Karcinom plic - ČARO - Česká aliance proti chronickým respiračním

Transkript

focus
Karcinom plic –
současná léčebná strategie
z pohledu pneumoonkologa
Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Olomouci, Klinika plicních nemocí
a tuberkulózy
Souhrn
Práce popisuje současnou problematiku karcinomu plic a zabývá se především moderními léčebnými trendy z pohledu pneumoonkologa. Jsou hodnoceny klasické postupy chemoterapie,
radioterapie, endobronchiální léčby a postupný nárůst významu
biologicky cílené léčby. Kombinace metod včetně chirurgické
resekce dávají vyšší šanci na delší přežití, i když jde z retrospektivního pohledu o velmi pomalý proces. Jsou diskutovány doposud nejasné aspekty optimálního hodnocení rozsahu nádoru
ve vztahu ke standardní léčbě, a to i vzhledem k nové klasifikaci TNM. Důraz je kladen na novější přístup ve výběru pacientů
s využitím prognostických a prediktivních faktorů. Současná realita se opírá o rozvoj pneumoonkologických center, která mohou udržet trend stále se zvyšující náročnosti a komplexnosti
péče o bronchogenní karcinom v naší republice.
Klíčová slova
karcinom plic • chemoterapie • radioterapie •
endobronchiální léčba • biologicky cílená léčby •
prediktivní pneumoonkologie
Summary
Kolek, V. Lung cancer – current therapeutic strategy from the
perspective of a pneumo-oncologist
This article describes the current questions of lung cancer and
deals mainly with modern therapeutic trends from the perspective of a pneumo-oncologist. Classical procedures such as
chemotherapy, radiotherapy, endobronchial treatment and the
gradual increase in importance of biologically targeted therapy
are evaluated. The combination of methods, including surgical
resection, gives a higher chance of longer survival; though from
a retrospective point of view it is a very slow process. Previously
unclear aspects of tumor extent optimal evaluation in relation
to standard treatment, and even in relation to the new TNM
classification are discussed. Emphasis is placed on a newer apPostgraduální medicína, 2010, 12, č. 3
proach in patient selection with the use of prognostic and predictive factors. Current reality is based on the development of
pneumo-oncologic centers that can sustain the trend towards
ever increasing demand and complexity of care for bronchogenic carcinoma in our country.
Key words
lung cancer • chemotherapy • radiotherapy •
endobronchial therapy • biologically targeted therapy •
predictive pneumo-oncology
Karcinom plic je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí mezi
zhoubnými nádory. Přestože tento primát platí již mnoho let, je
možno vnímat stále optimističtější vývoj v rozšiřování informací
o příčinách vzniku, patogenezi a o individuální vnímavosti k této
nemoci, následkem čehož dochází k očekávanému prodlužování života nemocných. Poznávání časných morfologických změn
a především identifikace jednotlivých molekul buněčných signálních drah kancerogeneze směřují k vývoji nových technologií
pro úspěšnější diagnostiku a také k hledání nových cílů pro selektivní léčbu. V terapii dochází k zásadním změnám z pohledu
vývoje nových léků, ale i ve výběru nemocných, kterým je tato
léčba určena.
Epidemiologie
Podle světových údajů bylo v roce 2002 zjištěno 1,35 miliónu
případů karcinomu plic a zemřelo na něj 1,18 miliónu obyvatel
naší planety.(1) Přestože v některých vyspělejších zemích jeho
incidence začala klesat, ve světovém měřítku se očekává další
nárůst. V roce 2030 se dostane z devátého místa nejčastějších
příčin úmrtí na místo šesté. Poměr mužů a žen se udává kolem
3 : 1. Incidence karcinomu plic v České republice dosáhla v roce
2005 60/100 000 obyvatel.(2) Zemřelo 4170 mužů a 1373 žen.
U mužů vykazuje karcinom plic nejvyšší incidenci i mortalitu ze
všech maligních onemocnění (incidence 93/100 000, mortalita
80/100 000). Mortalita u mužů se velmi mírně snižuje, když za
www.postgradmed.cz  315
focus
i u nekuřáků, u nichž je sedmou nejčastější malignitou.(4) Existují poměrně velké regionální rozdíly jeho
výskytu v rámci naší republiky.(2) Nejvyšší incidenci
mají kraje Plzeňský a Ústecký, naopak nejnižší incidence je v kraji Zlínském a Moravskoslezském (Obr.
1). Přežívání u karcinomu plic je kratší než u většiny
jiných solidních nádorů.
Problém časné detekce
U karcinomu plic doposud neexistuje reálná časná
detekce. U více než 80 % nemocných se v době
stanovení diagnózy již jedná o pokročilá stadia onemocnění a stále existuje vysoké procento nemocných, kteří nejsou vůbec léčeni. Dochází k paradoxní
situaci ve snaze zlepšovat diagnostiku časných stadií. Díky novým technologiím lze sice diagnostikovat
i preinvazívní léze (autofluorescenční bronchoskopie,
narrow band imaging), ale dostupnost této techniky
Obr. 1 – Výskyt karcinomu pliv v jednotlivých krajích (NOR-IBA Brno)
není celoplošná a léčba neinvazívních slizničních lézí
zůstává diskutabilní.(5, 6) Díky dalším novým diagnostickým metodám lze zpřesňovat staging (endosonografie, CT, PET/CT), ale to většinou znamená častější
prokazování vzdálených nebo regionálních metastáz
a posun zjištěného onemocnění k vyšším stadiím.(7,
8)
Možnost operability se tak zpřesňuje, ale nezvyšuje
(Obr. 2). Přesto je povzbudivé, že skutečná operabilita na našem území stoupá. V roce 1980 činila 7 %,
v roce 1996 8,3 % a v roce 2006 10,6 % u mužů
a 13,2 % u žen, což je nepochybně dokladem stoupající kvality péče o nemocné.(9)
Proč je situace u karcinomu plic tak obtížná? Důvodů
je celá řada, ale mnoho otázek ještě čeká na vysvětlení. Nepochybně sem patří dlouhá doba, po kterou
maligní zvrat v plicní tkáni není rozpoznatelný klinicky
ani laboratorně. V čase diagnózy je již nádorová masa příliš velká a rozsah nádoru většinou neumožňuje
Obr. 2 – Vývoj stadií karcinomu plic v čase diagnostiky (IBA MU Brno)
radikální chirurgické řešení. Dále hraje roli všudypřímodrá – stadium I, zelená - stadium II, oranžová – stadium III, červená – stadium IV, šedá – stadium
tomnost kancerogenů, heterogenita a další specifické
neznámo, neurčeno
biologické vlastnosti plicních nádorů, selhávající cheposledních 25 let klesla asi o 15 %. U žen dochází k trvalému
moprofylaxe prekancerózních stavů a doposud málo
vzestupu incidence i mortality, které se za posledních 30 let ztroj- účinný screening, o jehož realizaci se s různými úspěchy pokouší
násobily.(2) I u žen se tak karcinom plic dostává do popředí a v ro- řada zemí pomocí nízkoradiačního CT, tradičního skiagramu hrudce 2005 mu patřilo již 3. místo (incidence 30/100 000). Česká níku, biomolekulární analýzou sputa apod. Ve většině zemí stále
republika se v tomto ohledu přibližuje trendu nejvyspělejších ze- selhává primární prevence, která je nadále nejúčinnějším postupem
mí. Extrémní je situace v USA, kde sice mortalita bronchogenní- boje proti vzniku karcinomu plic a měla by být celospolečenskou
ho karcinomu u mužů klesla v posledních 15 letech o 37 %, ale prioritou. Za stávající situace lze pochopit snahu aktivně reagou žen se dostala na první místo.(1) Obdobná situace je ve Velké vat, což si dala za cíl Česká aliance proti chronickým respiračním
Británii. V USA se již poměr výskytu karcinomu plic mezi muži onemocněním (ČARO) ve spolupráci s Českou pneumologickou
a ženami přiblížil na 5 : 4 a v incidenci u žen je karcinom plic na a ftizeologickou společností (ČPFS), Českou onkologickou společdruhém až třetím místě podle rasy.(1) Tato nemoc zde zabíjí víc lidí ností (ČOS) a s celou řadou jiných odborných i laických organizací,
než karcinom prostaty, prsní žlázy a kolorektální karcinom dohro- které se pokoušejí realizovat Program časné detekce a prevence
mady, což prezentuje 28 % všech nádorových úmrtí.(1)
karcinomu plic. Pravidelné vyšetřování silných kuřáků, jakkoliv disMezi zeměmi se spolehlivými údaji o karcinomu plic se Česká kutabilní, dává šanci detekce karcinomu plic v operabilní fázi i změrepublika pohybuje na 6. až 7. místě.(3) Plicní rakovina bývá di- nu celkového pohledu společnosti na boj s touto nemocí.
agnostikována již od věku 35 let, ale nejčastější výskyt je mezi
55. až 80. rokem života (medián 70 let). Jde o nádor s typickou Rozdělení typů karcinomu plic
vazbou na kouření tabáku a u kuřáků je nejčastějším nádorem
vůbec. Jeho nárůst u žen je nepochybně neblahým následkem Přestože jsme zvyklí hovořit o karcinomu plic jako o definované
emancipace spojené s nárůstem kuřáckého návyku žen ve všech jednotce, podle klasifikace WHO existuje velké množství karcinorozvinutých zemích. Uvádí se, že u mužů souvisí s kouřením až mů plic podle různých morfologických a růstových vlastností.(10)
90 % případů, u žen je to asi 75 %. Karcinom plic je ale častý V posledních letech se na histologickou verifikaci tumoru klade vět316  www.postgradmed.cz
Postgraduální medicína, 2010, 12, č. 3
focus
ší důraz ve vztahu ke zvolené chemoterapii, situaci ale komplikuje
řada smíšených forem, jejichž diagnostika záleží do jisté míry na
velikosti odebraného vzorku.(11) Vyvíjejí se nové biomolekulární metody diferenciace, ale v mnoha případech je stále nutno vystačit
s diagnostikou cytologickou.(12, 13) V případě „chirurgicko-histologické diagnostiky“ by se měl patolog vyjádřit nejen k histologickému typu, ale i k velikosti, lokalizaci, gradingu, lymfovaskulární invazi, postižení pleury, resekčním okrajům a stavu odebraných uzlin.
Z praktického klinického hlediska platí nadále základní rozdělení na
dvě skupiny s charakteristickým biologickým chováním.
Nemalobuněčný bronchogenní karcinom (NSCLC), který
tvoří 80 % případů, vykazuje většinou pomalejší růst ve srovnání s malobuněčným karcinomem.(10) Z histologického hlediska jde vlastně o nehomogenní skupinu, která je z praktických
důvodů vyčleněna především proti malobuněčnému karcinomu
plic. Základními typy jsou skvamózní karcinom, adenokarcinom
a velkobuněčný karcinom. V posledních letech byl zaznamenán
trend vzestupu výskytu adenokarcinomu na úkor karcinomu
skvamózního. U nádoru s glandulárními strukturami je třeba odlišit bronchioloalveolární karcinom od adenokarcinomu s bronchioloalveolární komponentou. Možnosti chirurgické resekce
jsou u nemalobuněčné rakoviny obecně větší než u malobuněčné, protože metastatická ložiska vznikají později. Výskyt klinicky
němých mikrometastáz je však relativně vysoký u všech stadií.
Senzitivita k chemoterapii a radioterapii je doposud stále nižší
než u malobuněčného bronchogenního karcinomu, i když se
díky novým cytostatikům zvyšuje. Pro posuzování rozsahu a pro
následné úvahy o terapii platí TNM klasifikace, která v současné
době zaznamenala zásadní inovaci.(14, 15)
Malobuněčný bronchogenní karcinom (SCLC) tvoří 20 % případů.(10) Charakteristickou vlastností je rychlý růst s tendencí
vytvářet vzdálené metastázy, což značně limituje možnosti chirurgické léčby. Onemocnění je obvykle senzitivní k chemoterapii
a radioterapii, ale doba odpovědi na léčbu je poměrně krátká
a léčba recidiv je málo úspěšná. U malobuněčného karcinomu se uplatňuje základní dělení na limitovanou a extenzívní formu, ale v navrhované nové TNM klasifikaci by měly platit stejné
principy posuzování rozsahu jako u karcinomu nemalobuněčného. Za limitované onemocnění se obvykle považuje postižení omezené na jednu stranu hrudníku a případně stejnostranné supraklavikulární uzliny. Je zjišťováno asi u 30 % pacientů
se SCLC. V praxi se někdy pohlíží na limitované onemocnění
jako na takový rozsah nádoru, který lze zahrnout do ozařovaného pole. Rozsah nádoru přesahující limitované onemocnění se
klasifikuje jako extenzívní onemocnění, které ve výskytu bohužel
převažuje. Plicní nádor může obsahovat komponentu malobuněčného karcinomu a současně buňky jiného histologického
typu. Takový nádor se označuje jako kombinovaný karcinom
a léčba se řídí malignější variantou.
Platná a nová TNM klasifikace karcinomu plic
TNM klasifikace je směrodatná pro určení rozsahu a způsobu
