aieop-bfm all 2009 international collaborative treatment

Transkript

AIEOP-BFM ALL 2009 : International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with ALL
EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 – 15.5.2011
-1
-
AIEOP-BFM ALL 2009
INTERNATIONAL COLLABORATIVE TREATMENT PROTOCOL FOR
CHILDREN AND ADOLESCENTS
WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA;
EudraCT Number: 2007-004270-43
APPENDIX - CZECH REPUBLIC; verze 3 – 15.5.2011
-2
-
Obsah
3
1
Logistika vyšetření............................................................................................................... 4
4
1.1
Diagnostika ............................................................................................................ 4
5
1.2
Žádanka CLIP, žádanka morfologie ....................................................................... 8
6
1.3
Monitoring ASP .....................................................................................................10
7
1.3.1 Tabulky odběrů................................................................................................... 12
8
1.3.2 Žádanka - odběry asparaginase ......................................................................16
9
1.3.2 Žádanka -Asparaginase - Medac ....................................................................18
10
Základní formuláře ............................................................................................................. 19
2
11
2.1
Registrační formulář ..............................................................................................19
12
2.2
Formulář základních údajů ....................................................................................20
13
2.3
Formulář nežádoucích příhod ...............................................................................23
14
Informované souhlasy ..................................................................................................... 244
3
15
3.1
Informace pro rodiče a zákonné zástupce .............................................................24
16
3.2
Informace pro pacienty nad 15 let .........................................................................31
17
3.3
Informace pro pacienty 12-15 let ...........................................................................38
18
3.3
Informace pro pacienty 8-11 let .............................................................................42
19
3.4
Informace pro pacienty pod 8 let ...........................................................................47
20
3.5
Souhlas s léčbou podle studie...............................................................................49
21
3.6
Protokol o vstupním pohovoru...............................................................................50
22
3.7
Informace a souhlas - nakládání s osobními daty..................................................51
23
3.8
Informace a souhlas s randomizací R1 .................................................................55
24
3.9
Informace a souhlas s randomizací R2 .................................................................57
25
3.10
Informace a souhlas s randomizací RHR ................................................................59
26
3.11
Informace a souhlas s doprovodným projektem ....................................................61
27
4
Randomizace ...................................................................................................................... 62
28
4.1
Randomizace R1 ..................................................................................................62
29
4.2
Randomizace R2 ..................................................................................................63
30
4.3
Randomizace RH ...................................................................................................64
31
Hlášení závažných příhod, toxicita, dokumentace léčby ................................................ 65
5
32
Hlášení SAE, doprovodný komentář .....................................................................66
5.1
SAE formulář (vč. follow up) ..................................................................................70
33
34
5.2
Dokumentace SAE - hlášení po ukončení jednotlivých bloků ................................72
35
5.3
Hlášení toxicit R1, R2, RH ....................................................................................73
36
5.3.4
Dokumentace udržovací léčby ..............................................................................76
37
5.3.5
Dokumentace podání intenzivní léčby ...................................................................77
38
5.3.6
Dokumentace labor. náběrů u randomizovaných pacientů - R2,RHR......................78
39
Léčba
6
............................................................................................................................... 79
40
6.1
Schéma léčby .......................................................................................................78
41
6.2
Terapeutické listy ..................................................................................................80
-3
-
3
4
6.3
Leucovorin rescue plan .......................................................................................115
5
7
Seznam použitých zkratek............................................................................................... 116
6
8
Toxicita ............................................................................................................................. 118
7
9
Podpůrná léčba, podpůrná opatření ............................................................................... 132
8
10
Závažné komplikace a stavy nouze ................................................................................ 146
9
11
Diagnostika a přeprava materiálu ................................................................................... 148
10
Příloha 1: Tromboza žilních splavů v indukční terapii - doporučení pro diagnostiku a léčbu .......... 151
11
Příloha 2: Kritéria hodnocení toxicity ............................................................................................. 156
12
Příloha 3 :Seznam zasílaných dokumentů ..................................................................................... 157
13
Příloha 4 :Použitá literatura ........................................................................................................... 158
-4
-
1 Logistika vyšetření
Diagnostika
Povinně
1.1
Diagnóza
Den 8
Den 15
Den 33
Morfologie
(PK/KD/LP)
Léčebná odpověď
& hodnocení
remise
Imunofenotyp
(DNA index, MRN)
6x PK nátěr
6x KD nátěr
2x cytospin B1
6x PK
6x KD*
6x KD
6x PK
6x KD
5 ml EDTA KD
5 ml EDTA PK
10 ml PK*
5 ml KD*
Molekulární
genetika +MRN
5 ml EDTA KD
5 ml EDTA PK
-
-
Cytogenetika
1x PK + 1 KD nátěr
3 ml heparin KD
3 ml heparin PK
-
-
non-HR: den před prot. M a před
prot. II
HR: před každým HR blokem a
každým protokolem III
Referenční centrum
*nepovinně
-
5 ml KD
5 ml PK
5 ml KD
5 ml KD
5 ml KD
5 ml KD
-
-
-5
-
Zasílání vzorků
U některých pacientů může být obtížné odebrat dostatečné množství kostní dřeně. V
těchto případech je třeba postupovat následujícím způsobem: přednost mají v
každém případě obligátní diagnostická vyšetření (cytomorfologie, imunologie, MRD a
molekulár. Genetika a cytogenetika). Pro většinu výzkumných projektů je množství
odebrané periferní krve dostačující. Pokud je podíl blastů v periferii >80%, lze pro
imunologická, molekulár. genetická, cytogenetická a MRD vyšetření využít vzorky
periferní krve.
Při postupném odběru vzorků KD je třeba v jejich odesílání dodržovat následující
pořadí:
1. stříkačka (<0,5ml): nátěry
2. stříkačka:
PCR-MRD  CLIP
3. stříkačka:
Imunofenotypizace/FCM-MRD  CLIP
4. stříkačka:
onkogenetická diagnostika  referenční laboratoř
Doprovodná diagnostika
Vyšetření/kontakt
materiál
1. Cytomorfologie: diagnóza/odpověď na léčbu
Iniciální vyšetření a vyšetření při relapsu (podezření
na relaps):
6 nativních, nebarvených nátěrů krve,
(bez přidání EDTA)
6 nativních, nebarvených nátěrů KD
2 likvor-cytospinové preparáty
den 8:
fakultativně 6 nativních, nebarvených nátěrů KD
den 15:
den 33:
při pancytopenii v periferní krvi den 33 s leukocyty
< 500/µl  odložení punkce KD do zahájení
regenerace KD
nebude-li pacient v remisi d33, je nutné posílat do
referenční laboratoře kontrolní nátěry KD v
časových bodech dle protokolu do dosažení remise
Oddělení klinické hematologie
Alena Houdková
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
Tel: 22443 5127
E-mail: [email protected]
-6
-
materiál
2. PCR-MRN (TCR/Ig-gen rearrangements)
Při leukopenii < 1000/µl podle možností zašlete
min. 10 ml vzorku.
Všichni pacienti:
Iniciální:
min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-KD
min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-krve
den 33:
při pancytopenii v periferní krvi den 33 s leukocyty
< 500/µl  odložení punkce KD do zahájení
regenerace KD
před protokolem M / 1. HR-blokem
Laboratorní centrum Kliniky dětské hematologie a
onkologie
FN Motol a UK 2. LF, V Úvalu 84, Praha 5, 150 06
Vedoucí: Prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D.
Tel: 224436521 (6580) Tel/Fax: 224436521 (6413)
MUDr. Eva Froňková, Ph.D.
Tel: 224436487
non-HR:
před protokolem II a před SCT:
HR:
před HR-blokem, každým protokolem III a před
SCT:
3. Imunofenotypizace, FCM-MRN,
DNA-index
Laboratorní centrum Kliniky dětské hematologie a
onkologie
Tel: 224436521 (6580) Tel/Fax: 224436521 (6413)
MUDr. Ester Mejstříková, PhD.
Tel: 224436477
na relaps):
min. 5 ml EDTA- KD
min. 5 ml EDTA-PK
1 nativní nebarvený nátěr KD
den 15 (FCM-MRN),
min. 5 ml EDTA- KD
min. 5 ml EDTA-PK
D33, před protokolem M:
min. 5 ml EDTA-KD
skladování/transport při pokojové teplotě
4. Cytogenetika/molekulární genetika
(karyotypizace, RT-PCR a příp. FISH pro
TEL/AML1, BCR/ABL, MLL/AF4 a MLL-split-signalFISH)
různé laboratoře
na relaps):
3-5 ml heparinizované KD
3 ml EDTA-KD
6 nativních nebarvených nátěrů KD
při> 80% blastů v periferní krvi je
5 ml heparinizované krve dostačující
skladování/transport při pokojové teplotě
5. TPMT genotypizace
Univ.-Klinikum Schleswig Holstein,
Campus Kiel, Klinik f. Allg. Pädiatrie,
AIEOP-BFM ALL Studienlabor
Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9
D-24105 Kiel
Tel.: 0431-597 7196
Fax: 0431-597 7197
E-Mail: [email protected]
Není třeba materiál navíc, pokud bylo zasláno
dostatečné množství PK pri iniciální diagnóze.
Pro vyšetření je požadován souhlas rodičů s
genetickou analýzou.
6. Asparaginase-monitoring (Asparaginaseaktivita, protilátky, asparagin/glutamin v likvoru)
Prof. Dr. J. Boos
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
krev (sérum):
Všichni pacienti:
- před každou PEG-L-ASP dávkou a také 7 a 14
dnů po ní
-7
-
materiál
Klinische Pharmakologie
Albert-Schweitzer-Straße 33
48129 Münster
Tel.: 0251-834 7865
- likvor: dle tabulky pro určení deplece Asparaginu
1 - 2 ml 1 krve, co nejrychleji (nejpozději do 4 h po
odběru) separovat sérum. Sérum zaslat nechlazené
poštou. Pokud nelze odeslat v den odběru,
skladujte při -20°C (-80°C)
Likvor (vždy paralelně odebrat i sérum!):
Všichni pacienti:
- protokol I den 33 a den 45
- protokol II den 38
pB-ALL/MR, Randomizace R2, experimentální
rameno :
- protokol II den 45
HR Randomizace RHR, experimentální rameno :
- protokol I den 59
1 ml likvor okamžitě na led a co nejrychleji nativně
zamrazit při-80°C (pokud není k dispozici -20°C)
Vzorky likvoru zasílejte kadých 6 měs. po dohodě s
laboratoří - Boos ([email protected]).
7. Vyšetření v biochemických laboratořích
Sérum (klinická chemie):
AST, ALT, bilirubin, amyláza, lipáza
pB-ALL/MR, Rando R2, experimentální rameno
- před každou PEG-L-ASP dávkou a 14 dnů po
poslední PEG-L-ASP- dávce v protokolu II-ASP+
a během udržovací léčby
pB-ALL/MR, Randomizace R2, kontrolní rameno
- protokol II den 36 a týdny 1, 5 a 9 udržovací
léčby
HR, Randomizace RHR, experimentální rameno
- před každou PEG-L-ASP dávkou a 7 dnů po
poslední PEG-L-ASP- dávce v protokolu IBASP+
HR, Randomizace RHR, kontrolní rameno
- den 38 a 52 protokolu IB
další laboratorní vyšetření dle indikace
1
Pokud se v experimentálním rameni R2 kvůli častým odběrům krve vyskytne problém s poddajností cév, mohou
se odběry den 7 po dávce PEG-L-ASP (pokud nejsou zároveň požadována biochemická vyšetření) výjiměčně
provádět kapilárou. V takovém případě je dostatečující množství 200 až 400 µl krve; při nedostatku materiálu
bude vypuštěno vyšetření protilátek proti ASP.
-8
1.2
-
Žádanka CLIP, žádanka morfologie
AIEOP-BFM ALL 2009
Childhood Leukaemia Investigation Prague
Laboratoř molekulární genetiky
Laboratorní centrum Kliniky dětské hematologie a onkologie
Tel: 224436521 (6580) Tel/Fax: 224436521 (6413)
Žádanka k vyšetření minimální reziduální nemoci (MRN)
u dětských pacientů s ALL (AIEOP-BFM ALL 2009)
Příjmení a jméno pacienta
Rodné číslo
Pojišťovna
UPN: ALL09 CZ
Bydliště
PSČ
Datum odběru
Časový bod odběru v průběhu léčby (prosíme zaškrtněte / doplňte):
AIEOP-BFM ALL 2009
Dg
D8
D15
Před SCT
D33 T12
konec udrž. léčby
Po SCT
Jiný časový bod (vypište):
_ měsíc
Odběr v okamžiku susp. RELAPSU
Časový bod odběru v průběhu léčby relapsu (prosíme vypište):
BCP-ALL
Kostní dřeň
Ordinující lékař
Odbornost
T-ALL
Periferní krev
Mozkomíšní mok
IČO
Materiál: 3-5 ml v EDTA, na zkumavce prosíme uvést i druh materiálu (KD, PK)
v pátek doručení do LMG do 12 hodin, později po telefonické domluvě
Vzorky doručit do FN Motol:
Nová budova dětské onkologie/Radioterapeutického oddělení
(mimo hlavní areál-naproti nemocnici Na Homolce)
1. patro, laboratoř CLIP - Cytometrie/LC KDHO,
tel. 22443 6413 (6521, 6477, 6487, 6580)
-9
-
AIEOP-BFM ALL 2009
Oddělení:
OKH FN Motol
V úvalu 84
A. Houdková
Tel.: 420-2-2443 5127
Odesílající oddělení ( razítko ):
Pacient ( Iniciály/UPN )
Centrum
Klin. diagnosa: C 91,0
Krevní obraz ( v den odběru KD ) :
x 109/L Hb
Leuko
g/L
Jméno lékaře:
Materiál:
x 1012/L
Ery
x 109/L
Trombo
Podpis:
KD ( 6x nebarv. nátěr )
DIAGNOSA ( DEN 0 ):
PK ( 6x nebarv. nátěr )
PREDNISON RESPONSE:
PK
PK ( DEN 8 )
KONTROLA REMISE:
KD
KD
Den 8
Den
Likvor
Počet buněk:
Kontamin. krví
Materiál :
Kostní dřeň
Erytropoeza
Granulopoeza
Megakaryocyty
Buněčnost
Periferní krev
Leukem.bb.
PMC
MC
MMC
Morfologie:
Rodné číslo
FAB
Den 15
Den 33
/mm3
Ery:
/mm3
Likvor
MORFOLOGICKÉ HODNOCENÍ
%
Lymfocyty
%
%
Monocyty
%
norm.
snížené
hypocelulární
normocelulární
%
%
%
%
Tyče
Segmenty
Eosinofily
Bazofily
L1
L2
%
%
%
%
Plazmat. bb.
Leukem. bb.
nenalezeny
hypercelulární
Lymfocyty
Monocyty
Plazmat. bb.
Erytroblasty
L3
%
%
%
%
%
/100 bb.
AML
Poznámky :
Datum:
A.Houdková
Prof. MUDr. J.Starý, DrSc.
1.3
- 10
-
Monitoring ASP
Monitorace aktivity
asparaginase
asparaginasy
a
výskytu
protilátek
proti
Monitorace aktivity asparaginasy a event. objevení se protilátek proti podávané
asparaginase je v tomto protokolu jedním z klíčových momentů. Farmakokinetika
asparaginasy je prospektivní studijní otázkou a bude se týkat všech pacientů.
Zpracování vzorků od pacientů v ČR bude probíhat v Laboratoři klinické farmakologie
v Münsteru (prof. Joachim Boss) – Funktionsbereich Klinische Pharmakologie;
adresa – Albert-Schweitzer Straße 33, 48149 Münster, Germany
telefon: 0251/8347865
fax:
0251/8356741
e-mail: [email protected]
Sledování aktivit enzymu bude probíhat v séru a v likvoru.
- materiál a minimální množství: sérum 0,5-1 ml (1-2 ml krve před stočením)
likvor nejméně 100 ul (=0,1 ml)
- zpracování materiálu a uchování:
1. krev – stočit (cca 3000 otáček/10 minut) nejpozději do 4 hodin od odběru při
pokojové teplotě, poté zamrazit při -20°C (při této teplotě stabilní 3 měsíce),
vhodnější zamražení při -80°C - stabilita delší
2. likvor – po odebrání ihned na led a poté co nejdříve zamrazit na -20°C, event.
-80°C (stabilita delší)
V případě traumatické LP (krvavé příměsi v likvoru) je doporučením laboratoře
ihned likvor zamrazit (dále bude v laboratoři bude vyšetřena hladina asparaginase,
asparaginu a hemoglobinu)
Vždy při plánovaném odběru likvoru je nutné odebrat i krev na stočení séra.
- žádanky – jsou součástí Apendixu (str. 16-17)
* Sheet 1 (1.3.2 str. 16) – týká se všech pacientů
* Sheet 2 (1.3.2 str. 17) – je navíc žádankou pro pacienty randomizované do extra
podávání PEG-Asparaginase (randomizace R2 a HR) a týká se odběrů spojených
s těmito dávkami.
- každá žádanka musí být kompletně vyplněna včetně podpisu lékaře, razítka
pracoviště a čsla FAX (nezbytné u úrgentního materiálu´- na toto číslo budou
sdělovány výsledky) a event. e-mailovou adresu – druhý zdroj, na který může být navíc
odeslán výsledek.
Při odesílání úrgentních´ vzorků je laboratoří preferováno ještě upozornění e-mailem
(adresa: [email protected] ) - UPN pacienta, kdy byl vzorek a odkud
odeslán (předmět zprávy: Asparaginase – Monitoring AIEOP-BFM ALL 2000, sample)
- označení zkumavek:
~> kód na zkumavce = kód na příslušné žádance = kód v tabulce odběrů
~> kód: UPN pacienta + S01,S02.... - označení séra (např. 523S02)
+ L01,L02.... - označení moku (např. 523L01)
+ S24+1 (např. 523S241) - plánovaný odběr, který se
ale z důvodu zdržení nekryje s odběrem před
aplikací dle schematu)
- 11
-
+ SA01...... – označení mimořádných náběrů (alergie)
+ SE01….. - označení náběrů při podávání Erwinase
- posílání vzorků: kurýrní službou – plné instrukce včetně telefonního čísla +
zákaznického čísla pro objednávku budou dodány samostatně po uzavření náležité
smlouvy
U všech pacientů (bez ohledu na randomizaci) je plánováno měření aktivity
asparaginasy a anti-asparaginase protilátek v séru v den před podáním PEGAsparaginase a poté za 7 a 14 dnů (týká se všech dávek). V případě, že nenastane
zdržení v podávání jednotlivých dávek PEG-Asparaginase a budou dodrženy dny dané
ve schematu, pak počínaje 2. dávkou PEG-Asparaginase se odběr D14 kryje
s odběrem před podáním léku. V případě zdržení, pak musí být dodrženy všechny
plánované odběry (tj. musí se odebrat krev D14 po aplikaci a poté znovu před novou
aplikací – i kdyby rozdíl byl pouze 1 den)
Odebraný materiál bude uchováván dvěma způsoby:
1. úrgentní odběry´- tj. vzorky, které budou zpracovány jak uvedeno výše, ale
nebudou uchovávány na našich pracovištích. Po stočení krve bude sérum
s příslušnou vyplněnou žádankou odesláno kurýrní službou do Münsteru a výsledky
vyšetření aktivity asparaginasy budou na dané pracoviště sděleny do 1 týdne (faxem).
V případě nízkých hodnot aktivity bude upraven podávaný typ Asparaginase.
Jedná se o tyto vzorky: vzorky odebrané týden (7 dnů) po podání 1. dávky PEGAsparaginse v protokolu II, v každém protokolu III a v každém HR bloku –
v tabulce označené vykřičníky (!15!)
2. ńeurgentní odběry´- jsou všechny ostatní vzorky. Tyto budou zpracovány dle
návodu a uchovávány (zamraženy) na našich pracovištích. Jejich odeslání do
laboratoře bude provedeno v předem domluveném termínu, o kterém budou
jednotlivá pracoviště informována (cca 3-4 x ročně). Pro transport bude nutné
zajištění suchého ledu.
- rozpis jednotlivých odběrů – viz tabulky 1.3.1 na str. 12-15 appendixu – kopii
prosím odešlete spolu se vzorky do FN Motol
- při alergické reakci na PEG-Asparaginase či při klinickém podezření na alergii
se doporučuje měření aktivity asparaginase a protilátek. Odběr krve by měl
proběhnout bezprostředně po reakci (cca 1-2 hodiny po dokončení infuze
s PEG-Asparaginase) a za cca 24 hodin – tj. většinou před podáním první
dávky Erwinase
- v případě podávání Erwinase bude probíhat odběr krve a zamražení séra vždy
před první dávkou (nůže se krýt s odběrem 24 hodin po alergii) a pak dále
obden – tj. před podáváním Erwinase každý 2. den do daného počtu aplikací
(CAVE: Erwinase se podává pouze jako náhradní preparát u
nerandomizovaných aplikací, tj. ne v případě protrahovaných aplikací ve
studijních ramenech v R2 a RHR)
- 12
-
1.3.1. Náběry při monitoraci aktivity asparaginasy – protokol I, I-ASP+
znak
časový
bod
UPN pacienta    
   
protokol I, protokol I-ASP+
S01
den 12
před 1. PEG-L-ASP-dávkou
Kteří pacienti ?
monitoring ASP
sérum
všichni
X
S02
den 19
7 dní po 1. PEG-L-ASP-dávce
všichni
X
S03
den 26
všichni
X
S04
den 33
7dní po 2. PEG-L-ASP-d
všichni
X
den 40
14 dní po 2. PEG-L-ASP-dávce (v experiment.
rameni zároveň před 3. PEG-ASP-dávkou)
všichni
X
S07
den 47
RHR: exper. rameno
X
S08
den 54
RHR: exper. rameno
X
S10
den 61
RHR: exper. rameno
X
S11
den 68
RHR: exper. rameno
X
S12
den 75
RHR: exper. rameno
X
S05
likvor
X
DATUM
- odběr
- 13
-
1.3.1 Náběry při monitoraci aktivity asparaginasy – protokol II, II-ASP+ a udržovací léčba s Asp.
znak
časový
bod
   
Kteří pacienti ?
monitoring ASP
sérum
protokol II, protokol II-ASP+
před 1. PEG-ASP-dávkou
R2: exper./ kontrol .
všichni ostatní
X
X
7 dní po 1. PEG-ASP-dávce
všichni
X
den 22
14 dní po 1. PEG-ASP-dávce (v experiment.
R2: exper./ kontrol.
všichni
X
X
S24
den 29
R2: exper. rameno
X
S25
den 36
R2: exper. rameno
X
S27
den 43
R2: exper. rameno
X
S29
den 50
=MT
začátek
R2: exper. rameno
X
7 dní( a 14 dní) po 4. PEG-ASP-dávce
R2: exper. rameno
X
S21
S22
S23
den 8
! den 15 !
udržovací léčba
S30
S31
S32
5. ASP
před PEG-L-ASP-dávkou
7 (a 14) dní po každé PEG-L-ASP-dávce
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
S33
S34
6. ASP
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
S35
S36
7. ASP
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
S37
S38
8. ASP
7 dní po každé PEG-L-ASP-dávce
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
S39
S40
9.ASP
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
S41
S42
S43
10.ASP
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
X
likvor
DATUM
- odběr
- 14
-
1.3.1 Náběry při monitoraci aktivity asparaginasy – protokoly III, HR bloky
znak
časový
bod
HR-bloky: HR1´
S41
den 6
   
Kteří pacienti?
monitoring ASP
sérum
všichni HR
X
S42
! den 13 !
7 dní po PEG-L-ASP-dávce
všichni HR
X
S43
den 20
všichni HR
X
všichni HR
X
HR-bloky: HR2´
S44
den 6
S45
! den 13 !
všichni HR
X
S46
den 20
všichni HR
X
všichni HR
X
HR-bloky: HR3´
S47
den 6
S48
! den 13 !
všichni HR
X
S49
den 20
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
všichni HR
X
protokol III – 1/III
S51
den 1
S52
! den 8 !
S53
den 15
S61
den 1
S62
! den 8 !
S63
den 15
S71
den 1
S72
! den 8 !
S73
den 15
likvor
DATUM odběr
- 15
-
1.3.1 Náběry při monitoraci aktivity asparaginase – alergie, léčba Erwinase
znak
časový
bod
ALERGIE
SA01
SA02
znak
monitoring ASP
   
sérum
1-2 hodiny po alergické reakci
24 hodin po reakci (tj. event. před Erwinase)
časový
bod
   
Kteří pacienti ?
monitoring ASP
sérum
X
před 2. dávkou Erwinase (2 dny po 1. dávce)
X
SE03
před 3. dávkou Erwinase (2 dny po 2.dávce)
X
SE04
X
SE05
X
SE06
X
SE07
X
SE08
2 dny po 7. dávce Erwinase
X
D2
DATUM odběr
X
X
v případě alergie na PEG-Asparaginase, odběry v průběhu podávání Erwinase – vždy obden
SE01
D0
před 1. dávkou Erwinase
SE02
likvor
likvor
DATUM
- odběr
1.3.2 Žádanka – odběry Asparaginase – Sheet 1
- 16
-
1.3.2.Žádanka – odběry Asparaginase – Sheet
- 17
-
- 18
-
1.3.3 Žádanka – Medac – u randomizovaných pacientů
Pro medac GmbH (zasílejte prosím na e-mail: [email protected] a kopii na e-mail Vaší
ústavní lékárny)
Datum:
Nemocnice:
Oddělení:
Jméno lékaře:
Tel.:
Fax.:
E-mail:
Objednávka na Oncaspar® za speciální cenu
pro studii AIEOP-BFM ALL 2009, EudraCT No.: 2007-004270-43
Do studie byl zařazen nový pacient randomizovaný následovně (nehodící se prosím
smažte/škrtněte):
Střední riziko (9 x Oncaspar 2.500 U/m2)
Vysoké riziko (4 x Oncaspar 2.500 U/m2)
Číslo pacienta ve studii:
Pro tohoto pacienta žádáme (uveďte počet):
injekčních lahviček (5ml/3750 I.U.)
Oncaspar® za speciální cenu.
- 19
-
2. Základní formuláře
2.1
Registrační formulář
AIEOP-BFM ALL 2009
Národní koordinátor studie: Prof. MUDr. J. Starý, DrSc., KDHO FN Motol,
V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, tel.: 22443 6401; datamanager: tel.: 22443 6543; fax: 22443 6417
Registrace do studie AIEOP-BFM ALL 2009
(zašlete prosím faxem do centrály studie nejpozději den 8 léčby)
Pacient:
__________________________________
Datum narození:
_________/_________/_______________
Rodné číslo:
______________________/___________
Datum diagnózy:
_________/_________/_______________
Datum zahájení léčby:
_________/_________/_______________
Byla diagnóza ALL potvrzena morfologicky
a imunofenotypicky? ..............................................................................................................
ano
ne
příp. translokace t(9;22) ? ....................................................................................................
ano
ne
Je vyloučeno těhotenství? ............................... ......................................................................
ano
ne
Účastní se pacient jiné klinické studie? ................................................................................
ano
ne
s účastí na studii a se zpracováním a ukládáním dat?...........................................................
ano
ne
Je ALL prvním maligním onemocněním? (vyloučen relaps i druhá malignita)....................
ano
ne
Byla vyloučena přestavba BCR/ABL-
Je dán souhlas zákonného zástupce (u pacientů starších 15 let také pacienta)
Byly v průběhu 4 týdnů pře stanovením diagnózy podávány steroidy déle než
2 týdny v dávce ≥ 1 mg/kg/den, příp. cytostatika ?................................................................ ano
ne
pokud ano, prosím specifikujte:___________________________________________________________________
Trpí pacient nějakým závažným základním onemocněním znemožňujícím léčbu
podle protokolu studie? ..........................................................................................................
ano
ne
pokud ano, prosím specifikujte:____________________________________________________________________
ošetřující klinika:
__________________________________________________________________
ošetřující lékař:_______________________________________________________________________
telefon: _______________________________
razítko kliniky
datum
fax: ____________________________________
ošetřující lékař
hůlkovým písmem
podpis
- 20
-
2.2 Formulář základních údajů
AIEOP-BFM ALL 2009
ZÁKLADNÍ ÚDAJE
Zašlete prosím datamanagerovi studie během prvního měsíce léčby
Jméno pacienta: ____________________________Datum narození: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Rodné číslo: |__|__||__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Pohlaví:
 mužské
 ženské
Datum diagnózy:|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Zahájení léčby (den 1 prednisonové předfáze): |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Pacientovo UPN
|__|__| |__|__|__|
centrum
id. číslo
Mějte prosím na paměti, že k poskytování těchto údajů musíte mít informovaný souhlas pacienta!
ANAMNÉZA:
Předcházející onemocnění pacienta:
maligní onemocnění:
imunodefekt:
hematologické onemocnění:
chronická virová infekce:
chromozomál. aberace/
dědičný syndrom:
jiná déle trvající onemocnění:




ne


ne
ne
ne
ne
ne
 ano, konkrétně: ______________________________
 ano, konkrétně: ______________________________
 ano, konkrétně: ______________________________
 ano, konkrétně: ______________________________
 ano, konkrétně: ______________________________
 ano, konkrétně: ______________________________
DIAGNÓZA:
datum diagnózy:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
(den provedení diagnostické punkce
KD)
BSA:
váha: |__|__|__|,|__| kg
výška: |__|__|__| cm
- 21
-
KREVNÍ OBRAZ:
iniciální krevní obraz:
datum:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
před podáním transfuze, zahájením infuzní
léčby, i v jiné nemocnici před překladem (je-li
v ní podána trf)
leukocyty/µl:
|__|.|__|__|__|.|__|__|__|
blasty v periferii (%):
|__|__|__|
trombocyty/µl:
|__|.|__|__|__|.|__|__|__|
Hb:
|__|__| , |__|
krevní obraz při zahájení léčby:
datum:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
(den 1 prednisonové předfáze)
leukocyty/µl:
|__|.|__|__|__|.|__|__|__|
|__|__|__|
 g/dl
 mmol/l
CNS-STATUS (inicální):
datum iniciální lumbální punkce:
likvor makroskopicky kontaminován
krví:
určení počtu buněk v likvoru
(buněčná komůrka):
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|




ne
ano
provedeno
neprovedeno
erythrocyty/µl:
|__|__|__|__|__|__|
jaderné buňky/µl:
|__|__|__|__|__|__|
cytomorfologické hodnocení
cytospinového preparátu likvoru:
cytomorfologicky prokázaná
přítomnost blastů v cytospinovém
preparátu:
iniciální diagnostika CNS zobrazovací
metodou:
tumoriformní infiltrace mozku /
menigeální infiltrace:
obrna hlavových nervů:
CNS status
CNS-léčba:

provedeno:


hodnoceno v centrále studie
hodnoceno pouze v lokálním centru (přiložte
prosím nález!)

neprovedeno:





nebyl zhotoven cytospinový preparát
cytospinový preparát nebyl hodnotitelný
ne
ano



neprovedeno








ne, datum neurolog. vyšetření: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
ano, datum neurolog. vyšetření: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
nevyšetřeno/vyšetření nebylo možné provést
datum vyšetření: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
metoda  MRI
 CT
provedeno,
ne
ano, prosím přiložte obrazovou dokumentaci (možno na CD-ROM)
a nález!

