospektivní
kohortová studie sledující 800 dětských astmatiků (ve věku
1–19 let), z nichž byla polovině aplikována chřipková vakcína a polovině ne. Po vyhodnocení byl ve skupině s vakcinací zjištěn signifikantní vzestup potřeby lékařské péče pro
astmatické exacerbace. Sledované ukazatele byly návštěvy
zdravotnických zařízení, návštěvy pohotovostních zařízení
a hospitalizace pro astma [53••]. V předcházející retrospektivní studii nebyl nalezen vliv na komplex respiračních
příznaků u dětí s astmatem (věk 0–12 let), ačkoli v analýze
podskupin byla prokázána účinnost u astmatiků mladších
než 6 let [54]. Autoři doporučují dlouhodobé prospektivní
studie. Jiná retrospektivní studie z poslední doby, sledující
rizikové faktory pro hospitalizaci v důsledku chřipky u dětí,
prokázala, že většina dětí hospitalizovaných pro chřipku nepatřila do žádné z rizikových skupin. Autoři z toho důvodu
doporučují revizi populace doporučené k vakcinaci [55].
Nedávno byly publikovány výsledky randomizované,
dvojitě placebem zaslepené kontrolované studie zahrnující
128 dospělých pacientů s astmatem (86 byla aplikována
vakcína, 42 placebo), která byla provedena v zimní sezoně
2001–2002 na klinickém pracovišti v Turecku. Byly sledovány infekce horních dýchacích cest a exacerbace astmatu,
ale nebyl proveden kultivační průkaz infekčního agens.
Nebyly shledány rozdíly mezi skupinami v žádném z obou
sledovaných parametrů. Autoři zdůrazňují potřebu rozsáhlejších studií s definovanými podskupinami astmatu různé
intenzity [56••]. V rozsáhlé case-control studii byla během
dvou chřipkových období sledována účinnost chřipkové
vakcíny v redukci těžkých a fatálních komplikací u pacientů ve věku 18–64 let, trpících astmatem nebo chronickou obstrukční plicní nemocí. Sledovány byly exacerbace plicních chorob a pneumonie a fatální nebo nefatální městnavé srdeční selhání. Vakcinace nevedla k redukci komplikací. V důsledku toho autoři doporučují, aby byly
zkoušeny jiné preventivní metody [57••]. Následky chřipky jsou často hodnoceny pomocí „indexu chřipky a pneumonie“. Retrospektivní observační studie týkající se celé
populace staršího věku však ukazují nejednotné výsledky
v tomto směru. Větší proočkovanost chřipkovou vakcínou podle nich koreluje s trvalým poklesem roční úmrtnosti na chronickou bronchitidu, plicní emfyzém a astma,
ale nemá vliv na roční úmrtnost na pneumonii [30•].
Závěr
Z observačních studií je známo, že chřipka může významně ovlivňovat úmrtnost v souvislosti s astmatem. Je prokázáno, že chřipková vakcína může být bezpečně podávána
i pacientům s astmatem. Výsledky studií z poslední doby
však nepodporují podávání chřipkové vakcíny všem pacientům s astmatem. Studie, které zde byly prezentovány, neprokázaly žádný účinek, došly k rozporným výsledkům, nebo dokonce zachytily zvýšený počet komplikací během chřipkového období (jednoho i více) následujícího po vakcinaci.
Jsme toho názoru, že nepřímé důkazy nejsou k doporučení chřipkové vakcíny astmatickým pacientům dostačující a domníváme se ve shodě s většinou ostatních autorů
publikovaných studií, že je třeba provést další prospektivní
randomizované a placebem kontrolované studie, které
pokryjí více chřipkových období. Jako sledované ukazatele
je nutné hodnotit klinickou nemocnost (exacerbace onemocnění) i kultivační průkaz onemocnění chřipkou.
byly zvýrazněny:
1. Meier CR, Napalkov PN, Wegmuller Y, et al. Population−based study on
incidence, risk factors, clinical complications and drug utilisation associated
with influenza in the United Kingdom. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;
19:834−842.
2. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with
influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003;
289:179−186.
• Rozsáhlá populační studie uzavírající, že mortalita souvisí s cirkulací viru
chřipky i respiračního syncytiálního viru a nerovnoměrně postihuje starší
populaci. Autoři zdůrazňují nutnost lepší vakcinace.
3. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role
of viral infections in exacerbations of asthma in 9−11 year old children. BMJ
1995; 310:1225−1229.
4. Atmar RL, Guy E, Guntupalli KK, et al. Respiratory tract viral infections in
inner−city asthmatic adults. Arch Intern Med 1998; 158:2453−2459.
