PDF verze - Farmakoterapie v praxi

Transkript

v praxi
Supplementum onkologie 1/2014
Trendy v léčbě – kolorektální karcinom
3Léčba pokročilých nádorů kolorekta
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D.
12 A
flibercept v léčbě metastatického kolorektálního
karcinomu
MUDr. Zdeněk Linke
19 V
ýznam cíleného výběru ve všech liniích léčby pacientů
pro zlepšení výsledků léčby metastazujícího
kolorektálního karcinomu
MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jana Halámková; MUDr. Jiří Tomášek
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi Supplementum onkologie 1/2014
vydavatel
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Mánesova 27
120 00 Praha 2
tel.: 223 019 463
fax: 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyně
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodní ředitelkaBc. Petra Hakavcová
redakční radaMUDr. David Doležil, Ph.D.
Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC
MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
MUDr. Radek Litvik
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.
Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.
Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.
MUDr. Libor Zámečník
odborná redakceMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakce
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzercemobil: 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
2014
ročník 3
registrace MK ČR E 15849
ISSN 1801-1209
copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována
nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o.
Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
Léčba pokročilých nádorů kolorekta
MUDr. Pavel Vítek, Ph.D. ❙ 1. LF UK a Proton Therapy Center Czech, Praha
Souhrn
Summary
Vítek P. Léčba pokročilých nádorů kolorekta.
Farmakoterapie 2013;9(5):501–509.
Metastatický proces postihuje cca 50 % nemocných
s kolorektálními nádory typu karcinomu (CRCA). V posledním desetiletí se rychle rozvíjí možnosti chemoterapie, biologické léčby i chirurgických výkonů. Výsledkem kombinované léčby je prodloužení mediánu přežívání do 2 let
od generalizace a současně snížení indexu mortalita/incidence těsně pod hodnotu 0,5. Optimální postup, sekvence
a kombinace chirurgických výkonů, chemoterapie a biologické léčby nejsou jednoznačné. Léčba pokročilého CRCA
představuje kontinuum, v němž se postupně vystřídají léčebná schémata několika řad, obvykle tří. Úloha chirurgického výkonu spočívá v kompletním odstranění metastáz
(event. původně inoperabilního primárního nádoru), kdykoliv je dosaženo operability. V této souvislosti vzniklo nové
pojetí chemoterapie a biologické léčby jako „konverzní terapie“ efektem směřující k chirurgickému výkonu. Pro léčbu od 1. do 3. linie a pro konverzní terapii je k dispozici
omezené spektrum tří základních skupin cytostatik – fluorované pyrimidiny, oxaliplatina a irinotecan a rostoucí spektrum prostředků biologické terapie. Ideální doba konverzní
terapie je do 3 měsíců.
V terapii 1. linie u onemocnění bez výhledu na chirurgický výkon prokázalo největší účinek až 5 režimů kombinujících základní triádu cytostatik s biologickou léčbou blokátory
EGFR (cetuximab, panitumumab) nebo protilátkovým blokátorem VEGF (bevacizumab). Mezi režimy nejsou významné
rozdíly v účinnosti. Jsou ale varianty a kombinace s menší
účinností a vyšší toxicitou (kupř. bolusový 5-fluorouracil, režim XelIri). Pro terapii druhé řady zůstává stejné spektrum
účinných látek, režimy představují variace alternativní k po
užitým schématům první řady. Možností pro terapii druhé
řady je i prodloužení blokády VEGF. V terapii třetí řady se
uplatňují prostředky biologické léčby – ziv-aflibercept, regorafenib. Nástup biologické léčby umožňuje predikci účinku
a stratifikaci, resp. výběr nemocných podle biomarkerů. Jejich využití je zatím omezené. Standardně lze predikovat
účinek blokátorů EGFR podle mutace nebo „wild type“ (WT)
KRAS. Potenciál dalších biomarkerů je rozsáhlý, jejich kombinací (kupř. BRAF, NRAS, KRAS, HRAS) lze identifikovat skupinu nemocných s výrazným účinkem kombinované léčby.
Stratifikace nemocných klade nové nároky na klinický výzkum v pojetí „medicíny založené na důkazech“.
Vítek P. Therapy of advanced colorectal carcinoma.
Metastatic spread occurs in ca 50% of patients with
colorectal carcinoma (CRCA). There has been an important
development of chemotherapy, biologic therapy and
surgery for advanced CRCA within the last 10 years.
Combined treatment approach results in a prolonged
median survival after metastatic spread – about 2 years.
The index mortality/incidence decreases below the value of
0,5. There is no unequivocal therapeutic sequence and
combination of surgery, chemotherapy and biologic
therapy. The therapy is a continuum of treatment in which
regimens of several lines (usually 3) are sequentially
alternated. The position of surgery consists in a complete
clearance of metastases (evtl. originally inoperable primary)
whenever operability is achieved. This approach is related
to a new position of chemotherapy and biologic therapy as
“conversion therapy” aiming at effective surgery. There is
a limited range of basic cytostatic groups – fluorinated
pyrimidines, oxaliplatin and irinotecan – and an evolving
range of biologic agents available for conversion therapy
and 1st to 3rd line therapy. In 1st line therapy for advanced
inoperable disease there are about 5 regimens available
combining the basic triad of cytostatics and biologic
therapy – EGFR blockers (cetuximab, panitumumab) or
VEGF blocker (bevacizumab). There are no substantial
differences in efficacy between single regimens. However
there are several less effective and more toxic variations
(e.g. bolus 5-fluorouracil, XelIri regimen). The same range
of cytostatics and biologic therapy remains for 2nd line
therapy. The regimens used are variations alternative to the
ones used in 1st line. The option of 2nd line therapy is also
a prolonged VEGF blockade. Next biologic therapy is an
option for 3rd line therapy – ziv-aflibercept and regorafenib.
The advent of biologic therapy enables a prediction of
effect and stratification of patients according to biomarkers
status. Biomarkers use is still rather limited. Routinely only
the effect of EGFR blocker is predicted according to KRAS
mutation or wild type (WT) status. There is a vast potential
of other biomarkers. Employing their combination (e.g.
BRAF, NRAS, KRAS, HRAS) a group of patients with a high
efficacy of combined therapy may be identified. The
stratification of patients brings new demands for clinical
research in a scope of evidence based medicine.
Klíčová slova
Keywords
kolorektální karcinom – chemoterapie – biologická léčba
colorectal carcinoma – chemotherapy – biologic agents
v praxi 3
Úvod
Nádory tlustého střeva a konečníku typu karcinomu
(kolorektální karcinom – CRCA) jsou v ČR stejně jako v celé
Evropě nejčastějším nádorovým onemocněním u dospělých. Do 25 % nemocných má v době stanovení diagnózy
prokazatelné vzdálené metastázy. U dalších asi 25 % nemocných se metastázy vyvinou po různě dlouhém období
od kurativní resekce, ve 20–30 % případů se metastázy
vytvoří pouze v játrech.
Tato nepříznivá statistika vyžaduje určení optimálního
léčebného postupu u pacientů s pokročilým onemocněním.
V posledním desetiletí umožnil rozvoj v oblasti chemoterapie, biologické léčby i chirurgických technik zlepšení léčebných výsledků a prodloužení mediánu přežití do dvou let,
přesto ale metastazující CRCA představuje fatální onemocnění. Index mortalita/incidence odráží toto zlepšení minimálně, je však patrný trvalý pokles – do roku 2010 pod
hodnotu 0,5.