CNS 1
CNS 2a
CNS 3a
 CNS 2b
 CNS 3b


CNS 2c
CNS 3c
jako „CNS 1“
jako „CNS-2“ plus i.th. MTX v protokolu IA
jako „CNS-3“
- 22
-
ORGÁNOVÉ POSTIŽENÍ
(iniciální):
zvětšení jater (palpační vyšetření):
|__|__| cm pod žeberní oblouk

nevyšetřeno
zvětšení sleziny (palpační vyšetření):
|__|__| cm pod žeberní oblouk
mediastinum:
testes:



nevyšetřeno
ne
ne
 ano
 ano
 nevyšetřeno
 nevyšetřeno
PREDNISONOVÁ ODPOVĚĎ (den 8 prednisonové předfáze – hodnoty dle referenční laboratoře):
Datum zahájení:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
leukocyty/µl:
|__|.|__|__|__|.|__|__|__|
|__|__|__|
kumulat. dávka prednisonu (7 dnů):
|__|__|__| mg
Poznámky:
zaznamenal (lékař studie nebo dokumentátor):
Razítko centra
______________________
___________
__________________
jméno (hůlkovým písmem)
datum
podpis
- 23
-
2.3 Formulář nežádoucích příhod
AIEOP-BFM ALL 2009
V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, tel.: 22443 6401; Fax: 22443 6417
NEŽÁDOUCÍ PŘÍHODA
Zašlete prosím do dvou týdnů od výskytu příhody do centra studie
Pacient ________________________________
UPN
Rodné číslo:
|__| |__||__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Datum narození: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
|__||__||__||__||__|
centrum id. číslo
dd
mm
rrrr
Relaps:
Datum diagnózy relapsu:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Pořadí relapsu:
 1.relaps
 3.relaps
 2.relaps
 4.relaps
Lokalizace:
 KD
 testes
 CNS
 jiné*: _______________________
Sekundární malignita:
Datum diagnózy:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Typ sekundární malignity:
 ALL
 AML
 MDS
 B-ALL
 Burkitt-lymfom
 pB-LBL
 T-LBL
 ALCL
 Hodgkinův lymfom
 mozkový nádor*: _________________________________________________
 maligní
 benigní
 jiný solidní nádor*: ______________________________________
 maligní
 benigní
 jiný*: __________________________________________________
 maligní
 benigní
Pacient zemřel:
Datum úmrtí:
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Autopsie provedena:

ne
Příčina smrti:







progresivní ALL před dosažením remise
komplikace léčby (jiné než SCT)*:
_____________________________
ALL nebo komplikace léčby (nelze rozlišit)*:
____________________
s SCT-související*:
______________________________________
relaps
sekundární malignita
jiná*:
____________________________________________________
Předčasné ukončení
léčby:
Datum ukončení léčby:
Fáze protokolu:
Důvod:
 ano
|__|__| |__|__| |__|__|__|__|
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
Poznámky:
Zaznamenal (lékař studie nebo dokumentátor):
Razítko centra
______________________
___________
_________________
jméno (hůlkovým písmem)
datum
podpis
- 24
-
3. Informované souhlasy
3.1 Informace pro rodiče a zákonné zástupce (celkem 7 stran: 24-30)
Léčba akutní lymfoblastické leukémie podle léčebné studie
AIEOP-BFM ALL 2009
AIEOP-BFM ALL 2009: mezinárodní léčebný protokol pro děti a dospívající
s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL)
Léčebné centrum:_________________________________________________________
Ošetřující lékař:__________________________________________________________
Telefonické spojení:____________________________________________
Vážení rodiče,
u Vašeho dítěte byla diagnostikována leukémie, která má být léčena podle léčebného protokolu.
Tento protokol vznikl v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 a odráží aktuální stav vědeckého
poznání. V následujícím textu vám chceme poskytnout bližší informace o onemocnění samotném
a o léčebné studii.
Zhoubné onemocnění: Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)
Akutní lymfoblastická leukémie nebo také ALL je nejčastějším typem leukémie v dětském věku.
Toto zhoubné (maligní) onemocnění vzniká v kostní dřeni. Tady dochází k přehnanému množení
určitých bílých krvinek – leukemických buněk (blastů). Buňky leukémie se liší od zdravých bílých
krvinek (leukocytů) tím, že se nejenom rychleji a častěji dělí, ale že se zastaví ve vývoji
v nezralém stádiu. Na rozdíl od zdravých buněk tedy nedozrávají a nemohou proto převzít funkci
zdravého a zralého leukocytu. Protože v kostní dřeni probíhá za normálních okolností krvetvorba,
brání přílišný nárůst leukemických buněk přirozené tvorbě krvinek, které jsou zodpovědné za
různé životně důležité funkce – jako je obranyschopnost, okysličování těla a stavění krvácení. To
vysvětluje první příznaky nemoci. Během několika týdnů se může projevit únava, malátnost,
celkový pocit nemoci, bledost. Příznakem leukémie mohou být také opakující se horečky nebo
sklon k častému krvácení. Když nemoc dále postupuje, mohou být postiženy také další orgány
těla - např. játra, slezina a mízní (lymfatické) uzliny. To se může projevit bolestmi břicha,
zduřenými lymfatickými uzlinami a bolestmi kostí.
Pro stanovení diagnózy je důležité vedle tělesného vyšetření především vyšetření krve a kostní
dřeně. Vyšetření ostatních orgánů jsou nezbytná k posouzení, jestli a jak jsou tyto orgány
postiženy leukémií. Tato vyšetření zahrnují např. ultrazvuk břišní dutiny (vyšetření sleziny a jater),
rentgen, punkci míšního kanálu (lumbální punkce) a event. zobrazovací vyšetření mozku.
Rozeznáváme několik různých podskupin ALL, které se navzájem výrazně liší svým průběhem,
prognózou a možnostmi léčby. To vyžaduje užití různých léčebných strategií.
Léčba
Cílem léčby je úplné zničení všech leukemických buněk v těle, aby mohla kostní dřeň znovu plnit
svou funkci. K tomu je třeba okamžitá a intenzivní chemoterapie, tedy použití látek zabraňujících
buněčnému množení – cytostatik („cyto“ = buňka a „statika“ = zastavující). Protože jeden lék
zpravidla nezničí všechny leukemické buňky, jsou používány kombinace různě působících
cytostatik (polychemoterapie).
Léčba probíhá v několika fázích. Důvodem je snaha ovlivnit ty leukemické buňky, které nebyly
zničeny během jedné fáze léčby. Mezi jednotlivými fázemi jsou plánované přestávky, které
umožní tělu pacienta si odpočinout.
Aby se co nejvíce snížil výskyt vedlejších účinků léčby, je naší snahou podání co nejmenších
dávek léků. Na druhé straně je třeba podat tak intenzivní léčbu, aby byla leukémie vyléčena.
K tomu slouží určení tzv. rizikových skupin onemocnění.
- 25
-
Rizikové faktory a rizikové skupiny
Díky vědeckému výzkumu v předchozích studiích byly nalezeny různé klinické a biologické
faktory, které mají rozhodující vliv na prognózu pacientů. Na základě přítomnosti či chybění těchto
rizikových faktorů je možné pacienty rozdělit do tří skupin - s rozdílným rizikem relapsu (tedy
návratu) leukémie – tzv. stratifikace. Tomuto riziku je pak přizpůsobena intenzita léčby.
Mezi tyto rizikové faktory patří specifické změny leukemických buněk (znaky cytologické,
imunologické a genetické). Důležitým faktorem, který určuje zařazení do náležité rizikové skupiny,
je odpověď leukémie na léčbu. Vyšetřením krve a kostní dřeně různými metodami bude
určováno, zda a jak rychle mizí leukemické buňky během léčby. Nejjednodušší je vyšetření krve či
kostní dřeně pod mikroskopem. Leukemické buňky jsou při tomto vyšetření rozeznány díky svému
typickému vzhledu. Výrazně vyšší rozlišovací schopnost ale mají molekulárně biologické a
buněčně biologické metody, které umožňují nalézt jednu zbylou leukemickou buňku mezi 10 000
normálními buňkami (minimální reziduální nemoc, MRN), což by mikroskopickým vyšetřením
nebylo možné. Čím déle je během léčby prokazatelná přítomnost leukemických buněk, tím vyšší
je riziko relapsu a tím více intenzivnější chemoterapii je třeba použít, aby došlo k úplnému
vyléčení leukémie.
Výsledky týkající se rizikových faktorů Vašeho dítěte a jeho zařazení do určité rizikové skupiny
s Vámi podrobně probere ošetřující lékař.
Optimalizační studie (studie hledající nejlepší možnou léčbu)
Léčba leukémie u Vašeho dítěte by měla probíhat v rámci léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009.
Již několik desetiletí jsou děti a dospívající v různých zemích světa léčeni v takzvaných
optimalizačních studiích. Tyto studie mají za úkol zaručit vysoce kvalitní léčbu zhoubných
onemocnění v dětském věku. Léčba těchto onemocnění, které se u dětí a dospívajících vyskytují
jen velmi vzácně, je prováděna podle jednotných léčebných postupů - standardů, které byly
vytvořeny na základě nejnovějších vědeckých poznatků. Děti jsou léčeny v dětských
onkologických centrech, která zaručují odbornou péči a léčbu (lékařskou, ošetřovatelskou a
psychologicko-sociální).
Cílem je nalézt ještě úspěšnější léčbu a zabránit komplikacím, které by s ní souvisely. Stejně jako
ve většině studií, bude i během studie AIEOP-BFM ALL 2009 za tímto účelem porovnávána
účinnost stávajících léčebných standardů s novými, jen lehce upravenými léčebnými postupy.
Proto bude centrála studie shromažďovat různá data pacientů týkající se nemoci a léčby a po
ukončení studie je vyhodnotí.
V uplynulých desetiletích byla díky zavedení léčebných optimalizačních studií významně
zlepšena prognóza zhoubných onemocnění v dětském věku. I přes stále se zlepšující léčbu ale v
současnosti ještě asi 20% dětí a mladistvých s ALL prodělá relaps nemoci. Proto jsou další
takové studie vedoucí ke zlepšení účinnosti léčby nezbytné.
Cíl studie AIEOP-BFM ALL 2009
V rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 se spojili specializovaní dětští lékaři z Německa, Rakouska,
Švýcarska, Itálie, Česka, Izraele a Austrálie. Společně vytvořili jednotný koncept léčby, který je
založen na výsledcích a zkušenostech z předchozích studií.
Důležitým cílem klinických studií je optimalizace chemoterapie – toto je dáno na jedné straně
zlepšením účinnosti léčby a potlačením jejích vedlejších účinků na straně druhé. Rozdělením
pacientů do různých skupin na základě daných rizikových faktorů je možno zaměřit se zároveň na
oba tyto protichůdné cíle. Pro skupinu pacientů s dobrou prognózou by měla být dále
chemoterapie zmírněna. To proto, aby kleslo riziko vážných vedlejších účinků léčby. Podle
výsledků předcházejících studií lze na základě přítomnosti určitých rizikových faktorů očekávat
horší účinnost léčby, případně vyšší riziko relapsu. Toto by naopak měla zlepšit další intenzifikace
léčby.
Cílem doprovodného vědeckého výzkumu je lepší porozumění biologii onemocnění a
mechanismu vzniku onemocnění. Toto je nutné pro vývoj nových léků, léčebných postupů a
diagnostických metod.
Léčba (terapie)
- 26
-
Léčba pomocí polychemoterapie
Protože se ukázalo, že jednotlivé podání protileukemických léků nestačí k vyléčení pacientů
s ALL, obsahuje v dnešní době užívaná léčba kombinaci různých cytostatik (chemoterapie), které
jsou podávány zároveň či postupně. Chemoterapie podle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 trvá
celkem 2 roky a skládá se z více léčebných elementů (léčebných bloků nebo protokolů). V
každém z těchto bloků budou podávána různá cytostatika v odlišných kombinacích.
Během intenzivní části léčby, která trvá přibližně 6-9 měsíců, budou nutné četné návštěvy
nemocnice či případně pobyty v nemocnici (hospitalizace). V následující, tzv. udržovací fázi léčby
je chemoterapie méně intenzivní a může zpravidla probíhat ambulantně. Na obrázku 1 je
znázorněn příklad léčebného schématu. Plán jednotlivých částí léčby Vám podá ošetřující lékař.
léčebné elementy
(protokoly, léčebné bloky)
8 léků
2 léky
8 léků
intenzivní léčba
(cca ½ roku)
2-3 léky
udržovací léčba
(cca 1½ roku)
Obr. 1: Přehled chemoterapie s intenzivní a udržovací fází na příkladu léčby pro standardní rizikovou
skupinu (SRG)
Léčba různých rizikových skupin
V závislosti na rizikové skupině obdrží pacienti různou léčbu. Všichni pacienti dostanou nejdříve
intenzivní část léčby – „protokol I“, který trvá přibližně 9 týdnů. U pacientů s nižším rizikem relapsu
(riziková skupina standardního rizika – SR nebo středního rizika – MR) navazuje tzv. „protokol M“
(8 týdnů) a „protokol II“ (7 týdnů). Mezi těmito léčebnými částmi – protokoly – jsou plánovány vždy
přibližně dvoutýdenní léčebné přestávky.
Pacienti s vysokým rizikem relapsu (vysoké riziko – HR) dostanou místo „protokolu M“ tři krátké,
ale velmi intenzivní léčebné bloky („HR bloky“), které jsou opakovány vždy po 3 týdnech. Potom
následuje třikrát po sobě čtyřtýdenní léčebný blok „protokol III“, který je vždy zakončen čtyřtýdenní
udržovací léčbou.
Část vysoce rizikových pacientů bude indikována k transplantaci kmenových buněk krvetvorby
(transplantace kostní dřeně, SCT), která bude provedena většinou po 3. HR bloku. Existuje velice
malý počet pacientů, u kterých i přes velmi intenzivní léčbu může být i po 3. HR bloku leukémie
prokazatelná (různými laboratorními metodami). Tito pacienti obdrží ještě před transplantací
kostní dřeně další léčbu (DNX-FLA, viz obrázek 2).
Už výše zmíněná udržovací terapie bude podána všem pacientům, u kterých nebude provedena
transplantace kostní dřeně. Bude následovat po skončení intenzivní fáze léčby, její trvání bude
celkem 2 roky od stanovení diagnózy.
- 27
-
udržovací léčba
SR nebo
MR
M
II
I
HR
H
R
udržovací léčba
H
R
H
R
III
III
III
transplantace kmenových buněk krvetvorby
DNX-FLA + transplantace kmenových buněk krvetvorby
Obr. 2: Přehled chemoterapie u různých rizikových skupin
Transplantace kostní dřeně
Pacientům s vysokým rizikem relapsu nemoci bude doporučena transplantace kostní dřeně
(zvaná také transplantace kmenových buněk krvetvorby, SCT). Pokud bude u Vašeho dítěte
transplantace kostní dřeně přicházet v úvahu, bude Vám nový léčebný plán zvlášť vysvětlen a
budete požádáni o souhlas.
Ozařování mozku (centrálního nervového systému)
Pro pacienty s vysokým rizikem relapsu leukémie, která může postihnout i mozek (centrální
nervový systém), je plánováno ozařování mozku na konci intenzivní fáze léčby Pokud se tato
skutečnost bude týkat Vašeho dítěte , budete o průběhu ozařovaní a s ním spojenými riziky
zvlášť informováni.
Randomizační srovnání léčebných ramen
Základní princip léčebných optimalizačních studií spočívá v porovnání nových léčebných postupů
se standardními (již používanými). Pro tyto nové postupy existují dobře zdůvodnitelné
předpoklady (vědecké poznatky), které mají ve srovnání s dosud užívanou léčbou určité
přednosti. Aby se toto dalo dokázat s největší možnou mírou kontroly a bezpečnosti, je nutné
kontrolované srovnání „starého“ léčebného ramene (kontrolní rameno) s „novým“ léčebným
ramenem (zkušební rameno). Proto jsou pacienti náhodným rozhodnutím přiděleni do jednoho
z obou ramen (kontrolní a zkušební rameno).
Ve studii AIEOP – BFM ALL 2009 jsou naplánovány celkem 3 randomizace. Všechny
randomizace nejsou určeny všem pacientům. Účast na randomizaci je dobrovolná a není vázaná
na účast ve studii. Pokud se bude určitá randomizace v průběhu léčby týkat Vašeho dítěte,
budete o této možnosti důkladně informováni a budete požádáni o speciální souhlas.
Podávání léků
Většina léků, které jsou použity v protokolu AIEOP – BFM ALL 2009, musí být podána přímo do
krevního řečiště (intravenózně). Aby se podání léků ulehčilo, bude Vašemu dítěti zaveden
dlouhodobý centrální žilní katétr. Tento katétr bude zaveden do velké žíly a zde může být
zpravidla ponechán po celou dobu intenzivní chemoterapie. Katétrem mohou být bezpečně
podávány léky a infuze a kromě toho z něj bude prováděna většina krevních odběrů, aniž by byla
nutná další punkce (napíchnutí) žíly.
Část léků podávaných během intenzivní chemoterapie a léky užité během udržovací
chemoterapie jsou ve formě tablet. Pokud s jejich polykáním budou zpočátku problémy, pomohou
Vám ošetřující lékaři, psychologové a personál najít cestu, jak přimět vaše dítě léky brát.
Další způsob podávání léků v průběhu léčby přestavuje intratékální aplikace. K tomu je nezbytné
„napíchnutí“ páteřního kanálu v bederní oblasti (lumbální punkce – LP) a léky jsou následně
podávány přímo do tekutiny v okolí míchy (likvor). Intratékální podávání léků je nezbytné, protože
cytostatika dosahují oblast centrálního nervového systému (CNS) krevní cestou hůře a bez tohoto
postupu je zvýšené riziko relapsu v oblasti CNS.
- 28
-
Vedlejší účinky chemoterapie
Vedlejší účinky jednotlivých léků, které jsou užívány při léčbě dle protokolu AIEOP-BFM ALL
2009, jsou dobře známé. Odborné informace ke každému z léků jsou dostupné a na požádání
Vám mohou být poskytnuty. V protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 jsou jednotlivé léky navzájem
kombinovány, a proto se mohou vedlejší účinky léků změnit či zesílit. Z údajů o vedlejších
účincích je proto třeba vycházet jen orientačně, zejména pokud jde o četnost a míru vedlejších
účinků, které jsou při léčbě tímto protokolem očekávány. Následující popis vedlejších účinků je
založen hlavně na zkušenostech s podobnými kombinacemi chemoterapie v rámci studie ALLBFM 2000 a dalších studiích. Četnosti vedlejších účinků níže uváděné jsou definovány
následujícím způsobem:
velmi časté: u více než 1 z 10 léčených pacientů;
občasné: 1 až 10 z 1 000 léčených pacientů;
časté: 1 až 10 ze 100 léčených pacientů
vzácné: 1 až 10 z 10 000 léčených pacientů
velmi vzácné: u méně než 1 z 10 000 léčených pacientů
Zjednodušeně řečeno je účinek cytostatik dán zamezením dělení a tedy množení buněk. Rychle
se množící buňky, jako např. leukemické buňky, jsou zvlášť citlivé k účinkům cytostatických léků.
Proti tomuto žádoucímu efektu na leukemické buňky ale stojí fakt, že je současně negativně
ovlivněno také buněčné dělení zdravých, především rychle se dělících buněk těla. Mezi tyto
buňky patří hlavně zdravé buňky kostní dřeně, které jsou zodpovědné za normální krvetvorbu;
dále buňky vlasových kořínků a buňky sliznic. To může při chemoterapii vést k různým vedlejším
účinkům:
U všech pacientů se očekává snížená tvorba normálních krvinek. Kvůli vzniklému nedostatku
červených krvinek (erytrocytů) a krevních destiček (trombocytů) vzniká nebezpečí chudokrevnosti
(anémie) a krvácení. Proto jsou téměř u všech pacientů nutné transfuze krevních derivátů.
S těmito transfuzemi je spojeno velmi nízké riziko přenosu onemocnění (např. hepatitida, tj.
infekční zánět jater; HIV). Vedle toho může dojít k alergickým reakcím neboli nesnášenlivosti.
Úbytek bílých krvinek (leukocytů) zvyšuje riziko infekce, které jsou u pacientů velmi časté.
Přechodná ztráta vlasů se dá očekávat téměř u všech pacientů. Velmi často také dochází
k přechodnému poškození sliznic.
Mnoho z cytostatik dále způsobuje nevolnost a zvracení. To je ale ve většině případů možno
zvládnout pomocí různých léků. Stejně jako je tomu i u řady jiných léků, mohou léky použité
v protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 vyvolat alergické reakce. Toto se dá relativně častěji očekávat
u léku Asparaginase. U dalších podávaných léků jsou alergické reakce vzácné.
Vedle těchto všeobecných vedlejších účinků, které jsou spojeny s většinou podávaných cytostatik,
existují ještě další specifické vedlejší účinky, které se mohou objevit během léčby. Kortikoidní
preparáty, dexamethason a prednison, mohou způsobit zvýšenou chuť k jídlu a přechodný nárůst
váhy. V souvislosti s kortikoidy se také často objevují změny nálad.
Nesprávně podaná infúze nebo injekce cytostatik do okolí napíchlé žíly (paravazát) nebo
prasknutí žíly během aplikace může u některých léků (obzvláště daunorubicin, doxorubicin,
vincristin a vindesin) vést k výraznému postižení tkáně. Toto riziko lze minimalizovat zavedením
centrálního žilního katetru, takže k paravazátu dochází již jen velmi vzácně.
Další možné vedlejší účinky jsou: vznik krevních sraženin (trombóza); poškození orgánů (srdce vzácné, játra - velmi časté, ledviny - časté, mozek - časté, slinivka břišní - občasné), které jsou
zpravidla vratné a jen zřídka vedou k trvalému poškození; přechodné bolesti/slabosti končetin
(neuropatie - velmi časté); poškození kostí (kostní nekrózy - časté); vznik dalších zhoubných
onemocnění (asi u 1% pacientů).
Je známo, že mnoho podávaných léků může za určitých podmínek negativně ovlivnit růst a
plodnost. Jak vysoké je riziko tohoto vedlejšího účinku chemoterapie, obzvláště u dětí léčených
na počátku puberty, se dá ale těžko odhadnout, protože chybí dostatečné množství dat. Kromě
těchto známých vedlejších účinků se mohou vyskytnout i doposud nepopsané účinky
chemoterapie. Pokud je eventuelně nutná transplantace kmenových buněk krvetvorby, pak je
pozdější neplodnost velmi pravděpodobná. U chlapců po pubertě je možné uchování (zamražení)
spermií, které ovšem musí proběhnout před začátkem cytostatické léčby.
- 29 Vzhledem k riziku poškození zárodku v průběhu těhotenství při podávání chemoterapie nebo při
radioterapii musí pacienti, kteří žijí pohlavním životem souhlasit s používáním účinné
antikoncepce v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Jedinou spolehlivou
antikoncepcí je metoda, kdy jsou partner a partnerka chráněni současně – tj. u chlapců vždy
kondom a různé metody antikoncepce pro ženy.
Většina uvedených vedlejších účinků je přechodná a mohou být dobře zvládnutelné pomocí léků
a jiných opatření, které jsou k dispozici. Není ale vyloučeno, že dojde k trvalému poškození nebo
k závažným až život ohrožujícím stavům, které mohou skončit i smrtí. Toto riziko bohužel
přetrvává navzdory mnoha možnostem, jak komplikacím zabránit či je pomocí lékařských postupů
zvládnout. Toto je nutné zdůraznit v souvislosti s faktem, že ALL dle současných vědeckých
znalostí nemůže být vyléčena bez odpovídající léčby. Rovněž při léčbě mimo studii AIEOP – BFM
ALL 2009 podle jiných léčebných konceptů by nebyly četnost ani povaha očekávaných
nežádoucích účinků zásadně jiné.
Vyšetření v průběhu léčby
Na začátku onemocnění byla Vašemu dítěti odebrána kostní dřeň a krev, ve kterých byly
prokázány leukemické buňky a byla tak stanovena diagnóza ALL. Aby mohla být sledována
odpověď onemocnění na léčbu, musí se dále během léčby pravidelně odebírat kostní dřeň i krev.
Je třeba vyšetřit, zda jsou v kostní dřeni ještě prokazatelné leukemické buňky.Toto vyšetření není
dané účastí ve studii, ale je nezbytné při každé jiné léčbě chemoterapií. Kromě toho bude kostní
dřeň vyšetřována molekulárně biologickými a buněčně biologickými metodami k určení
minimálního zbytkového onemocnění (MRN). Tato vyšetření jsou nutná pro stanovení rizika
relapsu a přiřazení k jedné z rizikových skupin.
Ke včasnému zaznamenání a popř. léčení vedlejších účinků chemoterapie jsou také nutné
pravidelné kontroly různých krevních hodnot a funkce vnitřních orgánů, jako např. srdeční funkce.
Také tato vyšetření jsou obecná pro jakoukoli chemoterapeutickou léčbu.
Kvůli vytvoření protilátek proti léku PEG-L-Asparaginase se u mnohých pacientů nevytvoří po
podání léku jeho dostačující hladina v krvi. To pak znamená, že je PEG-L-Asparaginase
neúčinná. Proto budou u všech pacientů během léčebné fáze s PEG-L-Asparaginase prováděna
pravidelná měření hladin daného léku a protilátek proti němu. Pokud se ukáže, že je jeho hladina
příliš nízká, dostane Vaše dítě v léčbě jiný asparaginasový preparát (Erwinia-Asparaginase).
Etická komise, pojištění, úřední závazky
Protokol studie AIEOP-BFM ALL 2009 byl schválen Etickou komisí FN Motol. Studie bude
prováděná v souladu s mezinárodními a národními pravidly pro provádění klinického výzkumu.
Každý pacient zařazený do studie je pojištěn v případě újmy na zdraví v souvislosti s účastí ve
studii.
Po dobu účasti na studii AIEOP-BFM ALL 2009 se pacient nesmí účastnit jiné klinické studie. To
neplatí pro doprovodné projekty schválené vedením studie.
Dobrovolnost účasti na studii a jiné možnosti léčby
Účast na studii je samozřejmě dobrovolná. Před zařazením do studie budete požádáni o
podepsání formuláře informovaného souhlasu. Ponecháte si stejnopis formuláře souhlasu a tento
informační text. Tento souhlas můžete kdykoliv zrušit bez udání důvodu. Tímto rozhodnutím
nedojde k žádnému omezení pro další léčbu nebo ve vztahu k ošetřujícímu lékaři. Po odvolání
účasti ve studii se přestanou shromažďovat data a doposud získaná data budou anonymizována.
Pokud se Vaše dítě nezúčastní studie AIEOP-BFM ALL 2009, bude jeho léčba probíhat podle
současných odborných poznatků, a to v každém případě formou kombinované chemoterapie. Ta
se bude sestávat ze stejných nebo podobných léků jako léčba standardního ramene podle
AIEOP-BFM ALL 2009.
- 30
-
Všeobecné informace
Pokud by se v průběhu studie objevily nové, studie se týkající důležité informace, budete o nich
bezprostředně informováni ošetřujícím lékařem. Existuje možnost, že studie bude předčasně
ukončena, např. v případě, že se v průběhu studie ukáže zřetelná výhoda či nevýhoda jednoho
léčebného ramene nebo když se vyskytnou nečekané těžké vedlejší účinky. Pokud by tato situace
nastala, budete o tomto bezprostředně informováni.
Tato studie je možná pouze za spolupráce klinik, centrály studie a dalších zúčastněných institucí
(zařízení), jako jsou laboratoře nebo centra pro zpracování dat. Z toho plyne nutnost předávání
získaných dat o nemoci v rámci studie zúčastněným institucím, aby tato mohla být vědecky
vyhodnocena. K tomu obdržíte ještě zvláštní prohlášení a žádost o souhlas. Ve vědeckých
publikacích, které vzniknou z dat vycházejících ze studie AIEOP-BFM ALL 2009, budou použita
výlučně anonymní data. Kromě toho mohou být v rámci kontrol data dále postoupena etickým
komisím a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Všechny osoby, které budou mít přístup
k uloženým údajům, jsou zavázány zachováním mlčenlivosti.
Kontaktní osoba v případě dotazů
Pokud byste nyní nebo v dalším průběhu studie AIEOP – BFM ALL 2009 měli další dotazy, je
Vám k dispozici ošetřující lékař ________________________ na telefonním čísle
___________________ .
Národní koordinátor studie:
Prof. MUDr. Jan Starý DrSc.
Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol, 150 06 Praha 5,
telefon: 22443 6401
- 31
-
3.2 Informace pro pacienty nad 15 let (celkem 7 stran: 31-37)
Léčba akutní lymfoblastické leukémie podle léčebné studie
AIEOP-BFM ALL 2009
AIEOP-BFM ALL 2009: mezinárodní léčebný protokol pro děti a dospívající
lymfoblastickou leukémií (ALL)
s akutní
Léčebné centrum:_________________________________________________________
Ošetřující lékař:__________________________________________________________
Telefonické spojení:____________________________________________
Milý(á) ________________,
zjistili jsme u tebe onemocnění, které se jmenuje akutní lymfoblastická leukémie. Tato má být
léčena podle léčebného protokolu v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009. Tento protokol vznikl na
základě aktuálních vědeckých poznatků. V následujícím textu ti chceme dát informace o
onemocnění samotném a o léčbě, která je daná účastí ve studii. Nakonec tebe a tvé rodiče
požádáme o souhlas s účastí v této studii.
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)
Akutní lymfoblastická leukémie nebo také ALL je nejčastějším typem leukémie v dětském věku.
Toto zhoubné (maligní) onemocnění vzniká v kostní dřeni. Tady dochází k přehnanému množení
určitých bílých krvinek – leukemických buněk (blastů). Buňky leukémie se liší od zdravých bílých
krvinek (leukocytů) tím, že se nejenom rychleji a častěji dělí, ale že se zastaví ve vývoji
v nezralém stádiu. Na rozdíl od zdravých buněk tedy nedozrávají a nemohou proto převzít funkci
zdravého a zralého leukocytu. Protože v kostní dřeni probíhá za normálních okolností krvetvorba,
brání přílišný nárůst leukemických buněk přirozené tvorbě krvinek, které jsou zodpovědné za
různé životně důležité funkce – jako je obranyschopnost, okysličování těla a stavění krvácení. To
vysvětluje první příznaky nemoci. Během několika týdnů se může projevit únava, malátnost,
celkový pocit nemoci, bledost. Příznakem leukémie mohou být také opakující se horečky nebo
sklon k častému krvácení. Když nemoc dále postupuje, mohou být postiženy také další orgány
těla - např. játra, slezina a mízní (lymfatické) uzliny. To se může projevit bolestmi břicha,
zduřenými lymfatickými uzlinami a bolestmi kostí.
Pro stanovení diagnózy je důležité vedle tělesného vyšetření především vyšetření krve a kostní
dřeně. Vyšetření ostatních orgánů jsou nezbytná k posouzení, jestli a jak jsou tyto orgány
postiženy leukémií. Tato vyšetření zahrnují např. ultrazvuk břišní dutiny (vyšetření sleziny a jater),
rentgen, punkce míšního kanálu (lumbální punkce) a event. zobrazovací vyšetření mozku.
Rozeznáváme několik různých podskupin ALL, které se navzájem výrazně liší svým průběhem,
prognózou a možnostmi léčby. To vyžaduje užití různých léčebných strategií.
Léčba
Cílem léčby je úplné zničení všech leukemických buněk v těle, aby mohla kostní dřeň znovu plnit
svou funkci. K tomu je třeba okamžitá a intenzivní chemoterapie, tedy použití látek zabraňujících
buněčnému množení – cytostatik („cyto“ = buňka a „statika“ = zastavující). Protože jeden lék
zpravidla nezničí všechny leukemické buňky, jsou používány kombinace různě působících
cytostatik (polychemoterapie).
Léčba probíhá v několika fázích. Důvodem je snaha ovlivnit ty leukemické buňky, které nebyly
zničeny během jedné fáze léčby. Mezi jednotlivými fázemi jsou plánované přestávky, které
umožní tělu pacienta si odpočinout.
Aby se co nejvíce snížil výskyt vedlejších účinků léčby, je naší snahou podání co nejmenších
dávek léků. Na druhé straně je třeba podat tak intenzivní léčbu, aby byla leukémie vyléčena.
K tomu slouží určení tzv. rizikových skupin onemocnění.
- 32
-
Rizikové faktory a rizikové skupiny
Díky vědeckému výzkumu v předchozích studiích byly nalezeny různé klinické a biologické
faktory, které mají rozhodující vliv na prognózu pacientů. Na základě přítomnosti či chybění těchto
rizikových faktorů je možné pacienty rozdělit do tří skupin - s rozdílným rizikem relapsu (tedy
návratu) leukémie – tzv. stratifikace. Tomuto riziku je pak přizpůsobena intenzita léčby.
Mezi tyto rizikové faktory patří specifické změny v leukemických buňkách (znaky cytologické,
imunologické a genetické). Důležitým faktorem, který určuje zařazení do náležité rizikové skupiny,
je odpověď leukémie na léčbu. Vyšetřením krve a kostní dřeně různými metodami bude
určováno, zda a jak rychle mizí leukemické buňky během léčby. Nejjednodušší je vyšetření krve či
kostní dřeně pod mikroskopem. Leukemické buňky jsou při tomto vyšetření rozeznány díky svému
typickému vzhledu. Výrazně vyšší rozlišovací schopnost ale mají molekulárně biologické a
buněčně biologické metody, které umožňují nalézt jednu zbylou leukemickou buňku mezi 10 000
normálními buňkami (minimální reziduální nemoc, MRN), což by mikroskopickým vyšetřením
nebylo možné. Čím déle je během léčby prokazatelná přítomnost leukemických buněk, tím vyšší
je riziko relapsu a tím více intenzivnější chemoterapii je třeba použít, aby došlo k úplnému
vyléčení leukémie.
S výsledky týkajícími se tvých rizikových faktorů a tedy zařazení do určité rizikové skupiny tě
podrobně seznámí tvůj ošetřující lékař.
Optimalizační studie (studie hledající nejlepší možnou léčbu)
Léčba by měla probíhat v rámci léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009. Již několik desetiletí jsou
děti a dospívající v různých zemích světa léčeni v takzvaných optimalizačních studiích. Tyto
studie mají za úkol zaručit vysoce kvalitní léčbu zhoubných onemocnění v dětském věku. Léčba
těchto onemocnění, které se u dětí a dospívajících vyskytují jen velmi vzácně, je prováděna podle
jednotných léčebných postupů - standardů, které byly vytvořeny na základě nejnovějších
vědeckých poznatků. Děti a dospívající jsou léčeny v dětských onkologických centrech, která
zaručují odbornou péči a léčbu (lékařskou, ošetřovatelskou a psychologicko-sociální).
Cílem je nalezení ještě úspěšnější léčby a zabránění komplikacím, které by s ní souvisely. Stejně
jako ve většině studií, bude i během studie AIEOP-BFM ALL 2009 za tímto účelem porovnávána
účinnost stávajících léčebných standardů s novými, jen lehce upravenými léčebnými postupy.
Proto bude centrála studie shromažďovat různá data pacientů týkající se nemoci a léčby a po
ukončení studie je vyhodnotí.
V uplynulých desetiletích byla díky zavedení léčebných optimalizačních studií významně
zlepšena prognóza zhoubných onemocnění v dětském věku. I přes stále se zlepšující léčbu ale
v současnosti ještě asi 20% dětí a mladistvých s ALL prodělá relaps nemoci. Proto jsou další
takové studie vedoucí ke zlepšení účinnosti léčby nezbytné.
Cíl studie AIEOP-BFM ALL 2009
V rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 se spojili specializovaní dětští lékaři z Německa, Rakouska,
Švýcarska, Itálie, Česka, Izraele a Austrálie. Společně vytvořili jednotný koncept léčby, který je
založen na výsledcích a zkušenostech z předchozích studií.
Důležitým cílem klinických studií je optimalizace chemoterapie – toto je dáno na jedné straně
zlepšením účinnosti léčby a potlačením jejích vedlejších účinků na straně druhé. Pro skupinu
pacientů s dobrou prognózou by měla být dále chemoterapie zmírněna. To proto, aby kleslo riziko
vážných vedlejších účinků léčby. Podle výsledků předcházejících studií lze na základě přítomnosti
určitých rizikových faktorů očekávat horší účinnost léčby, případně vyšší riziko relapsu. Toto by
naopak měla zlepšit další intenzifikace léčby.
Cílem doprovodného vědeckého výzkumu je lepší porozumění biologii onemocnění a
mechanismu vzniku onemocnění. Toto je nutné pro vývoj nových léků, léčebných postupů a
diagnostických metod.
- 33
-
Léčba (terapie)
Léčba pomocí polychemoterapie
Protože se ukázalo, že jednotlivé podání protileukemických léků nestačí k vyléčení pacientů
s ALL, obsahuje v dnešní době užívaná léčba kombinaci různých cytostatik (chemoterapie), které
jsou podávány zároveň či postupně. Chemoterapie podle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 trvá
celkem 2 roky a skládá se z více léčebných elementů (léčebných bloků nebo protokolů). V
každém z těchto bloků budou podávána různá cytostatika v odlišných kombinacích.
Během intenzivní části léčby, která trvá přibližně 6-9 měsíců, budou nutné četné návštěvy
nemocnice či případně pobyty v nemocnici (hospitalizace). V následující, tzv. udržovací fázi léčby
je chemoterapie méně intenzivní a může zpravidla probíhat ambulantně. Na obrázku 1 je
znázorněn příklad léčebného schématu. Plán jednotlivých části léčby tobě a tvým rodičům
vysvětlí tvůj ošetřující lékař.
léčebné elementy
8 léků
2 léky
8 léků
intenzivní léčba
(cca ½ roku)
2-3 léky
udržovací léčba
(cca 1½ roku)
Obr. 1: Přehled chemoterapie s intenzivní a udržovací fází na příkladu léčby pro standardní rizikovou
skupinu (SRG)
V závislosti na rizikové skupině obdrží pacienti různou léčbu. Všichni pacienti dostanou nejdříve
intenzivní část léčby – „protokol I“, který trvá přibližně 9 týdnů. U pacientů s nižším rizikem relapsu
(riziková skupina standardního rizika – SR nebo středního rizika – MR) navazuje tzv. „protokol M“
(8 týdnů) a „protokol II“ (7 týdnů). Mezi těmito léčebnými částmi – protokoly – jsou plánovány vždy
přibližně dvoutýdenní léčebné přestávky.
Pacienti s vysokým rizikem relapsu (vysoké riziko – HR) dostanou místo „protokolu M“ tři krátké,
ale velmi intenzivní léčebné bloky („HR bloky“), které jsou opakovány vždy po 3 týdnech. Potom
následuje třikrát po sobě čtyřtýdenní léčebný blok „protokol III“, který je vždy zakončen čtyřtýdenní
udržovací léčbou.
Část vysoce rizikových pacientů bude indikována k transplantaci kmenových buněk krvetvorby
(transplantace kostní dřeně, SCT), která bude provedena většinou po 3. HR bloku. Existuje velice
malý počet pacientů, u kterých i přes velmi intenzivní léčbu může být i po 3. HR bloku leukémie
prokazatelná (různými laboratorními metodami). Tito pacienti obdrží ještě před transplantací
kostní dřeně další léčbu (DNX-FLA, viz obrázek 2).
Už výše zmíněná udržovací terapie bude podána všem pacientům, u kterých nebude provedena
transplantace kostní dřeně. Bude následovat po skončení intenzivní fáze léčby - její trvání bude
celkem 2 roky od stanovení diagnózy.
- 34
-
udržovací léčba
SR nebo
MR
M
II
I
HR
H
R
udržovací léčba
H
R
H
R
III
III
III
Transplantace kostní dřeně
Pacientům s vysokým rizikem relapsu nemoci bude doporučena transplantace kostní dřeně
(zvaná také transplantace kmenových buněk krvetvorby, SCT). Pokud bude u tebe transplantace
kostní dřeně přicházet v úvahu, bude ti nový léčebný plán ještě dále vysvětlen a budeš
požádán(a) o souhlas.
Ozařování mozku (centrálního nervového systému)
Pro pacienty s vysokým rizikem relapsu leukémie, která může postihnout i mozek (centrální
nervový systém), je plánováno ozařování mozku na konci intenzivní fáze léčby. Pokud se tě tento
postup bude týkat, budeš o průběhu ozařovaní a s ním spojenými riziky zvlášť informován(a).
Randomizační srovnání léčebných ramen
Základní princip léčebných optimalizačních studií spočívá v porovnání nových léčebných postupů
se standardními (již používanými). Pro tyto nové postupy existují dobře zdůvodnitelné
předpoklady (vědecké poznatky), které mají ve srovnání s dosud užívanou léčbou určité
přednosti. Aby se toto dalo dokázat s největší možnou mírou kontroly a bezpečnosti, je nutné
kontrolované srovnání „starého“ léčebného ramene (kontrolní rameno) s „novým“ léčebným
ramenem (zkušební rameno). Proto jsou pacienti náhodným rozhodnutím přiděleni do jednoho
z obou ramen (kontrolní a zkušební rameno).
Ve studii AIEOP – BFM ALL 2009 jsou naplánovány celkem 3 randomizace. Všechny
randomizace nejsou určeny všem pacientům. Účast na randomizaci je dobrovolná a není vázaná
na účast ve studii. Pokud bude určitá randomizace přicházet během tvé léčby v úvahu, budeš
spolu se svými rodiči o této možnosti důkladně informován(a) a budete požádáni o souhlas.
Podávání léků
Většina léků, které jsou použity v protokolu AIEOP – BFM ALL 2009, musí být podána přímo do
krevního řečiště (intravenózně). Aby se podání léků ulehčilo, bude ti zaveden dlouhodobý
centrální žilní katétr. Tento katétr bude zaveden do velké žíly a zde může být zpravidla ponechán