5. Neuzil KM, Zhu Y, Griffin MR, et al. Burden of interpandemic influenza in
children younger than 5 years: a 25−year prospective study. J Infect Dis
2002; 185:147−152.
6. Neuzil KM, Wright PF, Mitchel EF Jr, Griffin MR. The burden of influenza
illness in children with asthma and other chronic medical conditions. J Pe−
diatr 2000; 137:856−864.
7. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, et al. The effect of influenza on hospita−
lizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J
Med 2000; 342:225−231.
8. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, et al. Influenza and the rates of
hospitalization for respiratory disease among infants and young children.
N Engl J Med 2000; 342:232−239.
9. Weigl JA, Puppe W, Schmitt HJ. The incidence of influenza−associated hos−
pitalizations in children in Germany. Epidemiol Infect 2002; 129:525−533.
10. Influenza. Fact sheet No. 211 ed. WHO; 2004.
11. Eisner MD. Asthma and influenza vaccination. Chest 2003; 124:775−777.
• • Vynikající článek sumarizující důkazy (a jejich nedostatek), problémy spo−
jené s nízkou proočkovaností astmatických pacientů a její možné příčiny.
Zajímavá prosba autora o zahrnutí všech dostupných nepřímých důkazů
o možném benefitu chřipkové vakcinace u astmatiků. Připomíná silné dů−
kazy bezpečnosti vakcíny a považuje za nutné provedení dalších výzkumů.
12. Nicholson KG, Snacken R, Palache AM. Influenza immunization policies in
Europe and the United States. Vaccine 1995; 13:365−369.
13. van Essen GA, Palache AM, Forleo E, Fedson DS. Influenza vaccination in
2000: recommendations and vaccine use in 50 developed and rapidly de−
veloping countries. Vaccine 2003; 21:1780−1785.
14. Williams SG, Schmidt DK, Redd SC, et al. Key clinical activities for quality
asthma care: recommendations of the National Asthma Education and Pre−
vention Program. MMWR Recomm Rep 2003; 52:1−8.
• Praktický souhrn zásad kvalitní preventivní péče o astmatiky, autor uvádí
deset klíčových aktivit.
15. Kramarz P, DeStefano F, Gargiullo PM, et al. Influenza vaccination in chil−
dren with asthma in health maintenance organizations. Vaccine Safety
Datalink Team. Vaccine 2000; 18:2288−2294.
16. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Public health and aging:
influenza vaccination coverage among adults aged ?50 years and pneu−
mococcal vaccination coverage among adults aged > or =65 years: United
States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52:987−992.
17. Fiebach NH, Viscoli CM. Patient acceptance of influenza vaccination. Am J
Med 1991; 91:393−400.
18. Fox JP, Cooney MK, Hall CE, Foy HM. Influenzavirus infections in Seattle
families, 1975−1979. II: Pattern of infection in invaded households and rela−
tion of age and prior antibody to occurrence of infection and related illness.
Am J Epidemiol 1982; 116:228−242.
19. Monto AS, Koopman JS, Longini IM Jr. Tecumseh study of illness. XIII: Influ−
enza infection and disease, 1976−1981. Am J Epidemiol 1985; 121:811−822.
20. Sugaya N, Nerome K, Ishida M, et al. Efficacy of inactivated vaccine in
preventing antigenically drifted influenza type A and well−matched type B.
JAMA 1994; 272:1122−1126.
21. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, et al. Influenza vaccination in
children with asthma: randomized double−blind placebo−controlled trial. Am
• • Zajímavá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
u dětí s astmatem ve věku 6–18 let, zabývající se klinickou účinností chřip−
kové vakcíny. První studie, v níž jsou astmatické exacerbace hodnocené
symptomovým skóre kultivačně potvrzeny. Studie byla nastavena k detekci
50% redukce v počtu exacerbací astmatu. Interval spolehlivosti vylučuje
35% redukci. V první sezóně byla nízká aktivita chřipky.
22. Belshe RB, Mendelman PM. Safety and efficacy of live attenuated, cold−
adapted, influenza vaccine−trivalent. Immunol Allergy Clin North Am 2003;
23:745−767.
23. Hannoun C, Megas F, Piercy J. Immunogenicity and protective efficacy of
influenza vaccination. Virus Res 2004; 103:133−138.
24. The American Lung Association Asthma Clinical Centers. The safety of
inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N Engl J