Sekvence a kombinace léčebných modalit a prostředků
není úplně jednoznačná, proběhlo a probíhá množství klinických studií, které zatím podklady pro ideální postup
nedávají, ale lze na jejich základě určit přinejmenším skupinu účinných látek pro specifické situace. Významný pokrok
představuje zavádění biomarkerů, které umožní stratifikaci
onemocnění a přiřazení účinné terapie.
Ukončený a probíhající klinický výzkum směřuje k řešení
některých zásadních otázek:
– specifika léčby metastatického procesu omezeného na játra, návaznost chirurgické léčby a chemoterapie;
– specifika onemocnění metastazujícího formou peritoneální karcinomatózy;
– léčba metastazujícího onemocnění bez možnosti resekce;
– využití biomarkerů v cílené léčbě.
Specifika léčby metastatického procesu
omezeného na játra, návaznost
chirurgické léčby a chemoterapie
Izolované metastatické postižení jater je častou a specifickou situací. V době zjištění má 80–90 % nemocných jaterní metastázy v rozsahu vylučujícím operabilitu. Proto byly
v uplynulém desetiletí vyvinuty i metodiky sekvenční chemoterapie a jaterních resekcí. Počet resekcí postupně narůstá. Kompletní resekce jaterních metastáz zvyšuje pětileté
přežívání až na 40 %.1,2 Kritéria pro indikaci k resekci jsou
předmětem řady úvah a zdaleka nejsou jednotná. Prognózu po resekci lze odhadovat ve smyslu délky přežívání
podle několika skórovacích systémů, např. systému podle
Fonga3 (tabulka 1), a podle toho indikovat chirurgický výkon. Přesto ale jsou evidentní spíše hlavní limity výkonu než
jednoznačná indikační kritéria. Evidentní je, že výkon má
sledovat kompletní makroskopickou resekci a není indikován při očekávaném reziduu zdravé tkáně pod 30 % původního objemu, přítomnosti extrahepatálního postižení
a nepříznivém uložení metastáz na rozhraní laloků.
Podíl nemocných indikovaných k resekci jaterních metastáz podle těchto kritérií lze zvyšovat aplikací chemoterapie. Více klinických studií prokázalo účinnost režimů zahrnujících v různých kombinacích všechny běžně dostupné
účinné látky. Konverze z inoperabilního na operabilní rozsah metastáz bylo dosaženo v širokém rozmezí u 6–40 %
nemocných. Přirozeně tyto údaje přicházejí ze vzájemně
neporovnatelných souborů pacientů s různým rozsahem
onemocnění, a nelze porovnávat ani podíly nemocných
dosahujících operability. Účinnost byla popsána u všech
běžně užívaných látek a jejich kombinací. Kombinací
LV/5-FU + irinotecan dosahují Pozzo a spol.4 operability
u 32,5 % nemocných. Podobně režimem FOLFOX se dosa-
tabulka 1 P
rognostické faktory podle Fonga a spol. a prognostické skóre (Podle 3)
Faktor
„Hazard ratio“ pro rekurenci
po resekci jaternich metastáz
p
na 95% hladině významnosti
1
Interval do metastatického procesu < 12 měsíce
1,3
0,03
2
Více než 1 ložisko
1,5
0,0004
3
CEA > 200 ng/ml
1,5
0,01
4
Rozměr ložiska > 5 cm
1,4
0,01
5
Primární onemocnění stadia N+
1,3
0,02
6
Pozitivní okraj jaterního resekátu
1,7
0,004
7
Současné extrahepatální postižení
1,7
0,003
Faktory 1–5 přispívají po jednom bodu do celkového skóre, faktory 6 a 7 nikoliv
4
Skóre (bodů)
3leté přežívání
Medián doby přežívání
0
72 %
74 měsíců
1
66 %
51 měsíců
2
60 %
47 měsíců
3
42 %
33 měsíců
4
38 %
20 měsíců
5
27 %
22 měsíců
v praxi
www.farmakoterapie.cz
huje operability u 12,5 % primárně inoperabilních jaterních
nálezů, 5leté přežívání je 22 %.5 Přínos režimu zahrnujícího
tři účinné látky – FOLFOXIRI – byl porovnáván s režimem
FOLFIRI ve dvou randomizovaných studiích6,7 a v obou
ukazuje nárůst dosažené operability: 6 % vs. 15 %
(p = 0,0033), resp. 4 % vs. 10 % (p = 0,08).
Konverze se dosahuje i přidáním biologické terapie.
Metaanalýza čtyř randomizovaných studií prokazuje nárůst
operability R0 11 % vs. 18 % (p = 0,04) po přidání cetuximabu nebo panitumumabu k různým režimům chemoterapie u nemocných s nádory s nemutovaným KRAS („wild
type“ – WT). Přidání cetuximabu také signifikantně snižuje
riziko relapsu (p = 0,02).9 Pravděpodobnost dosažení konverze lze zvýšit i přidáním bevacizumabu k chemoterapii,
a to na základě některých studií, které prokázaly zvýšení
podílu odpovědí při přidání bevacizumabu ke kombinované chemoterapii zahrnující irinotecan.9,10 Naproti tomu
v robustní randomizované studii zahrnující 1 400 probandů
se nepodařilo prokázat zvýšení podílu odpovědí po přidání
bevacizumabu k chemoterapii zahrnující oxaliplatinu –
XELOX nebo FOLFOX.11 Nakolik lze tyto výsledky promítnout
do možnosti dosažení konverze pomocí bevacizumabu, zůstává nejasné. Studie II. fáze totiž prokazují dobrou účinnost
chemoterapie u primárně neresekabilních jaterních metastáz
po chemoterapii XELOX + bevacizumab s dosažením konverze až ve 40 %. Současně není patrné zvýšení operačního rizika a krvácení vlivem bevacizumabu.12,13
S chirurgickou léčbou v první době nebo po konverzi
souvisí i otázka pooperační chemoterapie následující
po dosažení R0 resekce, v literatuře někdy ne zcela přesně
označované jako „adjuvantní“. K dispozici je metaanalýza
vycházející ze tří randomizovaných studií porovnávajících
pooperační chemoterapii proti sledování, která prokazuje
prospěch přidání pooperační chemoterapie ve smyslu signifikantního prodloužení intervalu do progrese a intervalu
bez známek onemocnění, ale bez signifikantního vlivu
na délku přežívání.14 Chemoterapie zahrnovala režimy
FUFA (2 studie), FOLFOX-4 (1 studie) a nezahrnovala žádnou
biologickou léčbu. Ověřování přínosu pooperační terapie je
zřejmě poměrně složité. Některé studie byly provázené pomalým nárůstem počtu nemocných a v souvislosti s tím
i užitím zastaralého režimu, jako je 5-FU v bolusu. Požadované počty probandů jsou při odhadovaném přínosu vysoké.
Přidání irinotecanu k režimu FUFA neprokázalo v pooperační
léčbě prospěch v randomizované studii III. fáze.
Biologická léčba byla předmětem nizozemské studie
HEPATICA,15 která byla zastavena po zařazení 74 probandů. Režim XELOX + bevacizumab prokázal nesignifikantní
zvýšení podílu pacientů bez známek onemocnění po dvou
letech na 72 % proti 50 % při režimu XELOX samotném
(p = 0,074).