po celou dobu intenzivní chemoterapie. Katétrem mohou být bezpečně podávány léky a infuze a
kromě toho z něj bude prováděna většina krevních odběrů, aniž by byla nutná další punkce
(napíchnutí) žíly.
Část léků podávaných během intenzivní chemoterapie a léky užité během udržovací
chemoterapie jsou ve formě tablet. Pokud s jejich polykáním budou zpočátku problémy, pomůžou
ti ošetřující lékaři, psychologové a personál najít cestu, jak léky brát.
Další způsob podávání léků v průběhu léčby přestavuje intratékální aplikace. K tomu je nezbytné
„napíchnutí“ páteřního kanálu v bederní oblasti (lumbální punkce – LP) a léky jsou následně
podávány přímo do tekutiny v okolí míchy (likvor). Intratékální podávání léků je nezbytné, protože
cytostatika dosahují oblast centrálního nervového systému (CNS) krevní cestou hůře a bez tohoto
postupu je zvýšené riziko relapsu v oblasti CNS.
- 35
-
Vedlejší účinky jednotlivých léků, které jsou užívány při léčbě dle protokolu AIEOP-BFM ALL
2009, jsou dobře známé. Odborné informace ke každému z léků jsou dostupné a na požádání ti
mohou být poskytnuty. V protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 jsou jednotlivé léky navzájem
kombinovány, a proto se mohou vedlejší účinky léků změnit či zesílit. Z údajů o vedlejších
účincích je proto třeba vycházet jen orientačně, zejména pokud jde o četnost a míru vedlejších
účinků, které jsou při léčbě tímto protokolem očekávány. Následující popis vedlejších účinků je
založen hlavně na zkušenostech s podobnými kombinacemi chemoterapie v rámci studie ALLBFM 2000 a dalších studiích. Četnosti vedlejších účinků níže uváděné jsou definovány
následujícím způsobem:
velmi časté: u více než 1 z 10 léčených pacientů ; časté: 1 až 10 ze 100 léčených pacientů
Zjednodušeně řečeno je účinek cytostatik dán zamezením dělení a tedy množení buněk. Rychle
se množící buňky, jako např. leukemické buňky, jsou zvlášť citlivé k účinkům cytostatických léků.
Proti tomuto žádoucímu efektu na leukemické buňky ale stojí fakt, že je současně negativně
ovlivněno také buněčné dělení zdravých, především rychle se dělících buněk těla. Mezi tyto
buňky patří hlavně zdravé buňky kostní dřeně, které jsou zodpovědné za normální krvetvorbu;
dále buňky vlasových kořínků a buňky sliznic. To může při chemoterapii vést k různým vedlejším
účinkům:
U všech pacientů se očekává snížená tvorba normálních krvinek. Kvůli vzniklému nedostatku
červených krvinek (erytrocytů) a krevních destiček (trombocytů) vzniká nebezpečí chudokrevnosti
(anémie) a krvácení. Proto jsou téměř u všech pacientů nutné transfuze krevních derivátů.
S těmito transfuzemi je spojeno velmi nízké riziko přenosu onemocnění (např. hepatitida, tj.
infekční zánět jater; HIV). Vedle toho může dojít k alergickým reakcím neboli nesnášenlivosti.
Úbytek bílých krvinek (leukocytů) zvyšuje riziko infekce, které jsou u pacientů velmi časté.
Přechodná ztráta vlasů se dá očekávat téměř u všech pacientů. Velmi často také dochází
k přechodnému poškození sliznic.
Mnoho z cytostatik dále způsobuje nevolnost a zvracení. To je ale ve většině případů možno
zvládnout pomocí různých léků. Stejně jako je tomu i u řady jiných léků, mohou léky použité
v protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 vyvolat alergické reakce. Toto se dá relativně častěji očekávat
u léku Asparaginase. U dalších podávaných léků jsou alergické reakce vzácné.
Vedle těchto všeobecných vedlejších účinků, které jsou spojeny s většinou podávaných cytostatik,
existují ještě další specifické vedlejší účinky, které se mohou objevit během léčby. Kortikoidní
preparáty, dexamethason a prednison, mohou způsobit zvýšenou chuť k jídlu a přechodný nárůst
váhy. V souvislosti s kortikoidy se také často objevují změny nálad.
Nesprávně podaná infúze nebo injekce cytostatik do okolí napíchlé žíly (paravazát) nebo
prasknutí žíly během aplikace může u některých léků (obzvláště daunorubicin, doxorubicin,
vincristin a vindesin) vést k výraznému postižení tkáně. Toto riziko lze minimalizovat zavedením
centrálního žilního katetru, takže k paravazátu dochází již jen velmi vzácně.
Další možné vedlejší účinky jsou: vznik krevních sraženin (trombóza); poškození orgánů (srdce vzácné, játra - velmi časté, ledviny - časté, mozek - časté, slinivka břišní - občasné), které jsou
zpravidla vratné a jen zřídka vedou k trvalému poškození; přechodné bolesti/slabosti končetin
(neuropatie - velmi časté); poškození kostí (kostní nekrózy - časté); vznik dalších zhoubných
onemocnění (asi u 1% pacientů).
Je známo, že mnoho podávaných léků může za určitých podmínek negativně ovlivnit růst a
plodnost. Jak vysoké je riziko tohoto vedlejšího účinku chemoterapie, obzvláště u dětí léčených
na počátku puberty, se dá ale těžko odhadnout, protože chybí dostatečné množství dat. Pokud je
eventuelně nutná transplantace kmenových buněk krvetvorby, pak je pozdější neplodnost velmi
pravděpodobná. U chlapců po pubertě je možné uchování (zamražení) spermií, které ovšem musí
proběhnout před začátkem cytostatické léčby.
Vzhledem k riziku poškození zárodku v průběhu těhotenství při podávání chemoterapie nebo při
radioterapii musí pacienti, kteří žijí pohlavním životem souhlasit s používáním účinné
- 36 antikoncepce v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Jedinou spolehlivou
antikoncepcí je metoda, kdy jsou partner a partnerka chráněni současně – tj. u chlapců vždy
kondom a různé metody antikoncepce pro ženy.
Většina uvedených vedlejších účinků je přechodná a mohou být dobře zvládnutelné pomocí léků
a jiných opatření, které jsou k dispozici. Není ale vyloučeno, že dojde k trvalému poškození nebo
k závažným až život ohrožujícím stavům, které mohou skončit i smrtí. Toto riziko bohužel
přetrvává navzdory mnoha možnostem, jak komplikacím zabránit či je pomocí lékařských postupů
zvládnout. Toto je nutné zdůraznit v souvislosti s faktem, že ALL dle současných vědeckých
znalostí nemůže být vyléčena bez odpovídající léčby Rovněž při léčbě mimo studii AIEOP – BFM
ALL 2009 podle jiných léčebných konceptů by nebyly četnost ani povaha očekávaných
nežádoucích účinků zásadně jiné.
Na začátku onemocnění ti byla odebrána kostní dřeň a krev, ve kterých byly prokázány
leukemické buňky a byla tak stanovena diagnóza ALL. Aby mohla být sledována odpověď
onemocnění na léčbu, musí se dále během léčby pravidelně odebírat kostní dřeň i krev. Je třeba
vyšetřit, zda jsou v kostní dřeni ještě prokazatelné leukemické buňky.Toto vyšetření není dané
účastí ve studii, ale je nezbytné při každé jiné léčbě chemoterapií. Kromě toho bude kostní dřeň
vyšetřována molekulárně biologickými a buněčně biologickými metodami k určení minimálního
zbytkového onemocnění (MRN). Tato vyšetření jsou nutná pro stanovení rizika relapsu a přiřazení
k jedné z rizikových skupin.
Ke včasnému zaznamenání a popř. léčení vedlejších účinků chemoterapie jsou také nutné
pravidelné kontroly různých krevních hodnot a funkce vnitřních orgánů, jako např. srdeční funkce.
Také tato vyšetření jsou obecná pro jakoukoli chemoterapeutickou léčbu.
Kvůli vytvoření protilátek proti léku PEG-L-Asparaginase se u mnohých pacientů nevytvoří po
podání léku jeho dostačující hladina v krvi. To pak znamená, že je PEG-L-Asparaginase
neúčinná. Proto budou u všech pacientů během léčebné fáze s PEG-L-Asparaginase prováděna
pravidelná měření hladin daného léku a protilátek proti němu. Pokud se ukáže, že je jeho hladina
příliš nízká, dostaneš v léčbě jiný asparaginasový preparát (Erwinia-Asparaginase).
Etická komise, pojištění, úřední závazky
Protokol studie AIEOP-BFM ALL 2009 byl schválen Etickou komisí FN Motol. Studie bude
prováděná v souladu s mezinárodními a národními pravidly pro provádění klinického výzkumu.
Každý pacient zařazený do studie je pojištěn v případě újmy na zdraví v souvislosti s účastí ve
studii.
Po dobu účasti na studii AIEOP-BFM ALL 2009 se pacient nesmí účastnit jiné klinické studie. To
neplatí pro doprovodné projekty schválené vedením studie.
Dobrovolnost účasti na studii a jiné možnosti léčby
Účast na studii je samozřejmě dobrovolná. Před zařazením do studie budeš požádán o
podepsání formuláře informovaného souhlasu. Ponecháš si stejnopis formuláře souhlasu a tento
informační text. Tento souhlas můžeš kdykoliv zrušit bez udání důvodu. Tímto pro tebe nesmí
vzniknout žádné omezení pro další léčbu nebo ve vztahu ke tvému lékaři. Po odvolání účasti ve
studii se přestanou shromažďovat data týkající se tvé nemoci a doposud získaná data budou
anonymizována.
Pokud se nezúčastníš studie AIEOP-BFM ALL 2009, bude tvá léčba probíhat podle současných
odborných poznatků, a to v každém případě formou kombinované chemoterapie. Ta se bude
sestávat ze stejných nebo podobných léků jako léčba standardního ramene podle AIEOPBFM ALL 2009.
- 37
-
Pokud by se v průběhu studie objevily nové, studie se týkající důležité informace, budete o nich ty
i tví rodiče bezprostředně informováni ošetřujícím lékařem. Existuje možnost, že studie bude
předčasně ukončena, např. v případě, že se v průběhu studie ukáže zřetelná výhoda či nevýhoda
jednoho léčebného ramene nebo když se vyskytnou nečekané těžké vedlejší účinky. Pokud by
tato situace nastala, budete o tomto bezprostředně informováni.
Tato studie je možná pouze za spolupráce klinik, centrály studie a dalších zúčastněných institucí
(zařízení), jako jsou laboratoře nebo centra pro zpracování dat. Z toho plyne nutnost předávání
získaných dat o nemoci v rámci studie zúčastněným institucím, aby tato mohla být vědecky
vyhodnocena. K tomu obdržíte s rodiči ještě zvláštní prohlášení a žádost o souhlas. Ve
vědeckých publikacích, které vzniknou z dat vycházejících ze studie AIEOP-BFM ALL 2009,
budou použita výlučně anonymní data. Kromě toho mohou být v rámci kontrol data dále
postoupena etickým komisím a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Všechny osoby, které budou
mít přístup k uloženým údajům, jsou zavázány zachováním mlčenlivosti.
Kontaktní osoba v případě dotazů
Pokud bys měl nyní nebo v dalším průběhu studie AIEOP – BFM ALL 2009 další dotazy, je ti k
dispozici k dispozici ošetřující lékař ________________________ na telefonním čísle
________________________.
Národní koordinátor studie:
Prof. MUDr. Jan Starý DrSc.
Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol, 150 06 Praha 5,
telefon: 22443 6401
- 38
-
3.3 Informace pro pacienty 12-15 let (celkem 5 stran: 38-42)
Léčebný protokol pro děti a dospívající s akutní lymfoblastickou
leukémií (ALL) podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009
Milý(á) ___________________,
byla u tebe zjištěna těžká nemoc, která se jmenuje akutní lymfoblastická leukémie.
Říká se jí také krátce ALL nebo leukémie. Abys pochopil(a), co je to leukémie a jak ti
škodí, musíme ti nejdříve vysvětlit několik věcí ohledně fungování tvého těla. Také ti
popíšeme, jak probíhá léčba této nemoci.
Buňky těla a krvinky
Tvoje tělo se skládá z miliard malinkých stavebních kamenů, kterým se říká buňky. Tyto
buňky jsou různé, např. nervové buňky, buňky kůže nebo svalové buňky a tomu
odpovídají i jejich různé funkce.
Také tvá krev se skládá z mnoha různých buněk, které plavou v krevní plazmě.
Rozdělujeme je do tří velkých skupin podle jejich odlišných funkcí. Bílé krvinky jsou
zodpovědné za imunitní systém. To znamená, že jejich úkolem je obrana proti
baktériím nebo virům a starají se o to, že neonemocníš. Červené krvinky transportují
kyslík, který dýcháš. Přenášejí ho z plic do všech orgánů tvého těla, aby tyto orgány
mohly pracovat. Třetí skupinou jsou krevní destičky. Ty se starají o zastavení krvácení,
když se poraníš.
Protože buňky jednou zestárnou a odumřou, musí být zajištěný stálý přísun nových,
mladých buněk. Nové krvinky vznikají uvnitř tvých kostí, v kostní dřeni. Jakmile jsou
dostatečně zralé, aby mohly plnit svou úlohu, přecházejí z kostní dřeně do krevního
oběhu (cév). Dělením jedné buňky vznikají buňky dvě. Toto buněčné dělení bývá
v normálním případě dobře kontrolováno, takže vzniká jen tolik nových buněk, kolik
tělo právě potřebuje.
Leukemické buňky
Akutní lymfoblastická leukémie je onemocnění, které postihuje určité bílé krvinky. Při
tomto onemocnění právě přestává fungovat kontrola dělení buněk, takže vznikají stále
nové buňky, takzvané leukemické buňky. Ty se liší od normálních bílých krvinek tím, že
se nikdy nestanou tak zralými, aby mohly plnit úkoly zdravých bílých krvinek. Kromě
toho se příliš často dělí, takže jejich množství rychle narůstá. Leukemické buňky nejsou
tělu k ničemu dobré a navíc zabírají v kostní dřeni příliš mnoho místa, a proto tam už
nemohou vznikat krvinky zdravé. Tím jsou omezeny i červené krvinky a krevní destičky.
Leukémie omezuje všechny zdravé krvinky v plnění jejich životně důležitých úkolů, a
proto jsi nemocný(á). Možná máš problém se soustředit, nemáš dobrou náladu, cítíš se
unaveně a malátně nebo jsi často nemocný(á). Možná také často krvácíš nebo se ti
dělají modřiny.
Léčba leukémie
Bez léčby je leukémie velice nebezpečná. Ale pokud se budeš léčit, máš velkou šanci se
opět uzdravit. Už mnoho let se snaží lékaři z celého světa najít další léčebné postupy,
které by šanci na vyléčení leukémie ještě zvýšily. Přišli na to, že některé léky mohou
zastavovat množení leukemických buněk. Této léčbě se říká chemoterapie. Jiná
možnost, jak vyléčit leukémii, zatím neexistuje. Lékaři stále zlepšují přesný plán
- 39
-
chemoterapie, aby léčené dítě nedostalo této léčby ani příliš mnoho ani příliš málo. Ke
správné dávce léčby dospěli prostřednictvím léčebných studií.
Léčebné studie a studie AIEOP-BFM ALL 2009
Více než třicet let jsou děti a dospívající s ALL (leukémií) a podobnými těžkými
nemocemi na celém světě léčeni podle tzv. léčebných studií. Studie znamená, že jsou
děti ve všech nemocnicích léčeny podle stejného plánu. Tento společný plán, který se
nazývá léčebný protokol, má zajistit, že všechny děti budou léčeny co nejlépe. Kromě
toho je smyslem studie dozvědět se více o nemoci, aby bylo možné vyléčit stále více
dětí.
Skutečně se podařilo v uplynulých letech léčbu ALL natolik vylepšit, že v současnosti se
vyléčí většina dětí s ALL. Bohužel u mnohých dětí ale dochází k návratu nemoci,
kterému se říká relaps leukémie. Domníváme se, že ještě nevíme o této nemoci vše a
že o ní můžeme ještě mnohé zjistit. Tím chceme v budoucnu těmto relapsům zabránit.
Proto také provádíme další léčebné studie.
Riziko relapsu a rizikové skupiny
Předcházející léčebné studie ukázaly, že děti, u kterých dojde k rychlému vymizení
leukemických buněk z těla, které tedy odpovídají rychle na léčbu, jen málokdy
prodělají relaps ALL. U malé skupiny dětí odpovídá leukémie na léčbu pomaleji. Jelikož
tyto děti častěji prodělají relaps, je nutné jim dát silnější (intenzivnější) léčbu. Podle
toho, jak rychle budou tvé leukemické buňky odpovídat na léčbu, budeš přidělen(a) do
určité rizikové skupiny. Podle toho pak budeš léčen. Existují tři rizikové skupiny. V
následujících řádcích ti vysvětlíme, jak léčba probíhá.
Léčba
Průběh chemoterapie
Pro léčbu leukémie se užívá takzvaná chemoterapie. V chemoterapii jsou podávány
zvláštní léky, zvané cytostatika. V překladu znamená „cyto“ = buňka a „statika“ =
zastavující. Tyto léky tedy zastavují buňky, které se pak nemohou dělit a jsou zničeny.
Aby byly zasaženy všechny leukemické buňky, musí se podávat najednou či postupně
různá cytostatika, jinak dojde k relapsu.
Chemoterapie ve studii AIEOP-BFM ALL 2009 se skládá z více léčebných částí, které se
nazývají protokoly nebo léčebné bloky. Na obrázku níž je jako příklad zobrazena
chemoterapie, kterou jsou léčeni pacienti standardní rizikové skupiny.
léčebné elementy
8 léků
2 léky
intenzivní léčba
(cca ½ roku)
8 léků
2-3 léky
udržovací léčba
(cca 1½ roku)
Obr. 1: Přehled chemoterapie s intenzivní a udržovací fází na příkladu terapie pro standardní rizikovou
skupinu (SRG)
První fáze léčby se nazývá intenzivní léčba a trvá přibližně 6 až 9 měsíců podle toho, do
které rizikové skupiny patříš. Během této doby budeš určitě muset často být v
- 40
-
nemocnici. Tví lékaři se ale budou snažit zajistit, abys co nejvíce času mohl(a) trávit
doma.
Po intenzivní fázi následuje udržovací léčba. V této fázi budeš muset i dále užívat léky,
budou to ale tablety, které budeš polykat. Předpokládáme, že se budeš moci vrátit do
školy a do nemocnice budeš docházet jednou týdně. Během této léčebné fáze se stává
jen výjimečně, že děti musí strávit několik dní v nemocnici. Celá léčba dohromady trvá
dva roky.
Podávání léků
Většina léků ve studii AIEOP – BFM ALL 2009 musí být podávána přímo do krevního
oběhu („intravenózně“). Abychom podávání léků co nejvíce zjednodušili, dostaneš
takzvaný centrální žilní katétr. Tento katétr je tenká hadička, která se malou operací
zavede do velké žíly, kde může v normálním případě zůstat po celou dobu intenzivní
léčby. Tímto katétrem mohou být bezpečně podávány léky. Kromě toho může být
z tohoto katétru prováděna většina odběrů krve pro kontrolu, jak reagují tvé
leukemické buňky na chemoterapii.
Část léků, hlavně ty, které budeš dostávat i během udržovací léčby, může být při
intenzivní léčbě podávána ve formě tablet. Pro mnoho dětí je zpočátku polykání tablet
obtížné. Pokud s tím budeš mít problémy, pomohou ti rodiče, sestřičky a tvoji ošetřující
lékaři najít způsob, jak tablety spolknout.
Léky se mohou polykat nebo podávat přímo do žíly, ale mohou se podávat také do
tekutiny, která vyplňuje míšní kanál ve tvé páteři. Proto se provede napíchnutí tohoto
kanálu v dolní části tvé páteře (tzv. „lumbální punkce“, LP) a léky se podají přímo do
míšního kanálu. Je to nezbytné, protože cytostatika se krevním oběhem jen těžko
dostávají do mozku a mozkových plen, kde by jinak docházelo k relapsům leukémie.
Už víš, že pacienti jsou rozdělováni do různých rizikových skupin a podle toho dostanou
různou léčbu. Obrázek na další straně ukazuje různé typy léčby podle rizikových skupin
a pomůže ti pochopit následující popis.
Na začátku dostanou všichni pacienti stejnou léčbu, a to je intenzivní léčebný blok
„protokol I“, který trvá asi 9 týdnů.
Pro pacienty s nižším rizikem relapsu (SR nebo MR) následuje dále takzvaný „protokol
M“, který trvá 8 týdnů, potom „protokol II“ o délce asi 7 týdnů. Mezi jednotlivými
terapeutickými protokoly budeš mít vždy asi dva týdny pauzu.
Pacienti s velkým rizikem relapsu (HR) dostanou místo „protokolu M“ tři krátké, ale
velmi intenzivní léčebné bloky („HR-bloky“), které se budou opakovat každé tři týdny.
Poté následují třikrát čtyřtýdenní léčebné bloky „protokol III“, které budou proloženy
vždy čtyřmi týdny udržovací léčby. Někteří pacienti, u kterých leukémie odpovídá na
terapii zvlášť pomalu, podstoupí další léčebný blok („DNX-FLA“) a takzvanou
transplantaci kmenových buněk krvetvorby (taky transplantace kostní dřeně). U
některých pacientů kromě toho bude ještě prováděno ozařování hlavy nebo celého těla.
- 41
-
udržovací léča
M
SR nebo MR
II
I
HR
H
R
H
R
H
R
udržovací léča
III
III
III
Možná se ti tento popis zdá příliš komplikovaný, ale tvůj lékař ti přesně vysvětlí, do
jaké rizikové skupiny patříš a která léčba je pro tebe nutná. Pokud budeš potřebovat
ještě další léčbu, bude tě o tom tvůj lékař podrobně informovat.
Porovnání různých léčebných postupů v rámci studie
Pro tvé uzdravení je zcela nezbytná chemoterapie. Často ale existuje více možností,
jak léky navzájem kombinovat. V mnoha případech není předem jasné, která z možností
je ta nejlepší. Léčebné studie porovnávají navzájem různé typy léčby, aby se zjistilo,
která je ta nejlepší. Proto jsou pacienti rozděleni do dvou skupin (např. skupina A a B).
Skupina A dostane léčbu A a skupina B léčbu B. O tom, do které z těchto skupin bude
pacient zařazen, rozhodne počítač náhodným výběrem. Toto náhodné rozhodování je
velice důležité, aby bylo možno na konci studie spolehlivě rozhodnout, která léčba je
lepší nebo zda jsou obě srovnatelně dobré.
V rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 budou prováděna tři takováto srovnání. Kterého se
zúčastníš záleží na tom, ke které rizikové skupině patříš. Jakmile to bude jasné, vše ti
podrobně vyloží tvůj lékař.
Na začátku onemocnění Ti byla odebrána kostní dřeň a krev. To bylo nutné k průkazu
leukemických buněk. Také během chemoterapie ti bude pravidelně odebírána kostní
dřeň i krev, aby mohlo být kontrolováno, jak rychle reaguje tvá leukémie na léčbu.
Léky v chemoterapii mají za úkol zničit leukemické buňky a zastavit jejich množení.
Bohužel tyto léky nepůsobí pouze na „špatné“ leukemické buňky, ale i na ostatní
„dobré“ zdravé buňky. Jinak to bohužel nejde. Tomuto nechtěnému působení léků na
tvé tělo se říká vedlejší účinky. Protože se tyto léky používají již dlouhou dobu, jsou
jejich vedlejší účinky dobře známy. Většina z nich se ale projevuje pouze vzácně.
Nebudeme uvádět všechny možné vedlejší účinky léků používaných ve studii AIEOP-BFM
ALL 2009, pouze ty nejčastější. Tvoji lékaři mají příbalové letáky ke každému z léků, ve
kterých jsou popsány všechny známé vedlejší účinky.
Jednoduše řečeno účinek cytostatik spočívá v zamezení dělení a tedy množení buněk.
Rychle se množící buňky, jako např. leukemické buňky, jsou zvlášť citlivé na
cytostatické léky. Je jasné, že jsou postiženy zároveň také ty zdravé buňky, které se
rychle dělí. Mezi tyto buňky patří hlavně zdravé buňky kostní dřeně, které jsou
zodpovědné za normální krvetvorbu; dále buňky vlasových kořínků a buňky sliznic úst,
žaludku a střev. S tím souvisí nejčastější vedlejší účinky:
Krev: U všech takto léčených dětí se očekává snížená tvorba normálních krvinek. To
znamená, že téměř u všech pacientů je nutné dodávání červených krvinek a krevních
destiček, tzv. krevní transfuze. Protože se během chemoterapie sníží počet tvých
zdravých bílých krvinek, budeš obzvláště náchylný(á) k infekčním nemocem. Je zcela
nezbytné, aby byla infekce včas odhalena a léčena. Proto si musíš pravidelně měřit
- 42
-
teplotu a informovat okamžitě rodiče a lékaře, jakmile se necítíš dobře. V takovém
případě musíš ihned (i uprostřed noci) do nemocnice.
Vlasy: Všem pacientům vypadají během chemoterapie vlasy. Tomu se bohužel nedá
zabránit, ale vlasy znovu dorostou během udržovací léčby.
Sliznice: Často se mohou vyskytovat bolestivá místa v ústech, pokud chemoterapie
postihne sliznici úst. Mnohá cytostatika mohou také vyvolávat nevolnost a zvracení.
Proti nevolnosti ale existují účinné léky, takže většině dětí bývá během chemoterapie
nevolno jen zřídka.
Ostatní vedlejší účinky: Mnozí pacienti se během chemoterapie cítí malátně a
unaveně. Někteří mají špatnou náladu nebo jsou smutní. U mnohých se projevuje
neustálý pocit hladu, takže jedí příliš mnoho a často přiberou na váze. Určité léky
mohou vyvolávat bolesti a slabost v nohou. Tyto vedlejší účinky samy od sebe vymizí,
jakmile se léky přestanou užívat. Mohou se projevit ještě další vedlejší účinky
postihující téměř všechny orgány a také kosti, které zde nebudeme jednotlivě uvádět.
Bohužel vedlejším účinkům léčby nelze zabránit. K tvému vyléčení je chemoterapie
nezbytná. Většina vedlejších účinků se opět napraví po skončení intenzivní
chemoterapie nebo je mohou lékaři zmírnit. Je přesto velice důležité, abys rodičům a
lékařům vždy dal(a) vědět, pokud zpozoruješ na svém těle něco neobvyklého.
Rozhodnutí, zda se zúčastníš studie AIEOP-BFM ALL 2009, je zcela na tobě a tvých
rodičích. I když s účastí souhlasíte, můžete váš názor kdykoli změnit. Nebudeš proto
léčen(a) hůře než ostatní děti. Pokud se nebudeš chtít účastnit studie AIEOPBFM ALL 2009, budeš zřejmě léčen(a) podle staršího léčebného plánu, například podle
plánu studie ALL-BFM 2000.
Uskutečnění tak velké studie je možné pouze v případě, že kliniky a ostatní zařízení,
jako např. laboratoře, úzce spolupracují. Proto si tato místa budou předávat některé
informace o tobě, jako je např. jméno a datum narození, a informace o tvé nemoci a
léčbě. To je nezbytné nejen pro tvé léčení (zařazení do rizikové skupiny), ale také pro
pozdější vyhodnocování dat. Kromě toho může být nutné předat tyto informace
úřadům, které kontrolují správné provádění studie. Všichni, kdo se tímto způsobem o
tvé nemoci dovědí, jsou zavázáni držet tyto informace v tajnosti.
Možnost dalších otázek
Pokud bys nyní nebo později měl(a) další dotazy týkající se tvé nemoci nebo studie
AIEOP-BFM ALL 2009, můžeš je kdykoli probrat se svými rodiči nebo lékaři
____________________________ na telefonním čísle ___________________ .
- 43
-
3.4 Informace pro pacienty 8-11 let (celkem 4 strany: 43-46)
leukémií (ALL) podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009
Milý(á) ______________,
zjistili jsme, že máš těžkou nemoc, která má složitý název - akutní lymfoblastická
leukémie. Můžeme jí ale také říkat krátce ALL nebo prostě leukémie. Aby Ti bylo
jasné, co je to leukémie a proč ti škodí, chceme ti nejprve vysvětlit několik
důležitých věcí o fungování tvého těla.
Co jsou buňky těla a krvinky?
Tvoje tělo se skládá z ohromného množství malinkých
stavebních kamenů, kterým říkáme buňky. Vidět je můžeme
pouze pod mikroskopem. Tyto buňky nejsou všechny stejné,
ve tvé kůži jsou například buňky kožní, ve svalech buňky
svalové a v mozku buňky mozkové. Také krev se skládá
z mnoha různých buněk, kterým říkáme krvinky. Tyto buňky
plavou ve tvých cévách, které si můžeš představit jako hodně
rozvětvené velké, menší i úplně malinké rourky, stejně jako se
větví strom od kmene po tenké větvičky. Srdce pumpuje krev
těmito cévami, takže se může dostat do všech částí tvého
těla, od hlavy až po konečky prstů u rukou i nohou. Krvinky
musí všude plnit své úkoly. Jsou pro život velice důležité.
Nové krvinky vznikají uvnitř tvých kostí - v kostní dřeni. Tady
se vytvoří vždy právě
tolik buněk, kolik tvé tělo potřebuje. Tomu se
říká krvetvorba. Když jsou nové buňky
dostatečně zralé, odcházejí odtud do krve, aby
tam plnily své úkoly
Co je to leukémie?
Leukémie je těžké onemocnění určitých
krvinek, kterým se říká bílé krvinky. Tvorba
těchto bílých krvinek v kostní dřeni se vymkne
kontrole a vzniká příliš hodně buněk
(leukemických buněk), které se stále množí dál
a dál. Kromě toho jsou tyto buňky vadné a
nemohou plnit úkoly zdravých bílých krvinek. Jsou úplně k ničemu a jen ruší ostatní
buňky. Někdy zaberou v kostní dřeni tolik místa, že vytlačí zdravé krevní buňky,
které se pak už nemohou množit a je jich stále méně. Proto jsi pak nemocný(á), cítíš
se malátně a unaveně a nemáš chuť si hrát. Může se také stát, že i z malých poranění
hned krvácíš.
- 44
-
Jak se leukémie léčí?
S mnoha nemocemi si dokáže poradit
tvé tělo samo bez nějaké léčby.
Leukémie se ale sama od sebe nevyléčí.
K tomu, aby ses uzdravil(a), potřebuješ
rychle dobrou léčbu s mnoha léky, které
musíš dostávat v nemocnici. Tato léčba
se jmenuje chemoterapie. Chemoterapie
zabrání leukemickým buňkám, aby se
dále tak rychle dělily a zničí je. Pak
budou mít zdravé krvinky opět dost
místa pro svůj vývoj a budou moci znovu
dobře plnit své úkoly.
Bohužel v dnešní době neexistuje jiná možnost, jak Tě zbavit leukémie, než je
chemoterapie.
Jak probíhá léčba?
Nejdříve budeš léčen intenzivní chemoterapii. Ta trvá asi půl roku. Během této
doby budeš dostávat hodně léků. Bude nutné, abys často
docházel(a) do nemocnice. Někdy budeš muset zůstat v
nemocnici přes noc několik dnů po sobě. Tví lékaři se ale
budou snažit, abys mohl(a) trávit co nejvíce času doma.
Jak ti budou léky podávány?
Většina léků musí být podávána přímo do krevního
oběhu. Abychom tě nemuseli stále píchat, bude ti malou
operací zavedena do žíly hadička. Ta hadička ti nebude
vůbec překážet, ale lékařům velmi pomůže. Pomocí této
hadičky ti budou dávat léky a také odebírat krev, aby
zjistili, kolik je v krvi leukemických buněk a zdravých
bílých krvinek.
Některé léky mohou být podávány jenom jako tabletky,
které musíš spolknout. Pokud s tím budeš mít problémy, naučí tě rodiče, sestřičky
nebo lékaři, jak tablety spolknout.
Léky budou také podávány do tekutiny v páteři. Pokud ti bude píchání do zad
nepříjemné, mohou tě lékaři během toho uspat. Nic nebudeš cítit a probudíš se, až
bude po všem.
Jak působí léky?
Léky ničí buňky, které se množí. Protože leukemické buňky se množí obzvláště
rychle, jsou pro ně tyto léky hodně jedovaté. Ale také jiné, normální, zdravé buňky
těla mohou být těmito léky postižené. Tomu se bohužel nedá zabránit. V léčbě se
budou vždy dělat přestávky, aby si mohlo tvoje tělo odpočinout. Některé účinky
těchto léků zde popíšeme.
Padání vlasů
- 45
-
Všem dětem vypadají po několika týdnech chemoterapie vlasy. Možná ti to bude
nejdřív nepříjemné, ale určitě si rychle zvykneš. Pokud si budeš přát, mohou ti rodiče
určitě obstarat nějaký hezký klobouk, pirátský šátek nebo baseballovou čepici.
Můžeš se spolehnout na to, že vlasy opět narostou, jakmile skončí intenzivní fáze
chemoterapie.
Nevolnost a zvracení
Může se stát, že se ti bude z chemoterapie dělat špatně nebo budeš muset dokonce
zvracet. Proti zvraceni existují jiné léky, které ti mohou lékaři dát.
Hrozný hlad nebo nechuť k jídlu
Některé léky mohou způsobit, že máš neustále hlad a chceš pořád něco jíst. Může se
také stát, že naopak nemáš vůbec chuť k jídlu a nejradši bys nejedl(a) vůbec nic. Je
ale velice důležité, abys vydatně a zdravě jedl(a) a dostatečně pil(a), protože na
chemoterapii potřebuješ mít hodně síly.
Zanícené sliznice
Především tvoje pusa může být postižena chemoterapií, takže možná budeš mít
bolesti při jídle a pití. Ale k tomu jsou ústní vody, které ti zmírní bolesti a ošetří tvou
pusu.
Horečka
Když budeš mít horečku, může to znamenat, že máš v těle zánět. Takový zánět může
být pro tebe velmi nebezpečný. Proto si musíš pravidelně kontrolovat teplotu a
kdykoli, když budeš mít horečku – i v noci, musíš okamžitě do nemocnice, kde Ti lékaři
hned dají léky proti zánětu a ty se brzy opět uzdravíš.
Ostatní vedlejší účinky
Při podávání léků můžeš být unavený, malátný, můžeš mít bolesti nohou, zácpu nebo
průjmem. Může se také stát, že se v této době budeš cítit jednoduše celkově
nedobře. Také to je během chemoterapie normální. Je ale velmi důležité, abys
vždycky řekl(a) svým rodičům a lékařům, kdykoliv se budeš cítit hůře než jindy nebo
nebo když zjistíš něco neobvyklého na svém těle. Protože tvůj lékař nebo tví rodiče si
toho někdy nevšimnou tak rychle jako ty.
Druhá fáze léčby
Po skončení intenzivní léčby přijde na řadu takzvaná udržovací léčba. V této době
se budeš moci vrátit do školy. Léky, které budeš v této době dostávat, jsou mnohem
slabší. Můžeš je polykat doma jako tabletky, takže budeš chodit do nemocnice
pravděpodobně už jen jednou týdně nebo i méně často. Po celkem dvou letech budeš
mít léčbu za sebou.
Vyšetření během léčby
Na začátku onemocnění ti byla hned
odebrána kostní dřeň a krev, protože
leukemické buňky, jak už víš, se dají najít
především v kostní dřeni a často také v
krvi. Tak mohli lékaři určit, že máš
leukémii. Abychom mohli kontrolovat, jak
rychle působením chemoterapie
- 46
-
leukemické buňky z tvého těla mizí, musíme ti opakovaně odebírat kostní dřeň také
během léčby. Na první odběr kostní dřeně si pravděpodobně nepamatuješ, protože jsi
tehdy dostal(a) léky, po kterých jsi hluboce usnul(a), aby tě odběr nebolel. Při
dalších punkcích kostní dřeně to bude také tak.
Co to znamená léčebná studie?
Už mnoho let se snaží lékaři z celého světa dál zlepšit léčbu leukémie. Chtějí
nemoci ještě lépe rozumět, vyléčit ještě více dětí a zmírnit špatné působení léků na
zdravé buňky.
Studie znamená, že pro všechny děti, které mají stejnou leukémii, existuje společný
plán, podle kterého budou léčeny. Léčba se liší jen v malých bodech. Lékaři pak
sbírají informace, ze kterých na konci studie poznají, která léčba je nejlepší.
Co se bude dít, pokud se léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009 zúčastníš?
Pokud se zúčastníš studie AIEOP-BFM ALL 2009, budou tvoji lékaři potřebovat
některá data o tobě a tvé nemoci. Mezi tato data patří například tvé jméno a datum
narození, jak přesně vypadá tvoje leukémie a jak snášíš léčbu. Tato data od všech
dětí, které se zúčastní studie, budou zapisována v centrále studie. Později budou
data vyhodnocována. Všichni lidé, kteří se při péči o tebe a při vyšetřování tvojí
leukémie dovědí, že máš leukémii, to budou držet v tajnosti a nikomu o tom nebudou
vyprávět.
Co se stane, pokud se terapeutické studie AIEOP-BFM ALL 2009 nezúčastníš?
Tvoji rodiče se spolu s tebou rozhodnou o tom, zda se studie AIEOP-BFM ALL 2009
zúčastníš. I když teď se svojí účastí souhlasíš, můžeš svůj názor kdykoli změnit. Kvůli
tomu nebudeš léčen(a) hůře než ostatní děti. Také v případě, že se nezúčastníš
studie, bude pro tvé uzdravení nutné, abys dostával(a) chemoterapii. Tato léčba bude
pravděpodobně velice podobná chemoterapii podle studie, stejně tak budeš muset do
nemocnice a podstoupit různá vyšetření.
Máš ještě další otázky?
Určitě tě napadnou ještě různé otázky ke tvé nemoci a léčbě. Možná ne hned teď,
ale až v průběhu léčby. Abys je zase nezapomněl(a), necháváme ti tady na ně místo.
Tvoji rodiče je s tebou rádi kdykoli proberou.
Můžeš se také ptát svých lékařů ______________________________.
Místo pro další otázky:
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
________
1.5
- 47
-
Informace pro pacienty pod 8 let (celkem 2 strany: 47-48)
AIEOP-BFM ALL 2009
leukémií (ALL)
Milý(á) ______________,
zjistili jsme, že máš nemoc, která
se jmenuje leukémie nebo ALL.
To znamená, že buňky ve tvé krvi
nejsou zdravé. Jsou zlé a zabírají
místo hodným buňkám.
Děti s ALL proto bývají často
nemocné, cítí se unavené a vyčerpané a dokonce nemají chuť si hrát.
Někdy se jím také udělají po těle modřiny.
Aby ses znovu uzdravil(a), musí se tvá leukémie léčit. Budeš docela
dlouhou dobu potřebovat léky, které budou bojovat se zlými buňkami ve
tvé krvi.
Lékaři a sestřičky v nemocnici se starají o to, aby ses uzdravil(a). Když
máš nějaké problémy nebo starosti,
můžeš je kdykoli zavolat a oni ti
pomohou.
- 48
-
Mnohé léky ti budou dávat pomocí hadičky, takže si toho ani nevšimneš.
Všem dětem, které dostávají tyto léky, vypadají vlasy. To je nejdřív
nepříjemné, ale určitě si na to rychle zvykneš. Až přestaneš tyto léky
užívat, vlasy ti zase znovu narostou.
Mnohým dětem se dělá po lécích špatně nebo se cítí unaveně. Je důležité,
abys svým rodičům a lékařům vždycky řekl(a), když se nebudeš cítit
dobře a oni ti pomohou.
Lékaři dělají studii, během níž chtějí zjistit, jak by se dala léčba dětí s
ALL vylepšit.
V této studii bude léčeno více než 1000 dětí z celého světa. Všechny tyto
děti mají ALL a dostanou léky, o kterých víme, že jim pomohou. Tyto léky
jsou podávány podle přesného plánu. Na konci studie pak lékaři zjistí, jak
dobře léky pomohly.
Pokud s tím tví rodiče budou souhlasit, také ty se této studie zúčastníš.
- 49
-
3.4 Souhlas s léčbou podle studie (celkem 1 strana: 49)
Souhlas s léčbou akutní lymfoblastické leukémie dětí a dospívajících podle léčebné
studie AIEOP – BFM ALL 2009
Pacient: ______________________
Datum narození: ___________________
Souhlasím s tím, že během léčby bude postupováno podle léčebného plánu studie AIEOP -BFM
ALL 2009, který mi byl podrobně vysvětlen.
Cíl a průběh studie AIEOP - BFM ALL 2009 mi byly dostatečně vysvětleny. Obdržel(a) jsem jeden
stejnopis informací pro pacienta (zákonného zástupce), přehled plánu léčby formou léčebného
schématu. Byl(a) jsem informován(a) o nejčastějších vedlejších účincích a rizicích léků užitých
v protokolu AIEOP - BFM ALL 2009.
Cítím se dostatečně informován(a) a měl(a) jsem dostatek času na rozhodnutí o účasti ve studii.
Vím, že mohu kdykoliv obdržet další informace. Byl jsem informován(a), že účast ve studii je
dobrovolná a mohu svůj poskytnutý souhlas s léčbou kdykoliv písemně nebo ústně zrušit bez
udání důvodů, aniž by z tohoto rozhodnutí pro mě plynuly nějaké nevýhody.
Souhlas pacienta (vyžadován u pacientů starších 16 let, při zvážení i u pacientů mladších)