léčby (Tab. 1) a její součástí jsou jednoznačně definovaná klinická stadia onemocnění (Tab. 2). Doposud platná TNM klasifikace
podle Mountaina vycházela z podrobných dat 5319 pacientů,
ale dnes již postrádá vztah k současným diagnostickým i léčebným trendům.(14)
Tab. 1 – TNM klasifikace bronchogenního karcinomu dle UICC a AJCC, revize z roku 1997
T
Primární tumor
T XPrimární tumor nelze hodnotit nebo byla prokázána přítomnost maligních buněk ve sputu či bronchiálním výplachu, ale nádor
nebyl prokázán zobrazovacími vyšetřeními nebo bronchoskopicky.
T 0
Primární tumor neprokázán.
TIS
Karcinom in situ.
T 1Tumor dosahující maximální velikosti 3 cm nebo méně v největším rozměru. Tumor je obklopen plicní tkání či viscerální
pleurou. Bronchoskopické šíření proximálním směrem nepřesahuje lobární bronchus (tzn. tumor se nešíří do hlavního bronchu).
T 2Tumor, který dosahuje větší velikosti než 3 cm v největším rozměru, nebo postihuje hlavní bronchus do vzdálenosti více než
2 cm od kariny, nebo postihuje viscerální pleuru, nebo podmiňuje atelektázu s možnou retenční pneumonií šířící se do hilové
oblasti, ale nepostihuje celou plíci.
T 3Nádor jakékoliv velikosti, jenž přímým invazívním růstem postihuje hrudní stěnu, bránici, viscerální pleuru a perikard nebo
hlavní bronchus ve vzdálenosti bližší než 2 cm ke karině, ale nepostihuje karinu, nebo tumor podmiňuje atelektázu s možnou
retenční pneumonií celé plíce.
T 4Tumor jakékoliv velikosti, který prorůstá do srdce, velkých cév, průdušnice, jícnu a obratlových těl nebo tumor vytváří satelitní
nádorové uzly ve stejném laloku nebo je přítomný maligní pleurální výpotek.
N
Uzliny
N X
Postižení regionálních uzlin nelze stanovit.
N 0
Bez přítomnosti metastáz v regionálních uzlinách.
N 1Metastázy v ipsilaterálních peribronchiálních a/nebo ipsilaterálních hilových uzlinách a intrapulmonálních uzlinách včetně
postižení přímým prorůstáním prim. tumoru.
N 2
Metastázy ipsilaterálních mediastinálních a/nebo subkarinálních lymfatických uzlin.
N 3Metastázy kontralaterálních mediastinálních a/nebo hilových uzlin. Metastázy ipsilaterálních nebo kontralaterálních
skalenových nebo supraklavikulárních lymfatických uzlin.
M
Vzdálené metastázy
M X
Vzdálené metastázy nelze prokázat.
M 0
Vzdálené metastázy nejsou přítomny.
M 1
Vzdálené metastázy jsou přítomny.
focus
Tab. 2 – Zařazení do stadií
podle stávající klasifikace
okultní karcinom
stadium 0
stadium IA
stadium IB
stadium IIA
stadium IIB
stadium IIIA
stadium IIIB
stadium IV
TX
Tis
T1
T2
T1
T2
T3
T1
T2
T3
jakékoliv T
T4
jakékoliv T
N0
N0
N0
N0
N1
N1
N0
N2
N2
N1, N2
N3
jakékoliv N
jakékoliv N
Tab. 4 – Klinická stadia dle TNM klasifikace
z r. 2002 (Mountain et al.)
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Na základě zpracování výsledků mezinárodní databáze asi
100 000 pacientů (68 000 NSCLC) byla přehodnocena současná TNM klasifikace a je navržena klasifikace nová (sedmá
v pořadí).(15) Na základě této nové klasifikace bude možno lépe
vyhodnotit prognózu pacientů a lépe rozhodnout o jejich léčbě
(Tab. 3). V nové klasifikaci je vytvořeno pět skupin velikosti nádoru, kdy hraniční jsou velikosti 2, 3, 5 a 7 cm. Satelitní nádorový uzel ve stejném laloku je nyní hodnocen jako T3, a nikoli jako
T4. Nádor prorůstající do mediastinálních struktur je hodnocen
jako T4. Pokud je přítomen pleurální výpotek, je hodnocen jako
M1. Nádor ve stejné plíci, ale v jiném laloku je v novém systému
hodnocen jako T4, nikoli jako M1. Pleurální diseminace a noduly
v kontralaterální plíci budou klasifikovány jako M1a a vzdálené
metastázy jako M1b.(15)
Tab. 3 – Parametry nové klasifikace
TX
jen pozitivní cytologie
T1
tumor ≤ 3 cm
T1a
tumor ≤ 2 cm
T1b
tumor > 2–3 cm
T2tumor v hlavním bronchu ≥ 2 cm od kariny, invadující
do viscerální pleury, parciální atelektáza
T2a
tumor > 3–5 cm
T2b
tumor > 5–7 cm
T3tumor > 7 cm; tumor postihuje hrudní stěnu, bránici,
perikard, mediastinální pleuru, hlavní bronchus < 2 cm
od kariny, kompletní atelektáza, satelitní nodulus(y)
v tomtéž laloku
T4postižení mediastina, srdce, velkých cév, kariny,
trachey, jícnu, obratlů; satelitní nádorový/é nodulus(y)
v jiném ipsilaterálním laloku
N1
uzliny ipsilaterální peribronchiální, ipsilaterální hilové
N2
uzliny subkarinální, ipsilaterální mediastinální
N3uzliny kontralaterální mediastinální nebo hilové,
skalenové nebo supraklavikulární
M1
vzdálené metastázy
M1aseparátní nádorový/é nodulus(y) v kontralaterálním laloku; pleurální noduly nebo maligní pleurální nebo
perikardiální výpotek vzdálené metastázy
M1b
318  www.postgradmed.cz
N0
N1
N2
N3
M1
T1
IA
IIA
IIIA
IIIB
IV
T2
IB
IIB
IIIA
IIIB
IV
T3
IIB
IIIB
IIIA
IIIB
IV
T4
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IV
M1
IV
IV
IV
IV
Tab. 5 – Klinická stadia podle TNM
klasifikace z r. 2009 (Goldstraw et al)
T1
a
b
a
T2
b
N0
N1
N2
N3
M1
IA
IIA
IIIA
IIIB
IV
IIIA
IIIB
IV
IB
IIA
IIA
IIB
T3
IIB
IIIA
IIIA
IIIB
IV
T4
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
IV
a
M1
b
IV
IV
IV
IV
Základní rozdíly v rozdělování do stadií mezi dvěma posledními
TNM klasifikacemi ukazují Tab. 4, 5.
Současné léčebné trendy
U karcinomu plic se odhaduje prodloužení celkového přežití pouze o 6 měsíců za posledních 30 let. Přesto u některých
podskupin nemocných vidíme léčebné úspěchy, které nebyly
myslitelné v době prvních cytostatik používaných v 70. letech
20. století. Nesporně se také zlepšila kvalita života léčených nemocných při lepší snášenlivosti chemoterapie, výrazně lepší toleranci biologické léčby a při aplikaci řady účinných paliativních
léčebných postupů.
Kombinace standardních léčebných metod
Současným trendem je nepochybně využívání racionálnějších
kombinací klasických léčebných metod, jako jsou chirurgická
resekce, chemoterapie, radioterapie a endobronchiální léčba.
Chirurgická resekce bez další léčby u nemalobuněčného karcinomu připadá v úvahu pouze u nejčasnějších stadií (IA). Již od
stadia IB se u některých nemocných může uvažovat o použití adjuvantní chemoterapie, která se stala po radikálním resekčním výkonu standardem pro stadia II a IIIA.(16, 17, 18) Chirurgická resekce
je prospěšná také u periferních forem malobuněčného karcinomu
bez postižení uzlin s tím, že chemoterapie následuje.
Chemoterapie se aplikuje v řadě modifikací. U nemalobuněčného karcinomu samostatně u stadií IV, v kombinaci s chirurgickou resekcí u stadií IB, II a IIIA nebo v kombinaci s radioterapií
u některých stadií IIIA a stadií IIIB.(19) U stadia IIIA lze zvolit neadjuvantní i adjuvantní modalitu chemoterapie.(20) Novějším lékem
ve II. linii se stal pemetrexed.(21) Prodlužování života u neoperabilních nádorů je poměrně pomalé, ale optimismus se v poslední době zvyšuje. Začíná se hovořit o prolomení plató účinnosti
klasické chemoterapie (medián celkového přežívání 8–10 měsíPostgraduální medicína, 2010, 12, č. 3
focus
ců).(22) U malobuněčného karcinomu plic je zařazení chemoterapie standardem u všech stadií. Mezi standardně používanými
kombinacemi nedošlo v posledních letech k žádnému průlomu
s výjimkou používání topotecanu v II. linii.(23)
Radioterapie se uplatňuje jako potenciálně kurativní, profylaktická nebo paliativní metoda u všech stadií NSCLC i SCLC.(24)
Paliativně je to u generalizovaného onemocnění, profylakticky se
ozařuje neurokranium u úspěšně léčeného SCLC. Samotná radioterapie může být alternativou chirurgické resekce u inoperabilních nemocných s periferními nádory nebo u nemocných, kteří
tuto léčbu odmítli. U NSCLC se radioterapie uplatňuje v kombinaci s chemoterapií především u stadia IIIA nebo IIIB.(19) U stadia
IIIA lze také aplikovat i neoadjuvantní chemoterapii s radioterapií. U inoperabilních stadií IIIB je chemoradioterapie optimálním
postupem, protože metaanalýzy ukázaly prodloužení přežití až
o 4 měsíce ve srovnání se samotnou radioterapií.(25) Podle konkrétního stavu výkonnosti u nemocných se SCLC má radioterapie místo vedle chemoterapie u limitované formy onemocnění.
Nové léčebné systémy dávají stále více prostoru pro kurativní
léčbu. Optimalizace léčby probíhá systémem obrazem řízené
radioterapie (IGRT), která má stále své rezervy v konfrontaci
plánovacího CT a 3D zobrazení při ozařování. Stereotaktická
radioterapie (SRT) umožňuje dodat tumoricidní dávku s vyšší
prostorovou přesností a minimálním postižením zdravých tkání.(26) Lze toho dosáhnout pomocí přesného zajištění polohy těla
během plánování, simulace i samotné léčby. Snížilo se množství
symptomatických postradiačních pneumonitid pod 5 %, i nadále je však třeba opatrnosti v blízkosti hrudní stěny (osteonekróza
žeber), v oblasti velkých cév, jícnu nebo míchy. Rizikovější jsou
nemocní po pneumonektomii. U stadií T2N0M0 je po SRT je
uváděna lokální kontrola nádoru v 85–95 % a přežívání 3 let
u 80 % nemocných.(26) Ještě přesnější je 4D radioterapie, která
zohledňuje dýchací pohyby během léčby. Při breath-gateing radioterapii je pacient ozařován jen v určité fázi dýchacího cyklu.
Zobrazování pomocí PET/CT má určité výhody v odlišení oblasti
tumoru, atelektázy a zánětu. I nadále trvá obecné doporučení
léčebné dávky 64–66 Gy.(27) Hyperfrakcionovaná radioterapie
nepřinesla očekávaný bendit.(28) Brachyterapie je endobronchiální postup záření s použitím 192Ir.(29) Metodu lze kombinovat
se zevní radioterapií nebo použít samostatně, nebo kombinovat
s jinou endobronchiální metodou (laser, stent).
Endobronchiální léčba zaznamenala rozšíření nových terapeutických systémů, které jsou efektivnější, ale aplikačně stále
náročnější.(30) Reálně se používá laserterapie, elektrokoagulace,
argon beamer nebo zavádění stentů, zatímco endobronchiální
fotodynamická léčba se u nás doposud neprovádí. Ve většině
případů se endobronchiální léčba využívá jako paliativní postup
při uvolňování nebo modelaci velkých dýchacích cest. Bývá to
u příznaků jako dušnost, hemoptýza a kašel nebo u retenčního
zánětu. Radikální může být endobronchiální terapie u malých
plošných nádorů na bronchiální sliznici (bronchiální intraepiteliální neoplazie), zvláště pokud jsou uloženy v centrálních dýchacích cestách.(31)
Paliativní terapie zahrnuje řadu aktivních postupů, které mají
za cíl snížit subjektivní potíže navozené nádorem, a tím zlepšit
kvalitu života nemocných. U karcinomu plic to znamená především léčbu dušnosti, bolestí, kašle a teplot různých příčin.
Specifickými situacemi jsou syndrom horní duté žíly, pleurální
syndrom a obstrukce velkých dýchacích cest. Využívá se mimo
jiné radioterapie, endobronchiální léčby, různých druhů pleurodézy a samozřejmě farmakoterapie, jejíž účinnost se v poslední
době také výrazně zkvalitnila.
Nástup biologicky cílené léčby
Stejně jako u jiných malignit se biologicky cílená léčba razantně
prosazuje v léčbě bronchogenního karcinomu. Za prokazatelně
úspěšné nové léky lze považovat perorálně podávané nízkomolekulární inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo monoklonální protilátky proti těmto
receptorům.(32, 33) Další reálně používanou skupinou jsou látky
blokující aktivitu růstového faktoru cévního endotelu (VEGF).
Zatím nebyla nalezena jiná úspěšnější léčebná struktura, přestože je jich zkoumána velká řada včetně nádorových vakcín.
Zlepšení racionálního podávání, a tím i zvýšení účinnosti nových
léků lze předpokládat při lepším poznání a rutinním vyšetřování prediktivních faktorů, které by mohly zpřesnit jejich indikace
v první linii. Proto se diskutuje o možnosti rutinního vyšetřování
genetického stavu EGFR, především přítomnosti mutací na exonu 19 a 21.(34)
Realita je zatím skromnější a cílená biologická léčba se rutinně
aplikuje pouze ve II. linii nemalobuněčného karcinomu v podobě
TK inhibitoru erlotinib, a to bez vymezení léčebných podskupin.
(35)
Velmi reálné se jeví použití kombinace platinových dubletů
s bevacizumabem u neskvamózního nemalobuněčného karcinomu.(36)
Léčba nemalobuněčného karcinomu plic se řídí především posouzením jeho stadia podle TNM klasifikace, dále podle celkového stavu pacienta podle stavu výkonnosti (PS) a přidružených