V konverzní a pooperační chemoterapii – pod úhrnným
názvem „perioperační chemoterapie“ – jsou ještě další
nejasnosti, které zatím nedovolují následovat jednoznačný
standard. Dostatečná evidence je pro zařazení irinotecanu
nebo oxaliplatiny, popřípadě obou, s fluoropyrimidiny. Biologické prostředky zatím směřují do konverzní (neo
adjuvantní) terapie, v pooperační fázi je jejich benefit nejistý. Vedle složení chemoterapie je další nejistota v době
trvání konverzní terapie, resp. nastavení intervalů kontroly
vývoje onemocnění a přehodnocení operability.
V obecné rovině platí, že resekce má být provedena při
první příležitosti, kdy se metastázy stanou operabilními.
Zároveň standardní užití účinných látek, irinotecanu a oxaliplatiny, zvyšuje riziko hepatotoxicity (steatohepatitida, sinusoidální obstrukce), která sekundárně může omezovat operabilitu nálezu. Proto se doporučuje hodnotit účinek již po
2–3 měsících a neprodlužovat konverzní léčbu přes 3 měsíce. Není-li operability dosaženo po 3 měsících terapie, je
vhodné výhled resekce a léčebný přistup přehodnotit.
Podstatně složitější situaci představuje přítomnost extrahepatálního metastatického postižení s přítomností jaterních
metastáz nebo bez nich. I zde může prodlužovat přežívání
synchronní resekce v obou lokalizacích.16 Indikační kritéria
k resekci ale specifikována nejsou, kromě poněkud neurčitého pravidla předpokladu dosažení makroskopicky kompletní
resekce a „menšího celkového počtu metastáz“.
Specifika onemocnění metastazujícího
formou peritoneální karcinomatózy
U přibližně 17 % nemocných s metastazujícími nádory
kolorekta se nádorové postižení šíří také per continuitatem
formou drobnoložiskového peritoneálního rozsevu a u cca
2 % je to jediná forma šíření. Peritoneální karcinomatóza
představuje prognosticky nepříznivou formu rozsevu s kratším přežíváním a kratší dobou do progrese, pokud je dosaženo léčebného účinku. V terapii peritoneální karcinomatózy byla již v devadesátých letech vyvinuta metodika
peritonektomie nebo maximální cytoredukce s hypertermickou intraperitoneální peroperační chemoterapií – laváží
(HIPEC). Pro HIPEC se u kolorektálního karcinomu užívá
oxaliplatina nebo mitomycin C se stejnou účinností. Lze
pak dosáhnout poměrně dlouhého přežívání, přes 24 měsíců. V randomizované studii srovnávající peritonektomii
s HIPEC a následnou chemoterapií proti standardní chemoterapii bylo dosaženo signifikantního prodloužení přežívání
12,6 měsíce chemoterapie vs. 22,2 měsíce HIPEC.17,18
Z těchto zdánlivě jednoznačných výsledků se nyní 15 let
po zahájení studie obtížně odvodí závěry. Chemoterapie
užitá ve srovnávacím ramenu studie (FUFA) již nyní zdaleka
není standardní. Dále soubor zahrnoval nemocné s nádory
primárně appendikálního původu, které mají s využitím
HIPEC lepší prognózu než primární nádory kolorekta. Metoda peritonektomie a HIPEC má jednoznačnou indikaci
a suverénní účinnost s mnohaletým přežíváním v léčbě klinické jednotky pseudomyxoma peritonei. Primární nádory
kolorekta se formou pseudomyxomatu peritonea šíří jen
ojediněle. Peritonektomie s HIPEC je racionální, jen pokud
není vedle karcinomatózy peritonea přítomno další viscerální neresekovatelné postižení, zvláště extraabdominální. To
je splněno pouze u 2 % generalizovaných nádorů kolorekta. Většina kolorektálních nádorů s karcinomatózou bude
v praxi 5
léčena standardní chemoterapií a biologickou léčbou, peritonektomie s HIPEC je indikována pro výjimečné případy.
Léčba metastazujícího onemocnění
bez výhledu resekce
Obecné zásady
Spektrum účinných cytostatik, rostoucí počet prostředků
biologické léčby a širší využívání biomarkerů umožňují léčbu
metastazujícího onemocnění pojmout jako kontinuální proces s několika navazujícími liniemi terapie. Varianty současné
terapie odrážejí genezi nových prostředků v posledních
20 letech. Základem kombinací je infuzní (resp. nikoli bolusový) fluoropyrimidinový režim včetně perorální varianty, jíž
je capecitabin. Zvýšení účinnosti přineslo přidání dalšího cytostatika irinotecanu nebo oxaliplatiny, následně přidání biologické terapie bevacizumabem nebo jedním z inhibitorů
EGFR – cetuximabem nebo panitumumabem – u KRAS WT
nádorů. Toto spektrum vytváří režimy, které jsou indikovány
jako terapie 1. linie. Zahrnují jako rovnocenné FOLFOX
(varianty 4, 6), FOLFIRI, XELOX a FOLFIRINOX. Některé kombinace vycházející ze základního spektra se prokázaly jako
rizikové nebo méně účinné a do terapie 1. linie nepatří.
Jednoznačně to platí pro všechny režimy s bolusovou aplikací 5-fluorouracilu, u nichž je prokázáno vyšší riziko závažné toxicity ve srovnání s režimy infuzními. Přidání biologických prostředků zvyšuje účinnost jen v určitých podmínkách.
Variace jsou výsledkem a předmětem mnoha klinických
studií, jež jsou dále uvedeny.
Terapie 2. linie opět vychází ze stejného spektra látek
a je alternativou 1. linie, tzn. ze základního spektra využije
další variaci, jež využita zatím nebyla (např. FOLFIRI v 1. linii,
FOLFOX ve 2. linii, nebo naopak). Totéž lze však jen velmi
omezeně uplatnit pro biologickou léčbu (např. bevacizumab v 1. linii, cetuximab ve 2. linii, a naopak).
Pro terapii 3. linie již v rámci základního spektra zbývá
minimální prostor a uplatňují se další nové látky, zejména
biologická terapie – regorafenib či aflibercept.
Dále je na místě komentovat některé režimy a jejich
vhodnost k užití v 1. a dalších liniích.