Pacient
Dávám souhlas s léčbou v rámci studie AIEOP - BFM ALL 2009
pacient (jméno, příjmení)
podpis
místo, datum
Souhlas zákonných zástupců/zákonného zástupce: Obdržel/i jsem/jsme výše uvedené informace
jako zákonní zástupci pacienta/pacientky.
 Zákonný zástupce: oba rodiče
Ujišťujeme, že jsme oprávněni k rozhodnutí, a udělujeme náš souhlas s účastí ve studii
AIEOP - BFM ALL 2009
matka (jméno, příjmení)


podpis
místo, datum
otec (jméno, příjmení)
podpis
místo, datum
Zákonný zástupce: jeden rodič
Ujišťuji, že já sám(a) osobně jsem oprávněn(a) k rozhodnutí, a uděluji svůj souhlas s účastí ve
studii AIEOP - BFM ALL 2009
zákonný zástupce (jméno, příjmení)
podpis
Zákonný zástupce: poručník/ opatrovník
místo, datum
Ujišťuji, že jako __________________ jsem plně oprávněn(a) k rozhodnutí, a uděluji svůj
souhlas s účastí ve studii AIEOP - BFM ALL 2009
Informující lékař/lékařka:
(jméno, příjmení)
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
- 50
-
3.5 Protokol o vstupním pohovoru (celkem 1 strana: 50)
Léčba akutní lymfoblastické leukémie dětí a dospívajících podle léčebné studie
AIEOP – BFM ALL 2009
Protokol o pohovoru
Pacient: _________________________
Datum narození: ___________________
Pohovor dne:
Účastníci pohovoru:

zákonný zástupce

zákonný zástupce

lékař: _________________________________________________________________

svědek
Podané informace zahrnovaly následující body:
Onemocnění, chemoterapie
 diagnóza
 prognóza bez vhodné léčby
 očekávaná prognóza při léčbě podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009
 prognóza při alternativních léčbách (např. ALL IC-BFM ALL 2002, ALL-BFM 95)
 efekt chemoterapie:
zničení leukemických buněk; následné obnovení normální funkce kostní dřeně;
potřeba intenzivní léčby s využitím kombinací léků
 vyšetřování v průběhu léčby
 vedlejší účinky chemoterapie:
nevolnost, zvracení, dočasná ztráta vlasů, přechodné poškození sliznic,
tkáňové poškození – nekróza,
přechodné selhávání normální produkce krvinek,
zvýšená vnímavost k infekcím,
možné poškození orgánů (srdce, ledviny, mozek),
možné ovlivnění plodnosti, riziko sekundární malignity
 možnost uchování spermií u dospívajících chlapců po pubertě před začátkem chemoterapie
 nutnost používání antikoncepce u obou partnerů u pacientů žijících pohlavním životem
 chemoterapie: užití cytostatik určených dospělým u dětí
 doprovodné výzkumné studie a uchování materiálu zbylého z ostatních vyšetření
Uspořádání studie
 informace pro pacienta, informovaný souhlas, plán léčby: předložen a vysvětlen
 znalosti vycházející z aktuálních vědeckých poznatků
 smysl studie: zlepšení prognózy u dětí a dospívajících s akutní lymfoblastickou leukémií
 randomizace ve stanovených rizikových skupinách pacientů R1: 2 dávky daunorubicinu vs. 4 dávky
daunorubicinu v protokolu IA; R2: 20 týdnů vs. 2 týdny PEG-L-Asparaginase v pozdní fázi léčby;
RHR: 6 dávek vs. 2 dávky PEG-L-Asparaginase v protokolu I
 zaručení svobody rozhodnutí rodičů /zákonných zástupců pacienta o účasti ve studii a randomizaci
 předávání dat o pacientovi a onemocnění v rámci studie
Neoznačené body nebyly prodiskutovány.
Důvod:

odmítnutí zákonnými zástupci / pacientem

jiné: …………………………..
Rozhodnutí:

pacient s e zúč as t n í studie

pacient s e ne zú č as t ní studie
podpis
místo, datum
- 51
-
3.6 Informace a souhlas - nakládání s osobními daty (celkem 4 strany: 51-54)
Informace a souhlas pro pacienta a zákonné zástupce - ukládání, zpracování a
předávání osobních dat
AIEOP - BFM ALL 2009: mezinárodní léčebný protokol pro děti a dospívající s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL)
Pacient: ___________________________
Datum narození: ___________________
V rámci léčebné studie AIEOP -BFM ALL 2009 jsou získávána, ukládána, částečně dále poskytovaná a
vyhodnocovaná různá data o pacientovi a jeho onemocnění. Toto je ošetřeno zákonem a předpokládá Váš
souhlas. Bez tohoto souhlasu není možné účastnit se studie AIEOP-BFM ALL 2009.
Shromažďování dat v centrále studie a další předávání anonymizovaných dat
Studie AIEOP-BFM ALL 2009 je jako mezinárodní studie prováděna ve více zemích v Evropě i mimo
Evropu. V každé zemi se studie účastní různé kliniky. Lékaři na klinikách předávají data týkající se každého
pacienta a jeho onemocnění (jméno, datum narození, diagnóza, nálezy spojené s nemocí a průběhem
léčby, apod.) do příslušné centrály studie v dané zemi, kde jsou uložena jak v papírové, tak v elektronické
podobě. Pro jednotlivé kliniky v České republice je národním centrem Klinika dětské hematologie a
onkologie Praha (1). Pro zpracování a vyhodnocení dat v rámci mezinárodní studijní koordinace jsou data
předávána do centrály studie v Hannoveru, Kielu (2,3) a Monze (4) a to v anonymní podobě (tzn. že se
zpětně nedá určit přesný pacient).
K zajištění studie jsou data týkající se nežádoucích událostí (především závažných vedlejších účinků léčby)
opět anonymizována a předána Evropskému úřadu pro kontrolu léčiv (EMEA), příslušnému kontrolnímu
úřadu v České republice (Státní ústav pro kontrolu léčiv – SÚKL) a také zodpovědným lékařům ze
zúčastněných klinik.
Dále jsou data z jednotlivých klinik v České republice poskytována do Registru novotvarů při Ústavu
zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS).
Ukládání dat v centrále studie, výměna dat s referenčními laboratořemi
Ve studii AIEOP-BFM ALL 2009 mají data pacientů a nálezy týkající se diagnostiky a průběhu léčby
bezprostřední vliv na další léčbu u jednotlivých pacientů. Například u otázky, zda má být provedena
alogenní transplantace buněk krvetvorby nebo je-li potřeba přídatné podávání určitých léků. Z tohoto
důvodu je nutné, aby se v zúčastněných zařízeních - centrále studie, v laboratořích podílejících se na
nezbytné diagnostice (5,6) - kromě specifických studijních identifikačních čísel pacienta uváděla, ukládala a
vyměňovala i další data (celé jméno pacienta, pohlaví, datum narození). To proto, aby ve vzájemné
komunikaci mohli být jednotliví pacienti jednoduše a nezpochybnitelně identifikováni (určeni) a tak se
předešlo záměnám.
Záruka kvality studie: předávání a ukládání dat v referenčních laboratořích a centrále studie
K zajištění kvalitní diagnostiky v rámci optimalizační léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009 jsou veškerá
vyšetření ke stanovení diagnózy a přesné charakteristiky nemoci (mikroskopické hodnocení leukemických
buněk, stanovení imunologického podtypu, cytogenetická a molekulárně biologická vyšetření leukemických
buněk), jakož i vyšetření sledující průběh nemoci (kontrola relapsu leukémie, měření hladiny léku
Asparaginase v krvi) prováděny v tzv. referenčních laboratořích, které nabízejí vysokou odbornou úroveň.
Vyšetření nutná ke stanovení diagnózy a charakterizaci ALL byla pravděpodobně provedena ihned po
přijetí Vašeho dítěte na kliniku. Kromě stanovení diagnózy slouží tato vyšetření také k zařazení pacienta do
příslušné rizikové skupiny, proto mají jejich výsledky bezprostřední vliv na individuální léčbu. Například v
otázce, zda má být provedeno ozařování mozku nebo transplantace kostní dřeně. Z toho důvodu bude
stanovení diagnózy a zařazení do rizikové skupiny prováděno expertním týmem v národní centrále studie
(1). Výsledky z těchto referenčních laboratoří budou předávány centrále studie.
Tato oblast studie zaručující kvalitu diagnózy je posuzována nezávisle na výzkumných otázkách studie.
Jejím cílem je dosáhnout vysokého diagnostického standardu, který přispěje k zlepšení výsledků léčby.
Centrální vyhodnocení výsledků vyšetření je posuzováno jako lékařské konzilium (konzultace). Aby byla
zaručena bezchybná identifikace pacienta, poskytuje ošetřující klinika referenčním laboratořím kromě
identifikačního čísla pacienta také jeho plné jméno, pohlaví a rodné číslo. Všechny osoby, které mají přístup
k osobním údajům pacienta, jsou stejně jako ošetřující lékaři vázány mlčenlivostí.
- 52
-
Užití anonymizovaných dat v centrále studie pro vědecké účely
Výsledky výše zmíněných vyšetření, jakož i data získaná v průběhu léčby týkající se odpovědi na léčbu a
citlivosti na léčbu jsou předávány studijní centrále AIEOP-BFM ALL 2009. Zde jsou zpracována v
elektronické databázi. Osobní data (jméno, datum narození) jsou uložena odděleně od údajů týkajících se
nemoci. K vyhodnocení vědeckých otázek jsou data poskytována v anonymizované podobě, tzn. bez
osobních identifikačních údajů.
Užití osobních dat v centrále studie pro konzilia v klinických otázkách
Centrála studie jako místo s mnoha zkušenostmi v diagnostice a léčbě ALL a s vysokou kompetencí přebírá
navíc i funkci poradny pro jednotlivé kliniky, ve kterých probíhá studie. Diskuse se týkají jednotlivých
pacientů a jejich onemocnění. Například u velmi komplikovaných průběhů onemocnění může být klinickým
lékařem vyžádán odborný posudek (konzilium, konzultace) dalších specialistů. Pro tyto konzultace je také
nezbytné přesné určení pacienta (jméno, datum narození). V těchto případech musí být do centrály studie
poskytnuta i další data o průběhu onemocnění před diagnózou, stanovení diagnózy, průběhu léčby, o
odpovědi onemocnění na léčbu a všech následujících vyšetřeních. Toto se děje většinou formou lékařských
dopisů. Takto získaná data jsou dále z důvodu povinnosti přesné dokumentace dále uchovávána v centrále
studie. Všechny osoby, které se účastní konzilia, jsou zavázány mlčenlivostí.
Zajištění dat
S cílem zajistit kvalitně data může být důležité, aby oprávněné a mlčenlivostí vázané osoby z centrály
studie, příslušných národních a nadnárodních kontrolních úřadů mohly nahlédnout do originálů dat na
jednotlivých klinikách (lékařské záznamy o pacientech). Ze stejného důvodu mají kontrolní úřady právo
nahlédnout do podkladů studie přímo v centrále.
Instituce podílející se na studii AIEOP-BFM ALL 2009
Instituce, kterým mohou být předána data v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 :
(1) Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol
(koordinátor studie: Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc.)
V Úvalu 84, Praha 5 – Motol, 150 06
(2) ALL – BFM Studienstatistik (Dr. M. Zimmermann)
Medizinische Hochschule Hannover, Kinderklinik, Carl-Neuberg-Str. 1, Hannover
(3) ALL – BFM Studienzentrale (Prof. Dr. M. Schrappe)
Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Allegemeine Pediatrie, Kiel
(4) CORS (Operating Center for Research and Statistics) (Prof. Dr. Valsecchi)
Via Donizetti 106, 20052 Monza
(5) Centrum CLIP (Childhood Leukaemia Investigation Prague) (Prof. MUDr. Trka, PhD.;
Doc. MUDr. Hrušák, PhD.)
V Úvalu 84, Praha 5 – Motol, 150 06
(6) Cytogenetická centra (dle jednotlivých klinik):
 Centrum nádorové cytogenetiky, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky
 VFN a 1. LF UK, U nemocnice 2, 128 08, Praha 2 (Prof. Ing. Kyra Michalová, DrSc.)
 Oddělení klinické genetiky, Dětská nemocnice FN Brno, Černopolní 9, 625 00 Brno
(RNDr. Alexandra Oltová)
 Laboratoř cytogenetiky a molekulární biologie, Hemato-onkologická klinika FN Olomouc,
I.P.Pavlova 6, 775 20, Olomouc (Prof. RNDr. Mgr. Marie Jarošová, CSc.)
 Laboratoř molekulární biologie a genetiky, Nemocnice České Budějovice, a.s., B. Němcové
585/54, 370 87 České Budějovice (Mgr. Ondřej Scheinost)
 Ústav lékařské genetiky, E. Beneše 13, 300 00 Plzeň (Mgr. Martina Hrubá)
 Oddělení klinické genetiky, FN Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
(RNDr. Petr Balíček, CSc.)
Kromě výše uvedených institucí mohou být vybraná data předávána v rámci doprovodných výzkumných
studií i do dalších zúčastněných pracovišť. Toto předání probíhá výhradně v anonymní podobě.
- 53
-
Ochrana dat a lékařská mlčenlivost
S daty týkajícími se Vaší osoby/dítěte a průběhu onemocnění bude nakládáno důvěrně. Všechny osoby,
které budou mít přístup k datům pacientů, jsou zavázány zachovávat povinnost mlčenlivosti dle zákona na
ochranu osobních údajů.
Informování praktického dětského lékaře
Je rozumné, aby byl o nemoci a léčbě Vašeho dítěte v rámci studie informován praktický lékař Vašeho
dítěte. Pokud proti tomu nemáte námitek, klinika za Vás tyto informace předá.
Odstoupení od účasti ve studii
Pro účast ve studii AIEOP-BFM ALL 2009 je nutný souhlas s nakládáním s osobními údaji pacienta. Již jste
byl/a informován/a, že můžete kdykoliv ukončit svoji účast v léčebné studii bez udání důvodu. Při
odstoupení ze studie budou data anonymizována (tj. data, která by vedla k osobě pacienta, budou
vymazána). Vymazání již uložených údajů, které nebudou moci být přímo spojeny s daným pacientem, ale
nebude možné. Data to této doby zaznamená mohou být dále užívána, pokud je toto důležité, aby mohla
být posouzena účinnost zkoumaného studijního plánu.
Uchování získaných dat
Důležitým aspektem studie AIEOP-BFM ALL 2009 je také evidence událostí, ke kterým může dojí později.
Po skončení léčby jsou proto vyplňovány každoroční dotazníky, v nichž je zaznamenáno, zda došlo k
relapsu nemoci, k dalšímu malignímu onemocnění nebo zda pacient žije či zemřel. Toto se bude dít během
následujícího sledování pacienta po ukončení léčby.
Prohlašuji, že souhlasím s tím, aby údaje týkající se mého dítěte získané v rámci studie AIEOP-BFM ALL
2009 byly dále zpracovávány a předávány pode pravidel popsaných v textu: Informace pro pacienta o
ochraně dat. Jsem si vědom(a) toho, že souhlas se získáváním a zpracováním dat je neodvolatelný, i v
případě, že ukončím účast ve studii, což mohu učinit kdykoli bez udání důvodu. V tom případě bude s daty
nakládáno, jak je popsáno v informačním materiálu nazvaném Informace pro pacienta o ochraně dat, a
žádná další data nebudou shromažďována.
Souhlasím s tím, aby byl o účasti ve studii informován můj praktický lékař
 Ano
 Ne
(souhlas není podmínkou účasti ve studii).
Informace pro pacienta o ochraně dat jsem obdržel(a) jako zákonný zástupce pacienta.
Souhlas pacienta (vyžadován u pacientů starších 16 let , při náležité uvážlivosti i u mladších):
 Pacient
Dávám souhlas k předávání a zpracování osobních dat
Informací pro pacienta o ochraně dat
podpis
v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 podle
místo, datum
Souhlas zákonných zástupců/zákonného zástupce: Obdržel/i jsem/jsme výše uvedené informace jako
zákonní zástupci pacienta/pacientky.

Zákonný zástupce: oba rodiče
Ujišťujeme, že jsme oprávněni k rozhodnutí, a udělujeme náš souhlas k předávání a zpracování
osobních dat v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 podle Informací pro pacienta o ochraně dat
matka (jméno, příjmení)
podpis
místo, datum
otec (jméno, příjmení)
podpis
místo, datum
- 54


-
Zákonný zástupce: jeden rodič
Ujišťuji, že já sám(a) osobně jsem oprávněn(a) k rozhodnutí, a uděluji svůj souhlas k předávání a
zpracování osobních dat v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 podle Informací pro pacienta o ochraně
dat
podpis
místo, datum
Zákonný zástupce: poručník/ opatrovník
Ujišťuji, že jako __________________ jsem plně oprávněn(a) k rozhodnutí, a uděluji svůj souhlas k
předávání a zpracování osobních dat v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 podle Informací pro
pacienta o ochraně dat
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
Informující lékař/lékařka:
- 55
-
3.7 Informace a souhlas s randomizací R1 (celkem 2 strany: 55-56)
Souhlas s randomizací R1 v protokolu I u pacientů bez kritérií vysokého rizika a
zároveň s (1) TEL/AML1-pozitivní ALL nebo (2) B-prekurzorovou-ALL s velmi
dobrou odpovědí na léčbu ve dni 15
Protokol studie AIEOP-BFM ALL 2009
Čtyři dávky daunorubicinu (kontrolní rameno) versus dvě dávky daunorubicinu (experimentální
rameno)
Datum narození: ___________________
Pacient: ___________________________
Pokrok v léčbě nádorových onemocnění dětského věku byl dosažen především díky tzv. randomizovaným
klinickým testům/studiím. Randomizovaná studie znamená, že určitá část léčby je prováděna ve dvou
různých verzích (A a B), přičemž jedna polovina pacientů je léčena léčbou A a druhá polovina pacientů
léčbou B. Která léčba bude zvolena pro konkrétního pacienta, je rozhodnuto počítačovým programem
v centru studie na základě náhodného výběru (randomizace). Tento proces náhodného výběru je
srovnatelný s rozhodnutím na základě hodu mincí. Je to nezbytné, aby byly zaručeny u obou skupin stejné
vstupní podmínky. Po porovnání výsledků léčby dostatečného počtu pacientů je pak možné určit, zda je
léčba A a B srovnatelná nebo zda je jedna z nich výhodnější.
V předchozích studiích přineslo zavedení čtyř dávek léku daunorubicinu v léčebné fázi protokolu IA velice
dobré léčebné výsledky. Zkušenosti z minulých studií ovšem také ukázaly, že v této fázi se objevuje
obzvláště vysoké riziko těžkých vedlejších účinků léčby. Na výskytu těchto vedlejších účinků má
pravděpodobně významný podíl množství podávaného daunorubicinu. Daunorubicin zřejmě může v
jednotlivých případech dlouhodobě poškodit srdeční svalovinu. Podle výsledků z jiných studií lze i při
podávání menších dávek daunorubicinu v této fázi léčby dosáhnout dobrých léčebných výsledků. Protože
se ovšem v těchto studiích chemoterapie navzájem a také v porovnání se studií AIEOP-BFM ALL 2009 liší,
nelze s určitostí říci, zda jsou takové výsledky přenositelné. Cílem randomizace R1 (viz obrázek) je zjistit,
zda je možno snížením dávek daunorubicinu v protokolu IA ze čtyř dávek (kontrolní rameno) na dvě dávky
(experimentální rameno) dosáhnout stejného přežívání pacientů při snížení výskytu těžkých vedlejších
účinků. Pro tuto randomizaci budou vybíráni pouze pacienti, kteří mají na základě biologických vlastností
jejich ALL či na základě časné odpovědi na léčbu velmi dobrou prognózu.
protokol IA, randomizace R1
D
D
D
kontrolní rameno (4x daunorubicin)
D
R1
experiment. rameno (2x daunorubicin)
dny
1
8
15
22
29
33
D = daunorubicin
Podle obecných předpisů platných pro vedení studií jako je AIEOP-BFM ALL 2009 musí být zákonný
zástupce (zákonní zástupci) pacienta a/nebo pacient o této randomizaci informováni a musí k ní dát
souhlas. Zákonný zástupce/pacient budou informováni o randomizací přiděleném terapeutickém rameni.
V případě odmítnutí randomizace bude pacient léčen podle kontrolního ramene (4x daunorubicin).
Svým podpisem potvrzujete, že jste byl(a) informován(a)/ byli informováni o:
1. účelu a cíli randomizace
2. léčebném postupu pro Vaše dítě/ pro Vás určeném randomizací
3. možnosti randomizaci odmítnout a být dále léčen podle kontrolního ramene.
( )
Souhlas s randomizací d á n
( )
Souhlas s randomizací n e d á n
- 56
-
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
informující lékař (jméno, příjmení)
podpis
místo, datum
(Formulář zůstává na klinice. Souhlas s randomizací je faxem zasílán do centrály studie)
- 57
-
3.8 Informace a souhlas s randomizací R2 (celkem 2 strany: 57 -58)
Souhlas s randomizací R2 během reindukce pacientů s B-prekurzorovou ALL v
rizikové skupině MR
Dva týdny (1 dávka) nebo 20 týdnů (10 dávek) PEG-L-asparaginase
Pacient:
Datum narození: ____________________
______________________
Asparaginase představuje velice důležitý lék v léčbě ALL. V různých léčebných studiích bylo prokázáno, že
dlouhou a intenzivní léčbou pomocí asparaginase v pozdních fázích léčby (během tzv. reindukce) se
podařilo snížit riziko relapsu leukémie. Protože se ovšem v těchto studiích chemoterapie navzájem i
v porovnání se studií AIEOP-BFM ALL 2009 liší, nelze s určitostí říci, zda jsou takové výsledky
přenositelné. Z toho důvodu bude v randomizaci R2 porovnávána 20ti týdenní dlouhodobá léčba pomocí
asparaginase (experimentální rameno) s doposud užívanou krátkou fází trvající 2 týdny (1 dávka
asparaginase - kontrolní rameno) – viz obrázek. Cílem randomizace R2 je prostřednictvím dlouhodobé
fáze léčby pomocí asparaginase snížit četnost relapsů nemoci. Pro tuto randomizaci budou vybíráni pouze
pacienti střední rizikové skupiny (MR), jejichž ALL má imunologický podtyp zvaný B-prekurzorová ALL.
randomizace R2 v pozdní fázi léčby
protokol II
udržovací léčba
kontrolní rameno
(1x PEG-L-asparaginase)
R2
experiment. rameno
(10x PEG-L-asparaginase)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
12 13 14 15 16 17 18
19 20 21
týdny
PEG-L-asparaginase
2
Pro PEG-L-asparaginase jsou popsány následující vedlejší účinky : velmi často dochází k alergickým
reakcím, průběh reakce ale není zpravidla život ohrožující - nedochází k anafylaktickému šoku. Alergické
reakce se mohou projevit zarudnutím, otoky, svědivostí nebo dýchacími potížemi. Velmi často jsou také
pozorovány změny v krevním obraze a jaterních hodnotách. Kromě toho často dochází k poruchám
srážlivosti krve s možným vznikem trombóz (krevních sraženin) a k přechodnému zvýšení hladiny cukru v
krvi z nedostatku insulinu, občas dochází k akutní pankreatitidě (zánětu slinivky břišní).
Při výskytu alergické reakce na první dávku PEG-L-asparaginase, která je podávána v obou ramenech
léčby, je nasazen náhradní asparaginasový preparát (Erwinia-asparaginase), který je podáván každé dva
dny po dobu 2 týdnů (7 dávek). Tyto dva týdny odpovídají dlouhodobému účinku jedné dávky PEG-Lasparaginase. Pokud se alergická reakce projeví v experimentálním ramenu po podání druhé až desáté
dávky PEG-L-asparaginase, bude podávání tohoto léku ukončeno. Stejně tak bude léčba pomocí PEG-Lasparaginase ukončena, pokud dojde v jejím průběhu k trombóze, pankreatitidě nebo zvýšení krevního
cukru z nedostatku insulinu.
Během léčby s PEG-L-asparaginasou jsou pravidelně plánovány týdenní kontroly hladin asparaginase a
protilátek proti asparaginase v krvi. Pokud bude hladina asparaginase po první dávce příliš nízká, bude
PEG-L-asparaginase nahrazena Erwinia-asparaginase po dobu dvou týdnů, jak bylo uvedeno výše. V rámci
odběrů krve pro popsaná měření budou také vyšetřeny funkce některých orgánů (jater, slinivky břišní;
parametry srážlivosti krve). Pro tyto analýzy bude na každý odběr třeba asi 2 až 5 ml krve.
2
význam uváděných četností vedlejších účinků:

velmi časté: u více než 1 z 10 léčených pacientů;
časté: 1 až 10 ze 100 léčených pacientů