onemocnění. V poslední době se v některých aspektech klade
důraz na odlišení skvamózního a neskvamózního karcinomu.(37)
Chemoterapie a radioterapie
nemalobuněčného karcinomu plic
Stadium I, II (T1–2 N0–1 M0)
Kurativní léčbou je chirurgická resekce, bez jiné léčby je dostatečná pouze u stadia IA, event. IB.(38) Adjuvantní chemoterapie po radikálním odstranění nádoru se stala standardní
léčbou u části takto léčených nemocných. Její přínos pro zlepšení přežívání předpokládala již tzv. cambridgeská metaanalýza
(9387 pacientů 52 studií) z roku 1995, po které bylo publikováno několik randomizovaných studií fáze 3, které prokázaly
zlepšení přežití a času do relapsu nemoci u pacientů léčených
adjuvantní chemoterapií.(39) Ve dvou studiích (JBR.10, CALGB
9633) byli randomizováni pacienti v klinických stadiích IB a II.(17,
46)
Byla použita kombinovaná chemoterapie ve složení cisplatina
a vinorelbin nebo karboplatina a paklitaxel. Ve studii IALT byli
randomizováni pacienti po radikální resekci tumoru ve stadiích I,
II a také IIIA.(41) V aktivním rameni byli pacienti léčeni cisplatinou
v kombinaci s vinorelbinem, vinblastinem, vindesinem nebo etoposidem. Studie ANITA s vinorelbinem a cisplatinou v adjuvantní chemoterapii přinesla pozitivní výsledky u souboru stadií IB, II
a IIIA.(16) V LACE metaanalýze většího počtu studií s adjuvantní
chemoterapií (ANITA, JBR 10, ALPI, BLT, IALT) se osvědčil především vinorelbin.(42) Z uvedených studií vyplývá zřetelný prospěch adjuvantní chemoterapie a v současné době je adjuvantní chemoterapie vinorelbinem nebo paklitaxelem v kombinaci
s platinovým lékem doporučována po radikální resekci NSCLC
u stadia II.(43) U stadia IA měla adjuvantní chemoterapie spíše
zhoršující efekt, u stadia IB je možný benefit u nádoru nad 4 cm
v průměru a adjuvantní chemoterapie je zde doporučována
v rámci klinických studií (LACE). Podávají se většinou 4 cykly léčby, snášenlivost vinorelbinu v třítýdenním režimu je velmi
dobrá.(42, 43) U těchto časných stadií byla v klinických studiích
zkoušena také neoadjuvantní chemoterapie, ale v rutinní praxi
focus
doporučena není.(44) Radioterapie s kurativním záměrem je
indikována u nemocných s kontraindikacemi k resekci plicního
nádoru nebo u těch, kteří chirurgickou léčbu odmítli.(24) V současné době je možno nabídnout i perkutánní vysokofrekvenční
ablaci. Adjuvantní radioterapie po radikální resekci u stadií I a II
zhoršila podle metaanalýz přežití, a neměla by se proto provádět.(45)
Stadium IIIA (T1–2 N2, T3 N1 M0)
Toto stadium reprezentuje relativně nehomogenní skupinu nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. Shoda existuje
prakticky pouze v názoru, že terapie by měla být multimodální.
Nedostatek větších randomizovaných studií neumožňuje jednoznačné preference jednotlivých léčebných postupů. Vyvíjí se
názory na členění postihu N2 uzlin, především díky zavádění
nových technologií jejich detekce.(46) Je prokázáno, že tato skupina má horší prognózu než nemocní s postižením T3 N1.(47)
Je tendence rozlišovat postižení mediastinálních uzlin N2 podle
rozsahu do tří podskupin.(48) Minimální (okultní) N2 onemocnění (IIIA1–2) je mikroskopické metastatické postižení pouze
v jedné etáži lymfatických uzlin ověřené mikromorfologickým vyšetřením nepopsané vyšetřovacími metodami před operačním
zákrokem. Postižení je diagnostikováno histologicky v resekátu
a další léčba se odvíjí až podle tohoto zjištění. Jako klinické
N2 onemocnění (IIIA3) se hodnotí mediastinální lymfadenopatie
prokazatelná zobrazovacími vyšetřeními (CT, NMR, PET) a pokud možno doložená pomocí EBUS, EUS nebo mediastinoskopicky před operací. Masivní (bulky) N2 onemocnění (IIIA4) je
rozsáhlé metastatické postižení více etáží mediastinálních uzlin
podle zobrazovacích a/nebo bioptických metod.(43)
Doposud přetrvává stále problém s neinvazívní i invazívní předoperační diagnostikou mediastina, která jen výjimečně umožní zhodnotit všechny etáže (stanice) mediastinálních uzlin. Do
této diagnostiky zásadně vstoupilo vyšetření PET/CT a EBUS/
EUS.(7, 8) Při posuzování operability u stadia IIIA (ale i jiných
stadií) se dnes doporučuje tyto metody využít, i když se většinou za zlatý standard stagingu považuje agresivnější mediastinoskopie.(8, 49) Názory na specificitu jednotlivých metod se
liší, a proto je třeba opatrnosti při všech kategorických doporučeních. Pětileté přežití radikálně operovaných nemocných s N2
se udává nízké, v případě nemocných léčených pouze resekcí
ve studiích fáze III činilo 15–29 %.(50) Asi 80 % nemocných ve
stadiu IIIA má přítomny vzdálené mikrometastázy, a proto zde
samotná chirurgická léčba není vhodná.
Neoadjuvantní chemoterapie před operací (indukční terapie)
by měla být zvažována u všech potenciálně operabilních pacientů stadia IIIA.(48) U nižších klinických stadií neprokázala přínos
pro přežití.(51) Podávají se dublety platinovým derivátem v délce
2 až 4 cyklů. Na podporu této léčby se tradičně udávají přesvědčivé výsledky studií fáze III Rossela a Rotha i hodnocení
metaanalýzy čtyř studií provedené Berghmansem.(20, 52, 53) Dá se
předpokládat zničení vzdálených metastáz, ale i zmenšení primárního nádoru.(54, 55) Kontraverzní může být zpoždění operace
a ztráta kontroly nad nádorovým růstem, možnost zvýšení perioperačních komplikací se popisuje výjimečně.(56) U operabilních
nemocných v dobrém klinickém stavu je možné aplikovat neadjuvantní (zpravidla konkomitantní) chemoradioterapii.(57) Při
kombinované neoadjuvantní léčbě lze očekávat lepší léčebnou
odpověď, ale současně i závažnější toxicitu, a proto je tato léčba
prováděna jen v některých centrech. Zásadním prognostickým
ukazatelem účinku neoadjuvantní léčby je snížení klinického stadia primárního nádoru a uzlin.(58, 59, 60) Masivní „bulky“ postižení
N2 uzlin je převážně hodnoceno jako inoperabilní onemocnění
a doporučuje se chemoradioterapie.(48, 61) Po úspěšné chemoterapii nebo chemoradioterapii s neadjuvantním záměrem však
chirurgickou resekci nelze zcela zavrhnout.
Není jednoznačně dáno, zda je výhodnější neadjuvantní chemoterapie než adjuvantní chemoterapie.(62) Ve studii IALT
profitovali z adjuvantní chemoterapie nemocní stadia IIIA více
než nemocní ve stadiích I., II.(41) Ve studii ANITA bylo delší 5leté
přežití u nemocných ve stadiu IIIA léčených adjuvantní chemoterapií významně delší než u nemocných bez chemoterapie (42 %
vs. 26 %).(16) V LACE metaanalýze profitovali nemocní stadia II
stejně jako nemocní stadia III (HR 0,83).(42)
V řadě studií fáze 2 i 3 byla podávána stejná cytostatika před
i po operaci jako perioperační chemoterapie.(42, 53, 59) Na našem pracovišti používáme u stadia IIIA kombinaci odlišné předoperační (neadjuvantní) a pooperační (adjuvantní) chemoterapie s výběrem léků podle in vitro vyšetření chemorezistence
nádorových buněk.(63) V prospektivně sledované skupině (kde
bylo 92,3 % nemocných s N2 stadiem) jsme dosáhli 5letého
přežití 35,7 % a u radikálně operovaných dokonce 49,5 %.
U nemocných, kde mohly být použity výsledky in vitro testů, to
bylo 57 %.(63)
Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv a v několika studiích u nemocných s N2 prokázala trend
k prodloužení přežití. Bohužel nejrozsáhlejší studie PORT s 1209
zařazenými pacienty ukázala spíše zhoršení přežití po aplikaci
radioterapie a ani novější studie u stadia IIIA benefit postoperační radioterapie nezjistila.(45) Kratší studie u nemocných s N2
stadiem zlepšení přežívání po radioterapie naznačila, ale stále je
adjuvantní radioterapie u stadia IIIA NSCLC určena spíše k individuálnímu zvážení.(64, 65)
U neradikálně resekovaných nemocných (mikroskopické nebo makroskopické reziduum – R1, R2) je lokální radioterapie
vhodná a je indikována i chemoterapie.(24, 32)
Lokálně pokročilé, operabilní onemocnění
(T3,4 N0–1 M0).
Nádor T3 N0 byl dříve řešen ve skupině klinického stadia IIB.
Dnes je vyčleňován jako „speciální léčebná situace“ u tumorů
hrudní stěny.(48) Kurativní léčba nádorů nepostihující okolní tkáně sestává buď ze samostatné radioterapie, nebo chirurgické
resekce po předchozí radioterapii. Samostatnou resekci lze
zvažovat ve vybraných případech (např. u apikálně lokalizovaných nádorů – Pancoastův tumor). U nádorů prorůstajících do
okolních struktur (T4) není většinou chirurgická resekce nádoru
přínosná.(3, 48) Onemocnění je léčeno radioterapií a chemoterapií. U vybraných nemocných lze preferovat konkomitantní chemoradioterapii s následnou resekcí reziduálního onemocnění.
Stadium IIIB (jakékoliv T N3 M0, T4 jakékoliv N M0)
Základem léčby je kombinace chemoterapie s radioterapií.(66)
Přínos chirurgické resekce ve vztahu k prodloužení celkového
přežití nebyl prokázán. Pouze ve výjimečných případech (T4
N0–1 M0) lze zvažovat resekci nádoru i s ohledem na celkový
stav pacienta. Chemoterapie se podává v počtu 4–6 cyklů podle stejných zásad jako ve stadiu IV.(3, 66) Kombinovaná chemoterapie s následnou (sekvenční) nebo souběžnou (konkomitantní)
radioterapií vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Konkomitantní chemoradioterapie vykazuje delší medián celkového přežití (o 4,4 %), než sekvenční radioterapie,
ale je vhodná pro nemocné v celkově dobrém stavu.(67) Dochází
k zvýšení jícnové toxicity o 15 %.(67) Zvýšení plicní toxicity nebylo
focus
Tab. 6 – Chemoterapie NSCLC v I. linii
vinorelbin 25–30 mg/m2 D 1, 8
cisplatina 80 mg/m2 D 1
– interval 21 dnů
vinorelbin 25–30 mg/m2 D 1, 8
karboplatina AUC 5–6 D 1
vinorelbin 25 mg/m2 i. v. D 1 + vinorelbin
60 mg/m2 D8 cps., a 21 dnů cisplatina 80 mg/m2 D 1
vinorelbin 25 mg/m2 i. v. D 1 + vinorelbin
60 mg/m2 D8 cps., a 21 dnů
karboplatina AUC 5 D1
docetaxel 180 mg/m2
cisplatina 80 mg/mg/m2
– vše D1, interval 21 dnů docetaxel l80–100 mg/m2
karboplatina AUC 5
– vše D1, interval 21 dnů
paklitaxel 180 mg/m2 karboplatina AUC 5–6
– vše D1, interval 21 dnů paklitaxel 180 mg/m2
pemetrexed 500 mg/m2
cisplatina 80 mg/m2
pemetrexed 500 mg/m2
karboplatina AUC 5
– vše D1, interval 21 dnů
gemcitabin 1000–1200 mg/m2 D 1,8
gemcitabin 1000 –1200 mg/m2 D 1, 8
karboplatina AUC 5–6 D 1
Tab. 7 – Monoterapie NSCLC
gemcitabin 1000–1200 mg/m2 D 1, 8 – interval 21 dnů gemcitabin 1000–1200 mg/m2 D 1, 8, 15
vinorelbin 25–30 mg/m2 inj. D 1, 8
vinorelbin per os 60 mg/m2 první 2 týdny
80 mg/m2 v dalších týdnech 4–6krát, poté dvoutýdenní pauza
docetaxel 80–100 mg/m2
docetaxel 40 mg/m2 týdně 6krát, poté dvoutýdenní pauza
paklitaxel 180 mg/m2 týdně 6krát, poté dvoutýdenní pauza
z metanalýzy zřejmé, ale jeho výskyt v různých studiích velmi
kolísá, což je dáno nepřesnou diagnostikou opožděných reakcí. Není prokázáno, zda je výhodnější kombinovat radioterapii
s chemoterapií na bázi cisplatiny nebo karboplatiny.(24) Množství
pacientů vhodných pro karboplatinu je z důvodů lepší snášenlivosti zřetelně větší. Samotná radioterapie by měla být použita
pouze u nemocných, u nichž není chemoterapie vhodná.
Stadium IV
Chemoterapie dvojkombinací léčiv obsahující cisplatinu nebo
karboplatinu vede k mírnému prodloužení přežití a lepší kontrole
symptomů nemoci ve srovnání se symptomatickou léčbou.(66)
Tato chemoterapie je přínosem jen u nemocných v dobrém klinickém stavu, bez výrazného váhového úbytku (< 10 % původní
hmotnosti). ětšinou se doporučují 4 cykly chemoterapie s platinou u nonrespondentů a maximálně 6 cyklů u respondentů.
Trojkombinace již byly v podstatě zavrženy z důvodu neefektivního navyšování toxicity. Monoterapii je možné použít u paPostgraduální medicína, 2010, 12, č. 3
cientů s kontraindikacemi pro podání karboplatiny nebo cisplatiny, u nemocných s nižším PS a také u starších nemocných
(70–75 let věku).
Za standardní režim je považována dvojkombinace platinového
derivátu (cisplatiny nebo karboplatiny) s jedním z následujících cytostatik: gemcitabin, docetaxel, paklitaxel a vinorelbin. Účinnost
jednotlivých režimů byla studována v různých randomizovaných
studiích fáze III i ve vzájemné konfrontaci a bylo zjištěno, že je s mediánem celkového přežití od 8 do 10 měsíců.(22) Přestože se uvádí,