Režimy s oxaliplatinou FOLFOX, XELOX
(CAPEOX)
Oxaliplatinové režimy prokázaly vysokou účinnost
s podílem odpovědí nad 40 %.15 Jsou však limitovány
neurotoxicitou. Její riziko narůstá po třech měsících aplikace režimu. Otázku intermitentního podávání oxaliplatiny se záměrem omezit neurotoxicitu řešila studie II. fáze
OPTIMOX-2, v níž byla po 6 cyklech chemoterapie vysazena
veškerá chemoterapie nebo byla ponechána chemoterapie
FUFA.19 Při progresi onemocnění a dosažení původního
rozsahu byla znovu nasazena kompletní chemoterapie
FOLFOX. Rozdíl v době kontroly onemocnění je signifikantní – 13,1 měsíce s udržovacím režimem, 9,2 měsíce s intermitentním režimem (p = 0,46). Studie OPTIMOX-2 dokládá
při intermitentní aplikaci oxaliplatiny možnost udržení
účinku na bazální („udržovací“) terapii FUFA. Je vhodné
6
v praxi
neprodlužovat s ohledem na neurotoxicitu aplikaci oxaliplatiny po dobu delší než 3 měsíce. Stejná účinnost („non-inferiority“) režimů FOLFOX a XELOX byla dostatečně prokázána srovnávací randomizovanou studií III. fáze a metaanalýzou
7 randomizovaných studií.20,21
Režimy s irinotecanem FOLFIRI, XELIRI
(CAPEIRI)
Režimy s irinotecanem prokázaly účinnost srovnatelnou
s režimy zahrnujícími oxaliplatinu ve studii III. fáze, a to
v parametrech podílu odpovědí, doby bez relapsu onemocnění i doby přežívání.22 Režim FOLFIRI tak lze považovat
za variantu režimů FOLFOX a XELOX. Spektrum toxicity je
diametrálně odlišné. U irinotecanu se vyskytují dávku limitující časné a pozdní průjmy a neutropenie. Toxicita režimu
XELIRI je pravděpodobně vyšší než režimu FOLFIRI. Ve studii
BICC-C byla dokonce u režimu XELIRI prokázána signifikantně nižší účinnost v parametru doby do progrese
(p = 0,15) než u režimu FOLFIRI.23 Výrazná toxicita byla
patrná i ve studii EORTC 40015, srovnávající režim FOLFIRI
a XELIRI. Ta byla ukončena po zařazení 85 nemocných,
z nichž 5 v ramenu XELIRI zemřelo v důsledku projevů toxicity.24 Jsou k dispozici i výsledky studií, které neprokázaly
zásadní rozdíly mezi režimy FOLFIRI a XELIRI – např. studie
III. fáze HeCOG, srovnávající režim FOLFIRI + bevacizumab
vs. XELIRI + bevacizumab.25 Zvláštní riziko představuje geneticky podmíněná deficience uridindifosfátglukuronyltransferázy 1A1 (UGT1A1), která vede ke zpomalení inaktivace irinotecanu a relativnímu předávkování. Testování na deficienci
je možné, ale v rutinní praxi se běžně neužívá. S ohledem
na nejistá rizika toxicity nelze nyní doporučit režim XELIRI
v 1. linii, naproti tomu režim FOLFIRI s nižším rizikem ano.
Kombinovaný režim FOLFOXIRI
Cílem vývoje kombinovaného režimu FOLFOXIRI, zahrnujícího oxaliplatinu i irinotecan, bylo další zvýšení účinnosti. To
se podařilo prokázat ve dvou studiích III. fáze. Ve studii
GONO je patrné signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění (p = 0,006) i doby přežívání (p = 0,032)
v porovnání s režimem FOLFIRI.26 Ve studii HORG, rovněž
porovnávající režimy FOLFOXIRI vs. FOLFIRI, se nepodařilo
prokázat signifikantní rozdíly v žádném z parametrů účinnosti.27 Obě studie shodně udávají signifikantní zvýšení toxicity, zejména neurotoxicity a neutropenie a frekvence průjmů. Postavení režimu FOLFOXIRI v 1. linii je stále sporné.
Biologická terapie
V posledních 10 letech byla prokázána účinnost biologické léčby přidané ke kombinované chemoterapii nebo
biologické terapie samostatné. Lze ji využít v rámci standardní léčby. I přes rozsáhlé spektrum potenciálních cílových molekul se biologická terapie zatím omezuje na dvě
z nich – VEGF (vascular endothelial growth factor) a EGFR
(epidermal growth factor receptor). Poměrně rozsáhlé studie poskytly výsledky, na jejichž základě lze nyní alespoň
částečně vymezit postavení jednotlivých látek v kontinuu
léčby metastatického onemocnění.
Bevacizumab
Bevacizumab je humanizovaná monoklonální anti-VEGF
protilátka, jež blokuje nádorovou neoangiogenezi. V iniciál
ních studiích II. fáze bylo prokázáno signifikantní prodloužení přežívání při jeho podávání současně s chemoterapií
režimy FUFA a irinotecanovými režimy FOLFIRI a IFL.28
V kombinaci s oxaliplatinovými režimy FOLFOX a XELOX je
však jeho přínos méně výrazný a prodloužení přežívání již
nedosahuje statistické významnosti.29 Následující masivní
využití bevacizumabu, včetně klinických studií, pak umožňuje i několik metaanalýz. Významná analýza 6 studií
s celkovým počtem 3 060 probandů prokazuje signifikantní
prospěch přidání bevacizumabu k různým režimům 1. linie,
a to v parametru doby do progrese onemocnění.30 Při
stratifikaci podle jednotlivých účinných látek je ale patrné,
že signifikantní prospěch se omezuje pouze na režimy zahrnující irinotecan. Nicméně výsledky této metaanalýzy jsou
dosti kontroverzní a nakonec lze dojít zejména k závěru, že
přínos přidání bevacizumabu není vždy stejný. Například
největší prospěch je patrný při kombinaci bevacizumabu se
samostatným 5-fluorouracilem, naopak není zaznamenáván při kombinaci s infuzními režimy FOLFOX a FOLFIRI a je
evidentní v kombinaci s režimem IFL. Naproti tomu tato
metaanalýza poměrně přehledně mapuje nežádoucí účinky
bevacizumabu. Hypertenze, krvácivé příhody, proteinurie
a tromboembolismus jsou podle očekávání významně častější po přidání bevacizumabu. Nežádoucí účinky bevacizumabu byly předmětem další metaanalýzy, zahrnující 10 217
probandů.31 Tato metaanalýza prokazuje singifikantní zvýšení mortality v průběhu terapie a signifikantně vyšší riziko
krvácivých příhod, neutropenie a perforace gastrointestinálního traktu, překvapivě však nikoliv tromboembolismu.
Obdobné výsledky přináší i analýza SEER-Medicare, zahrnující 2 526 probandů. Prodloužení přežívání je signifikantní
u režimů s irinotecanem, nikoliv u režimů s oxaliplatinou. Ani
tato analýza nepotvrzuje vyšší riziko tromboembolismu.32
Otázka přínosu léčby bevacizumabem v kombinaci
s oxaliplatinovými režimy FOLFOX-4 a XELOX byla předmětem randomizované studie III. fáze, do níž bylo zařazeno
1 401 probandů.33 Na rozdíl od metaanalýz zahrnuje tato
studie vysoce homogenní data a dává celkem jednoznačnou
odpověď. Prodloužení intervalu do progrese je signifikantní,
prodloužení přežívání nikoliv, podíl odpovědí není významně
vyšší. Není rozdíl mezi režimy XELOX a FOLFOX-4. Kontroverzí této studie (pravděpodobně významnou) zůstává malý
podíl nemocných léčených bevacizumabem až do progrese
onemocnění (pouhých 29 %).
V otázce, nakolik je přínosná kombinace bevacizumabu
s oxaliplatinou, přetrvávají ještě stále nejasnosti. Do jaké
míry se na hraničním benefitu podílí potenciální farmakologická interakce, není známo. I přes nejistoty v délce podávání bevacizumabu patří režim FOLFOX s bevacizumabem
do standardní terapie, jak ostatně potvrzují významné léčebné protokoly (NCCN, ESMO, ČOS ČLS JEP).
