intoxikace alkoholy

INTOXIKACE ALKOHOLY
Jaroslav Racek, ÚKBH LF UK a FN v Plzni
Etanol
Vstřebávání alkoholu
Zpomaluje
• nízká teplota nápoje
• vysoký obsah cukru v nápoji (váže na sebe
vodu)
• tučné jídlo (pomalu se vyprazdňuje žaludek)
Zrychluje
• oxid uhličitý (perlivá vína, sodovka)
Rychlost odbourávání alkoholu
Muži odbourají za hodinu
1 gram alkoholu / 10 kg tělesné hmotnosti
Ženy
0,85 gramu alkoholu / 10 kg tělesné
hmotnosti
Pomaleji odbourávají alkohol i děti, dále
staří a nemocní jedinci
Příklad
Muž, 80 kg, dá si tlačenku, vypije během krátké doby
dvě 10 % piva a velký rum
Kolik přijme alkoholu?
10% pivo obsahuje asi 3,33 hmotnostních % alkoholu,
v 1 l tedy 33,3 g alkoholu
Lihoviny mají 40 objemových % alkoholu, v 50 ml je
20 ml = 16 g alkoholu
Počítejme, že 10 % alkoholu se nevstřebalo. Přijal tedy:
0,9 x (33,3 + 16) = 44,4 g alkoholu
Metabolizuje 1 g alkoholu na 10 kg hmotnosti za hodinu,
tj. 8 g/h; na spálení 44,4 g alkoholu bude tedy
potřebovat 5,5 h
Metabolismus alkoholu
Jaké jsou cesty odbourávání alkoholu?
• Alkoholdehydrogenáza
• Mikrosomální ethanol oxidující systém
(MEOS)
• Kataláza
• Neoxidační metabolismus
Dvě cesty oxidace etanolu
etanol
NAD+
NADPH + H+
MEOS
O2 -
ADH
NADH + H+
NADP
acetaldehyd
NAD+
O2 -
aldehydoxidáza
xantinoxidáza
ALDH
NADH + H+
acetát
Systém alkoholdehydrogenázaaldehyddehydrogenáza (I)
• oxiduje alkohol přes acetaldehyd na acetát
• využívá koenzym NAD+, který redukuje
na NADH (ten se využije na přeměnu
pyruvát → laktát)
• je hlavní cestou oxidace alkoholu
• alkoholdehydrogenáza je obsažena
zejména v játrech
• nedá se indukovat
Systém alkoholdehydrogenázaaldehyddehydrogenáza (II)
• je známo 7 typů ADH, některé snad mají
vztah k větší náchylnosti k alkoholismu
• ADH je nespecifická, katalyzuje i oxidaci
jiných alkoholů – metanolu či etylénglykolu
• na činnost ADH navazuje další enzym –
aldehyddehydrogenáza
Systém alkoholdehydrogenázaaldehyddehydrogenáza (III)
• mutace aldehyddehydrogenázy
u mongoloidní rasy vedou k nižší toleranci
alkoholu
• inhibitor aldehyddehydrogenázy
Antabus je užíván v odvykací léčbě
(blokuje odbourávání acetaldehydu, ten
je 50x toxičtější než alkohol)  zrudnutí,
zrychlení srdeční činnosti, nevolnost,
bolest hlavy, zvracení
MEOS – microsomální etanoloxidující systém
• alternativní cesta přeměny alkoholu na
acetaldehyd, u normálních jedinců hraje
vedlejší roli
• u alkoholiků přebírá hlavní úlohu: u nich je
indukována syntéza cytochromu P450, zejm.
izoenzymu CYP2EI
• mění NADPH na NADP+
• produkuje volné radikály (superoxid O2.-), stejně
i při další oxidaci acetaldehydu
Rizikové faktory poškození
jater alkoholem
• množství alkoholu
• způsob pití – denně, bez jídla
• typ nápoje („tvrdý alkohol“)
• kouření
• vysoký BMI (obezita)
• nedostatečná výživa (bílkoviny, stopové prvky, vitamíny)
• hepatitida C
• ženské pohlaví
• genetické vlivy (mutace genů pro ADH a ALDH)
Laboratorní změny u akutní
otravy alkoholem.