- 58
-
souhlas. Zákonný zástupce/ pacient budou informováni o randomizací přiděleném terapeutickém rameni.
V případě odmítnutí randomizace bude pacient léčen podle kontrolního ramene (1 dávka L-asparaginase).
( )
( )
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
- 59
-
3.9 Informace a souhlas s randomizací RHR (celkem 2 strany: 59-60)
Souhlas s randomizací RHR v protokolu I u pacientů rizikové skupiny HR
Žádná nebo 4 doplňkové dávky PEG-L-asparaginase v protokolu IB
Pacient:
Datum narození: ____________________
________________________
Asparaginase představuje velice důležitý lék v léčbě ALL. Je podáván jak na začátku léčby (v protokolu I),
tak i během pozdních fází léčby. U pacientů rizikové skupiny HR dochází v pozdní fázi léčby velmi často k
alergické reakci na asparaginase, proto musí být použit jiný asparaginasový preparát nebo je léčba
asparaginasou přerušena. Proto mnozí pacienti tuto plánovanou léčbu vůbec nedostanou. Pomocí
zintenzivnění asparaginasové léčby prodloužením kontinuální asparaginasové fáze v protokolu I by měl být
pacientům zajištěn dostatek asparaginase dříve, než se u nich vyvine alergická reakce. Během
randomizace RHR bude porovnáváno užití 4 doplňujících dávek PEG-L-asparaginase ve fázi 2 protokolu I
(protokol IB-ASP+, experimentální rameno) s protokolem IB bez asparaginase (kontrolní rameno) - viz
obrázek. Cílem této randomizace je dosáhnout lepší redukce leukemických buněk. Je ovšem také možné,
že se v experimentálním rameni vyskytne více vedlejších účinků léčby. Pro tuto randomizaci budou vybíráni
pouze pacienti, kteří budou ke dni 33 léčby kvalifikováni do skupiny vysokého rizika (HR).
randomizace RHR v protokolu I
protokol IB
kontrolní rameno (žádná
PEG-L-ASP v protokolu IB)
protokol IA
R HR
protokol IB -ASP+
experiment. rameno (4x doplň.
PEG-L-ASP v protokolu IB)
1
8
15
22
29
33
36
43
50
57
PEG-L-asparaginase
64
dny
3
Pro PEG-L-asparaginase jsou popsány následující vedlejší účinky : velmi často dochází k alergickým
reakcím, průběh reakce ale není zpravidla život ohrožující - nedochází k anafylaktickému šoku. Alergické
reakce se mohou projevit zarudnutím, otoky, svědivostí nebo dýchacími potížemi. Velmi často jsou také
pozorovány změny v krevním obraze a jaterních hodnotách. Kromě toho často dochází k poruchám
srážlivosti krve s možným vznikem trombóz (krevních sraženin) a k přechodnému zvýšení hladiny cukru v
krvi z nedostatku insulinu, občas dochází k akutní pankreatitidě (zánětu slinivky břišní).
Pokud se v experimentálním rameni protokolu IB-ASP+ vyskytne alergická reakce na PEG-L-asparaginase,
trombóza, pankreatitida nebo zvýšení hladiny cukru v krvi v důsledku nedostatku insulinu, bude léčba
pomocí PEG-L-asparaginase ukončena.
Během léčby pomocí PEG-L-asparaginase jsou pravidelně plánovány týdenní kontroly hladin asparaginase
a protilátek proti asparaginase v krvi. V rámci odběrů krve pro popsaná měření budou také vyšetřeny
funkce některých orgánů (jater, slinivky břišní; parametry srážlivosti krve). Pro tyto analýzy bude na každý
odběr třeba asi 2 až 5 ml krve.
souhlas. Zákonný zástupce/ pacient budou informováni o randomizací přiděleném terapeutickém rameni.
3
význam uváděných četností vedlejších účinků:
velmi časté: u více než 1 z 10 léčených pacientů; časté: 1 až 10 ze 100 léčených pacientů
- 60
-
V případě odmítnutí randomizace bude pacient léčen podle kontrolního ramene (žádná doplňková dávka
PEG-L-asparaginase).
( )
( )
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
- 61
-
Informace a souhlas s doprovodným projektem (celkem 1 strana: 61)
Informace k doprovodnému výzkumnému projektu protokolu AIEOP-BFM ALL 2009
„Vlastnosti a množství reziduálních leukemických buněk v 8. dni léčby dětské ALL“
3.10
Pacient(ka) ________________
Datum narození: __________________
Vážení rodiče,
V rámci léčebného protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 jsou kromě vyšetření, která
představují nezbytnou součást léčby, prováděny doprovodné výzkumné studie, které mají
za cíl přispět k dalšímu pochopení akutní lymfoblastické leukémie v dětském věku.
Z těchto projektů nebude mít Vaše dítě okamžitý užitek; znalost biologie a dalších
léčebných možností bude ale důležitá pro budoucí pacienty s tímto onemocněním, stejně
tak, jak jsou pro současnou léčbu využívány výsledky předchozích výzkumných projektů.
Předmětem studia je chování leukemického klonu po prvním týdnu léčby (v den 8). Na
základě předchozích studií se zdá, že reakce leukemických buněk na léčbu, a to jak
kvantitativní (snížení množství leukemických buněk), tak kvalitativní (např. změny určitých
proteinů produkovaných leukemickou buňkou), může již v takto časném bodě léčby hrát
roli v pozdějším vývoji onemocnění.
Účast na tomto doprovodném výzkumném projektu je samozřejmě dobrovolná. Pokud si
nepřejete účast, nebude to pro Vaše dítě znamenat žádnou nevýhodu. Pokud se
rozhodnete k účasti, můžete později Váš souhlas kdykoli odvolat; toto rozhodnutí
v žádném případě neovlivní další péči o Vaše dítě. Osobní data Vašeho dítěte, jako např.
jméno nebo rodné číslo, budou v rámci tohoto projektu uchovávána v databázi spolu se
základními údaji o onemocnění a nebudou v žádném případě předávána dál s možností
identifikace konkrétního pacienta.
Studie a uchovávání výzkumného materiálu budou zajišťovány Laboratorním centrem
kliniky dětské hematologie a onkologie CLIP (prof. J. Trka) a Dětskou klinikou LF UP
v Olomouci (prof. V. Mihál).
Pokud byste měli kdykoli další otázky k tomuto výzkumnému projektu, obraťte se prosím
na Vašeho ošetřujícího lékaře.
Souhlasím s odběrem vzorku periferní krve v den 8 léčby
ANO ( ) NE ( )
Souhlasím s odběrem vzorku kostní dřeně v den 8 léčby
ANO ( ) NE ( )
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
podpis
místo, datum
- 62
-
4. Randomizace
4.1 Randomizace R1
AIEOP-BFM ALL 2009
Randomizace dvě vs. čtyři dávky daunorubicinu v protokolu IA
Pacienti s pB-ALL, non-HR a (1) TEL/AML1 pozitivní a/nebo (2) FCM-MRD < 0,1% den 15
Pacient/UPN:
__________________________________
Datum narození:
_________/_________/_______________
Existují z lékařského hlediska
výhrady k provedení
randomizace R1?
 ne
 ano, prosím specifikujte:
____________________
______________________________________
  z lékařského hlediska je randomizace
kontraindikována a léčba proběhne
v rameni s 2x DNR
  z lékařského hlediska je randomizace
kontraindikována a léčba proběhne
v rameni s 4x DNR
Pokud neexistují z lékařského hlediska výhrady k randomizaci:
Souhlas zákonného zástupce
s randomizací dán?
ošetřující lékař:
telefon:
_______________________________________________________
________________________________________________________________
__________________________
_______________________
razítko kliniky
 ANO
 NE, podání kontrolního ramene
s 4x DNR
____________
datum
fax:
_______________________________
______________
_____________________
podpis (hůlkovým písmem)
- 63
-
4.2 Randomizace R2
AIEOP-BFM ALL 2009
Randomizace 20 týdnů (10 dávek)
vs. 2 týdny (1 dávka) PEG-L-asparaginase
Pacienti s pB-ALL (nebo neznámým imunofenotypem) a zároveň rizikové skupiny MR
Pacient/UPN:
__________________________________
Datum narození:
_________/_________/_______________
Existují kontraindikace k
provedení randomizace R2?
 ne
 ano, a to:
 prodělaná nebo aktuální trombóza/SVT
 prodělaná nebo aktuální pankreatitis
 prodělaná nebo aktuální alergická reakce na
asparaginase
Existují z lékařského hlediska  ne
 ano, prosím specifikujte: ____________________
randomizace R2
______________________________________
proto neproběhne randomizace a pacient bude
léčen v kontrolním rameni
telefon:
 ANO
( 1 dávka PEG-L-Asparaginase )
_______________________________________________________
________________________________________________________________
__________________________
_______________________
razítko kliniky
____________
fax:
_______________________________
______________
datum
_______________
- 64
-
4.3 Randomizace RH
AIEOP-BFM ALL 2009
Randomizace 4 dávky PEG-L-aparaginase vs.
žádná PEG-L-Asparaginase v protokolu IB
Pacienti splňující HR-kritéria ke dni 36
Pacient/UPN:
__________________________________
Datum narození:
_________/_________/_______________
Existují kontraindikace k
provedení randomizace R2?
 ne
 ano, a to:
 prodělaná nebo aktuální trombóza/SVT
 prodělaná nebo aktuální pankreatitis
 prodělaná nebo aktuální alergická reakce na
asparaginase
Existují z lékařského hlediska  ne
 ano, prosím specifikujte: ____________________
randomizace RHR
______________________________________
proto neproběhne randomizace a pacient bude
léčen v kontrolním rameni
telefon:
 ANO
( bez PEG-L-Asparaginase v protokolu IB)
_______________________________________________________
________________________________________________________________
__________________________
_______________________
razítko kliniky
____________
fax:
_______________________________
______________
datum
_______________
- 65
-
5. Hlášení závažných příhod
5.1 Hlášení SAE, doprovodný komentář
Hlášení nežádoucích příhod při léčbě podle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 je
nezbytné. Významně došlo k omezení zaznamenávání toxicit léčby v rámci
jednotlivých elementů – naopak došlo k posílení významu zaznamenávání SAE,
AE.
Hlášení musí být prováděno dle daných pravidel:
- definice SAE, AE, SUSAR – viz příloha
- hlášení (S)AE se týká událostí, které se objeví v průběhu léčby dle studie a do 1
měsíce od ukončení léčby
- hlásí jednotlivá pracoviště do národního centra studie (KDHO – Mgr. Janotová,
ev. MUDr. Pindurová)
- hlášení bude probíhat faxem, ev. kopie e-mailem či poštou
FAX: 22443 6417
e-mail: [email protected]
[email protected]
hlášení probíhá na příslušném formuláři, který musí být kompletně a přesně
vyplněn; současně bude posláno s kopií léčebného elementu.
-
-
SAE, SUSAR – ošetřující lékař musí nahlásit do centra IHNED (FAX, event. email) - od objevení se nežádoucí příhody nebo, jedná-li se o výskyt příhody
během víkendu či svátků, pak je nutno příhodu nahlásit nejpozději následující
pracovní den.
příslušný follow-up každé příhody by měl být dodán co nejdříve (ev. budete ke
konci každého měsíce k doplnění příslušného follow-up vyzvání e-mailem)
AE – hlášeno ošetřujícím lékařem do centra do 4 týdnů od objevení se příhody POŠTOU
Nežádoucí příhody, které jsou běžnými vedlejšími efekty podávaných léků dle SPC a
nejsou závažné a nejsou zahrnuty v definicích AE/SAE nemusí být hlášeny.
Příhody, které jsou spojeny výhradně s progresí leukémie nejsou definovány jako
SAE.
TOXICITA:
- u pacientů randomizovaných v randomizaci R1 budou zaznamenávány
informace o hematologické a slizniční toxicitě v průběhu protokolu IA/IA´- viz
příslušný formulář (vždy na konci daného elementu)
- u pacientů randomizovaných v randomizacích R2 či RHR budou sledovány
laboratorní hodnoty (jaterní a pankreatická toxicita) – viz příslušný formulář
- odeslání příslušných formulářů by mělo proběhnout do 4 týdnů od ukončení
příslušných elementů – POŠTOU
U všech ostatních pacientů proběhne vyhodnocení léčby v jednotlivých léčebných
elementech formou SAE/AE hlášení.
- 66
-
Serious Averse Events (SAE), SUSAR
Definice (zahrnující výjimky)
Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je jakákoliv nečekaná zdravotní příhoda, která
 vede ke smrti
 je život ohrožující (definovaná jako taková příhoda, při které je pacient
v nebezpečí smrti; nejedná se o takovou příhodu, která by hypoteticky mohla
být příčinou smrti, pokud by probíhala závažněji)
 vyžaduje prodlouženou hospitalizaci
 vede k trvající či významné neschopnosti/handicapu
 kongenitální anomálií/vrozený defekt u potomků

je důležitá zdravotní příhoda (definovaná jako medicínská událost, která nemusí být
bezprostředně život ohrožující nebo vést ke smrti či hospitalizaci, ale s přihlédnutím
k příslušnému medicínskému či vědeckému posouzení/znalostem může ohrozit pacientka či
vyžadovat intervenci (napři chirurgickou, lékovou), aby se předešlo některému z výše
uvedených závažných následků.
Výjimky: následující příhody by neměly být hodnoceny jako SAE (následující
doporučení nemohou pokrýt všechny možné klinické příhody, ale reprezentují
příklady nejčastějších nežádoucích příhod, které nejsou hodnoceny jako závažné):
 hospitalizace za těchto okolností
a) plánovaný zdravotní/chirurgický postup – dle protokolu
b) hospitalizace kvůli příhodě, která podle medicínského a vědeckého
posouzení není bezprostředně ani hypoteticky život ohrožující
c) běžná zdravotní prohlídka/vyšetření (základní či v rámci sledování), která
vyžaduje hospitalizaci
d) hospitalizace z jiného důvodu než léčení (hospitalizace plánovaná ještě
před vstupem do studie)
e) hospitalizace kvůli jiné životní situaci – nezávislé na zdravotním stavu a
tedy nevyžadující medicínskou/chirurgickou intervenci (např. ztráta
domova, finanční obtíže, nepřítomnost pečovatele, rodinné okolnosti,
administrativní záležitosti)

hospitalizace kvůli
-
-
-
nekomplikované infekci (s výjimkou potvrzené, pravděpodobné či
možné mykotické infekce; s výjimkou těžké lokalizované infekce a
s vyjímkou infekce CNS)
nekomplikovanému diabetes mellitus – léky indukovaný (s výjimkou
nutnosti podávání inzulinu déle než 1 týden)
nekomplikovanému zhoršenému vylučování MTX (s výjimkou
akutního renálního selhání vyžadujícího intervenci jako
carboxypeptidase a/nebo dialýzu a s vyjímkou případů, kdy hladina
MTX je > 10 umol/l v hodině 36 a /nebo >5 umol/l v hodině 42
a/nebo > 3 umol/l v hodině 48 )
parenterální výživě a hydrataci z důvodu mukositidy, nechutenství
nebo zvracení/průjmu
TEDY: hospitalizace z důvodu nežádoucí příhody, která
- je běžným vedlejším účinkem podávaných léků dle SPC
(Summary of Product Characteristics) A
- nesplňuje další kritéria pro kategorii „ vážná“ ( smrt, život
ohrožující, vedoucí k trvající či významné neschopnosti/
handicapu či kongenitální anomálií/vrozenému defektu u
potomků) A
- není zahrnuta v seznamu medicínsky významných AE (str. 6768 appendixu)
není hodnocena jako SAE
- 67
-
Nejčastější život ohrožující příhody, tak jak byly definovány výše, jsou:
 oběhová/srdeční nedostatečnost vyžadující katecholaminy/ ionotropní
podporu
 respirační selhání vyžadující intubaci/ventilaci
 další závažný klinický stav vyžadující okamžitou intervenci jako např.
- GIT krvácení či perforace vyžadující okamžitou operaci
- mozkový absces/krvácení vyžadující okamžitou
neurochirurgickou intervenci
Příhoda vyžadující intervenci k prevenci život ohrožujícího stavu (např. dialýza kvůli
akutnímu renálnímu selhání) není život ohrožující per definitionem.
Významné nežádoucí příhody zahrnující nejčastější SAE a AE
Následující soupis zahrnuje všechny nežádoucí příhody (Averse Events – AE), které
jsou klinicky významné, protože poskytují nezbytné informace k vyhodnocení toxicity
a měly by být hlášeny i když nenaplní kritéria SAE (např. osteonekroza, která
nevyžaduje hospitalizaci a neústí ve významné následky – nejedná se o SAE per
definitionem)
1. Infekce:
 život ohrožující infekce
 potvrzená, pravděpodobná či možná mykotická infekce (podle EORTC
kritérií)
 infekce CNS
 závažné lokální infekce
- infekce měkkých tkání (zahrnující perianální celulitidu)
- infekce v oblasti tunelu CŽK
2. Trombozy:
 hluboká žilní tromboza související či nesouvisející s CŽK
 tromboza žilních splavů
 jiné trombozy grade 4 (např. plicní embolie, arteriální tromboza)
3. Gastrointestinální:
 GIT krvácení (≥ Grade 3)
 GIT vřed (≥ Grade 3)
 střevní perforace
 nekrotizující enterokolitida
 jiné GIT komplikace vyžadující operaci
4. Hepato-biliární:

těžké jaterní selhání se žloutenkou, hyperamonémií, metabolickou
acidosou

elevace transaminas a/nebo bilirubinu (jen Grade 4)

venooklusivní choroba (VOD)
5. Pankreatitické:

akutní pankreatitida (bolest břicha > 72 hodin a ≥ Grade 3 elevace
amylasy/lipasy - ≥ 2.0 x norma)

slinivkové kameny – pokud je potřebná informace
6. Metabolické/endokrinní:

symptomatický SIADH (Na+ < 120 mmol/hod a neurologická
symptomatologie jako letargie, desorientace, křeče)

- 68
-
diabetes mellitus indukovaný léky (snížená či nulová sekrece inzulinu
nebo glukosová intolerance s hyperinsulinémií) s potřebou substituční
terapie více než 1 týden
7. Kardiální:

kardiovaskulární selhání vyžadující léčbu a/nebo ejekční frakce (EF)< 40
(≥ Grade 3)

kardiální arytmie vyžadující léčbu/medikaci (≥Grade 3)
8. Renální:

akutní renální selhání (vyžadující dialýzu)

chronické renální selhání (redukce GF o více než 50%)

ledvinné kameny (je-li potřebné chirurgické řešení)
9. Skeletání:

osteonekróza

fraktura
10. Kožní:

generalizovaná exfoliativní dermatitida
11. Neurologické:

křeče

paralýza či paréza

alterace vědomí ( Grade 3)

těžká psychóza vyžadující medikamentozní léčbu

mozková příhoda – ischemická/ krvácení

známky (leuko)encefalopatie na MRI (zahrnující posterior reversible
encephalopathy - PRES)
12. Nežádoucí příhody vázané na léky:

anafylaktická reakce s obrazem šoku

anafylaktická reakce bez šoku

těžká porucha exkrece MTX (hladina MTX je > 10 umol/l v hodině 36 a
/nebo >5 umol/l v hodině 42 a/nebo > 3 umol/l v hodině 48)

hlášení alergie na PEG-Asparaginase, Erwinase
- 69
-
SUSAR (suspected unexpected serious adverse reaction):
Vyhodnocení příčinnosti (vztah k medikaci užité ve studii) a předvídatelnosti
(očekávané/neočekávané) nežádoucí reakce (AR) činí již ošetřující lékař. Národní
koordinátor studie znovu vyhodnotí příčinnost a předvídatelnost AR ve spojitosti se
studijní medikací s použitím SPC a předá informaci do centrály studie (Sponzor).
SUSAR musí být hlášena sponzorovi ihned – tento je zodpovědný za konečné
vyhodnocení. V případě naléhavé SUSAR je povinností sponzora ihned informovat
jednotlivá národní centra. Informace je nutno podat i národním autoritám (etická
komise, SÚKL).
- 70
-
SAE or other Clinically Relevant Adverse Events
Report SAE immediatelly (eventually the following working day),
other AE report within 4 weeks to the study center please!
National Study Coordinator: Prof. MUDr. J. Starý, DrSc., KDHO FN Motol,
V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, tel.: 22443 6401; datamanager: tel. 22443 6543; fax: 22443 6417
Patient: Study number (Pat.-ID): __________
DOB: ________________ Initials: ________________
Start of Event: Date: _____________
Therapy element:
Prot. I:
 Prot. IA
 Prot. IAD
 Prot. IA’
 Prot. IA-CPM
 Prot. IB
 Prot. IB-ASP+
Prot. M:
 1st HD-MTX  2nd HD-MTX  3rd HD-MTX
 4th HD-MTX
Prot. II:
 Prot. IIA
 Prot. IIA-ASP+  Prot. IIB
 Prot. IIB-ASP+
HR-blocks:
 HR-1’
 HR-2’
 HR-3’
 DNX-FLA
Prot. III:
 Prot. IIIA
 Prot. IIIB
  1st  2nd  3rd Prot. III
Interval therapy:  1st Interval therapy
 2nd Interval therapy
Maintenace th.:
 without Asparaginase
 Phase with Asparaginase
Other element:
 ________________
Send a copy of treatment documentation of this element together with SAE/AE report please!
Specification of event (please mark off):
Infectious:
 life-threatening infection
 systemic/invasive fungal infection
 infection of CNS
 sever local (e.g. soft tissue) infection
 other: ________________________________
Pancreatic:
 acute pancreatitis (abdominal pain >72 h and
amylase/lipase elevation ≥ 2.0 x UNL
 other: ________________________________
Thrombotic:
 deep venous thrombosis,
localisation:
_____________________________
 sinus venous thrombosis
 other: ________________________________
Hepato-biliary:
 acute hepatic failure with jaundice,
hyperammonemia, metabolic acidosis
 elevation of transaminases > 20x UNL and/or
bilirubin >10x UNL
 liver veno-occlusive disease (VOD)
 others: _______________________________
Neurologic:
 seizures
 alteration of consciousness °III or °IV (difficult or
impossible to wake with limitation in daily life,
coma)
 paresis or paralysis except anticipated toxicity
of Vincristin
 cerebral hemorrhage
 cerebral stroke
 severe psychosis requiring medications
 signs of (leuko)encephalopathy in MRI
 others: _______________________________
Gastro-intestinal:
 hemorrhages°III or °IV (transfusion or operation
necessary)
 ulcer °III or °IV (requiring hospitalization or
operation)
 intestinal perforation
 necrotizing enterocolitis
 others: _______________________________
Dermatology:
 generalised exfoliative dermatitis (°IV)
 others: ______________________________
Cardiac:
 cardiac insufficiency °III or °IV (symptomatic
and/or ejectionsfraction (EF) < 40%))
 arrhythmias °III or °IV (symptomatic and
requiring treatment)
 others: ____________________________
Renal:
 acute renal failure (requiring dialysis)
 chronic renal failure (reduction of GFR by
≥ 50%)
 kidney stones when surgery is needed
 others: ____________________________
Metabolic/Endocrine:
 symptomatic SIADH (Na < 120 mmol/l and
neurological symptoms)
 drug-induced diabetes mellitus with shock
symptoms and/or insulintherapy > 1 week
required
 others: ____________________________
Drug-related adverse reaction:
 allergic reaction with shock symptoms
 allergic reaction without shock symptoms
 severe impaired MTX excretion (MTX levet
> 10 µmol/l at h. 36 and/or > 5 µmol/l at h. 42
and/or > 3 µmol/l at h. 48)
 others: _____________________________
Skeletal:
 osteonecrosis
localisation(s):_________________________
______________________________________
 fracture
 others: _______________________________
Others/not classifiable:
 ______________________________________
______________________________________
- 71
-
Short description of clinical symptoms of the event:______________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________
Grade of Severity:
 Serious advers event (SAE)
results in death
is life threatening
requires or prolongs hospitalization
results in persistent or significant disability/incapacity of the patient
is a congenital anomaly/birth defect in the offspring





no
no
no
no
no





yes
yes
yes
yes
yes
 Other clinically relevant adverse event (AE)
Is causality with basic disease suspected?
 no
 yes
Is causality with study medication suspected?
 no
 yes
Is causality with supporting medication suspected?
 no
 yes
Outcome of (S)AE:
 (S)AE still persist
 (S)AE ended; date: ____________
 full recovery without adverse efects of SAE
 patient in stable condition
 with persisting restriction, please specify _____________________________________________________
 persisting restriction not yet obvious, please specify ____________________________________________
 death
autopsy done?
 death due to SAE
 no yes
Please send the findings!
 death, not in relationship with SAE
______________________
Stamp
__________________
Date
____________________
Name
_____________________
Signature of Physician
- 72
-
5.2 Dokumentace SAE
Documentation of SAE or
other Medically Relevant AE
Fill this form for each patient after each therapy element please and send it by fax or e-mail to study center
even if (S)AE during the element has/have been already reported!
Patient:
Study number (Pat.-ID): ________________
Date of birth: _________________
Therapy element:
Prot. I:
 Prot. IA
 Prot. IAD Prot. IA’
 Prot. IA-CPM
 Prot. IB
 Prot. IB-ASP+
Prot. M:
 1st HD-MTX  2nd HD-MTX  3rd HD-MTX
 4th HD-MTX
Prot. II:
 Prot. IIA
 Prot. IIA-ASP+  Prot. IIB
 Prot. IIB-ASP+
HR-Blocks:
 HR-1’
 HR-2’
 HR-3’
 DNX-FLA
Prot. III:
 Prot. IIIA
 Prot. IIIB
  1st  2nd  3rd Prot. III
Interval therapy:  1st Interval therapy
 2nd Interval therapy
Maintenace th.:  without Asparaginase
 with Asparaginase
Other element:
 ________________
Start of therapy element
|__|__|.|__|__|.|__|__||__|__|
Did SAE/medical relevant AE (according to the protocol definition) occur during above mentioned therapy element?
If yes  SAE/AE immediately reported?
Infection
Pancreas
Thrombosis
Liver
Neuro/Psycho
Gastrointestinal
Dermatology
Heart
Kidney
Metabolism/Endocrinology
Drug intolerance
Skeletal system
Others/ not classifiable