K otázce, jak dlouho léčit bevacizumabem, přibývá dat,
která potvrzují, že účinek bevacizumabu trvá právě po dobu
jeho podávání. Přežívání pak není prodlouženo, pokud se
podávání bevacizumabu ukončí před ztrátou účinku, resp.
před progresí onemocnění. Otázku kontinuity léčby bevacizumabem řešila randomizovaná studie III. fáze ML 18147,
v níž je porovnávána chemoterapie 2. linie (režimy FOLFOX
a FOLFIRI) s bevacizumabem a bez bevacizumabu u nemocných s progresí onemocnění po chemoterapii 1. linie, zahrnující také bevacizumab.34 Studie prokazuje stále signifikantní benefit ve formě prodloužení přežívání ve prospěch
přidání bevacizumabu. Možnost prodloužení účinku bevacizumabu ale zatím neovlivňuje standardy terapie. Problémem je rovněž to, že se nepodařilo prokázat jednoznačně
přínos pokračování terapie bevacizumabem samotným, ale
pouze v kombinaci s chemoterapií. Studie ML18147 podává ještě jednu důležitou informaci – po vysazení bevacizumabu (kontrolní rameno studie) není patrná rychlá progrese onemocnění. Obávaný „rebound fenomén“ při vysazení
anti-VEGF nevzniká.
Cetuximab a panitumumab
Účinnost obou blokátorů EGFR typu monoklonálních
protilátek byla ověřována v četných studiích, které dávají
jasné podklady k jejich postavení v 1. i 2. linii léčby nemocných s metastazujícími CRCA.
Studie CRYSTAL prokazuje přínos přidání cetuximabu
k chemoterapii FOLFIRI.35 Z dnešního pohledu již „historické“ pojetí studie zařazující nemocné bez podmínky WT
KRAS prokazuje signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění, dodatečná analýza pak prokazuje i prodloužení přežívání u onemocnění s WT KRAS.
Cetuximab s oxaliplatinovými režimy přináší méně výrazný prospěch. Studie OPUS, též historického pojetí,36 zařazovala nemocné bez ohledu na status KRAS. Při srovnání
režimu FOLFOX s cetuximabem oproti FOLFOX samotnému
prokazuje vyšší podíl odpovědí a klinicky nevýznamné, byť
signifikantní prodloužení doby do progrese. Nicméně ani
po dodatečné stratifikaci není patrné ani u WT KRAS onemocnění signifikantní prodloužení přežívání. Signifikantní
však je prodloužení doby do progrese a zvýšení podílu odpovědí. Podobně ve studii COIN37 byli také zařazeni nemocní bez ohledu na status KRAS. Při porovnání účinků režimu
FOLFOX nebo XELOX s cetuximabem vs. samostatně není
patrný signifikantní rozdíl v době do progrese ani v délce
přežívání. I po stratifikaci nejsou signifikantní rozdíly patrné
u WT KRAS. Studie COIN však prokazuje rozdíl při stratifikaci podle režimu chemoterapie. Signifikantního rozdílu
v době do progrese se dosahuje v kombinaci s režimem
FOLFOX. V kombinaci s režimem XELOX přínos cetuximabu
patrný není. Původ tohoto rozdílu zatím jasný není. Ve studii NORDIC (režim FLOX + cetuximab vs. FLOX)38 se nezdařilo prokázat žádný přínos cetuximabu ani u WT KRAS
onemocnění.
Převážně negativní studie nepodporují zatím užití cetuximabu s oxaliplatinovým režimem v 1. linii.
Přínos přidání panitumumabu k režimu FOLFIRI byl
prokázán ve 2. linii chemoterapie u WT KRAS onemocnění.
Signifikantní je prodloužení doby do progrese, prodloužení
přežívání nikoliv.39 Podobné výsledky přinesla randomizova-
v praxi 7
ná studie PRIME,40 která ověřovala přínos přidání panitumumabu k režimu FOLFOX v 1. linii chemoterapie. Signifikantní
je zvýšení podílu objektivních odpovědí a prodloužení doby
do progrese u nemocných s WT KRAS. Výsledky studie
PRIME rovněž potvrzují význam testování KRAS. V případě
mutace vede použití panitumumabu dokonce k signifikantnímu zkrácení doby do progrese onemocnění.
Kombinace biologické terapie
Předmětem uváděných studií byl přínos jednotlivých
prostředků biologické terapie. Logická je otázka, jaké jsou
možnosti jejich kombinace a vzájemné potenciace, zvláště
pokud cílové struktury (molekuly) nejsou stejné. Cílem
dvou randomizovaných studií III. fáze byla účinnost kombinace bevacizumabu a blokátorů EGFR. Studie PACCE41
ověřuje účinek panitumumabu přidaného k režimu s oxaliplatinou nebo irinotecanem s bevacizumabem v 1. linii terapie. Přidání panitumumabu vede k signifikantnímu zkrácení doby do progrese, zkrácení přežívání a vyšší frekvenci
nežádoucích účinků. Podobně studie CAIRO 242 ověřuje
účinek cetuximabu přidaného k režimu XELOX s bevacizumabem v 1. linii. I přidání cetuximabu u nemocných s WT
KRAS vede k signifikantnímu zkrácení doby do progrese,
významnější toxicitě a horší kvalitě života v průběhu terapie. Mimo jiné tato studie zahrnuje také onemocnění
s mutací KRAS. U těch je rovněž patrné zkrácení doby do
progrese. Na základě těchto výsledků je kombinace obou
biologických prostředků ze standardní léčby vyloučena.
K dispozici je i přímé porovnání účinnosti režimu FOLFIRI
s přidáním bevacizumabu vs. s přidáním cetuximabu u onemocnění WT KRAS v recentně publikované randomizované
studii FIRE-3.43 Je patrné signifikantní zvýšení podílu odpovědí a prodloužení přežívání v ramenu s cetuximabem
a není rozdíl v době do progrese.
Pořadí 1. a 2. linie chemoterapie
a biologické terapie
Uvedený výčet výsledků pouze nejdůležitějších studií,
možná poněkud nepřehledný, ukazuje složitost volby terapie 1. a 2. linie s řadou stupňů volnosti i s řadou zábran.
Evidentní je požadavek na včasné stanovení biomarkerů,
minimálně vyšetření mutace KRAS. S ohledem na kontinuál
ní průběh chemoterapie a biologické léčby v několika liniích
je vhodné analýzu provést ihned po zjištění metastatického
procesu. Variace v rámci omezeného spektra účinných léků
při přechodu na terapii 2. linie logicky vede k otázce, zda je
určité pořadí látek účinnější než jiné. Odpověď dávají opět
některé studie III. fáze. Randomizovaná studie GERCOR44
prokazuje zcela identickou účinnost pořadí FOLFOX 1. linie,
FOLFIRI 2. linie a pořadí opačného. Analýza sedmi studií
III. fáze prokazuje korelaci parametru přežívání s počtem
uplatněných účinných látek bez ohledu na jejich pořadí.45
Nejdelší přežití je patrné při uplatnění triády fluoropyrimidin, oxaliplatina, irinotecan v průběhu celé terapie bez
ohledu na pořadí. Toto zjištění mimo jiné ukazuje, jak parametr přežívání málo reprezentuje účinnost jednotlivých látek nebo jejich kombinací.
8
v praxi
Složitější situace je v oblasti biologické terapie. Výše
uvedená studie TML prokázala účinnost bevacizumabu
po progresi onemocnění. Výsledky lze také interpretovat
v širší rovině jako účinnost pokračující (kontinuální) blokády
VEGF s implikací do terapie další, 3. linie terapie. Navíc
studie ECOG E 3200 prokazuje signifikantní prodloužení
přežívání po přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX ve
2. linii terapie následující po režimech 1. linie bez bevacizumabu. Naproti tomu se nikdy nezdařilo prokázat účinnost
bevacizumabu v monoterapii ve 2. linii.