snížení hladiny glukózy
zvýšená tvorba kyseliny mléčné (redukce
pyruvátu NADH), metabolická acidóza
zvýšení kyseliny močové (snižuje se její
vylučování močí)
vyplavení jaterních enzymů, zejména
alaninaminotransferázy (ALT)
zvýšení osmolality (osmolal gap)
Typické známky chronického
příjmu alkoholu (alkoholismu)
• zvýšení aktivity γ-glutamyltransferázy (GGT)
• zvýšení koncentrace bezsacharidového
transferinu (carbohydrate-deficient
transferrin, CDT): podíl molekul transferinu
s 1 – 2 navázanými molekulami kyseliny
sialové > 2 % (> 40 – 60 g alkoholu /den
po dobu 4 týdnů)
• zvětšený střední objem erytrocytů
CDT (= disialo + monosialotransferin)
15 %
75 – 80 %
<2%
5%
Další známky chronického
příjmu alkoholu (alkoholismu)
• porucha metabolismu lipidů:
zvýšení koncentrace VLDL,
triacylglycerolů, chylózní sérum
• porucha výživy (malnutrice):
nedostatečný přívod bílkovin, vitamínů,
stopových prvků aj.
Lze odhalit příjem alkoholu,
když už není v krvi ani v dechu?
Ano
• v moči se vylučují látky, které jsou
etylované, např. etylglukuronid
• přetrvávají pozitivní 2 – 4 dny
• vhodné pro osoby v odvykací léčbě
po víkendové propustce
Kazuistika – etylismus
• 42-letý muž; bolest v epigastriu, nauzea, nechutenství,
hubnutí; v anamnéze alkoholismus (pivo), užívá delší
dobu clindamycin (Dalacin)
Alkohol v posledních týdnech popírá
USG: pokročilá chronická hepatopatie, iritaci pankreatu
nelze vyloučit
• Laboratorní testy:
TG >130 mmol/l, ostatní po vyčeření séra (Lipoclear):
bilirubin 53 µmol/l, AST 5,4 µkat/l, ALT 2,9 µkat/l, ALP 7,2
µkat/l, GGT 63,4 µkat/l, α-AMS 0,6 µkat/l, CK i myoglobin
normě, MCV 105 fl
CDT 6,4 % (< 2,0 %)
U-etylglukuronid > 2,0 mg/l (< 0,5 mg/l)
Metanol
Otrava metanolem
• Nedá se odlišit od etanolu vzhledem, chutí
ani čichem
• Min. toxická dávka 0,1 ml/kg
• Letální dávka 1 – 2 ml/kg
• Při současném požití etanolu se tyto dávky
významně zvyšují
• Vyskytují se „epidemie“, ale i sporadické
otravy
Metabolismus metanolu
• Oxiduje se přes formaldehyd na kyselinu
mravenčí
• Rozvíjí se těžká metabolická acidóza
• Kyselina mravenčí
- těžce poškozuje zrakový nerv →
nevratná slepota
- inhibuje cytochrom c-oxidázu →
laktátová acidóza
Laboratorní vyšetření při otravě
metanolem
• Nejprve nejdeme „osmolality gap“ – rozdíl
mezi měřenou a vypočtenou osmolalitou
• S rozvojem metabolické acidózy roste
i anion gap
• Zprvu je pozitivní metanol, později nacházíme
kyselinu mravenčí
• Vyšetřujeme tedy osmolalitu, ABR, minerály,
laktát, dále renální a jaterní testy podle
potřeby
Farmakokinetické údaje
• Vrchol koncentrace metanolu 0,5 – 1,5 h
po požití
• Poločas eliminace 8 – 28 h (v průměru
12 h); prodlužuje se při současném požití
etanolu a zkracuje při hemodialyzační léčbě
• Obdobně zprvu je pozitivní metanol, později
nacházíme kyselinu mravenčí (vrchol 1 – 2
dny po požití)
Toxické koncentrace
• Koncentrace metanolu:
100 – 200 mg/l: oční příznaky
200 mg/l: postižení CNS
400 mg/l: těžká až velmi těžká otrava
800 mg/l: velmi těžká až smrtelná otrava
• Koncentrace kyseliny mravenčí
> 200 mg/l: oční příznaky
> 500 mg/l: těžká otrava, acidóza
Etylénglykol
CH2OH
CH2OH
Otravy etylénglykolem
• Etylénglykol – v nemrznoucích kapalinách
(Fridex); oxiduje se na řadu produktů, mj.