že kombinace s cisplatinou jsou mírně efektivnější než kombinace
s karboplatinou, v praxi se preference karboplatiny spojuje s větší
snášenlivostí léčby. V monoterapii jsou používána stejná cytostatika
jako v kombinaci s platinovými deriváty. Poměrně málo se používají
neplatinové kombinace, které nepřináší zlepšení celkového přežití
ve srovnání s platinovými kombinacemi, mohou mít ale méně vedlejších projevů (Tab. 6, 7).
Do první linie chemoterapie zatím nepronikl pemetrexed. Na
základě výsledků randomizované studie fáze III se však očekává
focus
v následujícím období jeho podávání v kombinaci s platinovým
derivátem morfologicky doloženého adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu.(67)
Chemoterapie II. linie
Následkem zlepšené kvality života a delšího přežívání nemocných s NSCLC přibývá důvodů ke standardizaci II. i dalších linií
léčby. V několika randomizovaných klinických studiích fáze 3
bylo prokázáno delší celkové přežití při použití chemoterapie II.
linie ve srovnání s podpůrnou léčbou. U nemocných v dobrém
klinickém stavu se dosahuje symptomatické kontroly nemoci
a zlepšuje se kvalita života. Jako účinné se ukázaly především
docetaxel a pemetrexed, které jsou doporučeny jako standardní léčba. Ve studii fáze 3 byl srovnáván docetaxel oproti
vinorelbinu, ifosfamidu nebo optimální symptomatické léčbě.
Docetaxel v dávce 75 mg/m2 3týdenním podání vykázal jednoleté přežití 32 % s objektivní léčebnou odpovědí u 7 % pacientů. V kontrolní skupině bylo jednoleté přežití jen u 19–21 %.
Pemetrexed v noniferioritní randomizované studii fáze 3 srovnáván s docetaxelem ve 2. linii léčby NSCLC.(21)U obou skupin byla zjištěna srovnatelná léčebná odpověď (9,1 % u pemetrexedu
a 8,8 % u docetaxelu) a podobný byl i medián přežití (8,3 měsíce
vs. 7,9 měsíců). Pemetrexed vykázal statisticky významně příznivější profil toxicity.(21) Podle ad hoc metaanalýzy profitovali víc
z léčby pemetrexedem nemocní s adenokarcinomem a z léčby
docetaxelem nemocní se skvamózním karcinomem.(37)
Udržovací léčba NSCLC
Doposud není jednoznačné, jak dlouho léčit nemocné s inoperabilním NSCLC a léčba po I. linii chemoterapie má mnoho
variant (klasická II. a III. linie, sekvenční monoterapie, alternativní chemoterapie, konsolidační/maitenance terapie). podávání
léčby po úspěšné chemoterapii může být vybrán lék účinný v I.
linii nebo lék s jiným mechanismem (časná II. linie). Při udržovací léčbě se očekává omezení vzniku rezistentních linií, ovlivnění
apoptózy, potlačení metastazování antiangiogenním účinkem.
Již v 90. letech minulého století byla zkoušena maintenance
terapie, kdy se používal vinorelbin (25 mg/m2) nebo taxol (70–
125 mg/m2) týdně v monoterapii. Studie však neprokázaly prodloužení přežívání u takto léčených nemocných. Zlepšení přežití
bez progrese (PFS) bylo zaznamenáno při použití gemcitabinu
(mg/m2D1 a D8) a docetaxelu (75 mg/m2/t). Prodloužení středního celkového přežití (MOS) bylo zaznamenáno až při podávání
pemetrexedu.(69) studii JMEN byl pemetrexed použit pro nemocné s NSCLC, u kterých bylo léčbou první linie (4 cykly chemoterapie ve složení platinový preparát a cytostatikum 3. generace)
dosaženo odpovědi,v dávce 500 mg/m2/3 t. Při udržovací léčbě
pemetrexedem bylo ve srovnání s placebem dosaženoprodloužení PFS 4,3 vs. 2,6 m (p = 0,0001) a MOS 13,4 vs. 10,6 m (p =
0,012). U nemocných s adenokarcinomem bylo celkové přežití
16,8 měsíce oproti 11,5 měsíce a ve skupině s neskvamózní
morfologií 15,5 měsíce oproti 10,5 měsíce.(70) Uvedené výsledky
FDA ke schválení použití tohoto léku jako prvního cytostatika
v maintenance terapii NSCLC.
Chemoterapie a radioterapie malobuněčného
karcinomu plic
Léčba limitovaného onemocnění u malobuněčného karcinomu plic
Nádor bývá senzitivní na chemoterapii i radioterapii. Používá se
standardní chemoterapeutický režim, což je kombinace eto322  www.postgradmed.cz
Tab. 8 – Chemoterapeutické režimy
u malobuněčného karcinomu plic
cisplatina
nebo karboplatina
etoposid
cyklofosfamid
doxorubicin
etoposid
ifosfamid
etoposid
cisplatina
ifosfamid + Mesna
karboplatina
etoposid
80 mg/m2
D1
AUC 5
D1
2
100–120 mg/m D 1, 2, 3
1000 mg/m2
45 mg/m2
100 mg/m2
D1
D1
D 1, 2, 3
1200 mg/m2
75 mg/m2
20 mg/m2
D 1, 2, 3, 4
D 1, 2, 3, 4
D 1, 2, 3, 4
5000 mg/m2
400 mg/m2
100 mg/m2
D 1 kontinuální inf.
D1
D 1, 2, 3
posidu s cisplatinou nebo karboplatinou. Optimální délka I.
linie je 6 cyklů. Objektivní odpověď se udává od 50 do 80 %
a léčba významně prodlužuje přežití nemocných. Medián doby
léčebné odpovědi se udává 6 až 8 měsíců. Jiné chemoterapeutické režimy vykazují srovnatelnou účinnost, toxicita však bývá
vyšší (Tab. 8).(3, 71) Za standardní léčbu u této formy onemocnění
je ale považována kombinace chemoterapie s radioterapií.(67)
U nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0,1) je možno podat konkomitantní chemoradioterapii. Radioterapie by měla být
zahájena současně s 1. nebo 2. cyklem chemoterapie.(71)
Chirurgická resekce primárního nádoru je spíše výjimečně indikována u limitovaného onemocnění – nádorů podle TNM klasifikace v rozsahu T1–2 N0(1) M0. Bývá to často v případech,
kdy není morfologie vyšetřovaného uzlu známa před operací.
I když nebyly histologicky prokázány metastázy v uzlinách, je
po radikální resekci indikována chemoterapie v délce 6 cyklů.
Při pozitivním průkazu metastatického postižení N1 nebo N2
uzlin by měla být podána konkomitantní chemoradioterapie.
Chemoterapie, event. chemoradioterapie by měla být doplněna
profylaktickým ozářením neurokrania.(72)
Léčba extenzívního onemocnění malobuněčného karcinomu plic
Užívají se stejné režimy jako v léčbě limitované formy. Standardní
režim je totožný: etoposid s cisplatinou nebo karboplatinou.
Ostatní režimy nevykazují vyšší léčebnou odpověď či delší přežití. Lokální ozáření hrudníku není u extenzívního onemocnění
indikováno, protože nezlepšuje přežití. Paliativní radioterapie je
vhodná v rámci léčby syndromu horní duté žíly a při léčbě kostních nebo mozkových metastáz.(24)
U nemocných ve špatném klinickém stavu u limitované i extenzívní formy lze podávat méně účinnou monoterapii etoposidem,
která má značně horší léčebnou odpověď i kratší přežití.(3)
Profylaktické ozáření neurokrania
Prognóza nemocných s malobuněčným karcinomem plic je
značně limitována vznikem mozkových metastáz, které se projeví do jednoho až tří let od ukončení léčby primárního nádoru
asi u 60 % pacientů. Profylaktické ozáření mozku se na základě
studií fáze 3 stalo standardním léčebným postupem u pacientů
focus
v kompletní remisi nebo u pacientů s výraznou parciální remisí
po léčbě SCLC.(72, 73) Provádí se dávkou 24–36 Gy a snižuje až
o 50 % riziko vzniku metastáz v CNS. U limitované nemoci přináší profylaktická radioterapie prodloužení 5letého přežití o 5 %.
(71)
Profylaktické ozáření neurokrania není vhodné u pacientů ve
špatném celkovém stavu, s organickým onemocněním CNS,
v pokročilém věku a s poruchou mentálních funkcí.(24)
Chemoterapie II. linie u malobuněčného karcinomu plic
Prediktivním faktorem pro odpověď na II. linii chemoterapie
je reakce na linii I. U senzitivního onemocnění, tzn., když bylo
dosaženo remise trvající alespoň 3 měsíce od podání poslední
léčby, je pravděpodobnost odpovědi na chemoterapii výrazně
vyšší než u onemocnění rezistentního nebo vysloveně progredujícího při I. linii chemoterapie.(74) Relaps SCLC nastává po I.
linii chemoterapie až u 90 % nemocných a u dále neléčených
znamená přežití 2 až 3 měsíce. Reakce na chemoterapii ve II.
linii je výrazně nižší než na linii první (8 až 15 %). U senzitivního
onemocnění se podává stejný chemoterapeutický režim, který byl použit v 1. linii léčby. Jedinou novinkou poslední doby
v léčbě SCLC je podávání topotecanu (inhibitor topoizomerázy I)
v monoterapii v dávce 1,5 mg/m2/den po dobu 5 dnů v 21denním cyklu. Ve studiích fáze 3 byl prokázán účinek u rezistentního onemocnění i u senzitivního onemocnění v případě, že nemohl být podán původní chemoterapeutický režim. Účinnost
byla srovnatelná s kombinací CAV (cyklofosfamid, doxorubicin,
vinkristin).(75) Topotecan lze podat i v perorální formě (2,3 mg/
m2/den po dobu 5 dnů, cyklus 21 dnů), která má dobrou snášenlivost.(76)
Možnosti endobronchiální léčby
Terapeutické systémy intervenční bronchologie umožňují především rekanalizaci maligních i benigních stenóz, výjimečně i radikální léčbu menších nádorů.(77) V poslední době došlo k inovaci terapeutických technik, ale především se výrazně zvýšila
jejich dostupnost.(78, 79) Ukazuje se stálá potřeba komplexního
vybavování bronchologických pracovišť s dobrým zázemím
anesteziologie a hrudní chirurgie. Jde o zvýšení bezpečnosti pacientů, ale i funkčního začlenění bronchologie do činnosti
pneumoonkologických center. Přestože se většina zmíněných
technik dá provádět pomocí flexibilního bronchoskopu, ovládání rigidní bronchoskopie je nutným předpokladem, neboť je
potřebná k řešení některých komplikací.(80) Nejnebezpečnější
z nich je krvácení.(81) Při indikaci endobronchiálního zákroku je
nutno zvážit celkový stav pacienta, jeho prognózu, rozsah a histologický typ nádoru. Nemělo by se váhat především u nádorů
v oblasti průdušnice a hlavních bronchů, kde je nemocný ohrožen sufokací, nebo v oblasti lobárních bronchů, kde je riziko
retenční pneumonie. Při volbě metody se vychází z klasifikace
stenózy. U intrabronchiálního postižení se volí preferenčně laser
nebo elektrokoagulace, u extramurální stenózy je vhodný stent
a u smíšené stenózy je vhodná brachyterapie nebo kryoterapie.
Metody se ale zpravidla s výhodou kombinují.(78)
Bronchoskopický Nd:YAG laser je nekontaktní terapeutickou metodou pracující s koncentrovanou energií až 100 W.(30)
Používá se vlnová délka záření 1064 nm s naváděcím heliovým
laserem v oblasti viditelného světla. Laser umožňuje poměrně
přesné lokalizovaný ohřev nádorové tkáně s její následnou koagulací, karbonizací a vaporizací.
Elektrokoagulace je u nás poměrně rozšířená metoda, hlavně
z důvodu ekonomické dostupnosti.(30) Užitím vysokofrekvenčPostgraduální medicína, 2010, 12, č. 3
ního střídavého proudu (106 Hz) lze koagulovat či resekovat
nádor podle použité energie.
Argonový plazma-koagulátor (plasma beamer) patří mezi novější techniky.(78) Využívá ionizovaného argonu k přenosu elektrického proudu. Jde o nekontaktní techniku s difúznějším působením a může být využit i ke stavění krvácení.
Kryoterapie je méně používána, ale v poslední době došlo k její
renesanci.(79) Jde o bezpečnou metodu s malým rizikem krvácení. Inovace zrychlila efekt dosažení teploty – 80 °C – i zpětný
ohřev. K destrukci tkání dochází krystalizací a trombotizací cév.
Po zmražení lze tkáň vyšetřovat histologicky bez větších artefaktů, což se využívá ke kryobiopsiím.
Brachyterapie s iridiovou sondou (Ir 192) je naopak metodou, která se s určitou obměnou používá poměrně rutinně
od 80. let.(29) Provádí se technikou afterloadingu, při níž není
zdravotnický personál vystaven záření. Třebaže jde o paliativní
léčbu karcinomu plic, může být docíleno i radikálního efektu
u plochých nádorů do velikosti 2 cm. Dávky používaného záření jsou od 2 do 15 Gy v několika frakcích.
Fotodynamická léčba využívá fotodynamického efektu v tkáni.(30) Dochází k němu po intravenózním nebo inhalačním
podání fotosenzitizéru (Photofrin, ALA) a ozáření argonovým
laserem nebo xenonovou lampou. U nás se tato metoda nepoužívá a ve světě ji provádí jen několik center, která prezentují
i radikální destrukce plochých tumorů nebo karcinomu in situ.
Tracheobronchiální stenty jsou používány k udržování průchodnosti zúžených dýchacích cest.(82) Nejčastější indikací je
maligní stenóza, méně často postintubační, posttracheostomická nebo jiná zánětlivá stenóza. Stent lze také použít u tracheobronchiální malacie nebo při překrývání píštělí. Ačkoliv stále
vznikají nové typy stentů (polymery potahované slitinové typy
Ultraflex, Alveolus, Ecostent), standardem však zůstal silikonový
