Biotechnologie

Budoucnost ve jménu biotechnologie
FARMAKO 2007
25.04.2007
Jiří Heřmánek
General Manager South Central Europe
Genzyme
Biotechnologie
z pohledu farmaceutického průmyslu
1. Trochu historie na úvod
2. Vymezení pojmů
3. BioFarma vs. tradiční Farma průmysl
4. Evropa vs. US
5. Jak jsme na tom u nás?
6. Hlavní překážky na cestě ke světlým zítřkům
7. (Bio)Generika = Biosimilars
Trochu historie na úvod
(upraveno dle „Budoucnost začala před třiceti lety“, Hořejší 2006)
1.
Pre-genetická éra (do konce 19. století):
2.
Genetická éra (1900-1970):
3.
1972 = první rekombinantní DNA (Berg)
1975 = sekvenování genů (Gilbert, Maxam, Sanger)
= produkce monoklonálních protilátek (Milstein, Kohler, Jerne)
1976 = Genentech = první biotechnologická společnost
1978 = Biogen = první evropská biotechnologická společnost
Komercionalizace biotechnologií (1980-1990):
5.
1910 = objev chromosomů (Morgan)
1919 = termín biotechnologie (Karl Ereky)
1941 = gen protein (Beadle & Tatum)
1953 = objev struktury DNA (Watson & Crick)
1967 = mechanismus genové exprese genetický kód (Khorana, Holley, Nirenberg)
Počátky moderních biotechnologií (1970-1980):
4.
od 6000 př.n.l. = kvasné výroby starověku
1663 = objev buňky (Hooke)
1865 = formulování zákonů dědičnosti (Mendel)
1869 = objev nukleových kyselin v jádře buňky (Miescher)
1982 = Humulin = první rDNA lék
1986 = Recombivax = první rDNA vakcína
= Orthoclone OKT3 = první terapeutická McAb
= Intron, Roferon A = první rDNA interferon
1989 = erythropoeitin = první rDNA blockbuster (>1bil.$)
Éra genomiky (1990-):
1990 = ADA = první užití genové terapie u člověka
1996 = Dolly = první klonovaný savec
= kompletní sekvence genomu E.coli
2003 = kompletní sekvence lidského genomu
Biotechnologie
z pohledu farmaceutického průmyslu
2. Vymezení pojmů
Biotechnologie – vymezení pojmů
Všeobecně řečeno = jakékoli využití biologických procesů pro
výrobu (např. kvasné výroby)
V užším slova smyslu = technologie založené na využití
geneticky modifikovaných buněk a organismů (převážně rDNA)
Biotechnologie:
– „zelené“ = zemědělství, potravinářství (např. geneticky modifikované
rostliny)
– „bílé“ či „šedé“ = výroba a zpracování chemických látek (např. enzymy)
– „červené“ = výroba léků biotechno(farmako)logický průmysl
Biotechnologie
z pohledu farmaceutického průmyslu
3. BioFarma vs. tradiční Farma průmysl
BioFarma vs. tradiční Farma
PRODUKT
Velikost molekuly
Chemická struktura
Mechanismy účinku
Obtížnost a nákladnost výroby
Kopírování
FIRMA
Historie
Velikost (počet zaměstnanců)
Velikost (roční obrat)
Velikost (roční zisk)
Portfolio
Počty pacientů
Náklady na výzkum a vývoj
Standardní Farma
Desítky-stovky D
Jednoduchá
Přesně definovaná
Relativně jednoduché
5-15 surovin
<500 hodin práce
<3 týdny /šarže
> 100 šarží / rok
Jednoduché (bioekvivalence)
Biotechnologická Farma
Tisíce-miliony D
Velmi složitá (proteiny)
Obtížně definovatelná
Složité interakce
50-100 surovin
7-15,000 hodin práce
25-50 týdnů /šarže
5-10 šarží / rok
Obtížné - Nemožné
Standardní Farma
Desítky-stovky let
Desítky-stovky tisíc
Desítky miliard $
Miliardy $
Desítky-stovky léků
Desítky-stovky milionů
10-20% obratu
Biotechnologická Farma
Měsíce-desítky let
Tisíce
Miliony-miliardy $
Záporný-miliony $
Jednotlivé-desítky léků
Stovky-tisíce ("orphan")
>30% obratu
Složitost výroby
Tablety:
In-process
–
–
–
ERT:
In-process
–
–
–
Homogeneity
Friability and
Hardness
Weight
–
Release
–
–
–
–
–
–
–
ID (IR)
Melting range
Loss on Drying
Residue on ignition
Chloride and
Sulfate
Heavy Metals
Assay
–
–
–
–
Endotoxin
Bioburden
Protein (BCA, A280
and ELISA)
Contaminating
proteins
Conductivity and pH
Adventitious viruses
Mycoplasma
Activity
Release
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Appearance
Reconstitution Time
Moisture
Headspace Oxygen
Particulates
pH
Mannitol
Phosphate
Sodium
Release (continued)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Residual DNA