no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no













yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes













no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no
no













yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
In case of SAE/AE in this element which was not yet reported to study center, send the (S)AE-report by fax to study center
please.
______________________
Stamp
__________________
Date
____________________
Name
_____________________
Signature
- 73
-
5.3 Hlášení toxicit R1, R2, RH
Documentation of Therapy Toxicity in Randomization R1
5.3.1
For each patient randomized by R1 randomization fill this form after the end of Prot. IA / IA’ and
refer it to study center please!
Patient:
Study number (Pat.-ID): ______________
DOB: _________________
Therapy element:
R1: 2 vs. 4 doses of Daunorubicin in Prot. IA
 Prot. IA
 Prot. IA’
Interval of documentation:
from |__|__|.|__|__|.|__|__|
to
|__|__|.|__|__|.|__|__|
(day 22 in protocol IA/IA’)
(day before start of protocol IB)
Blood Count at day 22 in protocol IA/IA’:
Hemoglobin
WBC
Granulocytes
Platelets
|__|__|,|__|
|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
 g/dl
 /µl
 /µl
 /µl
 mmol/l
9
 10 /l
9
 10 /l
9
 10 /l
Classification according to GPOH and NCI-CTC
tested?
0-2
Toxicity grade
3
4
≥ 8.0
6.5 - < 8.0
< 6.5
Toxicity: Hematological
Hemoglobin (g/dl)
 yes  no
9
WBC (10 /l)
 yes  no
≥ 2.0
1.0 - < 2.0
9
Granulo´s (10 /l)
 yes  no
≥ 1.0
0.5 - < 1.0
9
Platelets (10 /l)
 yes  no
≥ 50
10 - < 50
Aplasia :
Number of days in cytopenia between d 22 in Prot. IA/IA’ and start of Prot. IB:
WBC < 1000/µl:
|__|__|__| days
Granulocytes < 500/µl:
|__|__|__| days
Toxicity: Mucous membrane
Stomatitis
 yes  no
painless ulceration,
can still eat
painful ulceration, cannot
eat
< 1.0
< 0.5
< 10
TPN required due to
stomatitis
Remarks:
Documented by (physician or documentalist):
Stamp of the Clinic
______________________
___________
_________________
Name (in capital letters)
Date
Signature
- 74
5.3.2
-
Documentation of Laboratory Parameters in Randomization R2
Patient:
Study Number (Pat.-ID): ______________
DOB: _________________
 Randomization R2, Experimental Arm (Prot. II-ASP+)
Time point
Toxicity grade (for definition see below)
PEG-L-ASP Nr.
IIA
IIB
therapy
Mainthenance
Erhaltungstherapie
Date
AST
ALT
Bilirubin
Amylase
Lipase
1
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
2
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
3
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
4
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
5
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
6
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
7
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
8
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
9
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
10
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
14 days after
10th ASP-dose
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
 Randomization R2, Control Arm (Prot. II)
Toxicity grade (for definition see below)
Date
AST
ALT
Bilirubin
Amylase
Lipase
Day 36
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
Week 1
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
Week 5
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
Week 9
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
IIA
Time point
IIB
therapy
Mainthenance
Erhaltungstherapie
______________________
___________
_________________
Date
Signature
Stamp of the Clinic
Tox-Grade
S-AST / S-ALT
S-Bilirubin
S-Lipase/S-Amylase
0
normal for age (N)
normal for age (N)
normal for age (N)
1
> N - 2.5 x N
> N - 1.5 x N
> N - 1.5 x N
2
> 2.5 - 5.0 x N
> 1.5 - 3.0 x N
> 1.5 - 2.0 x N
3
> 5.0 - 20.0 x N
> 3.0 -10.0 x N
> 2.0 - 5.0 x N
4
> 20.0 x N
> 10.0 x N
> 5.0 x N
- 75
-
Documentation of Laboratory Parameters in Randomization RHR
5.3.3
Patient:
Study Number (Pat.-ID): ________
DOB: ______________
 Randomization RHR, Experimental Arm (Prot. IB-ASP+)
Time point
Toxicity grade (for definition see bellow)
PEG-L-ASP Nr.
AST
ALT
Bilirubin
Amylase
Lipase
1
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
2
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
3
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
4
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
7 days after 4th
ASP-dose
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
IB-ASP+
Date
 Randomization RHR, Control Arm (Prot. IB)
Toxicity grade (for definition see bellow)
Time point
Prot. IB
Date
AST
ALT
Bilirubin
Amylase
Lipase
Day 38
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
Day 52
|____|____|____|
|___|
|___|
|___|
|___|
|___|
______________________
___________
_________________
Date
Signature
Stamp of the Clinic
Tox-Grade
S-AST / S-ALT
S-Bilirubin
S-Lipase/S-Amylase
0
normal for age (N)
normal for age (N)
normal for age (N)
1
> N - 2.5 x N
> N - 1.5 x N
> N - 1.5 x N
2
> 2.5 - 5.0 x N
> 1.5 - 3.0 x N
> 1.5 - 2.0 x N
3
> 5.0 - 20.0 x N
> 3.0 -10.0 x N
> 2.0 - 5.0 x N
4
> 20.0 x N
> 10.0 x N
> 5.0 x N
- 76
5.3.4
-
Documentation of Maintenace therapy for Patients in Randomization R2
Study Number (Pat.-ID):
Date of testing*:
Blood Number:
WBC
 /μl
 109/l
Neutrophiles (%)
Lymphocytes (%)
Hemoglobin
 g/dl
 mmol/l
Platelets
 /μl
 109/l
BSA:
Weight (kg)
Height (cm)
Therapy documentation:
in Interval§ from (date)
to (1 day prior to current
testing)
Cumulative dose (during
this interval):
6-MP (mg)
MTX (mg)
Therapy intermission
(during this interval):
Number of days
Remarks (Infections, causes
of therapy interruption, etc.)
DOB:
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|,|__|
|__|__|,|__|
|__|__|,|__|
|__|__|,|__|
|__|__|,|__|
|__|__|,|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|,|__|
|__|__|__|
|__|__|__|,|__|
|__|__|__|
|__|__|__|,|__|
|__|__|__|
|__|__|__|,|__|
|__|__|__|
|__|__|__|,|__|
|__|__|__|
|__|__|__|,|__|
|__|__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__||__|__||__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
|__|__|
_________________________
Stamp of the Clinic
_______________________
___________
Date
____________________
Signature
- 77
5.3.5
-
Documentation of the Treatment
Documentation of the administration of chemotherapy elements in the intensive treatment phase
(Please send this form to the national study coordinator after having finished the intensive treatment phase)
Patient: Study-No. (Pat.-ID): ________
st
nd
1 element
2
 Prot. IA
 Prot. IB
 Prot.
ASP+
 Prot. IA’
 Prot. IAD
Geb.-Datum: ______________
rd
element
IB-
 other _____
 Prot. IA-CPM
___________
 other ______
th
th
th
th
th
4 element
5 element
6 element
7 element
8 element
9 element
 Prot. M, gesamt
 Prot. II
 HR-1’
 Prot. III
 Prot. III
 Prot. III
 Prot. III
 Prot. M, 1. MTX
 Prot. II-ASP+
 HR-2’
 alloSCT
 alloSCT
 alloSCT
 alloSCT
 HR-1’
 HR-3’
 DNX-FLA
 DNX-FLA
 DNX-FLA
 DNX-FLA
 HR-2’
 other ______  HR-1’
 HR-1’
 HR-1’
 HR-1’
 HR-3’
___________  HR-2’
 HR-2’
 HR-2’
 HR-2’
 HR-3’
 HR-3’
 HR-3’
 HR-3’
 Prot. M, 1./2.
MTX
 Prot. M, 1.- 3.
MTX
 HR-1’
 HR-2’
___________
th
3 element
 other
 HR-3’
_____
 other ______  other ______
___________
 other ________
___________
__________
 other ______  other ______
___________
___________
_
______________
Start:
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|____|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
*
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|____|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
|____|____|___
_|
End:
Cranial radiotherapy:
Start Maintenance treatment:
Comments: __________________________________________
 no
|____|____|____| (date)
_______________________________________________________
 yes, from |____|____|____| to |____|____|____|
6x i.th. MTX in Maintenance:
_______________________________________________________
total dose: ________,____ Gy
 no  yes
Documented by (investigator or documentalist):
______________________
Stamp of the Clinic
*
_______________________
___________
____________________
Date
Signature
End of Prot. IA: day of the last i.th. MTX dose in this element (day 33); end of Prot. M: day of the last 6-MP dose; alloSCT: end date not applicable
- 78
5.3.6
časový
bod
-
Documentation of the Laboratory Parametrs in Randomized Patients (R2, RHR)
upřesnění odběru
kdo?
AST/ALT bilirubin
amyláza lipáza
protokol I, protokol I-ASP+
den 38
1. den 1. Ara-C-bloku
den 40
den 45
v den LP při zahájení 2. Ara-C-bloku
den 47
den 52
1. den 3. Ara-C-bloku
den 54
den 57
v den LP při zahájení 4. ARA-C-bloku
den 61
den 68
den 75
RHR: kontrol. rameno
RHR: exper. rameno
všichni
RHR: exper. rameno/
RHR: kontrol. rameno
RHR: exper. rameno
RHR: exper. rameno
RHR: exper. rameno
RHR: exper. rameno
RHR: exper. rameno
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
protokol II, protokol II-ASP+
den 8
den 22
14 dní po 1. PEG-ASP-dávce (v experiment.
den 36
den 36
den 38
den 43
den 45
den 50
začátek protokolu IIB
R2: exper./ kontrol r.
všichni ostatní
R2: exper./ kontrol. r.
všichni
R2: exper. rameno
R2: kontrolní rameno
všichni
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
udržovací léčba – u protokolu II-ASP+
před každou PEG-L-ASP-dávkou
14 dní po poslední PEG-L-ASP-dávce
týden 1
týden 1 od začátku udrž. léčby
týden 5
týden 9
R2: exper. rameno
R2: exper. rameno
X
X
X
X
6. Léčba
6.1 Schéma léčby
- 79
-
- 80
-
AIEOP-BFM ALL 2009
± pCRT *
T/nonHR
IAD
M
IB
SR
IA
II
M
IB
pB#/
non-HR
II
II
IA
MR
R1§
R2
II
IA’
selected patients$
IACPM
T-ALL
IB
HR
H
R
1‘
RHR
IBASP+
H
R
2‘
H
R
3‘
± pCRT *
III
III
III
IA
pB-ALL#
SCT
DNX-FLA + SCT
1
10 12
20 22
IA
Prot. IA (with Pred and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
IAD
IA’
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR
doses on day 8 and 15)
IBASP+
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR
doses and 1 dose CPM on day 10)
31
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR
doses on day 8, 15, 22 and 29)
Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E
PEG-L-ASP)
PEG-L-ASP given for 20 weeks
43
53
104 wks.
# or immunophenotype unknown
* pCRT 12 Gy if age  2 yrs / in selected subgroups no pCRT +
6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT
with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted)
§ for eligibility for randomization see protocol
$ see protocol
6.2 Terapeutické listy
- 81
-
- 82
Name: _______________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IA/IA’
DOB.: _______________
Protocol IA : 4 Doses of Daunorubicin
Protocol IA’: 2 Doses of Daunorubicin
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA:
-
(Fill in the administration dates, doses (reductions) and any complications please)
_________m2
Date of Start of Full Doses
2
Date of End
__________
PRD p.o./i.v. 60 mg/m /d
|___|___|___| mg
VCR i.v. 1,5 mg/m2/d
|___| , |___|___| mg
___________
# NO 3. and 4. dose of DNR
in case of R1 randomisation
to the reduced arm (Prot.
IA’).
(max. 2 mg/d)
2
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m /d
|___|___| , |___| mg
MTX i.th. Dose age adapted
|___|___| mg
Age
1-<2 y. 2-<3 y ≥3 years
MTX-dose i.th. 8 mg 10 mg 12 mg
(
)#
(
)#
* i.th. MTX-dose on d19 and
( )*
( )*
26 only if CNS status CNS2
or CNS3
BM/
MRD
8
15
22
29
33
date of dose
Day 1
• Administrated doses indicate (), any
therapy shifts - delays mark properly!
• In case of randomisation R1 or RHR fill in
the toxicity form for this element!
• Allergic reactions to Asparaginase
announce as (S)AE please!
By randomisation in arm HR-ASP+,
follows PEG-L-ASP-Therapy 14 days
after the dose d26.
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 U/m2/d (Oncaspar Medac)
|___|___|___|___| U
Switch from PEG-L-ASP to Erwinase in this
element?
 no
 yes, 1. dose of Erwinase:|___|___|___| (Date)
Last dose of Erwinase:|___|___|___| (Date)
Number of Erwinase-doses: |____|
Total dose: |__|__|__|__|__| U
Reason of switch to Erwinase:
 allergic reaction, date: |___|___|___|
 other: ___________________________
15
22
29
33
date of dose
Day 12
(S)AE during or after protocol
IA/IA’?
 no
 yes, date: |__________|
Date, name and signature
- 83
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IA/IA’ (with Prednison)
If randomized in R1 randomisation into IA´ treatment arm, strike off Daunorubicin on day 22 and 29!
In case of CNS-Status CNS1 strike off i.th. MTX on Day 19 and 26!
Name:___________________________
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
DOB:________________
Diagnostics: Diff (Prednisone response)
Day 8 (__________)
________ mg VINCRISTINE (1,5 mg/m2/d) i.v. (max. 2,0 mg/d)
________ mg DAUNORUBICIN (30 mg/m2/d) p.i. 1 h
Day 12 (__________) Diagnostics: LP, Asparaginase-monitoring in serum
________ U PEG-L-ASPARAGINASE (Medac) (2 500 U/m2/d) p.i. 2 h
LP ________ mg METHOTREXATE i.th. (dosage see below)
Day 15 (__________) Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD, FCM-MRD)
Day 19 (__________) Diagnostics: Asparaginase-monitoring in serum
!
________ mg METHOTREXATE i.th. (dosage see below)
LP if CNS 2 or CNS 3
Day 22 (__________)
No Daunorubicin in IA´ arm
! Day 26 (__________)
Diagnostics: Asparaginase-monitoring in serum
! Day 29 (__________)
No Daunorubicin in IAárm
!
Day 33 (__________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD), LP, Asparaginase-monitoring in
serum and Liquor
LP
________ mg PREDNISONE (60 mg/m2/d) p.o. (or i.v.)
Day 8 - 28 (_________ - _________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
i.v.)
Prednison-Reduction: (Cave: Protocol IB starts on Day 36!)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 29-31 (__________-__________)
i.v.)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 32-34 (__________-__________)
i.v.)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 35-37 (__________-__________)
i.v.)
Supportive medication:
i. th. MTX Dose age adjusted:
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 84
EudraCT Number: 2007-004270-43, Appendix: verze 3 - 15.5.2011
Name: ______________
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IAD
DOB: _______________
(Protocol IA with Dexamethason)
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
PRD p.o./i.v. 60 mg/m2/d
|___|___|___| mg
DEXA p.o./i.v. 10 mg/m2/d |___|___|, |___| mg
• In case of randomisationRHR fill in the toxicity
form for this element!
__________
Date of End
___________
|___| , |___|___| mg
(max. 2 mg/d)
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m2/d |___|___| , |___| mg
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
MTX-dose i.th. 8 mg 10 mg
( )*
|___|___| mg
≥3 y.
12 mg
* i.th. MTX-Doses on d19 and
( )*
26 only if CNS status CNS2
or CNS3
BM/
MRD
Day 1
15
22
29
33
date of dose
8
By randomisation in arm HR-ASP+ follows
PEG-L-ASP-Therapy 14 days after the dose
d26.
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 U/m2 /d (Oncaspar Medac)
|___|___|___|___| U
element?
 no
last dose of Erwinase: |___|___|___| (Date)
Number of Erwinase-Doses: |____|
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
12
15
22
29
33
date of dose
Day
(S)AE during or after
Protocol IAD ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 85
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IAD (with DEXAMETHASONE)
If CNS-Status CNS1, strike off i.th. MTX on day 19 and 26!
Name:___________________________
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
DOB:________________
Day 8 (__________)
Day 12 (__________)
Diagnostics: LP, Asparaginase-monitoring in serum
LP
Day 15 (__________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD, FCM-MRD)
Day 19 (__________)
!
Day 22 (__________)
Day 26 (__________)
!
Day 29 (__________)
Day 33 (__________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD), LP, Asparaginase-monitoring in
serum and Liquor
LP
________ mg DEXAMETHASONE (10 mg/m2/d) p.o. (or i.v.)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
i.v.)
DEXAMETHASONE-reduction: (Cave: Protocol IB starts on Day 36!)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 29-31 (__________-__________)
i.v.)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 32-34 (__________-__________)
i.v.)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 35-37 (__________-__________)
i.v.)
Day 8 - 28 (_________ - _________)
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 86
EudraCT Number: 2007-004270-43, Appendix: verze 3 – 15.5.2011
Name: _______________
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IA-CPM
DOB: _______________
(Protocol IA with added Cyclophosphamid)
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
2
PRD p.o./i.v. 60 mg/m /d
|___|___|___| mg
|___| , |___|___| mg
__________
• Administrated doses indicate (), any therapy
shifts - delays mark properly!
• In case of randomisationRHR fill in the toxicity
• Allergic reactions to Asparaginase announce as
(S)AE please!
Date of End
___________
(max. 2 mg/d)
DNR p.i. (1 h) 30 mg/m2/d
|___|___| , |___| mg
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2/d
|___|___| , |___| mg
|___|___| mg
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
≥3 y.
12 mg
( )*
( )*
* i.th. MTX-doses on day 19 and
26 only if CNS status CNS2 or
CNS3
BM/
MRD
1
8
15
22
29
33
date of dose
Day
By randomisation in arm HR-ASP+ follows
PEG-L-ASP-Therapy 14 days after the dose
d26.
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 U/m2 /d (Oncaspar Medac)
|___|___|___|___| U
element?
 no
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
12
15
22
29
33
date of dose
Day
Protocol IA-CPM ?
 no
 yes, Date: |__________|
-87-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IA-CPM (with Prednisone and added
CYCLOPHOSPHAMIDE)
If CNS-Status CNS1, strike off i.th. MTX on day 19 and 26!
Name:___________________________
DOB:________________
Day 8 (__________)
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
________ mg CYCLOPHOSPHAMIDE (1000 mg/m2/d) p.i. 1 h
________ mg MESNA (400 mg/m2/d) i.v., at h 0, 4 and 8
Day 10 (__________)
________ ml hydratation (3 000 mg/m2/24 h) over 24 h
Balance: input > output+ ____________/6 h  __________ mg Furosemid i.v., urin check
Day 12 (__________)
Diagnostics: LP, Asparaginase-monitoring in serum
LP________ mg METHOTREXATE i.th. (dosage see below)
Day 15 (__________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD, FCM-MRD)
Day 19 (__________)
!
Day 22 (__________)
Day 26 (__________)
!
Day 29 (__________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD), LP, Asparaginase-monitoring in serum
and Liquor
Day 33 (__________)
________ mg PREDNISONE (60 mg/m2/d) p.o. (or i.v.)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Prednison-reduction: (Cave: Protocol IB starts on Day 36!)
Day 29-31 (__________-__________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 32-34 (__________-__________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 35-37 (__________-__________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 8 - 28 (_________ - _________)
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 88
Name: _______________
• In case of randomisation R1 or RHR fill in the
toxicity form for this element!
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IB
DOB: _______________
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /d
|___|___|___|___| mg
(+MESNA)
ARA-C i.v. 75 mg/m2/d
|___|___|___| mg
6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m2/d
|___|___|___| , |___| mg
|___|___| mg
Date of End
__________
≥3 y.
12 mg
Day
36
43
50
57
64
date of dose
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
Date of Start
__________
(S)AE during or after Protocol IB ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 89
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IB
Weight:________ kg Height:________ cm BSA:_______ m2
Name:______________________
DOB:________________
________ mg CYCLOPHOSPHAMIDE (1 000 mg/m2/d) p.i. 1 h
Day 36 (__________)
________ mg MESNA (400 mg/ m2/d) i.v., at h 0, 4 and 8
Balance: input > output+ ____________/6 h  __________ mg Furosemid i.v., check urin
Day 38 - 41 (__________ - ___________)
________ mg CYTARABINE (75 mg/m2/d) i.v.
Day 40 (__________)
(=2 weeks after PEG-L-ASP-dose)
Diagnostics: Asparaginase-monitoring in serum and Liquor
Day 45 (__________)
LP
Day 46 - 48 (__________ - ___________)
Day 52 - 55 (__________ - ___________)
Day 59 (__________)
LP
Day 60 - 62 (__________ - ___________)
Diagnostics in RHR Control arm: ALT, AST, Bilirubin, Amylase, Lipase
Day 64 (__________)
Balance: input > output + ____________/6 h  __________ mg Furosemid i.v., check urin
Day 36 - 63 (__________ - ___________)
________ mg 6-MERCAPTOPURINE (60 mg/m2/d) p.o.
________ mg/d x 28 days = ________ mg total dose →
= ____ tbl. Purinethol tbl. 50 mg in 28 days
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 90
-
Name: ______________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IB-ASP+
DOB: _______________
(Protocol IB with PEG-L-ASP)
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 U/m2/d
• Fill in the toxicity form for this element
please!
|___|___|___|___| U
(Oncaspar Medac)
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /d
36
43
50
57
61
date of dose
Day
The first PEG-L-ASP dose in phase IB usually starts 14 days after the last
dose in phase IA. No delay of the dose due the uncomplicated
myelosuppression or coagulopathy!
|___|___|___|___| mg
(+MESNA)
|___|___|___| mg
6-MP p.o. (28 d) 60 mg/m2/d
|___|___|___| , |___| mg
|___|___| mg
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
Date of Start:
__________
Date of End
__________
≥3 y.
12 mg
36
43
50
57
64
date of dose
Day
element?
 no
 yes, 1. dose of Erwinase:
|___|___|___| (Date)
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
(S)AE during or after Protocol IB-PEG+?
 no
 yes, Date: |__________|
- 91
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IB-ASP+
Name:______________________
DOB:________________
Day 36 (__________)
Day 38 - 41 (_________ - __________)
Day 45 (__________)
LP
Day 46 - 48 (_________ - __________)
Day 52 - 55 (_________ - __________)
Day 59 (__________)
LP
Day 60 - 62 (_________ - __________)
Diagnostics: ALT, AST, bilirubin, amylase, lipase
Day 64 (__________)
________ ml hydration (3 000 mg/m2/24 h) over 24 h
Diagnostics: Asparaginase-Monitoring in serum before each dose as well as 7 and 14
days after the last PEG-L-ASP-dose
________U PEG-L-ASPARAGINASE (Medac) (2500 U/m2/d) p.i. 2 h
Day 40 (__________)
Day 47 (__________)
d 40-PEG-L-ASP-dose 2 weeks after the d 26 dose also in case
Day 54 (__________)
of delay of other chemotherapy
Day 61 (__________)
Day 36 - 63 (__________ - ___________)
________ mg/d x 28 days = ________ mg total dose 
= ____ tbl. Purinethol tbl. 50 mg in 28 days
1 - < 2 years
2 - < 3 years
≥ 3 years
8 mg
10 mg
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 92
Name: _____________
• (S)AE during or after Protocol M announce
to the center of the study please!
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol M
DOB: ______________
Weight : ________kg
Height: _________cm
date of dose
BSA: _________m2
6-MP p.o. (56 d) 25 mg/m2/d
|___|___| , |__| mg/d
(in evening)
MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m2
(10% in 0,5 h, 90% in 23,5 h)
|___|___|___|___| mg |___|___|___|___| mg |___|___|___|___| mg |___|___|___|___| mg
LCV-Rescue i.v. 15 mg/m2 at h: 42, 48, 54
MTX i.th.
(during MTX-Inf.)
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
|___|___| mg
≥3 y.
12 mg
BM/
MRD
Day
1
8
15
22
29
36
43
50
In case of the interruption of Protocol M due to MRD and
stratification in HR:
last protocol day in Protocol M on |___|___|___| (Date)
56
- 93
-
AIEOP-BFM ALL 2009: High Dose-MTX
Name:________________________
Weight:________ kg
m2
Height:________ cm
BSA:________
DOB:________________
Day 1 - 3 (_________ - _________)
= ________ tbl. Purinethol tbl. 50 mg in 56 days
Day 0 - 3 (_________ - _________)
hydratation:
________ ml G 5%/NaCl 0,45% (3 000 ml/m2/24h) +
________ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/24h) +
________ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/24h)
Day 1 (__________) from_____ (time)
pre – MTX hydratation (begins 8 h before start of HD-MTX):
________ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) in
________ ml Aqua pro inj. (2 ml/kg) p.i. (8 h)
Day 1 (__________), ______ (time)
________ mg METHOTREXATE (5 000 mg/m2/d) p.i. (24 h)
If urin pH > 7,0
1/10 loading dose in 30 min:
_______ mg METHOTREXATE (500
mg/m2) p.i.
9/10 of dose in 23,5 h: _______ mg METHOTREXATE (4 500 mg/m2) p.i.
Balance: input > output+ ____________/6 h  __________ mg Furosemid i.v.
6 h balance, check every urin portion with dipstick! If urin-pH < 7 ______ ml NaHCO3
8,4% (1 ml/kg) in _______ ml Aqua pro inj. (1 ml/kg) p.i. (30 min).
Day 1 (__________), ______ (time)
LP
during ongoing MTX-infusion
Day 2 + 3 (_________ + _________)
Leucovorin-Rescue:
MTX- level monitoring h 24, 36, 42, 48 (and 54, if 48-h-level
> 0,25 µmol/l)!
________ mg Leucovorin (15 mg/m2/d) i.v. at h 42, 48 and 54 after start
of MTX-infusion; regulation of Leucovorin dose in case of
higher levels (see Leucovorin rescue plan)
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 94
-
Name: ________________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIA
DOB:________________
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
DEXA p.o./i.v. 10 mg/m2/d
|___|___|, |___| mg
|___| , |___|___| mg
• In case of randomisationR2 fill in the toxicity
• Allergic reactions to Asparaginase announce
as (S)AE please!
(max. 2 mg/d)
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m2/d
|___|___| , |___| mg
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 U/m2 /d
|___|___|___|___| U
(Oncaspar Medac)
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
|___|___| mg
≥3 y.
12 mg
( )*
and 18 only by initial CNS
involvement (CNS3)
BM/
MRD
1
8
15
22
29
date of dose
Day
element?
 no
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
* i.th. MTX-doses on day 1
( )*
(S)AE during or after Protocol IIA ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 95
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIA
If CNS-Status CNS1 or CNS 2, strike off i.th. MTX on day 1 and 18!
Name:___________________________
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
DOB:________________
Day 1 (__________)
!
Diagnostics: BM (cytomorphology), echocardiography
LP if init. CNS-involvement (CNS 3)
Day 8 (__________)
________ mg DOXORUBICIN (30 mg/m2/d) p.i. 1 h
Day 15 (__________)
Day 18 (__________)
!
Day 22 (__________)
Day 29 (__________)
Day 1 - 21 (_________ - _________)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
DEXAMETHASONE-reduction: (Cave: Protocol IIB starts on Day 36!)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 22-24 (__________-__________)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 25-27 (__________-__________)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 28-30 (__________-__________)
1 - < 2 years
2 - < 3 years
≥ 3 years
8 mg
10 mg
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 96
Name:______________
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIA-ASP+
DOB: ______________
(Protocol IIA with PEG-L-ASP)
Weight : ________kg
Height: _________cm
-
• Fill in the toxicity form for the this element
please!
as (S)AE please!
BSA: _________m2
|___|___|, |___| mg
|___| , |___|___| mg
(max. 2 mg/d)
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m2/d
|___|___| , |___| mg
|___|___| mg
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
( )*
* i.th. MTX-doses on day 1
( )*
and 18 ONLY IF initial
CNS involvement (CNS3)
BM/
MRD
≥3 y.
12 mg
1
8
15
22
29
date of dose
Day
next PEG-L-ASP-dose 14 days after
the day 22-dose.
|___|___|___|___| U
(Oncaspar Medac)
 other: ___________________________
Day
8
15
22
29
date of dose
element?
 no
 yes, 1. dose ofErwinase:|___|___|___| (Date)
Total dose: |__|__|__|__|__| U
Protocol IIA-PEG ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 97
EudraCT Number: 2007-004270-43, Appendix,:verze 3 – 15.5.2011
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIA-ASP+
If CNS-Status CNS1 or CNS 2, strike off i.th. MTX on Day 1 and 18!
Name:___________________________
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
DOB:________________
Day 1 (__________)
!
Diagnostics: BM (cytomorphology), echocardiography
Day 8 (__________)
Day 15 (__________)
Day 18 (__________)
! LP if init. CNS-involvement (CNS 3)
Day 22 (__________)
!
Diagnostics: Asparaginase-monitoring in serum, ALT, AST, Bilirubin, Amylase, Lipase
give 14 days after the d8 -PEG-LASP-dose also in case of delay of
other chemotherapy
Day 22 (__________)
Day 29 (__________)
Day 1 – 21 (_________ - _________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
DEXAMETHASONE-reduction: (Cave: Protocol IIB-ASP+ starts on Day 36!)
Day 22-24 (__________-__________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 25-27 (__________-__________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 28-30 (__________-__________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
1 - < 2 years
2 - < 3 years
≥ 3 years
8 mg
10 mg
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 98
Name: _______________
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIB
DOB: ________________
Weight : ________kg
• In case of randomisationR2 fill in the toxicity
Height: _________cm
BSA: _________m2
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /d
|___|___|___|___| mg
(+MESNA)
|___|___|___| mg
TG p.o. (14 d) 60 mg/m2/d
|___|___|___| , |___| mg
|___|___| mg
Date of End
__________
≥3 y.
12 mg
Day
36
43
50
date of dose
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
Date of Start
__________
(S)AE during or after Protocol IIB ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 99
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIB
Name:______________________
DOB:________________
Day 36 (__________)
Diagnostics in R2-control arm: ALT, AST, Bilirubin, Amylase, Lipase
Day 38 (__________)
LP
Day 39 - 41 (__________ - ___________)
Day 45 (__________)
LP
Day 46 - 48 (__________ - ___________)
Day 36 - 49 (__________ - ___________)
________ mg THIOGUANINE (60 mg/m2/d) p.o.
(1 tbl. Lanvis = 40 mg)
= ____ tbl. Lanvis in 14 days
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
Name: _______________
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIB-ASP+
(Protocol IIB with PEG-L-ASP)
DOB: _______________
Weight : ________kg
100 • Administrated doses indicate (), any
• Fill in the toxicity form for the this
element please!
Height: _________cm
BSA: _________m2
Maintenance Therapy
|___|___|___|___|___| U
(Oncaspar Medac)
CPM p.i. (1 h) 1000 mg/m2 /d
Day
36
43
50
64
78
92
106
120
date of dose
the first PEG-L-ASP dose in Phase IIB usually starts 14 days
after the last dose in Phase IIA. No delay of the dose due the uncomplicated
myelosuppression or coagulopathy!
|___|___|___|___| mg
(+MESNA)
|___|___|___| mg
TG p.o. (14 d) 60 mg/m2/d
|___|___|___| , |___| mg
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
Date of Start
__________
Date of End
__________
|___|___| mg
≥3 y.
12 mg
36
43
50
date of dose
Day
element?
 no
 yes, 1. dose Erwinase: |___|___|___| (Date)
last dose Erwinase: |___|___|___| (Date)
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
(S)AE during or after Protocol IIB ?
 no
 yes, Date: |__________|
134
-
101 -
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIB-ASP+
Name:______________________
DOB:________________
Day 36 (__________)
!
Give14 days after the d22-PEG-L-ASP- ________ U PEG-L-ASPARAGINASE (Medac) (2 500 U/m2/d) p.i. 2 h
dose also in case of delay of other
chemotherapy
Day 36 (__________)
________ mg MESNA (400 mg/ m2/d) i.v., at 0, 4 and 8
Day 38 (__________)
LP
Day 39 - 41 (_________ - __________)
Day 45 (__________)
LP
Day 46 - 48 (_________ - __________)
Day 50 (__________)
!
Give 14 days after the d36-PEG-L-ASP- ________ U PEG-L-ASPARAGINASE (Medac) (2500 U/m2/d) p.i. 2 h
dose also in case of delay of other
chemotherapy
Day 36 - 49 (_________ - __________)
= ____ tbl. Lanvis tbl. in 14 days
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
EudraCT Number: 2007-004270-43, Appendix : verze 3 - 15.5.2011
-
102 -
AIEOP-BFM ALL 2009: Block HR-1'
Name: ________________
DOB:_________________
Weight : ________kg
Height: _________cm
• (S)AE during or after the block HR-1‘
announce to the center of the study
please!
BSA: _________m2
|__|__| , |__| mg
VCR i.v. (max. 2 mg) 1,5 mg/m2/d
|__| , |__|__| mg
HD-ARA-C p.i. (3 h) 2000 mg/m2/d
|__|__|__|__| mg
HD-MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m2
|__|__|__|__| mg
(10% in 0,5 h, 90% in 23,5 h)
LCV-Rescue i.v. (at h: 42, 48, 54) 15 mg/m2
|__|__| mg/d
CPM p.i. (1 h) 200 mg/m2/d
|__|__|__| m
with MESNA: always 70 mg/m2 at h 0, 4, and 8 after inf. of CPM
|__|__|__|__| U
MTX i.th. (during HD-MTX infusion)
|__|__| mg
Age
MTX-dose i.th.
1-<2 y.
8 mg
2-<3 y.
10 mg
≥3 y.
12 mg
element?
 no
 yes, 1. dose of Erwinase: |___|___|___| (Date)
last dose ofErwinase: |___|___|___| (Date)
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
BM/
MRD
Day
1
2
3
4
5
Fill in the date please
(S)AE during or after Protocol HR-1´ ?
 no
 yes, Date: |__________|
6
EudraCT Number: 2007-004270-43, Appendix : verze 3 - 15.5.2011
-
103 -
AIEOP-BFM ALL 2009: Block HR-1’
Name:_______________________ Weight:________ kg Height:_______ cm BSA:_______ m2
DOB:________________
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD)
Day 0 (_________)
Day 0 - 3 (_________ - _________) hydratation:
________ ml G 5%/NaCl 0,45% (3 000 ml/m2/24h) +
________ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/24h) +
________ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/24h)
Day 1 - 5 (_________ - _________)
Day 1 (__________) from ______
(time)
Day 1 (__________)
Day 1 (__________), ______ Time)
If Urin pH > 7,0:
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
pre- MTX hydratation (begins 8 h before start of HD-MTX):
________ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) in
________ ml aqua pro inj. (2 ml/kg) p.i. (8 h)
(min. 1 h before HD-MTX)
________ mg METHOTREXATE (5 000 mg/m2/d) p.i. 24 h
1/10 loading dose in 30 min:________ mg MTX (500 mg/m2) p.i.
9/10 of dose in 23,5 h:_________mg MTX (4 500 mg/m2) p.i.
Balance: input > output+ ____________/6 h ______ mg Furosemid i.v., test each urin portion
if urin-pH < 7  _____ ml NaHCO3 8,4% (1 ml/kg) in _____ ml Aqua pro inj. (1 ml/kg) p.i. (30 min)
Day 1 (__________), ______ (time)
LP
Day 2 (__________)
Leucovorin-Rescue:
MTX-Level monitoring at h 24, 36, 42, 48 and 54
Day 2 - 4 (_________ - _________)
________ mg Leucovorin (15 mg/m2/d) i.v. at h 42, 48 and 54 after
start of MTX-Infusion; See Leucovorin rescue plan
 5 doses in 12 h intervals
 1. dose d2 at 21.00 o'clock, 5. dose d 4 at 21.00 o'clock
Day 4 - 6 (_________ - _________)
Day 5 (__________)
________ mg MESNA (70 mg/m2/d) i.v., at h 0, 4 and 8 after each
CPM-dose
________ ml hydratation (3 000 ml/m2/24 h)
________ mg CYTARABINE (2 000 mg/m2/d) p.i. 3 h
 2 doses in 12 h intervals (9.00 o'clock and 21.00 o'clock)
 Monitoring, cave: ataxia, nystagmus
 artifitial tears each 6 h into both eyes
 Pyridoxin 2x a 12 h _______ mg (150 mg/m2/d p.o./i.v.)
Day 5 - 8 (_________ - _________)
Day 6 (__________)
From day 11
Day 13 + 20 (________ +
________)
________ U PEG-L-ASPARAGINASE (Medac) (2 500 mg/m2/d) p.i. 2 h
________ µg G-CSF (5 µg/kg/day) s.c. until ANC > 5 000/µl
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 104
-
Name: _______________
DOB: ________________
Weight : ________kg
Height: _________cm
• (S)AE during or after the blockHR-2'
please!
BSA: _________m2
|__|__| , |__| mg
VDS i.v. (max. 5 mg) 3 mg/m2/d
|__| , |__|__| mg
DNR p.i. (24 h) 30 mg/m2/d
|__|__|__|__| mg
HD-MTX p.i. (24 h) 5000 mg/m2
|__|__|__|__| mg
(10% in 0,5 h, 90% in 23,5 h)
LCV-Rescue i.v. (at h: 42, 48, 54) 15 mg/m2
|__|__| mg/d
IFO p.i. (1 h) 800 mg/m2/d
|__|__|__|__| mg
with MESNA: always 300 mg/m2 at h: 0, 4, and 8 after inf. of IFO
MTX i.th. (during HD-MTX infusion)
Age
MTX-dose i.th.
1-<2 y.
8 mg
2-<3 y.
10 mg
≥3 y.
12 mg
element?
 no
 yes, 1. dose ofErwinase:|___|___|___| (Date)
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
|__|__| mg
*
BM/
MRD
Day
1
2
3
4
5
6
*only in case of
initial CNS involvement (CNS 3)
 no
 yes, Date: |__________|
- 105
-
If CNS-Status CNS1 or CNS 2, strike off i.th. MTX on day 5!
Name:________________________
Weight:________ kg Height:_______ cm BSA:_______ m2
DOB:________________
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD), echocardiography
Day 0 (_________)
hydratation:
Day 0 - 3 (_________ - _________)
________ ml G 5%/NaCl 0,45% (3 000 ml/m2/24h) +
________ ml NaHCO3 8,4% (180 ml/m2/24h) +
________ ml KCl 7,45% (90 ml/m2/24h)
Day 1 - 5 (_________ - _________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 1 (__________) from________
(time)
Pre-MTX hydratation (starts 8 h before start of HD-MTX):
________ ml NaHCO3 8,4% (2 ml/kg) in
________ ml aqua pro inj. (2 ml/kg) p.i. (8 h)
Day 1 (__________)
________ mg VINDESINE (3,0 mg/m2/d) i.v. (max. 5,0 mg/d)
(min. 1 h before HD-MTX)
________ mg METHOTREXATE (5 000 mg/m2/d) p.i. 24 h
Day 1 (__________), _______ (time)
If urin pH > 7,0:
1/10 loading dose in 30 min:________ mg METHOTREXATE (500 mg/m2) p.i.
9/10 of dose in 23,5 h:________ mg METHOTREXATE (4 500 mg/m2) p.i.
Balance: input > output+ ____________/6 h ______ mg Furosemid i.v., test each urin portion,
if urin-pH < 7  _____ ml NaHCO3 8,4% (1 ml/kg) in _____ ml Aqua pro inj. (1 ml/kg) p.i. (30 min)
Day 1 (__________) ______ (time)
LP
Day 1 (__________)
Leucovorin-Rescue:
Day 2 - 4 (_________ - _________)
________ mg IFOSFAMID (800 mg/m2/d) p.i. 1 h
MTX-level monitoring at h 24, 36, 42, 48 and 54
________ mg Leucovorin (15 mg/m2/d) i.v. at h 42, 48 and 54 after
start of MTX-Infusion; See Leucovorin rescue plan
 5 doses in 12 h intervals
 1. dose d 2 at 21.00 o'clock, 5. dose day 4 at 21.00 o'clock
________ mg MESNA (300 mg/m2/d) i.v., at h 0, 4 and 8 after each
IFO-dose
Day 4 - 6 (_________ - _________)
Day 5 (- 6) (__________)
________ mg DAUNORUBICIN (30 mg/m2/d) p.i. (24 h)
! LP if init. CNS-involvement
(CNS 3)
Day 6 (__________)
________ mg VINDESINE (3,0 mg/m2/d) i.v. (max. 5,0 mg/d)
From day 11
________ µg G-CSF (5 µg/kg/Day) s.c. until ANC > 5 000/µl
Day 13 + 20 (________ + ________)
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 106
• (S)AE during or after the blockHR-3'
please!
Name: ________________
DOB: _________________
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
|__|__| , |__| mg
|__|__|__|__| mg
VP-16 p.i. (1 h) 100 mg/m2/d
|__|__|__| mg
|__|__|__|__| U
|__|__| mg
Age
MTX-dose i.th.
1-<2 y.
8 mg
2-<3 y.
10 mg
≥3 y.
12 mg
BM/
MRD
Day
element?
 no
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
1
2
3
4
5
 no
 yes, Date: |__________|
6
- 107
-
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
Name:________________________
Weight:________ kg
DOB:________________
Day 1 (_________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD)
LP
Day 1 - 6 (_________ - _________)
Day 1 - 5 (_________ - _________)
________ mg
________ mg
________ mg p.o. (or i.v.)
Day 1 - 3 (_________ - _________)
 4 dosis in 12 h intervals (1. dose d 1 at 21.00 o'clock, last dose on d 3 at
9.00 o'clock)
 Monitoring, cave: ataxia, nystagmus
 artifitial tears each 6 h in both eyes
 Pyridoxin 2x a 12 h _______ mg (150 mg/m2/d)
Day 1 - 5 (_________ - _________)
Day 3 - 5 (_________ - _________)
________ mg ETOPOSID (100 mg/m2/d) p.i. (1 h)
 5 dosis in 12 h intervals
 1. dose d 3 at 21.00 o'clock, 5. dose d 5 at 21.00 o'clock
Day 6 (__________)
From day 11
________ µg G-CSF (5 µg/kg/day) s.c. until ANC > 5 000/µl
Day 13 + 20 (________ + ________)
i.th. MTX Dose age adjusted:
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 108
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIIA
Name: ________________
(Fill in the administration dates, doses (reductions) and any complications
please)
DOB:_________________
Weight : ________kg
 1.  2.  3. Protocol III
Height: _________cm
BSA:
as (S)AE please!
_________m2
DEXA p.o./i.v. 10 mg/m 2/d
|___|___|, |___| mg
VCR i.v. 1,5 mg/m 2/d
|___| , |___|___| mg
(max. 2 mg/d)
DOX p.i. (1 h) 30 mg/m 2/d
|___|___| , |___| mg
PEG-L-ASP p.i. (2 h) 2500 U/m 2 /d
|___|___|___|___|___| U
(Oncaspar Medac)
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
|___|___| mg
≥3 y.
12 mg
( )*
in case of
initial CNS involvement (CNS3)
BM/
MRD
1
8
15
date of dose
Day
element?
 no
Total dose: |__|__|__|__|__| U
 other: ___________________________
* i.th. MTX-doses on day 1 only
(S)AE during or after Protocol IIIA ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 109
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIIA
If CNS-Status CNS1 or CNS 2, strike off i.th. MTX on day 1!
Name:___________________________
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
DOB:________________
Diagnostics: BM (cytomorphology), Asparaginase-monitoring in serum,
echocardiography in 2. Protocol IIIA
Day 1 (__________)
!
Day 8 (__________)
Day 15 (__________)
Day 1 - 14 (_________ - _________)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
DEXAMETHASONE-reduction: (Cave: Protocol IIIB starts on day 15!)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 15-17 (__________-__________)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 18-20 (__________-__________)
________ mg
i.v.)
________ mg
________ mg p.o. (or
Day 21-25 (__________-__________)
1 - < 2 years
2 - < 3 years
≥ 3 years
8 mg
10 mg
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 110
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIIB
Name: ________________
DOB: _________________
 1.  2.  3. Protocol III
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
CPM p.i. (1 h) 500 mg/m2/d
|___|___|___|___| mg
(+MESNA)
|___|___|___| mg
TG p.o. (14 d) 60 mg/m2/d
|___|___|___| , |___| mg
|___|___| mg
Date of End
__________
≥3 y.
12 mg
Day
15
22
29
date of dose
Age
1-<2 y. 2-<3 y.
Date of Start
__________
(S)AE during or after Protocol IIIB ?
 no
 yes, Date: |__________|
- 111
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Protocol IIIB
Name:______________________
DOB:________________
Day 15 (__________)
________ mg MESNA (200 mg/m2/d) i.v., at h 0, 4 and 8
Balance: input > output + ____________/6 h  __________ mg Furosemid i.v.
Day 17 (__________)
Day 18 - 20 (__________ - ___________)
Day 24 (__________)
Day 25 - 27 (__________ - ___________)
Day 15 - 28 (__________ - ___________)
= ____ tbl. Lanvis in 14 days
i.th. MTX Dose age adjusted:
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 112
Name:________________
-
AIEOP-BFM ALL 2009: DNX-FLA
DOB: ________________
Weight : ________kg
Height: _________cm
BSA: _________m2
Fludarabin p.i. (30 min) 30 mg/m2/d
|__|__|__|__| mg
|__|__|__| mg
(min. 4 h after the end of Fludarabin)
Daunoxome p.i. (1 h) 60 mg/m2/d
|__|__|__|__|__| U
|__|__| mg
Age
MTX-dose i.th.
1-<2 y.
8 mg
2-<3 y.
10 mg
≥3 y.
12 mg
Day
1
2
3
4
5
(S)AE during or after Protocol DNX-FLA?
 no
 yes, Date: |__________|
- 113
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Block DNX-FLA
Name:________________________
Weight:________ kg
Height:_______ cm
BSA:_______ m2
DOB:________________
Day 0 (_________)
Diagnostics: BM (cytomorphology, PCR-MRD), echocardiography
Day 1 (_________)
LP
Day 1 - 5 (_________ - _________)
________ mg FLUDARABIN (30 mg/m2/d) p.i. (30 min)
-
Day 1 - 5 (_________ - _________)
5 dosis in 24 h intervals (always at 9.00 o'clock)
- 5 dosis in 24 h intervals (always 4 h after the end of Fludarabin-infusion)
- Monitoring, cave: ataxia, nystagmus
-
artifitial tears each 6 h in both eyes
- Pyridoxin 2x a 12 h _______ mg (150 mg/m 2/d)
Day 1 - 7 (_________ - _________)
Day 1 (__________) +
________ mg DAUNOXOME (60 mg/m2/d) p.i. (1 h)
Day 3 (__________) +
-
always after Cytarabine
Day 5 (__________)
1 - < 2 years
8 mg
2 - < 3 years
10 mg
≥ 3 years
12 mg
Date:_______________
Sign. Physician 1:_____________________
Sign. Physician 2:_____________________
- 114
-
AIEOP-BFM ALL 2009: Maintenance therapy
Total duration: up to104 weeks after the first diagnosis
Sheet Nr.:____ Stud.-Nr. (Pat.-ID):________Initials:______ DOB:__________ Weight:______kg Height:_______cm BSA:________m 2
BE