Med 2001; 345:1529−1536.
25. Cates CJ, Jefferson TO, Bara AI, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza
in people with asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews
2003; Issue 4. Art. No. CD000364.pub2. DOI: 10.1002/14651858.
CD000364.pub2.
• • Velmi kvalitní systematický přehled poskytující nejlepší dosažitelné důkazy.
Nebyly použity jazykové restrikce. Byly zařazeny pouze randomizované
studie. Nebyly nalezeny exacerbace astmatu bezprostředně po aplikaci
vakcíny. Z kontrolovaných studií nebyl získán přesvědčující důkaz k podpoře
užití vakcinace u astmatiků jako univerzálního klinického postupu.
26. Nicholson KG, Nguyen−Van−Tam JS, Ahmed AH, et al. Randomised place−
bo−controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on
pulmonary function in asthma. Lancet 1998; 351:326−331.
27. Chiu WJ, Kuo ML, Chen LC, et al. Evaluation of clinical and immunological
effects of inactivated influenza vaccine in children with asthma. Pediatr Al−
lergy Immunol 2003; 14:429−436.
28. Tata LJ, West J, Harrison T, et al. Does influenza vaccination increase con−
sultations, corticosteroid prescriptions, or exacerbations in subjects with ast−
hma or chronic obstructive pulmonary disease? Thorax 2003; 58:835−839.
29. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, et al. Does influenza vaccination
exacerbate asthma in children? Vaccine 2004; 23:91−96.
30. Chen YH, Liou SH, Chou CC, et al. Influenza and pneumococcal vaccina−
tion of the elderly in Taiwan. Vaccine 2004; 22:2806−2811.
• Zajímavá studie týkající se starší populace. V této věkové kategorii nebyla
prokázána souvislost mezi astmatem a počtem úmrtí na pneumonii.
31. Redding G, Walker RE, Hessel C, et al. Safety and tolerability of cold−adap−
ted influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma. Pediatr
Infect Dis J 2002; 21:44−48.
32. Bergen R, Black S, Shinefield H, et al. Safety of cold−adapted live attenuated
influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr
Infect Dis J 2004; 23:138−144.
• Zajímavá studie sledovala použití nové intranasální vakcíny a pozorovala
zvýšené riziko astmatu/reaktivního onemocnění dýchacích cest u dětí mlad−
23
33.
34.
35.
•
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
••
44.
45.
46.
47.
24
ších než 36 měsíců. Studie je významná zvláště proto, že je intranasální
vakcína určena pro děti.
Miller RL, Cheng M, DiMango EA, et al. T−cell responses and hypersensiti−
vity to influenza and egg antigens among adults with asthma immunized
with the influenza vaccine. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:606−608.
Erhart LM, Rangel MC, Lu PJ, Singleton JA. Prevalence and characteris−
tics of children at increased risk for complications from influenza, United
States, 2000. J Pediatr 2004; 144:191−195.
Ford ES, Mannino DM, Williams SG. Asthma and influenza vaccination:
findings from the 1999−2001 National Health Interview Surveys. Chest 2003;
124:783−789.
Tato studie předkládá široký přehled o nedostatku proočkovanosti chřipko−
vou vakcínou ve všech věkových skupinách.
Daley MF, Barrow J, Pearson K, et al. Identification and recall of children
with chronic medical conditions for influenza vaccination. Pediatrics 2004;
113:e26−e33.
Nunes B, Contreiras T, Falcao JM. [Influenza vaccination: coverage of Por−
tuguese population from 1998/1999 to 2002/2003]. Rev Port Pneumol 2004;
10:115−123.
Kroneman MW, van Essen GA, Tacken MA, et al. Does a population sur−
vey provide reliable influenza vaccine uptake rates among high−risk groups?
A case−study of The Netherlands. Vaccine 2004; 22:2163−2170.
Egede LE, Zheng D. Racial/ethnic differences in influenza vaccination co−
verage in high−risk adults. Am J Public Health 2003; 93:2074−2078.
Zimmerman RK, Nowalk MP, Bardella IJ, et al. Physician and practice fac−
tors related to influenza vaccination among the elderly. Am J Prev Med
2004; 26:1−10.
de Jong JC, Beyer WE, Palache AM, et al. Mismatch between the 1997/
1998 influenza vaccine and the major epidemic A(H3N2) virus strain as the
cause of an inadequate vaccine−induced antibody response to this strain in
the elderly. J Med Virol 2000; 61:94−99.
Szefler SJ. The natural history of asthma and early intervention. J Allergy