Residual Zinc
Ethylene Glycol
Propylene Glycol
Aggregation
Endotoxin
Protein impurity ELISA’s
Purity by HPLC
Purity by SDS PAGE
CHO cell proteins
Activity
Concentration
Peptide Map
Specific Activity
Sialic Acid
Free Thiols
Oligosaccharides
Sterility
BioFarma vs. tradiční Farma
Do konce roku 2005 schváleno a uvedeno na trh 254 léků pro
384 indikací
Prodeje biotechnologických léků:
– 30bln. v r. 2002
– 60bln. v r. 2005
– 90bln. v r. 2010
Téměř 20% všech „blockbusters“ jsou biotechnologické
preparáty
50% léků ve fázi II a III klinického zkoušení jsou biotechnologické
preparáty
Biotechnologie z pohledu
farmaceutického průmyslu
4. Evropa vs. US
V rozvoji biotechnologií Evropa
jednoznačně zaostává za USA
BioPharmaceuticals in 2005:
Number of Public Companies
Number of Private Companies
Number of Employees
Revenues (mil.EUR)
R&D Expenditures (mil.EUR)
R&D Expenditures (% of Reveneue)
Net Loss (mil.EUR)
Upraveno dle EFPI Report
US
Europe
329
122
1 086
1 491
137 400
33 340
38 413
7 862
12 844
2 630
33%
33%
1 711
1 562
Hlavní důvody zaostávání Evropy za USA
Srovnatelná velikost populace i síla ekonomiky vs.:
Celkové výdaje na zdravotnictví (>11% GDP v USA vs.
7,5% v EU) celková velikost farmaceutického trhu
Významně větší výdaje na výzkum a vývoj léků v
USA
Právní a tržní prostředí:
– Velikost a dostupnost „venture capital“ a jeho ochota investovat
do biotechnologií
– Investiční bonusy a pobídky (např. 7letá exkluzivita pro léky na
orphan diseases v USA vs. biosimilars v EU)
Hlavní důvody zaostávání Evropy za USA
Pharmaceutical R&D Expenditure 1990-2005
US
Europe
Japan
30 000
25 000
mil.EUR
20 000
15 000
10 000
5 000
0
1990
1995
2000
2004
2005
Hlavní důvody zaostávání Evropy za USA
Pharmaceutical R&D Expenditure in 2005
US
Europe
30 000
25 000
25 277
20 000
mil.EUR
21 700
15 000
12 844
10 000
51%
5 000
2 630
12%
0
Total Pharma
BioPharma
Biotechnologie
z pohledu farmaceutického průmyslu
5. Jak jsme na tom u nás?
Jak jsme na tom u nás?
Relativně bohatá země s poměrně rozvinutou vědou
Silná akademická základna
–
–
Akademie věd + univerzity
Nová generace vědců:
• Zahraniční zkušenosti
• Bio(High)Tech obory
Velmi nízká úroveň investic do vědy a výzkumu (<1% HDP)
Nízké společenské postavení a ekonomické ohodnocení
vědecké práce
Nedostatek místního „venture capital“ a jeho neochota
investovat do dlouhodobého rozvoje vědy
Právní prostředí (zakládání nových firem, etc.)
Chybí silná firma podporující původní výzkum
Jak dál v biotechnologiích u nás?
Výuka biotechnologií (např. 1.LF UK)
Propojení akademického výzkumu se silnými obchodními
partnery (prof. Holý a firma Gilead)
„Inkubátory“ velkých zahraničních firem v Čechách
(Barr/Pliva v Chorvatsku)
BioTech „start-up“ firmy (Maďarsko)
Biotechnologie
z pohledu farmaceutického průmyslu
6. Hlavní překážky na cestě ke světlým zítřkům
Překážky na cestě vpřed
Nejasné účinky dlouhodobého používání
biotechnologických preparátů (protilátky apod.)
Genová terapie = velká neznámá?
Kdo to všechno zaplatí?
– Ústavou zaručené rovné právo na léčbu všech pacientů
– Rostoucí počet pacientů se vzácnými chorobami vyžadující velmi
nákladnou léčbu
– Nesmyslné plýtvání zdrojů
• Min. 10% (a možná až 25%) předepsaných léků není vůbec
použito („léky jsou zadarmo“)
• Min. 10% léků je předepsáno „zbytečně“ (např. místo diety)
• Záchrana lidského života za jakoukoli cenu (nedonošené děti,
terminální fáze rakoviny, atd.) až 20% všech prostředků ve
zdravotnictví je vynaloženo během posledního měsíce života
člověka
Překážky na cestě vpřed
Kdo to všechno zaplatí – příklad LSD v Čechách:
– Teoreticky 1 postižený na 5-100,000 obyvatel, tj. min. 100
pacientů v Čechách
– Současné počty
Komerční léčba:
Diagnostikováno:
• Gaucherova choroba
25
25
• Fabryho choroba
18
102
• MPS 1
0
0
• MPS 2
0
0
• MPS 6
0
0
• Pompeho choroba
1
3
44
130
– Koho už / ještě léčit?