Blokátory EGFR cetuximab a panitumumab prokázaly
účinnost v terapii 2. linie následující po režimu bez blokátorů EGFR. U obou blokátorů proběhlé studie ověřily účinnost
s režimem obsahujícím irinotecan, FOLFIRI a dosahuje se
signifikantního prodloužení doby do progrese onemocnění
a nesignifikantního prodloužení délky přežívání. Nikdy nebyla prokázána účinnost panitumumabu v případě progrese při léčbě cetuximabem, byť i tato otázka byla předmětem studií (PanErb trial)46 a u blokátorů EGFR není patrný
(logicky) vliv pokračování účinnosti po progresi na primární
kombinaci s chemoterapií jako u inhibitorů VEGF.
Terapie 3. linie
Spektrum cytostatik (fluoropyrimidin, irinotecan, oxaliplatina) a biologických léčiv (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) s možností využít jeden biomarker dostačuje
na variace dvou linií chemoterapie, pro další linii pak je
třeba hledat další látky. Terapie 3. linie vyšla z předpokladu
prodlouženého účinku blokády VEGF.
Další blokátor VEGF (fúzní molekula fragmentu receptoru pro VEGF a Fc části IgG1 – tzv. VEGF trapper) ziv-aflibercept byl ověřován v randomizované studii VELOUR47
po ztrátě účinnosti režimu s oxaliplatinou. Porovnání kombinace ziv-aflibercept + FOLFIRI vs. FOLFIRI prokazuje signifikantní prodloužení délky přežívání. Zařazení ziv-afliberceptu se zatím opírá pouze o výsledky v kombinaci
s irinotecanovým režimem.
Multikinázový inhibitor regorafenib (moduluje receptory VEGF, FGF, PDGF, BFAF, KIT a RET) byl předmětem multicentrické randomizované studie III. fáze CORRECT.48 Design
studie směřuje k zařazení regorafenibu do třetí a další řady
terapie. Srovnává regorafenib vs. placebo u nemocných
s progresí na veškeré standardní terapii. Prodloužení doby
přežívání a doby do progrese je statisticky významné, byť
klinicky nikoliv – přežívání 6,4 měsíce vs. 5,0 měsíce, doba
do progrese 1,9 měsíce vs. 1,7 měsíce, tzn. 6 dní (!).
I přes nevýrazné výsledky je zatím biologická léčba možností dalších linií terapie po vyčerpání spektra chemoterapie.
Biomarkery
Výše uvedené přehledy studií o velkých počtech probandů často uvádějí klinicky nevýznamné, byť signifikantní
rozdíly v hodnotách různých parametrů účinnosti. Studie
vycházejí z nutného (byť vědomě nesprávného) předpokladu homogenity v odezvě na léčbu nebo spíše z vědomé
neschopnosti odezvu jakkoliv predikovat.
obrázek 1 C
esty signální transdukce u CRCA a biomarkery
Molekuly, které se zdařilo využít jako biomarkery, jsou vyznačené červeně
* U EGFR má prognostický význam pouze změna v genotypu
** Biomarkerem je VEGF polymorfismus
Představa individuálního stanovení „citlivosti“ na různé spektrum cytostatik, analogicky jako u interakce bakterie vs. antibiotikum, se neprokázala jako reálná a je nyní
již opouštěna. S nástupem biologické terapie a předpokladem detailní znalosti mechanismu účinku je však predikce znovu aktuální. U biologické terapie již nejde o individuální analýzu nebo individuální model odezvy, ale více
o stratifikaci, resp. identifikaci skupiny nemocných,
u nichž je předpoklad odezvy na určitou intervenci do biologie buňky. Jako biomarker lze využít jakoukoliv strukturu nebo molekulu, na jejímž stavu (mutace, deficit,
overexprese aj.) závisí účinek látky. Biomarker může být
fenotypický i genotypický.
U nádorů kolorekta je i přes poměrně masivní nasazení
biologické terapie zatím využití stratifikace (personalizace)
dost chudé (obrázek 1). Klinicky dobře využitelný je zatím
pouze jeden biomarker, a to stav KRAS – mutace v kodonu 12 a 13 exonu 2 vs. „wild type“ (WT). Ve výše uvedených studiích se celkem jednoznačně prokazuje účinek
EGFR blokátorů pouze u WT genotypu. Mutaci má cca
45–50 % kolorektálních nádorů.
Je evidentní, že uchopitelných biomarkerů bude mnohem
více a je jen otázkou času, kdy se zařadí do standardního
klinického využití. U nádorů kolorekta je to několik dominantních drah signální transdukce, jejichž alterace je podkladem
kancerogeneze a které mohou být cílem biologické terapie
a jejich alterované nebo polymorfní články mohou být biomarkerem (obrázek 1). Frekvence alterací je různá, např. alterace v dráze WNT má 93 % nádorů, v oblasti KRAS, BRAF
a NRAS 55 %, PI3K 33 %, MYC téměř 100 %.49 Některé
mutace se ale vzájemně vylučují a nemohou se vyskytovat
současně. Složitost využití více biomarkerů komplikuje nehomogenita v rámci jedné populace nádorových buněk a nehomogenita vznikající v průběhu onemocnění, typicky mezi
primárním nádorem a metastázami. Například v případě
KRAS se diskordance uvádí až ve 20 %, zejména mezi primárním nádorem a uzlinovými metastázami.50
Problém biomarkerů je složitý a zdaleka jej nelze chápat
jako binární ve smyslu pozitivní/negativní – účinný/neúčinný. Přirozeně KRAS jako jediný dosud rutinně využívaný
biomarker nemá „černobílé“ vlastnosti. Recentní analýza
studií II. fáze ukazuje, že i skupina nemocných s mutací
kodonu 13 (KRAS G13 D) může mít prospěch z terapie
EGFR inhibitory. Naopak studie také potvrzují, jak není
jednoznačné, že prospěch budou mít všichni nemocní
s KRAS WT.51 Jako užitečný biomarker se neprokázala exprese EGFR určovaná jako fenotyp imunohistochemií. Naproti tomu některé méně robustní studie prokazují, že počet kopií genu EGFR odpověď na EGFR inhibitory predikuje.52
Jde tedy o neshodu v prediktivní účinnosti jednoho biomar-
v praxi 9
keru hodnoceného podle genotypického nebo fenotypického obrazu. Navíc u EGFR má prediktivní význam i exprese
ligandů, amphiregulinu a epiregulinu. To potvrzuje i prediktivní model vycházející z klasifikace 4 genů (amphiregulin,
epiregulin, DUSP 6, SLC 26A3). Dosahuje pozitivní prediktivní hodnoty 85 % pro účinnost cetuximabu.53
Složitost otázky biomarkerů ukazuje i status genu BRAF.
U nádorů kolorekta je mutace BRAF spojena s významně
horšími parametry přežívání i doby do relapsu onemocnění
bez ohledu na terapii (oxaliplatina, fluoropyrimidiny, bevacizumab). EGFR inhibitory u mutace BRAF dokonce mohou
přežívání zkracovat. BRAF se prokázal jako výrazně negativní
prognostikátor, ale prediktivní hodnota je nejasná. Při srovnání s významem u maligního melanomu, kde je BRAF významný prediktor účinnosti vemurafenibu, je patrné, že neuchopitelnost tohoto biomarkeru je dána absencí účinné látky.