2
MTX p.o. 20 mg/m /week
2
6-MP p.o. 50 mg/m /d
W eeks
Fill in the weeks please!
Date:
MTX (mg/week)
6-MP (mg/d)
Therapy
interruptions
(Date)
Cotrimoxazol p.o. (5 mg/kg/d
TMP-part)
(on 2 consecutive days)
dose:________ mg
Weeks/days:____/____
Leukocytes/µl:
(by MTX-dose)
Hb g/dl:
Thrombocytes/µl:
BE: Date
AST U/l:
Bili mmol/l
- 115
6.3
-
Leucovorin rescue plan
Patient:
_______________
_______________
5,0
 1. HD-MTX
 2. HD-MTX
 3. HD-MTX
4,0
 4. HD-MTX
3,0
2,0
1,0
0,25
Hr
24
36
42
48
54
< 150
<3
≤1
≤ 0,4
≤ 0,25
ja
(ja)
ja
ja
60
66
72
Date
time (MTX-level)
expected MTX-level
(µmol/l)
MTX-level (µmol/l)
Crea assign.
Creatinin
g/dl
µmol/l
Leucovorin (mg/m2)
Leucovorin (mg abs.)
time of Leucovorin-dose
Rule: Leucovorin every 6 h after h 42; dose corresponds to the level
assigned for 6 h.
If:
-24 h-level (end of MTX-infusion) > 150 µmol/l and/or significant
increase of serum creatinin:
 hydratation 4 500 ml/m2/24 h
 balance, urin-alkalinisation
 find out MTX-level at h 36
- 36 h-level > 3 µmol/l:
 immediate dose of 30 mg/m2 Leucovorin i.v. !
 hydratation 4 500 ml/m2/24 h
 balance, urin-alkalinisation
Recommended leucovorin-dosage in case of higher MTX-level,
aplicable on levels from hour 42:
MTX serumDose Leucovorin-rescue (corresponds to the
concentration
level assigned for 6 h)
0,25 - 1,0 µmol/l
> 1,0 - 2,0 µmol/l
15 mg/m²
30 mg/m²
> 2,0 - 3,0 µmol/l
> 3,0 - 4,0 µmol/l
45 mg/m²
60 mg/m²
> 4,0 - 5,0 µmol/l
75 mg/m²
mg Leucovorin i.v. each 6 h =
serum MTX level [µmol/l] x KG [kg]*
> 5,0 µmol/l
- 116
-
7. Seznam použitých zkratek
6-MP
AE
AIEOP
ALL
alloHSCT
ARA-C
ASN
BfArM
BFM
BM
BSA
CCR
CNS
CPH
CPM
CR
CRT
CSF
CVL
DEXA
DFCI
DFS
DI
DNR
DNX
DOX
DS
DSMC
DTI
EF
EFS
EMA
FCM
FLU
GCP
G-CSF
GFR
GPOH
HD-ARA-C
HD-MTX
HR
i.m.
i.th.
i.v.
I-BFM-SG
ICH
IFO
Ig
INS
KM
6-Mercaptopurin
adverse event (nepříznivá událost)
Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica (Italská asociace pro
dětskou hematologii a onkologii)
Akutní lymfoblastická leukémie
allogeneic hematopoetic stem cell transplantation (alogenní transplantace
hematopoetických kmenových buněk)
Cytarabin
Asparagin
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Spolkový Institut pro léky a
medicínské výrobky)
Berlin-Frankfurt-Münster
bone marrow (kostní dřeň)
body surface area (tělesný povrch)
continuous complete remission (trvající kompletní remise)
central nervous system (centrální nervový systém))
Czech Pediatric Hematology Working Group (Česká pracovní skupina pro dětskou
hematologii)
Cyclophosphamid (cyklofosfamid)
complete remission (kompletní remise)
cranial radiotherapy (ozáření neurokrania)
cerebrospinal fluid (cerebrospinální mok)
central venous line (centrální žilní katetr)
Dexamethason (dexamethason)
Dana Farber Cancer Institute
disease-free survival (přežití bez onemocnění)
DNA-Index (DNA index)
Daunorubicin (daunorubicin)
Daunoxome (daunoxom)
Doxorubicin (doxorubicin)
Down-Syndrom (Downův syndrom)
Data Monitoring and Safety Committee (Výbor pro monitorování dat a bezpečnost)
Dauertropfinfusion (dlouhodobá infúze)
Ejekční frakce
event-free survival (přežití bez události)
European Medicines Agency (Evropská léková agentura)
flow cytometry (průtoková cytometrie)
Fludarabin (fludarabin)
Good Clinical Practice (dobrá klinická praxe)
Granulocyte colony stimulating factor (faktor stimulující granulocytární kolonie)
glomeruläre Filtrationsrate (glomerulární filtrace)
Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Společnost pro dětskou
onkologii a hematologii)
Hochdosis- ARA-C (vysokodávkovaný ARA-C)
Hochdosis-MTX (vysokodávkovaný MTX)
Hochrisiko (vysoké riziko)
Intramuskulární
Intrathekální
intravenózní
International BFM study group (Mezinárodní studijní skupina BFM)
International Conference on Harmonization (Mezinárodní konference pro
harmonizaci)
Ifosfamid (ifosfamid)
Immunglobulin (imunoglobulin)
Israel National Studies (Izraelské národní studie)
Knochenmark (kostní dřeň)
LESS
LP
LV-SF
MR
MRD
MTX
NCI
p.i.
p.o.
pB-ALL
PCR
pCRT
pDFS
pEFS
PEG
PEG-L-ASP
PGR
PPR
PRED
SAE
SAR
SCT
SE
SER
SIADH
SmPC
SR
SUSAR
SZT
TCR
tCRT
TDAC
TDC
TDM
TG
TLS
TP
TPMT
TRC
TRM
TSC
UNL
VCR
VDS
VHRL
VOD
VP-16
WBC
WHO
ZNS
- 117
-
Late Effects Surveillance System (Kontrolní systém pozdních následků)
Lumbalpunktion (lumbální punkce)
left-ventricular shortening fraction (frakce zkrácení levé komory)
mittleres Risiko (střední riziko)
minimal residual disease (minimální reziduální nemoc)
Methotrexát
National Cancer Institute (Národní institut pro nádorová onemocnění)
per infusionem
per os
precursor B cell ALL (B-prekurzorová ALL)
Polymerase chain reaction (polymerázová řetězová reakce)
preventive cranial radiotherapy (preventivní ozáření neurokrania)
probability of disease-free survival (pravděpodobnost přežití bez onemocnění)
probability of event-free survival (pravděpodobnost přežití bez události)
Polyethylenglykol
PEG-L-Asparaginase (PEG-L-asparagináza)
Prednisone Good-Response (dobrá odpověď na prednison)
Prednisone Poor-Response (špatná odpověď na prednison)
Prednison/Prednisolon (prednison/prednisolon)
serious adverse event (závažná nežádoucí událost)
serious adverse reaction (závažná nežádoucí reakce)
stem cell transplantation (transplantace kmenových buněk)
standard error (standardní odchylka)
Slow Early Responder/Response (pomalá časná odpověď/odpovídač)
Syndrom inadekvátní sekrece ADH
summary of medicinal product characteristics (souhrnná charakteristika léčivého
přípravku)
Standardrisiko (standardní riziko)
suspected unexpected serious adverse reaction (podezření na neočekávanou
vážnou nežádoucí reakci)
Stammzelltransplantation (transplantace kmenových buněk)
T-cell receptor (T-buněčný receptor)
therapeutic cranial radiotherapy (terapeutické ozáření neurokrania)
Trial Data Analysis Committee (Výbor pro analýzu dat ve studii)
Trial Diagnostics Committee (Výbor pro diagnostiku ve studii)
therapeutic drug monitoring (monitorování léčebného přípravku)
Thioguanin
Tumorlysesyndrom (syndrom rozpadu tumoru)
time point (časový bod)
Thiopurinmethyltransferáza
Trial Research Committee (Výbor pro výzkum ve studii)
treatment-related mortality (úmrtnost spojená s léčbou)
Trial Steering Committee (Výbor pro řízení studie)
upper normal limit (horní hranice normy)
Vincristin (vincristin)
Vindesine (vindesin)
very high-risk leukemia (velmi vysoce riziková leukémie)
veno-occlusive disease (venookluzivní nemoc)
Etoposid (etoposid)
white blood cells (bílé krvinky)
World Health Organization (Světová zdravotnická organizace)
Zentralnervensystem (centrální nervový systém)

aieop-bfm all 2009 international collaborative treatment

Transkript

Podobné dokumenty

KARDIOLOGIE II

Finální program ke stažení

Radim Tchorz Znáš průběh (24/5 19:01h.) Brodíš se bažinou

MUDr.B.Blažek:Dětská hematologie a hematoonkologie

podrobný program konference | pdf

AXIS M - Rauch

Thyroid Cytopathology and Its Histopathological Bases

eet příloha (pdf 2,8 mb) - Lampyris Publishing

Dětská leukémie – Průvodce pro rodiče

Program - pdf - Congress Business Travel