typ Dumon. Kovové nepotahované stenty se již prakticky nepoužívají.
Biologicky cílená léčba
V posledních letech dochází v léčbě solidních nádorů k zavádění
nových léků, které působí cíleně na jednotlivé molekuly buněčných signálních drah kancerogeneze. Jde nepochybně o nejperspektivnější směr i v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic
a hovoří se o čtvrté generaci léků u NSCLC.(32, 33) Nicméně zatím
není k dispozici molekula, která by zcela zastínila léčbu doposud používanou. Účinnost těchto nových léků je v některých indikacích srovnatelná s klasickou chemoterapií a jejich vedlejší
účinky jsou přitom mnohem menší. Biologicky cílená léčba se
aplikuje v monoterapii nebo se kombinuje s chemoterapií. Zatím
se nejčastěji používají léky, které různými mechanismy inhibují
intracelulární doménu povrchových buněčných receptorů. Dále
jsou to monoklonální protilátky, které váží na antigen/receptor
na povrchu buňky, brání vazbě ligandu na receptor, brání tvorbě
receptorových dimerů, aktivují na protilátce závislou cytotoxicitu
nebo í na komplementu závislou cytotoxicitu. Proti specifickým
antigenním strukturám nádorových buněk jsou tak cíleny nádorové vakcíny. Zkoušejí se i látky, které blokují molekuly signální kaskády uvnitř buňky („mammalian target of rapamycin“
– mTOR), inhibují odbourávání již nepotřebných proteinů (inhibitory proteasomů) nebo se vážou na RNA a blokují produkci
specifických bílkovin („antisense“ oligonukleotidy). „Cílenost“ je
dána tím, že tyto léky působí přímo na nádorovou buňku, kde
inhibují proliferaci a migraci, blokují produkci růstových faktorů
a navozují apoptózu. Jinou skupinou jsou látky, které nepůsobí
focus
přímo na nádorovou buňku, ale ovlivňují funkci nádorové cévní
sítě (inhibitory angiogeneze).
Mezi léky, které se používají pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic, se nejvíce uplatňují inhibitory tyrozinkináz (TKI).
Jde o perorálně podávané nízkomolekulární látky, které pronikají
do nádorové buňky prostou difúzí. V buňce blokují fosforylaci
intracelulární domény receptoru, a tím znemožňuji aktivaci celé
signální kaskády. V lidském genomu je známo více než 500 proteinových kináz, z toho 90 je tyrozinkinázového typu. Inhibitor
může přísně selektivně blokovat jen jediný typ receptoru nebo
se používají inhibitory, které blokují současně více receptorů.
Využívá se tak látek, které působí jak na nádorovou buňku, tak
na endotelové buňky nádorové cévní sítě. Není jasné, které
z uvedených látek mají perspektivnější terapeutickou potenci.
Díky krátkému biologickému poločasu a dobrému vstřebávání
se používají formou perorálních tablet. Je pravděpodobné, že
jejich účinek je ovlivněn kouřením prostřednictvím indukce jaterních enzymů, které se podílí na jejich metabolismu.
Druhou největší skupinu léků tvoří monoklonální protilátky
proti buněčným receptorům. Váží se na extracelulární doménu receptoru a znemožňují navázání ligandu a jeho aktivaci.
Biologický poločas protilátek je relativně dlouhý a mohou být
podávány v delším odstupu (týden až tři týdny). Určitým nebezpečím je možnost alergické reakce zvláště při prvním podání.
Formou preklinických a klinických studií jsou testovány desítky
molekul, ale v klinické praxi u NSCLC se zatím používají jen léky blokující signální cestu receptoru epidermálního růstového
faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) a léky inhibující růstový faktor cévního endotelu (vascular endothelial
growth factor – VEGF).
Inhibice receptoru epidermálního růstového
faktoru
Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) je exprimován až na 80 % buněk NSCLC a patří do skupiny molekul na
buněčném povrchu, jejichž aktivace vede ke spuštění intracelulární kaskády kancerogeneze. EGFR je stimulován regulačními
peptidy označovanými jako růstové faktory, které za fyziologických okolností regulují proliferaci a diferenciaci buněk. V patogenezi nádorového bujení dochází ke zvýšené tvorbě a vylučování
těchto peptidů, jejichž vazba na EGFR vede nejprve ke změnám
na samotném EGFR (dimerizace, internalizace, autofosforylace) a poté rozvíjí proliferační aktivitu, invazivitu, angiogenetický a metastatický potenciál, přičemž selhává apoptóza. Rozvíjí
se také mechanismy rezistence k chemoterapii a radioterapii.
EGFR je kódován onkogenem, který je u NSCLC amplifikován
a jehož nutace mohou být prediktivním ukazatelem léčby inhibitory tyrozinkinázy EGFR.
V našich podmínkách je zatím dostupný pouze erlotinib
(Tarceva) – selektivní inhibitor tyrozinkinázy EGFR. Jde o nízkomolekulární synteticky připravený antichinazolinový derivát [6,7bis (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin-4-yl]-[3-ethylfenyl] amin, který inhibuje intracelulární fosforylaci lidského HER1/EGFR. Lék je
určen pro II. a III. linii léčby NSCLC.(35)
Formou časného přístupu k pacientům byl v České republice
podáván další selektivní TK inhibitor EGFR – gefitinib (Iressa),
chemicky velmi podobná látka [4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7methoxy]-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin, který je úspěšně podáván u asijské populace a kterému je věnována opět
velká pozornost i v evropském měřítku. V ČR byl statisticky vyhodnocen soubor 809 pacientů, ale další podávání bylo ukon324  www.postgradmed.cz
čeno.(83) Lék totiž neprokázal svou účinnost ve II. a dalších liniích
léčby NSCLC u neselektované kavkazské populace ve studii
fáze 3.(84) V současné době se s ním počítá v I. linii léčby u nemocných s mutacemi genu pro EGFR.
Léčba inhibitory EGFR je obecně považována za velmi bezpečnou, tyto léky nemají hematologickou, nebo jinou závažnou orgánovou toxicitu. Nejčastějším nežádoucím účinkem je kožní
toxicita (rash), kterou lze pozorovat u větší části nemocných.
Zpravidla dosahuje jen mírného až středního stupně a ve většině
případů se během krátké doby spontánně zmírňuje.
Další látka inhibující EGFR, která ve studii fáze 3 prokázala
u NSCLC účinnost, je cetuximab (Erbitux); u nás je dostupná
pouze formou klinických studií. Jde o monoklonální protilátku
proti extracelulární doméně EGFR, která vznikla hybridizací myší anti-EGF a humánní monoklonální protilátky (C225). Blokace
EGFR vede podobně jako u TKI EGFR k inhibici proliferace, angiogeneze, metastazování, a indukci apoptózy, ale na rozdíl do
TKI EGFR se s cetuximabem počítá v kombinaci s klasickou
chemoterapií v I. linii léčby NSCLC. Jde o velmi bezpečnou látku, ale kromě kožní toxicity byly popsány také ojedinělé alergie
na chimérickou protilátku a při kombinaci s chemoterapií ve studii FLEX došlo ke zvýšení četnosti febrilní neutropenie.(85)
Inhibitory EGFR v první linii léčby
Shora uvedené léky inhibující tyrozinkinázu EGFR nezlepšily přežití v kombinaci se standardní chemoterapií první linie NSCLC, což
bylo opakovaně prokázáno ve studiích INTACT-1 a INTACT 2
s gefinitibem a TALENT a TRIBUTE s erlotinibem.(86, 87, 88, 89) Toto
zjištění není jednoznačně vysvětleno, ale předpokládá se, že vlivem inhibitoru tyrozinkinázy dochází k zástavě buněčného cyklu
ve fázi, kdy buňky nejsou citlivé na souběžně podanou chemoterapii, a proto se cytotoxický efekt podávaných cytostatik nemůže
uplatnit. Přesto je zajímavý výsledek studie FLEX, v níž byl ke
standardní chemoterapii cisplatina/vinorelbin přidán cetuximab.
(85)
Při přidání cetuximabu došlo k prodloužení přežívání (11,3 vs.
10,1 měsíce) s tím, že rozdíl mezi aktivním ramenem a placebovou křivkou byl znatelnější až po ukončení chemoterapie.
Gefitinib v monoterapii byl porovnán oproti chemoterapeutickému režimu karboplatina/paklitaxel v asijské studii IPASS.(90)
Byla hodnocena selektovaná populace (nemocní s adenokarcinomem, nekuřáci nebo bývalí kuřáci, s vysokým zastoupením
nemocných s mutací genu EGFR). V podskupině nemocných
bez mutace byla statisticky významně účinnější chemoterapie (poměr rizika progrese či úmrtí gefitinib/chemoterapie HR
= 2,85), u nemocných s mutací EGFR byl naopak statisticky
významně účinnější gefitinib (HR = 0,48). Přesvědčivé výsledky
studie vedly k registraci gefitinibu k léčbě nemocných s mutací
genu EGFR ve všech liniích léčby.
Inhibitory EGFR v dalších liniích léčby
Gefitinib zahájil historii používání inhibitorů EGFR u nemocných
po selhání I. nebo II. linie chemoterapie v r. 2003. Byly publikovány optimistické výsledky studií fáze 2 IDEAL-1 a IDEAL-2
s četností odpovědí po monoterapii gefinitibem od 9 % do
19 %.(91, 92) V roce 2005 však studie fáze 3 – ISEL – neprokázala účinnost gefitinibu oproti placebu u nemocných po selhání předchozí chemoterapie.(84) Přesto v největší studii fáze 3
INTEREST srovnávající gefitinib s docetaxelem byla prokázána
non-inferiorita gefitinibu.(93) Tato i další podobné studie vedly
k obnovení registračního řízení u FDA i EMEA.
Erlotinib byl zařazen do standardní léčby druhé a dalších linií po registraci, která proběhla ve stejném roce přechodného
focus
selhání gefitinibu, tedy v roce 2005, a to na základě výsledků
studie BR.21.(35) V této přelomové studii byl erlotinib srovnán
s placebem u nemocných po předchozí chemoterapii a léčba erlotinibem vedla k prodloužení středního celkového přežití
(MOS 6,7 vs. 4,7 měsíce). Došlo také k ovlivnění kvality života,
když se prodloužila doba do progrese symptomů (kašel, bolest, dušnost). V podskupině nemocných s dobrým stavem výkonnosti (PS 0–1), léčených ve 2. linii bylo dosaženo mediánu
přežití 9,4 měsíce, což je srovnatelné s přežitím při léčbě pemetrexedem (9,4 měsíce) nebo docetaxelem (9,1 měsíce) v jiných
studiích.(33) V České republice je léčba nemocných erlotinibem
sledována v celostátním registru. Byla prezentovaná data téměř
700 pacientů a výsledky léčby byly srovnatelné s daty registrační studie
Inhibice EGFR v udržovací léčbě
Klinické studie se zaměřují na možnost použití dobře snášené
biologicky cílené léčby v udržovací terapii. Ve studii SATURN
byl podáván erlotinib v udržovací léčbě nemocným po ukončení
čtyř cyklů chemoterapie, pokud nedošlo k progresi.(94) Oproti
placebu byl vysoce statisticky významně prodloužen čas do
progrese (poměr rizika progrese HR = 0,71) a došlo i ke statisticky významnému prodloužení mediánu celkového přežití
(HR = 0,81).(95) V podobně koncipované studii ATLAS byli nemocní souběžně léčení chemoterapií s bevacizumabem, jehož
podávání pokračovalo v obou ramenech až do progrese nemoci.(96) V rameni s erlotinibem (a bevacizumebem) došlo také
k signifikantnímu prodloužení přežití bez progrese ve srovnání
s placebem (HR = 0,722).
Inhibice receptoru růstového faktoru cévního endotelu
Nádorová angiogeneze je nedílnou součástí vývoje solidních
zhoubných nádorů. Je zprostředkována mimo jiné cévním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF), který je produkován
nádorem zejména při hypoxii. Nádorové cévy jsou nevyzrálé,
cévní síť je chaotická s nepravidelným prouděním. Důsledkem
je obtížný průnik cytostatik k nádorové buňce, na druhé straně
podpora prorůstání nádorových buněk do cév a vznik metastáz.
Vysoká produkce VEGF koreluje s horší prognózou onemocnění. Ve vývoji je celá řada látek, které zasahují do procesu nádorové angiogeneze, a to buď blokádou VEGF nebo blokádou příslušných receptorů (vascular endothelial growth factor receptor
– VEGFR) na endoteliálních buňkách. Tyto látky vedou k regresi
nově vytvořených cév a k „normalizaci“ nádorového krevního
řečiště, což v úvodní fázi vede ke zlepšení cévního zásobení,
a k nádoru tak lépe pronikají i protinádorové léky. V další fázi
antiangiogenní léky blokují vznik nových cév a znesnadňují tak
růst nádoru a jeho metastáz, při ukončení léčby však dochází k rychlému obnovení růstu nádorových cév. Tyto vlastnosti
zdůvodňují podávání společně se standardní protinádorovou
léčbou a pokračování léčby až do progrese nádoru.
Prvním antiangiogenním lékem registrovaným v první linii léčby
nemocných s NSCLC je bevacizumab (Avastin). Jde o humanizovanou protilátku proti VEGF, která tento růstový faktor blokuje