na kyselinu glyoxalovou a šťavelovou. Silný
pokles pH krve, poškození ledvin
• V moči bývá záplava krystalů šťavelanu
(oxalátu) vápenatého
• Najdeme „osmolality gap“, později i anion gap
• Hrozí pokles ionizovaného vápníku (váže
ho kyselina šťavelová)
Krystaly oxalátu vápenatého
dihydrát
monohydrát
Léčba otravy
metanolem a etylénglykolem
Toxické nejsou vlastní alkoholy, ale jejich oxidační
produkty, vznikající z alkoholů účinkem
alkoholdehydrogenázy; principem léčby je:
• Inhibice alkoholdehydrogenázy (ADH)
nabídneme-li jí vhodnější substrát (etanol) nebo
podáme-li inhibitor (fomepizol), přestanou vznikat
toxické produkty z metanolu či etylénglykolu
Afinita k ADH: metanol:
1
etanol:
15
fomepizol: 8 000
Léčba otravy
metanolem a etylénglykolem
• Hemodialýza – malé ve vodě rozpustné
molekuly se procházejí dialyzační membránou
• Toxickou kyselinu mravenčí pomáhá oxidovat
kyselina listová (Acidum folicum nebo lépe
redukovaná forma Leucovorin); T½ oxidace
na H2O a CO2 je cca 20 h
Schéma oxidace alkoholů
HCH2OH
metanol
HCHO
formaldehyd
HCOOH
kyselina mravenčí
CH3CH2OH
etanol
CH3CHO
acetaldehyd
CH3COOH
kyselina octová
CH2OH
CHO
COOH
CH2OH
COOH
COOH
etylénglykol
kyselina glyoxalová
kyselina šťavelová
Etanol jako lék
HCH2OH
metanol
ADH
CH3CH2OH
etanol
CH2OH
CH2OH
etylénglykol
ADH
HCHO
formaldehyd
HCOOH
kys. mravenčí
CH3CHO
acetaldehyd
CH3COOH
kys. octová
CHO
COOH
COOH
COOH
kys. glyoxalová
kys. šťavelová
Netoxický „Fridex“
Etylénglykol nahrazen propylénglykolem:
CH3
CH3
oxidace
CHOH
CHOH
CH2OH
COOH
propylénglykol
kyselina mléčná
Kyselina mléčná je běžný metabolit, konečný
produkt anaerobní glykolýzy
Vývoj laboratorních výsledků
u otravy metanolem
Metanol
g/l
Formiát
mmol/l
Etanol
g/l
Laktát
mmol/l
mmol/kg
1,87
11,3
0,0
9,5
2
11,7
1,8
4
4,8
8
Hodina
0
11
0,64
14
18
stopy
pH
pCO2
kPa
HCO3mmol/l
BE
mmol/l
ΔOsm.
mmol/l
AG
mmol/l
376
6,66
3,21
3,6
-35,7
82,4
43,2
-
-
7,16
8,92
19,0
-6,6
-
-
0,9
6,2
-
7,15
4,51
12,1
-16,4
-
36,1
1,1
0,78
2,3
344
7,43
5,21
25,9
1,9
-
18,4
0,4
-
-
-
7,43
5,19
26,9
2,9
-
-
0,0
-
2,0
342
7,40
5,96
26,7
2,7
-
14,9
0,0
1,3
-
-
-
-
-
-
-
-
Osmol.
Robert Bocek, Petr Kubáň, František Foret, Miroslava Gabzdylová, nemocnice Havířov
Děkuji za pozornost
[email protected]