Antiangiogenní biologická terapie zatím zůstává bez
biomarkerů, tzn. bez možnosti personalizace. Částečně to
vychází z přirozenosti účinku neoangiogeneze a souvisí
s otázkou, do jaké míry se v neoangiogenezi uplatňují alterace signální transdukce. Výzkum probíhá v oblasti VEGF
polymorfismu a plazmatických hladin osteopontinu, ale
k využití je ještě daleko.
Využití biomarkerů je nadějná cesta k individualizaci
terapie, byť nejde o stanovení „citlivosti“. Nedávno vzbudila
oprávněnou pozornost studie II. fáze skupiny GONO,54
ověřující účinnost modifikovaného režimu FOLFOXIRI +
panitumumab u pokročilých inoperabilních nádorů specifikovaných nemutovaným (wild type) genotypem čtyř biomarkerů: KRAS, HRAS, NRAS (kodon 12-13-61) a BRAF.
Výsledky malé studie jsou překvapivé z několika hledisek:
– W ild type genotyp byl patrný u 37 nemocných
z 87 screenovaných.
– Objektivní odpovědi bylo dosaženo u 33 nemocných
(89 %!).
– Z nich se 16 (43 %) dostává do operabilního stadia
a u 13 (35 %) je dosaženo R0 resekce.
Úhrnem, na základě zvýšení počtu užitých biomarkerů
na „pouhé“ čtyři byla identifikována skupina s nebývale
vysokou účinností chemoterapie a biologické terapie. Odpověď na terapii a prognóza onemocnění jsou zásadně
ovlivněny genotypem nádoru.
Podobný výsledek přinesla i další analýza ve studii PRIME,
zveřejněná nedávno, k níž přispěli i čeští autoři.55 Rozšíření
analýzy mutace KRAS i na exony 3 a 4 a analýza mutace
NRAS (exony 2, 3, 4) vymezuje skupinu kompletně wild
type („RAS WT“). V té je patrná nejvýznamnější výhoda
v prodloužení přežívání i v prodloužení doby do progrese
po přidání panitumumabu k chemoterapii FOLFOX 4.
I tato analýza prokazuje, že rozšíření spektra biomarkerů, tentokrát jen v rámci RAS, vede k identifikaci skupiny
s vyšším účinkem biologické terapie.
Otázkou je, do jaké míry jsou biomarkery omezené
na predikci účinku biologické terapie a zda lze podle bio-
markerů predikovat i odpověď na chemoterapii. Bylo identifikováno několik geneticky podmíněných markerů predikujících odpověď na chemoterapii, nicméně ty jsou spíše
sporadické a jejich využití má daleko do standardu. Například mikrosatelitová nestabilita (MSI-high) je známým prediktorem malé účinnosti flouropyrimdinů v adjuvantní terapii. Do jaké míry lze tento nález aplikovat v terapii
pokročilého onemocnění, není známo. U pokročilých onemocnění byla prokázána vyšší účinnost irinotecanu při
MSI-high. Několik dalších předpokládaných biomarkerů je
ve vztahu spíše k metabolismu cytostatik, např. hladina
tyhmidinfosforylázy vs. účinek 5-fluorouracilu, ale jednoznačná relevance k cytotoxickému působení prokázána
u žádného z nich nebyla.
Závěry
Pokročilý CRCA je bohužel stále letální onemocnění.
Nemocní však přežívají stále déle od zjištění generalizace.
Medián přežívání nyní již vlivem přibývajících léčebných
možností dosahuje 2 let. Během této periody lze postup
onemocnění ovlivňovat systémovou léčbou – chemoterapií
a bioterapií v součinnosti s chirurgickými výkony, jež jsou
nedílnou součástí léčby. V tomto kontinuu terapie máme
k dispozici spektrum účinných látek zahrnující základní triádu účinných cytostatik (fluoropyrimidiny, oxaliplatina, irinotecan) a rozšiřující se skupinu prostředků bioterapie,
kterých je již nyní k dispozici více než cytostatik a jsou cílené na VEGF a EGFR. Jejich účinek však není kurativní. Několik variací první a dalších řad terapie umožňuje po limitovanou dobu udržovat stabilizaci nebo regresi onemocnění.
Regrese je převážně částečná, v kombinaci s chirurgickým
výkonem může být i kompletní, ale pravděpodobně ne
dlouhodobá.
V rámci současného trendu medicíny založené na důkazech se malými kroky a studiemi, které často přinášejí
klinicky nevýznamné, ale statisticky významné výsledky,
ustavují postupy a kombinace látek jednotlivých řad. Žádný
postup není jednoznačně nejúčinnější a stávající arzenál
prostředků poskytuje stále dost stupňů volnosti – např.
v terapii 1. linie lze využít až pět kombinací s předpokladem
podobného dlouhodobého účinku. Při zavádění dalších
léků, více z oblasti biologické léčby, je nyní naléhavá potřeba stratifikace onemocnění a relevantního výběru účinných
látek. Je evidentní, že prognóza onemocnění i účinek léčby
jsou dány genotypem nádorových buněk stejně jako rozsahem a lokalizací nádoru. Dosud jediný standardně využitelný biomarker KRAS umožňuje jen hrubou (binární) stratifikaci, což je stav neadekvátní rostoucímu spektru léčebných
prostředků. Potřeba biomarkerů a stratifikace je v určitém
rozporu se zásadou medicíny založené na důkazech. Více
stratifikace znamená ještě více studií ověřujících malé rozdíly. Nicméně na konci je prodloužené přežívání.
Převzato z Farmakoterapie 5/2013.
10
v praxi
Literatura
1W
ei AC, Greig PD, Grant D, et al. Survival after hepatic
resection for colorectal metastases: a 10-year experience. Ann
Surg Oncol 2006;13:668–76.
2 Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Actual 10-year
survival after resection of colorectal metastases defines cure.
J Clin Oncol 2007;25:4575–80.
3 Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting
recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal
cancer. Ann Surg 1999;230:309–18.
4 Pozzo C, Basso M, Cassano A, et al. Neoadjuvant treatment
of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil
plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol
2004;15:933–9.
5 Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for
unresectable colorectal liver metastases downstaged by
chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann
Surg 2004;240:644–57.
6 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional
fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI)
compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and
irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic
colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin
Oncol 2007;25:1670–6.
7 Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic
acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI
(folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line
treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre
randomised phase III trial from the Hellenic Oncology
Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94:798–805.
8 Petrelli F, Barni S. Resectability and outcome with anti-EGFR
agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited
metastases: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis 2012;27:
997–1004.
9 Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled
trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral
fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic
colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol
2007;25:4779–86.
10 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab
plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic
colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42.
11 Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in
combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line
therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized
phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9.
12 Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab,
capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for
patients with potentially curable metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol 2008;26:1830–5.
13 Wong R, Cunningham D, Barbachano Y, et al. A multicentre
study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as
perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal
liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann
Oncol 2011;22:2042–8.
14 Ciliberto D, Prati U, Roveda L, et al. Role of systemic
chemotherapy in the management of resected or resectable
colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Oncol Rep
2012;27:1849–5.