a znemožňuje jeho vazbu na receptor na endoteliálních buňkách (VEGFR). Po ukončení chemoterapie se podává samotný
bevacizumab až do progrese. Účinnost a bezpečnost bevacizumabu byla prokázána v několika studiích, na jejichž základě by
bevacizumab měl být zařazen do klinické praxe léčby NSCLC
v brzké budoucnosti i u nás.
Ve studii E4599 byl bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny podáván společně s režimem karboplatina/paklitaxel.(36) Oproti
samotné chemoterapii byla v rameni s bevacizumabem dosažená významně vyšší četnost léčebných odpovědí (35 vs. 15 %),
delší přežití bez progrese (6,2 vs. 4,5 měsíce) i delší celkové
přežití (12,3 vs. 10,3 měsíce).(36) Poprvé tak ve studii překročila
střední doba celkového přežití u stadií IIIB a IV NSCLC hranici
12 měsíců. V podskupině nemocných s adenokarcinomem bylo
dosaženo dosud nejdelšího pozorovaného přežití v I. linii u pokročilého NSCLC – 14,2 měsíce.(37)
V další studii fáze 3 – AVAiL byl bevacizumab podáván ve dvou
různých dávkách 7,5 nebo 15 mg/kg každé 3 týdny společně
s chemoterapeutickým režimem cisplatina/gemcitabin.(98) Bylo
dosaženo vyšší četnosti léčebných odpovědí v ramenech s bevacizumabem (lepší v rameni s dávkou 7,5 mg/kg) než v rameni
s placebem (34 vs. 20 %) a delšího přežití bez progrese (6,8
vs. 6,2 měsíce), nebylo však dosaženo statisticky významného
prodloužení celkového přežití 13,6 vs. 13,1 měsíce.(99) Obtížnost
srovnání obou studií je v tom, že v rameni s placebem byla převážná část nemocných léčena další linií, a to včetně léčby erlotinibem. Tento aspekt je v současnosti vnímán prakticky ve všech
studiích hodnotících výsledky MOS v I. linii léčby NSCLC.
Ve studii fáze 4 SAiL proběhlo hodnocení v podmínkách běžné klinické praxe.(100) Bevacizumab byl přidán k jakémukoli
standardnímu režimu chemoterapie první linie u více než 2000
nemocných. V této studii bylo dosaženo četnosti odpovědí
50,8 %, střední přežití doby do progrese 7,8 měsíce a středního
celkového přežití 15,3 měsíce.(100)
Přidání bevacizumabu k chemoterapii vedlo k mírnému zvýšení incidence krvácení, zejména hemoptýzy, a byla pozorována také hypertenze, která byla ve většině případů zvládnutelná
běžnou léčbou. Přítomnost mozkových metastáz se již nepokládá za kontraindikaci léčby na základě retrospektivní analýzy.
Bevacizumab není určen jen pro NSCLC s převažující dlaždicobuněčnou složkou, protože u těchto nádorů byl v některých
studiích zaznamenán zvýšený výskyt závažného krvácení. Jinak
je bezpečnostní profil léku považován za velmi dobrý.
Další potenciální látky pro biologicky cílenou léčbu
Probíhá rozsáhlý klinický výzkum mnoha dalších látek, které by
se mohly uplatnit v klinické léčbě karcinomu plic, ale jen některé
z nich dospěly do studií fáze 3. Jsou uvedeny pouze anotačně.
Obatoclax inhibuje antiapoptotický protein McI 1 a mohl by být
účinný u nádorů rezistentních na cisplatinu.
Bortezomid (Velcade) inhibuje proteosom a navozuje apoptózu. Jsou zkoušeny kombinace s taxolem, docetaxelem. Ve fázi
2 zjištěna 8% objektivní odpověď u NSCLC, ale také neurotoxicita a neutropenie.
Everolimus je mTOR inhibitor, začínají studie v I. II. i III. linii léčby
NSCLC.
Aflibercept (VEGF trap) inaktivuje (vychytává) oba typy VEGF
(VEGF-A i VEGF-B) volným modifikovaným receptorem.
Vadimezan (ASA404) je lék přímo narušující cévy („vascular disrupting agent“), což vede k nekróze nádoru. Začínají studie
fáze 3 v I. linii léčby stadia IIIb/IV s paklitaxelem a karboplatinou
nebo v II. linii s docetaxelem.
Vandetanib je inhibitor tyrozinkinázy, který inhibuje VEGF, ale
také EGFR a RET, jako multikinázový inhibitor působí i sorafenib a sunitinib.
Lucanix je protinádorová vakcína vytvořená na podkladě několika
linií plicních nádorů, je hodnocena proti placebu v udržovací léčbě
první linie po standardní chemoterapii platinovým dubletem.
Stimuvax – L-BLP25 je liposomální vakcína proti MUC1 antigenu, který exprimují v aberantní glykosylované formě nádorové
focus
buňky NSCLC. V současné době byla zahájena studie fáze III
u inoperabilního NSCLC.
Prediktivní pneumoonkologie – proces
personalizace péče
Rozhodování o vhodném léčebném plánu u konkrétního pacienta s karcinomem je komplexní děj, obsahující shora zmíněných
5 P. Kromě psychologického přístupu vyžaduje znalost řady klinických i laboratorních údajů, které mohou mít prognostický či
predikční význam. Při takovém výběru vhodné léčby se používají
termíny: léčba šitá na míru, individualizovaná, personalizovaná
léčba. V rozhodování se tak uplatňují prognostické faktory, které
ovlivňují průběh onemocnění bez ohledu na volbu léčebného
postupu. V poslední době se více diskutují prediktivní faktory,
které pomáhají předpovědět, do jaké míry bude účinná konkrétní léčebná modalita. Rozdělení není striktní, některé z faktorů mohou mít částečně prognostický i částečně prediktivní
význam.
Známými prognostickými faktory jsou rozsah nádoru podle TNM
klasifikace, stav výkonnosti (PS) a výskyt přidružených onemocnění. V prognóze se také zřejmě uplatňuje vliv pohlaví a kuřácký
návyk, naopak věk s výjimkou extrémních hodnot není nezávislým prognostickým ukazatelem. K prognostickým faktorům
lze také zařadit asijskou etnicitu, ztrátu hmotnosti, leukocytózu,
anémii, sérovou LDH nebo některé nádorové markery. V souvislosti s prognostickým i prediktivním významem histologické typizace nádoru je samozřejmě zásadní rozdíl mezi malobuněčným
a nemalobuněčným typem, tyto nádory se ale hodnotí v podstatě jako jiná onemocnění. V rámci nemalobuněčného karcinomu není histologický typ nezávislým prognostickým faktorem.
Nicméně se stále více diskutuje chování adenokarcinomu. Podle
rozsáhlé studie profitovali v I. linii léčby nemocní s neskvamózními karcinomy (včetně adenokarcinomu) více z terapie kombinací pemetrexed a cisplatina, zatímco nemocní se skvamózními
karcinomy stejných stadií měli naopak delší střední dobu života
při použití kombinace gemcitabin a cisplatina.(68) V další studii
byl obdobně pemetrexed po stránce přežívání pro adekonarcinom výhodnější ve srovnání s docetaxelem ve II. linii léčby.(21)
Jiné studie ale ukázaly, že nemocní s adenokarcinomem léčení
vinorelbinem nebo docetaxelem také profitovali více z léčby
než nemocní se skvamózním karcinomem.(101) Retrospektivní
analýza adjuvantní studie ANITA ukázala, že prognóza pouze
operovaných nemocných byla stejná bez ohledu na typ nádoru, zatímco přínos adjuvantní chemoterapie po operaci byl
větší u adenokarcinomu.(16) Tato fakta vedou k úvahám, zda
není adenokarcinom jen obecně více chemosenzitivní.
Intenzívně se pátrá po dalších prognostických a prediktivních
faktorech, které mohou být detekovány v samotném nádoru,
v tělních tekutinách nebo v periferní krvi nemocných. Ve výběru optimální léčby bude více rozhodovat nejen histologická
diagnostika, ale i genomika a protetika.(102) Nádorová tkáň se
rutinně vyšetřuje imunohistochemicky. Další metodou je „fluorescence in situ hybridisation (FISH)“, která detekuje chromosomální a genomické změny v tkáni hybridizací značenými DNA
probami. Pomocí přímé sekvenace lze detekovat genové mutace. Vyšetřování genomových expresních profilů využívající techniky „microarray“ umožní získat při jednom vyšetření informace
o charakteristikách rozsáhlého počtu genů. Zdokonalená komplexní diagnostika spolu s narůstajícím spektrem nových léků
povedou ke zvýšené šanci výběru úspěšné léčby pro konkrétní
nemocné.
Prediktory účinnosti chemoterapie
Exprese ERCC1 (excision repair cross-complemating group 1)
je nukleáza zodpovědná za opravu DNA poškozenou platinovými cytostatiky a její nepřítomnost v nádoru podle některých studií dává vyšší naději na přežití nemocných léčených adjuvantní
chemoterapií s obsahem cisplatiny po kompletní resekci nádoru.(103) Exprese 1 ribonukleotid reduktázy (RRM1) ovlivňuje
odpověď nádoru na gemcitabin zřejmě prostřednictvím enzymu
cytidin deaminázy.(104, 105) Thymidylát syntetáza (TS) je pravděpodobným prediktorem účinnosti pemetrexedu, její vysoká
exprese, častější u skvamózních karcinomů, koreluje s klinickou
rezistencí k pemetrexedu. Specifické jednonukleotidové polymorfismy (SNP) jsou také potenciálně použitelné prediktivní
faktory účinnosti nebo i toxicity chemoterapie. Patří sem zejména polymorfismy genů BRCA1, ERCC1, CXCR4, CDA a XPD.(4)
Přestože je známa již celá řada možných prediktivních faktorů
pro účinek chemoterapie, v běžné klinické praxi se uplatňují zatím málo.
Prediktory účinnosti biologicky cílené léčby
Mutace genu tyrozinkinázové aktivity EGFR na exonu 19
(delece) a 21 (bodová mutace) jsou podle některých studií
významným prediktorem účinnosti tyrozinkinázových inhibitorů
gefitinibu a erlotinibu v I. linii léčby.(106, 107) Efekt není tak průkazný v druhé linii, neboť z léčby profitují i nemocní bez těchto
mutací.(35) Výskyt těchto mutací je vyšší v asijské než kavkazské
populaci, u nekuřáků než kuřáků, u žen než u mužů. V evropské
neselektované populaci se dá očekávat v 15 %. Vysoký počet
kopií (amplifikace) genu EGFR byl pokládán za jeden z prediktorů účinnosti TK inhibitorů, ale jeho prediktivní hodnota není tak
jednoznačná. Podobně vyzněly studie SATURN a INTEREST
ve vztahu k imunohistochemicky zjišťované zvýšené expresi
(overexpression) EGFR receptoru, který je i možným pozitivním prediktorem účinnosti monoklonální protilátky proti EGFR
cetuximabu.(93, 105) Mutace genu KRAS jsou podle některých
studií nepříliš přesvědčivě považovány za prediktory rezistence
k TK inhibitorům EGFR, podobně jako je tomu u léčby kolorektálního karcinomu cetuximabem. Jiné studie ale tento vztah
neprokázaly.(93) Jeví se i možnost vztahu mutací genu KRAS
k predikci neúčinnosti adjuvantní chemoterapie. Podle studie
SATURN se však mutace KRAS jevily spíše jako negativní prognostický faktor v rameni s placebem.(105) Interakce mutací genu KRAS s ostatními onkogeny zatím není jasná a roli bude hrát
také rasový rozdíl ve výskytu (dvakrát častější v asijské než v evropské populaci). Uvedená pozorování proto budou ještě vyžadovat další studie, než budou využitelná v praxi. Hladina VEGF
v séru se ukazuje jako možný obecný prognostický faktor, její
zvýšení bylo ověřováno jako potenciální negativní prediktor léčby bevacizumabem u NSCLC i mezoteliomu.(109) Prediktivní význam potvrzen nebyl. Existuje celá řada dalších potenciálních
prediktivních faktorů, jako jsou BcL2, P53, BRCA 1, S0720,
P 27, MMP9, TGFα a další, jejichž význam v predikci u NSCLC
není ještě jednoznačný a prakticky využitelný.(4) Teprve nedávno byl sekvenován transkriptom (celá RNA nemocných s karcinomem plic), bylo detekováno 3991 bodových mutací, z toho
379 mutovaných genů vytvářelo charakteristické clustery. (110)
Tímto směrem by se měl ubírat další výzkum, který umožnil blíže
poznat význam jednotlivých mutací. Nejblíže k rutinnímu praktickému využití má vyšetřování mutací genu EGFR ve vztahu k
výběru první linie léčby NSCLC. Další studie zaměřené na tuto
problematiku však intenzívně probíhají s tím, že doposud není
focus
známá žádná charakteristika, která by zřetelně eliminovala nějakou cílovou skupinu nemocných pro léčbu TKI.(111) Co se týká
léčby bevacizumabem, nepředpokládá se, že by se zde mohly
uplatnit některé prediktivní biomarkery nádorové buňky, protože
antiangiogenní léčba je cílena na endotel cév a nikoli na nádor
samotný.
Závěr
Proces personalizace léčby karcinomu plic se vyvíjí podobně
jako u všech solidních nádorů a bude se stále více projevovat při
výběru I. i II. linie chemoterapie, ale především biologicky cílené
léčby. Při zavádění teoretických poznatků o prediktorech do praxe se bude muset klinická onkologie stále více opírat o z technického hlediska náročnější laboratorní vyšetření, která by se ale
měla stát rutinně dostupnými. V tomto ohledu lze předpokládat,
že to bude možné jen ve vysoce specializovaných centrech.
V případě pneumoonkologické péče to znamená spojení kvalitní