Clin Immunol 2002; 109:S549−S553.
Monto AS. Use of selective viral cultures to adjust nonvirologic endpoints in
studies of influenza vaccine efficacy. Am J Epidemiol 2003; 158:312−315.
Vynikající komentář popisující souhrnně problémy ve výzkumu účinnosti
chřipkové vakcíny a zdůrazňující důležitost virové kultivace v souvislosti
s onemocněním.
Carlson RV, Boyd KM, Webb DJ. The revision of the Declaration of Helsinki:
past, present and future. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:695−713.
Hayden FG. Rhinovirus and the lower respiratory tract. Rev Med Virol 2004;
14:17−31.
Nichol KL. The efficacy, effectiveness and cost−effectiveness of inactivated
influenza virus vaccines. Vaccine 2003; 21:1769−1775.
Rothbarth PH, Kempen BM, Sprenger MJ. Sense and nonsense of influenza
vaccination in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J
48. Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO. Vaccines for preventing
influenza in healthy adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews
2004; Issue 3. Art. No. CD001269.pub2. DOI: 10.1002/14651858.
CD001269.pub2.
• • Extenzivní systematický přehled vysoké kvality. Nebyly použity jazykové
restrikce. Byly zahrnuty pouze randomizované studie s dospělými pacien−
ty. Výsledkem je, že chřipková vakcinace je účinná v redukci sérologicky
prokázaných onemocnění chřipkou, není však tak účinná v redukci počtu
klinických onemocnění chřipkou.
49. Ahmed AH, Nicholson KG, Nguyen−van Tam JS, Pearson JC. Effectiveness
of influenza vaccine in reducing hospital admissions during the 1989−90
epidemic. Epidemiol Infect 1997; 118:27−33.
50. Kramarz P, DeStefano F, Gargiullo PM, et al. Does influenza vaccination
prevent asthma exacerbations in children? J Pediatr 2001; 138:306−310.
51. Yap FH, Ho PL, Lam KF, et al. Excess hospital admissions for pneumonia,
chronic obstructive pulmonary disease, and heart failure during influenza
seasons in Hong Kong. J Med Virol 2004; 73:617−623.
• Zajímavé zjištění, že aktivita chřipky není nezávislým rizikovým faktorem
pro počet přijetí k hospitalizaci pro astma.
52. Villari P, Manzoli L, Boccia A. Methodological quality of studies and patient
age as major sources of variation in efficacy estimates of influenza vacci−
nation in healthy adults: a meta−analysis. Vaccine 2004; 22:3475−3486.
53. Christy C, Aligne CA, Auinger P, et al. Effectiveness of influenza vaccine for
the prevention of asthma exacerbations. Arch Dis Child 2004; 89:734−735.
• • Retrospektivní kohortová studie s 800 dětskými astmatiky s neočekávanými
výsledky. Po sledování všech proměnných měla vakcinovaná skupina signi−
fikantně zvýšené riziko pohotovostních návštěv a návštěv klinických zařízení
pro astmatické příhody (OR 1,9 a 3,4)
54. Smits AJ, Hak E, Stalman WA, et al. Clinical effectiveness of conventional
influenza vaccination in asthmatic children. Epidemiol Infect 2002; 128:205−211.
55. Quach C, Piche−Walker L, Platt R, Moore D. Risk factors associated with
severe influenza infections in childhood: implication for vaccine strategy.
Pediatrics 2003; 112:e197−e201.
56. Abadoglu O, Mungan D, Pasaoglu G, et al. Influenza vaccination in patients
with asthma: effect on the frequency of upper respiratory tract infections
and exacerbations. J Asthma 2004; 41:279−283.
• • Jednoduchá randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie
s dospělými pacienty. Nebyl shledán účinek na exacerbace astmatu, dokon−
ce ani ve skupině s těžkým astmatem. Během exacerbací nebyly odebrány
kultivační vzorky.
57. Hak E, Hoes AW, Grobbee DE, et al. Conventional influenza vaccination is
not associated with complications in working−age patients with asthma or
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Epidemiol 2003; 157:692−700.
• • Rozsáhlá studie, jejíž výsledky byly analyzovány nejdříve v systému case−
control. Nebyla shledána souvislost mezi chřipkovou vakcínou a redukcí
komplikací. Po aplikaci nové metody (propensity score) k odstranění omylů
v indikaci nebyla shledána žádná asociace.

ke stažení

Transkript

Podobné dokumenty

ke stažení

Velvyslanectví Japonska v České republice Praha 1, Malá Strana

Fyziologie respiračního systému

LVRS u pacientů s CHOPN LTx u CHOPN: přežití