• Čím dříve tím lépe prevence poškození tkání / orgánů
• Léčba ireverzibilního poškození
• Regrese vs. zastavení / zpomalení progrese
Co si můžeme dovolit?
$6 000
$5 000
$4 000
$3 000
Other HC
Rx
$2 000
$1 000
B
ra
zi
l
M
ex
ic
o
S
pa
in
Ja
pa
n
Ita
ly
U
K
Fr
an
ce
C
an
ad
a
G
er
m
an
y
U
S
$0
Co si můžeme dovolit?
Statins
$15 500
PPIs
$12 500
ERT
$0
$475
$4 000
$8 000
Sales, $US millions
$12 000
$16 000
Co si můžeme dovolit?
Oxycontin
Erectile Dysfunction
$1 300
Adult Incontinence Products
$1 100
Botox
$840
Baldness
Obesity
Smoking Cessation
$0
$1 900
$229
$174
$63
$500
$1 000
Sales, $US millions
$1 500
$2 000
Biotechnologie
z pohledu farmaceutického průmyslu
7. (Bio)Generika = Biosimilars = Follow-on
biologicals
BioSimilars (BioGenerika)
USA:
Evropa:
Zákon ve stadiu záměru / První biogenerika na trhu
přípravy (Waxman(HGH) od konce roku
Clinton-Schumer Act) 2006
nejdříve možné schválení
Očekávaná cena
očekávané v r. 2008 biogenerik HGH 20-30%
prováděcí směrnice FDA
pod stávající cenou
nejdříve v r. 2010 originálních HGH první schválený produkt v
pravděpodobné (téměř
r. 2012
jisté) snížení úhrad pro
Stále platí 7letá
všechny preparáty
exkluzivita pro orphan
(„therapeutic class
drugs
referencing“)
BioSimilars (BioGenerika)
Případová studie 1 = HGH:
Relativně malý a jednoduchý peptid
Poměrně přesně definovaná struktura (primární a sekundární)
Jasný mechanismus účinku v organismu
Relativně jednoduchý způsob výroby
Dlouhodobá klinická zkušenost (v klinické praxi od roku 1995)
relativně nízké riziko dosud neznámých závažných vedlejších
účinků
Poměrně levná výroba vysoká míra zisku dostatečný
cenový prostor pro generické výrobce
Vysoce atraktivní cíl pro generické výrobce
BioSimilars (BioGenerika)
Případová studie 1 = HGH:
Originální přípravky (Lilly, Pfizer, Novo, Serono):
– Nepatrně až zanedbatelně odlišná chemická struktura a způsob
přípravy
– Stejný mechanismus účinku
– Velmi srovnatelná účinnost diferenciace na úrovni klinických
dat, aplikačních prostředků, doplňkových služeb, částečně i
ceny (množstevní slevy)
– Úplné registrační řízení (kompletní set klinických zkoušek)
Biogenerika:
– Identická struktura s originálním přípravkem
– Velmi srovnatelná účinnost diferenciace na úrovni ceny,
doplňkových služeb
– Neúplné registrační řízení (toxikologie, bio-ekvivalence)
BioSimilars (BioGenerika)
Případová studie 2 = agalzidáza (alfa, beta):
Fabryho choroba = vrozená deficience agalzidázy akumulace substrátu ve tkáních (i)reverzibilní
poškození životně důležitých orgánů (primárně ledviny a
srdce)
Velmi veliký a složitý protein (glykoprotein)
Velmi složitá a ne zcela přesně definovaná struktura
(primární, sekundární, terciární)
Velmi složitý a nákladný způsob výroby
Poměrně krátká klinická zkušenost (v klinické praxi od
roku 2001) relativně vysoké riziko dosud neznámých
závažných vedlejších účinků
BioSimilars (BioGenerika)
Případová studie 1 = agalzidáza (alfa, beta):
Agalzidáza alfa (TKT - nyní Shire) vs. beta
(Genzyme):
–
–
–
–
Odlišná chemická struktura (rozdílná míra glykosylace výsledného
proteinu) a způsob přípravy (lidské fibroblasty vs. CHO)
Stejný mechanismus účinku = enzym
Obtížně srovnatelná účinnost
• rozdílné endpointy klinických studií (bolest vs. eliminace substrátu z
tkání cílových orgánů)
• chybí srovnávací studie
Zásadní rozdíl = dávkování (0,2mg/kg vs. 1mg/kg) – za srovnatelnou cenu
USA vs. Evropa:
–
–
Po srovnání všech dostupných dat FDA rozhodla udělit registraci pouze
agalzidáze beta s přiznáním 7leté exkluzivity na základě OD legislativy
EMEA rozhodla registrovat obě formy agalzidázy bez jakékoli diferenciace
plně srovnatelná dostupnost obou preparátů ve všech členských státech
EU (žádné závazné klinické guidelines, srovnatelná úhrada z prostředků
veřejného zdravotního pojištění)
Společný cíl…
1991
1981
2001
Děkuji za pozornost ☺