laboratorní i klinické diagnostiky se všemi modifikacemi léčby
včetně řešení komplikací, které při ní vznikají. Minimálním požadavkem je, aby pneumoonkologická centra zaručovala v reálné praxi spolehlivou diagnostiku, kvalitní staging a mohla poskytnout optimální kombinaci různých léčebných metod včetně
torakochirurgie. Úspěšnost této strategie záleží na spolupráci
všech, kteří se na péči o tuto zákeřnou nemoc podílejí.
Na druhé straně by bylo jistě chybou zúžit problematiku pneumoonkologie jen na řešení vybavenosti center. Existuje celá
řada dalších problémů, jako je dostupnost základní diagnostiky
nebo kapacity následné a hospicové péče. Ani při rozvoji veškeré laboratorní i léčebné techniky nelze zapomínat na základní
společenský problém, kterým je nikotinismus jako hlavní příčina
vzniku rakoviny plic.
Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS9959-3.
Literatura
1. YOULDEN, D., CRAMB, S., BAARE, P. The International Epidemiology of Lung
Cancer: Geographical Distribution and Secular Trends. J Thorac Oncol, 2008, 3,
p. 819–831.
2. Novotvary 2006 ČR. Statistická zdravotnická ročenka, ÚZIS ČR, NOR ČR 2009.
3. SKŘIČKOVÁ, J., ČOUPEK, P., BABIČKOVÁ, L., et al. Léčebné postupy
u nemalobuněčného karcinomu plic. Klinická onkologie, 2009, 21, p. 317– 329.
4. PEŠEK, M. Bronchogenní karcinom a jeho prognostické a prediktivní faktory.
Onkologie, 2009, 3, p. 299–302.
5. LAM, S., KENNEDY, T., UNGER, M., et al. Localization of bronchial intraepithelial
neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest, 1998, 113, p. 696–702.
6. SHIBUYA, K., HOSHIMO, H., CHIYO, M., et al. High magnification bronchovideoscopy combined with narrow band imaging could detect capillary loops of angiogenic
squamous dysplasia in heavy smokers at high risk for lung cancer. Thorax, 2003, 58,
p. 989– 995.
7. HERTH, F., EBERHARDT, R. Actual role of endobronchial ultrasound (EBUS).
European Radiology, 2007, 17, p. 1806– 1812.
8. De LEYN, P., STROOBANTS, S., De WEVER, W., et al. Prospective comparative
study of integrated positron emission tomography-computed tomography compared with
remediastinoscopy in the assessment of residual mediastinal lymph node disease after
induction chemotherapy for mediastinoscopy proven stage IIIA-N2 non-small cell lung
cancer: a Leuven Lung Cancer Group study. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 3333– 3339.
9. MAREL, M., SKÁCEL, Z., ŠPÁSOVÁ, I., et al. Diagnostika a léčba nemocných
s plicním karcinomem na oddělení TRN ve FN Motol v letech 1998–2003. Stud
Pneumol Phthiseol, 2004, 64, s. 289– 294.
10. TRAVIS, WD., COLBY, TV., CORRIN, B., et al. Histopatological typing of lung
and pleural tumours. Berlin Springer-Verlag, 1999.
11. HORIIKE, A., KIMURA, H., NISHIO, K., et al. Detection of Epidermal Growth
Factor Receptor Mutation in Transbronchial Needle Aspirates of Non-Small Cell Lung
Cancer. Chest, 2007, 131, p. 1628–1634.
12. ROSENFELD, N., AHARONOV, R., MEIRI, E., et al. MicroRNAs accurately identify cancer tissue origin. Nature Biotechnology, 2008, 26, p. 462– 469.
13. LEBANONY, D., BENJAMIN, H., GILAD, S., et al. Diagnostic Assay Based on
hsa-miR-205 Expression Distinguishes Squamous From Non-Squamous Non-SmallCell Lung Carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1– 8.
14. MOUNTAIN, CF. Revisions in the international system for staging lung cancer.
Chest, 1997, 111, p. 1710– 1717.
15. GOLDSTRAW, P. IASLC Staging Manual in Thoracic oncology. IASLC publication, Editorial RxPress, USA, 2009, 163 p.
16. DOUILLARD, JY., ROSELL, R., De LENA, M., et al. Adjuvant vinorelbin plus cisplatin in patients with completely resected stage IB-IIIA lung cancer. (Adjuvant Navelbin
International Trialist Association ANITA): a randomized trial. Lancet Oncology, 2006,
7, p. 719–727.
17. WINTON, T., LIVINGSTON, R., JOHNSON, D., et al. Vinorelbine plus cisplatin vs.
observation in resected non-small-cell lung cancer. Report of National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group and National Cancer Institute of the United States
Intergroup JBR.10. N Engl J Med, 2005, 352, p. 2589– 2597.
18. Le CHEVALIER, T., DUNANT, A., ARRIAGADA, RB., et al. Long-term results of
the International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) evaluating adjuvant cisplatin-based
chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2008, 26,
(Suppl.; abstr 7507).
19. SHEPHERD, FA., JOHNSTON, MR., PAYNE, D., et al. Randomized study of
chemotherapy and surgery versus radiotherapy for stage IIIA non-small-cell lung cancer. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group Study. Br J Cancer,
1998, 78, p. 683– 685.
20. BERGHMANS, T., PAESMANS, M., MEERT, AP., et al. Survival improvement
in resectable non-small-cell lung cancer with (neo) adjuvant chemotherapy: Results of
a meta-analysis of the literature. Lung Cancer, 2005, 49, p. 13–23.
21. HANNA, NH., SHEPHERD, FA., ROSELL, R. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated
with chemotherapy. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 1589–1597.
22. SCHILLER, JH., HARRINGTON, D., BELANI, CO., et al. Comparison of four
chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med,
2002, 346, p. 92–98.
23. DEPIERRE, A., Von PAWEL, J., HANS, K., et al. Evaluation of topotecan
(Hycamtin™) in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase II study.
Lung Cancer, 1997, 18, Suppl. 1, p. 35.
24. ZEMANOVÁ, M. Místo radioterapie v léčbě karcinomu plic. Onkologie, 2009, 3,
s. 281–284.
25. DILLMAN, RO., SEAGREN, SL., PROPERT, KJ., et al. A randomized trial of
induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 1999, 323, p. 940–945.
26. ZIMMERMAN, RD., PARK, C., KAVANAGH, BD. The North American Experience
with Stereotactic Body Radiation Therapy in Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac
Oncol, 2007, 2, Suppl. 3, p. S101–S112.
27. LEE, CB., STINCHCOMBE, TE., ROSENMAN, JG., et al. Therapeutic advances in
local-regional therapy for stage III non-small-cell lung cancer: evolving role of dose-escalated conformal (3-dimensional) radiotherapy. Clin Lung Cancer, 2006, 8, p. 159–202.
28. BAUMANN, M., HERMANN, T., KOCH, R., et al. Final results of the randomized
phase III CHARTWEL-trial (ARO 97-1) comparing hyperfractionated-accelerated vs
conventionally fractionated radiotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur
Cancer, 2009, 4, Suppl. 7, (4LBA).
29. HUBER, RM., FISCHER, R., HAUTMANN, H., et al. Does additional brachytherapy improve the effect of external irradiation? A prospective, randomized study in
central lung tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38, p. 533–540.
30. ERNST, A., et al. Interventional Pulmonary Procedures Guidelines from the
American College of Chest Physicians. Chest, 2003, 123, p. 1693–1717.
31. BOLLIGER, CT., et al. ERS/ATS statement on interventional pulmonology. Eur
Respir J, 2002, 19, p. 356–373.
32. SKŘIČKOVÁ, J., BABIČKOVÁ, L., KADLEC, B. Biologická léčba
nemalobuněčného karcinomu plic. Farmakoterapie, 2009, 5, p. 468–478.
33. ZATLOUKAL, P. Biologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic. Onkologie,
2009, 3, p. 292–296.
34. ROSELL, R., MORAN, T., QUERALT, C., et al. Screening for Epidermal Growth
Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N Engl J Med, 2009, 361, p. 958–967.
35. SHEPHERD, FA., et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med, 2005, 353, p. 123–132.
36. SANDLER, A., GRAY, R., PERRY, MC., et al. Paclitaxcel-Carboplatin alone or with
bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2007, 355, p. 2542–2550.
37. HIRSCH, FR., SPREAFICO, A., NOVELLO, S., et al. The Prognostic and
Predictive Role of Histology in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Journal of
Thoracic Oncology, 2008, 3, p. 1468–1481.
38. KLEIN, J. Chirurgická léčba rakoviny plic. Onkologie, 2009, 3, p. 277–280.
39. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small
cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52
randomised clinical trials. BMJ, 1995, 311, p. 899–909.
40. STRAUSS, GM., HERNDON, J., MADDAUS, M., et al. Randomized clinical
trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in
focus
Stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): report of Cancer and Leukemia Group B
(CALGB) protocol 9633 (abstr). J Clin Oncol, 2004, 22, p. 7019.
41. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatinbased adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung
cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 351–360.
42. PIGNON, JP., TRIBODET, H., SCAGLIOTTI, GV., et al. Lung adjuvant cisplatin
Evaluation: A pooled analysis by the LACE collaborative group. J Clin Oncol, 2008,
26, p. 3552–3559.
43. Le CHEVALIER, T., ARRIAGADA, R., LE PECHOUX, C., et al. Cisplatin-based
adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 351–360.
44. DEPIERRE, A., MILLERON, B., MORO-SIBILOT, D., et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except
T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 247– 253.
45. PORT Metaanalysis Trialist Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell
lung cancer: Systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine
randomised controlled trials. Lancet, 1998, 352, p. 257–263.
46. BUENO, R., RICHARDS, WG., SWANSON, SJ., et al. Nodal stage after induction therapy for stage IIIA lung cancer determines patient survival. Ann Thorac Surg,
2000, 70, p. 1826–1831.
47. ANDRE, F., GRUNENWALD, D., PIGNON, JP. et al. Survival of patients with
resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 2981–2989.
48. ROBINSON, LA., RUCKDESCHEL, JC., WAGNER, H. Jr., STEVENS, W. Treatment
of Non-small Cell Lung Cancer-Stage IIIA. Chest, 2007, Suppl.132, p. 243S–265S.
49. EL-BAYOUMI, E., et al. Bronchoscopy for the Diagnosis and Staging of Lung
Cancer. Semin Respir Crit Care Med, 2008, 29, p. 261–270.
50. MARTINI, N., KRIS, MG., FLEHINGER, BJ., et al. Preoperative chemotherapy
for stage IIIa (N2) lung cancer: The Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann
Thorac Surg, 1993, 55, p. 1365–1374.
51. PISTERS, KM. Induction chemotherapy in early-stage non-small-cell lung cancer.
Curr Oncol Rep, 2003, 5, p. 307–308. 52. ROSELL, R., GOMEZ-CODINA, J., CAMPS, C., et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 1994, 330, p. 153–158.
53. ROTH, JA., ATKINSON, EN., FOSSELLA, F., et al. Long-term follow-up of
patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and
surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell-lung cancer. Lung
Cancer, 1998, 21, p. 1–6.
54. D´CUNHA, J., CORFITS, AL., HERNDON, JE., et al. Molecular staging of lung
cancer: real-time polymerase chain reaction estimation of lymph node micrometastatic
tumor cell burden in stage I non-small cell lung cancer: preliminary results of Cancer and
Leukemia Group B Trial 9761. J Thorac Cardiovasc Surg, 2002, 123, p. 484–491.
55. PECK, K., SHER, Y., SHIH, J., et al. Detection and quantitation of circulating
cancer cells in the peripheral blood of lung cancer patients. Cancer Res, 1998, 58,
p. 2761–2765.
56. ROBERTS, JR., EUSTIS, C., DEVORE, R., et al. Induction chemotherapy increases perioperative complications in patients undergoing resection for non-small-cell
lung cancer. Ann Thorac Surg, 2001, 72, p. 885–888.
57. EBERHARDT, W., STUSCHKE, M., STAMATIS, G. Preoperative chemoradiation
approaches to locally advanced non-small-cell lung cancer: one man’s pride, another
man’s burden? Annals of Oncology, 2004, 15, p. 365–367.
58. VOLTOLINI, L., LUZZI, L., GHIRIBELLI, C., et al. Results of induction chemotherapy followed by surgical resection in patients with stage IIIA (N2) non-small cell
lung cancer: the importance of the nodal down-staging after chemotherapy. Eur J
Cardiothorac Surg, 2001, 20, p. 1106–1112.
59. BETTICHER, DC., SCHMITZ, SH., TOTSCH, M., et al. Mediastinal lymph node
clearance after docetaxel-cisplatin neoadjuvant chemotherapy is prognostic of survival
in patients with stage IIIA pN2 non-small-cell lung cancer: a multicenter phase II trial. J
Clin Oncol, 2003, 21, p. 1752–1759.
60. ELIAS, AD., SKARIN, AT., LEONG, T., et al. Neoadjuvant therapy for surgically
staged IIIA N2 non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer, 1997, 17, p. 147–161.
61. Van MEERBEECK, J., KRAMER, G., Van SCHIL, et al. Randomized controlled
trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2
non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst, 2007, 99, p. 442–450.
62. FELIP, E., ROSELL, R., MASSUTI, B. The NATCH trial: Observations on the neoadjuvant arm. of Clinical Oncology, 2007 ASCO, Annual Meeting Proceedings Part I,
Vol 25, 18S Suppl. 7578.
63. KOLEK, V., GRYGARKOVA, I., HAJDUCH, M., KLEIN, J., et al. Long term
follow-up of neoadjuvant-adjuvant combination treatment of IIIA stage non- small-celllung cancer: Results of neoadjuvants of carboplatin/vinorelbin and carboplatin/paclitaxel regiment combined with selective adjutant chemotherapy according to in- vitro
chemoresistance test. Papers, 2008, 152, p. 259–.
64. LALLY, BE., ZELTERMAN, D., COLASANTO, JM., et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results diabase. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 2998–3006.
65. OKAWARA, G., UNG, YC., MARKMAN, BR., et al. Postoperative radiotherapy in
stage II or IIIA completely resected non-small cell lung cancer: a systematic review and
practice guideline. Lung Cancer, 2004, 44, p. 1–11.
66. PFISTER, DG., JOHNSON, DH., AZZOLI, CG., et al. American Society of Clinical
Oncology treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: Update
2003. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 330–363.
67. AUPÉRIN, A., LE PÉCHOUX, C., PIGNON, JP., et al. Meta-Analysis of Cisplatin/
carboplatin based Concomitant Chemotherapy in non-small-cell Lung Cancer (MAC3LC) Group. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patiens
with locally advanced non-small cell lung cancer (NS-CLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol, 2006, 17, p. 473–483.
68. SCAGLIOTTI, GV., PARIKH, P., PAVEL, J., et al. Phase III Study Comparing
Cisplatin Plus Gemcitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive
Patiens with Advanced-Stage Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2008, 26,
p. 3543–3551.
69. BELANI, CP., BRODOWICZ, T., CIULEANU, T., et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A
randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin
Oncol, 2009, 27, 18S.
70. SCAGLIOTTI, G., HANNA, N., FOSSELLA, F., et al. The Differential Efficacy of
Pemetrexed According to NSCLC. Histology: A Review of Two Phase III Studies. The
Oncologist, 2009, 14, p. 253–264.
71. SKŘIČKOVÁ, J. Postavení chemoterapie v léčbě karcinomu plic. Onkologie,
2009, 3, s. 285–291.
72. AUPÉRIN, A., ARRIAGADA, R., PIGNON, JP., et al. Prophylactic cranial irradiation for patiens with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial
Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med, 1999, 341, p. 476–484.
73. SLOTMAN, B., FAIVRE-FINN, C., KRAMER, G., et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. EORTC Radiation Oncology Group and
Lung Cancer Group. N Engl J Med, 2007, 357, p. 664–672.
74. TISSEO, M., ARDIZZONI, A. Current Status of Second-Line Treatment and Novel
Therapies for Small Cell Lung Cancer SCLC. J Thorax Oncol, 2007, 2, p. 764–772.
75. Von PAWEL, J., SCHILLER, JH., SHEPHERD, FA., et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell
lung cancer. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 658–667.
76. Von PAWEL, J., GATZEMEIER, U., PUJOL, JL., et al. Phase II Comparator
Study of Oral Versus Intravenous Topotecan in Patients With Chemosensitive SmallCell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2001, 19, p. 1743–1749.
77. WAHIDI, MM., HERTH, FJ., ERNST, A., et al. State of the Art Interventional
Pulmonology. Chest, 2007, 131, p. 261–274.
78. BOLLIGER, CT. Therapeutic bronchoscopy with immediate effect: laser, electrocautery, argon plasma coagulation and stents. Eur Respir J, 2006, 27, p. 1258–1271.
79. SHULMAN, L., LAWRENCE, W., OST, J., et al. Advances in Bronchoscopic
Diagnosis of Lung Cancer. Curr Opin Pulm Med, 2007,13, p. 271–277.
80. PUE, CA., PACHT, ER. Complications of fiberoptic bronchoscopy at a university
hospital. Chest, 1995, 107, p. 430–432.
81. STOLLER, J. Diagnosis and management of massive hemoptysis: a Review.
Respir Care, 1992, 32, p. 564–581.
82. KOLEK, V., MAREK, O. Naše zkušenosti s aplikací tracheobronchiálních stentů.
Stud Pneumol Phthiseol, 1997, 57, s. 211–213.
83. PEŠEK, M., SKŘIČKOVÁ, J., KOLEK, V., et al. Výsledky klinického hodnocení
účinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu časného přístupu u nemalobuněčného
karcinomu plic v České republice. Stud Pneumol Phthiseol, 2009, 69, s. 63–69.
84. THATCHER, N., et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised,
placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer).
Lancet, 2005, 4, 366(9496), p. 1527–1537.
85. PIRKER, R., SZCZESNA, J., von PAWEL, M., et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label
randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525-1531.
86. GIACCONE, G., HERBST, RS., MANEGOLD, C., et al. Gefitinib in combination
with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial:
INTACT 1. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 777–784.
87. HERBST, RS., GIACCONE, G., SCHILLER, JH., et al. Gefitinib incombination
with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial:
INTACT 2. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 785–794.
88. GATZEMEIER, U., PLUZANSKA, A., SZCZESNA, A., et al. Phase III study of
erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell
lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol, 2007, 25,
p. 1545–1552.
89. HERBST, RS., PRAGER, D., HERMANN, R., et al. TRIBUTE: a phase III
trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel
chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2005, 23,
p. 5892–5899.
90. MOK, TS., et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma.
N Engl J Med, 2009, 361, p. 947–957.
91. FUKUOKA, M., YANO, S., GIACCONE, G., et al. Multiinstitutional randomized
phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell
lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol, 2003, 21, p. 2237–2246.
92. GRIDELLI, P., MAIONE, V., CASTALDO, J., et al. Gefitinib in elderly and unfit
patients affected by advanced non-small-cell lung cancer. Journal of Cancer, 2003,
89, p. 1827–1829.
focus
93. KIM, ES., HIRSCH, V., MOK, T., et al. Gefitinib versus docetaxel in previously
treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet,
2008, 372, p. 1809–1818.
94. CAPPUZZO, F., CINLEANU, T., STELMARK, L., et al. SATURN: A doubleblind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following
nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced
NSCLC (abstr.) Thorax Oncol, 2009, 27, S407.
95. CAPPUZZO, F., COURDERB, BP., WIERZBICKI, R., et al. Efficacy and safety
of erlotinib as first-line maintenance in NSCLC following non-progression with chemotherapy: results from the phase III SATURN study (abstr.). J Thorax Oncol, 2009,
4, S348.
96. MILLER, VA., O´CONNOR, P., COH, C., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or
without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of
locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)(abstr.).
J Clin Oncol, 2009, 27, S18.
97. SANDLER, A., et al. Treatment Outcomes by Tumor Histology in Eastern
Cooperative Group (ECOG) Study E4599 of Bevacizumab (BV) with Paclitaxel/
Carboplatin (PC) for Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC). Journal of
Thoracic Oncology, 2008, 3, Suppl. 4, Abstr. 133.
98. RECK, M., von PAWEL, J., ZATLOUKAL, P., et al. Phase III trial of cisplatin plus
gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous
non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1227–1234.
99. MANEGOLD, C., et al. BO17704 (AVAIL): a phase III randomised study of first-line
bevacizumab combined with cisplatin/ gemcitabine (cg) in patients (pts) with advanced
or recurrent non-squamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2008: Ann
Oncol, 2008, 19, Suppl. 8 – abstr. LBA1.
100. LASKIN, J., GARRIDO, P., THATCHER, N., et al. MO19390 (SAiL): first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) – outcome
by chemotherapy regimen. Abstracts 13th World Conference on Lung Cancer – C2.5.
101. TAN, EM. Subset analysis of a phase III trial comparing two platinum-based
doublets: i. v. oral vinorelbine (NVB) vs. docetaxel (DTX) impact of histology on response and survival in adminanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO, 2009,
p. 9078.
102. HORIIKE, A., KIMURA, H., NISHIO, K., et al. Detection of Epidermal Growth
Factor Receptor Mutation in Transbronchial Needle Aspirates of Non-Small Cell Lung
Cancer. Chest, 2007, 131, p. 1628–1634.
103. OLAUSSEN, KA., DUNNANT, A., FOURET, P., et al. DNA repair by ERCC1 in
non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med,
2006, 355, p. 983–991.
104. ZHENG, Z., CHEN, T., LIX, S., et al. DNA Synthesis and repair genes RRM1 and
ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med, 2007, 356, p. 800–811.
105. KIM, YCH., KIM, KS., OH, IJ., et al. Response to gemcitabine-platinum chemotherapy by single nucleotide polymorphisms (SNPS) of RRM1 and ERCC1 genes in patients
with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol, 2009, 4, Suppl. 1, S554.
106. LYNCH, TJ., BELL, DW., SORDELLA, R., et al. Activating Mutations in the
Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung
Cancer to Gefitinib. The New England Journal of Medicine, 2004, 350, p. 2191–2193.
107. PAEZ, JG., JÄHNE, PA., LEE, JC., et al. EGFR Mutations in Lung Cancer:
Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy. Science, 2004, 304, 5676, p.
1497–1500.
108. BRUGGER, W., TRILLER, N., BLASINSKA, M., et al. Molecular markers and
clinical outcome with erlotinib: results from the phase III placebo-controlled SATURN
study of maintenance therapy for advanced NSCLC. Abstracts 13th World Conference
on Lung Cancer – 2009, B9.1.
109. ZHAN, P., WANG, J., LV, X., et al. Prognostic Value of Vascular Endothelial
Growth Factor Expression in Patients with Lung Cancer: A Systematic Review with
Meta-Analysis. J Thorac Oncol, 2009, 4, p. 1094–1103.
110. LASKIN, JJ., PUGH, T., JACKSON, CM., et al. Transcriptome-wide mutation discovery in patients in a phase II clinical trial of first-line erlotinib for clinically selected patients
with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27, 15s (abstr. 8102).
111. CLARK, GM., ZBOROWSKI, DM., SANTABARBORA, P., et al. Smoking history and epidermal growth factor receptor expression as predictors of survival benefit from erlotinib for patients with non-small-cell lung cancer in the National Cancer
Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21. Clin Lung Cancer, 2006, 7,
p. 389–394.
e-mail: vítě[email protected]

Karcinom plic - ČARO - Česká aliance proti chronickým respiračním

Transkript

Podobné dokumenty

Monoclonal Mouse Anti-Human COX-2 Clone CX-294 Kód

C34SCLC

zásady cytostatické léčby maligních

Speciální aktualizace z roku 2011 navazující na Aktualizaci

anotace přijatých projektů soutěže iga 2013

Klinicky relevantní lékové interakce v onkologii

zásady cytostatické léčby maligních

zásady cytostatické léčby maligních

ZÁKLADNÍ DATA O DÝCHÁNÍ

Atopický ekzém - Ústav imunologie a alergologie

Zde - PROTON THERAPY CENTER

Fosfolipáza A2

2. zhoubný novotvar bronchu a plíce (c34)

Program kongresu s abstrakty

Tarceva

Carboplatin Accord 10mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Tarceva registrována v 1. linii léčby nemalobuněčného karcinomu