15 Voest EE, Snoeren N. A radomized two-arm phase II study to
investigate bevacizumab in combination with capectiabine
plus oxaliplatin (CAPOX) versus CAPOX alone in post radical
resection of patients with liver metastases of colorectal
cancer. J Clin Oncol 2011;29:Abstract 3565.
16 Pulitano C, Bodingbauer M, Aldrighetti L. et al. Liver resection
for colorectal metastases in presence of extrahepatic disease:
Results from an international multi-institutional analysis. Ann
Surg Oncol 2011;18:1380–8.
17 Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of
cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
versus systemic chemotherapy and palliative surgery in
patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer.
J Clin Oncol 2003;21:3737–43.
18 Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al. 8-year follow-up of
randomized trial: cytoreduction and hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy
in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal
cancer. Ann Surg Oncol 2008;15:2426–32.
19 C
hibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can
chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic
colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin
Oncol 2009;27:5727–33.
20 Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase III
study of capecitabine plus oxaliplatin compared with
fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006–12.
21 Zhang C, Wang J, Gu H, et al. Capecitabine plus oxaliplatin
compared with 5-fluorouracil plus oxaliplatin in metastatic
colorectal cancer: Meta-analysis of randomized controlled
trials. Oncol Lett 2012;3:831–8.
22 Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized
trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced
colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico
Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005;23:4866–75.
23 Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled
trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoro
pyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal
cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;
25:4779–86.
24 Köhne CH, De Greve J, Hartmann JT, et al. Irinotecan
combined with infusional 5-fluorouracil/folinic acid or
capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line
treatment of patients with metastatic colorectal cancer.
EORTC study 40015. Ann Oncol 2008;19:920–6.
25 Pectasides D, Papaxoinis G, Kalogeras KT, et al. XELIRIbevacizumab versus FOLFIRI-bevacizumab as first-line
treatment in patients with metastatic colorectal cancer:
a Hellenic Cooperative Oncology Group phase III trial with
collateral biomarker analysis. BMC Cancer 2012;12:271.
26 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional
fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI)
compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and
irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic
colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin
Oncol 2007;25:1670–6.
27 Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic
acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI
(folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line
treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre
randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research
Group (HORG). Br J Cancer 2006;94:798–805.
28 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab
plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic
30 Macedo LT, da Costa Lima AB, Sasse AD. Addition of
bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal
cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis
on chemotherapy subgroups. BMC Cancer 2012;12:89.
31 Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with
bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA
2011;305:487–94.
32 Meyerhardt JA, Li L, Sanoff HK, 4th et al. Effectiveness of
bevacizumab with first-line combination chemotherapy for
Medicare patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol
2012;30:608–15.
34 Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of
bevacizumab after first progression in metastatic colorectal
cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2013;14:29–37.
35 Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and
chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal
cancer. N Engl J Med 2009;360:1408–17.
36 Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil,
leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the
first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin
Oncol 2009;27:663–71.
37 Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of
cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination
chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer:
results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet
2011;377:2103–14.
38 T veit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of
cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil,
leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in
first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the
NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30:1755–62.
39 Sobrero AF, Peeters M, Price TJ, et al. Final results from study
181: Randomized phase III study of FOLFIRI with or without
panitumumab (pmab) for the treatment of second-line
metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2012; 30
(Suppl Gastrointestinal Cancers Symposium):387.
40 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III
trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin,
and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line
treatment in patients with previously untreated metastatic
colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;
28:4697–705.
41 Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB
trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab
compared with chemotherapy and bevacizumab alone for
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:672–80.
42 Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab,
and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2009;360:563–72
43 Modest D, Fischer V, Weikersthal L, et al. Folfiri plus cetuximab
versus Folfiri plus bevacizumab as first-line treatment of
KRAS-wildtype metastatic colorectal cancer: German AIO
study KRK-0306 (FIRE-3). Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):
Abstract O-0029.
44 Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by
FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal
cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;
22:229–37.
45 Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients
with advanced colorectal cancer improves with the availability
of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the
course of treatment. J Clin Oncol 2004;22:1209–14.
46 Wadlow RC, Hezel AF, Abrams TA, et al. Panitumumab in
patients with KRAS wild-type colorectal cancer after
progression on cetuximab. Oncologist 2012;17:14.
47 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of
aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves
survival in a phase III randomized trial in patients with
metastatic colorectal cancer previously treated with an
oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499–506.
48 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib
monotherapy for previously treated metastatic colorectal
cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303–12.
49 Moorcraft SY, Smyth EC, Cunningham D. The role of
personalized medicine in metastatic colorectal cancer: an
evolving landscape. Ther Advances Gastroenterol 2012;6:
381–95.
50 Baldus S, Schaefer K, Engers R, et al. Prevalence and
heterogeneity of KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in
primary colorectal adenocarcinomas and their corresponding
metastases. Clin Cancer Res 2010;16:790–9.
51 De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, et al. Association
of KRAS p.G13D mutation with outcome in patients with
chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated
with cetuximab. JAMA 2010;304:1812–20.
52 Zheng J, Chunxiang L, Fuyuan L, et al. EGFR gene copy
number as prognostic marker in colorectal cancer patients
treated with panitumumab: a systemic review and meta-analysis. Plos One 2013;8:e 56025.
53 Baker JB, Dutta D, Watson D, et al. Tumor gene expression
predicts response to cetuximab in patients with KRAS wildtype metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011;104:
488–95.
54 Fornaro L, Lonardi S, Masi G, et al. FOLFOXIRI in combination
with panitumumab as first-line treatment in quadruple wildtype (KRAS, NRAS, HRAS, BRAF) metastatic colorectal cancer
patients: a phase II trial by the Gruppo Oncologico Nord Ovest
(GONO). Ann Oncol 2013;24:2062–7.
55 Douillard JY, Oliner KS, Siena S., et al. Panitumumab-FOLFOX4
treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J
Med 2013;369:1023–34.
v praxi 11
Aflibercept v léčbě metastatického
MUDr. Zdeněk Linke ❙ Onkologická klinika FN Motol, Praha
Souhrn
Key words
Linke Z. Aflibercept v léčbě metastatického
kolorektálního karcinomu. Farmakoterapie 2014;
10(2):171–177.
Metastatický kolorektální karcinom tvoří svou vysokou
incidencí obrovský celosvětový zdravotní i socioekonomický
problém. Základem léčby pokročilého nádoru je chemoterapie na bázi fluoropymidinů, irinotecanu a oxaliplatiny.
Antiangiogenní biologické léky mají synergický účinek
s chemoterapií v 1. a 2. paliativní linii léčby. Aflibercept má
své průkazné místo v 2. linii léčby spolu s chemoterapií na
bázi fluoropyrimidinů a irinotecanu po předchozím selhání
1. linie léčby. Jistě aktuální data mohou vyvolat otázky nad
sousledností bevacizumabu, afliberceptu a anti-EGFR protilátek. Aflibercept inhibující stejnou cestu neoangiogeneze
jako bevacizumab však jasně prokázal účinnost a přínos
i po selhání právě bevacizumabu, a proto jeho místo v léčebných režimech 2. paliativní linie je jistě plně oprávněné.
aflibercept, bevacizumab, regorafenib, angiogenesis,
metastatic colorectal cancer, FOLFOX, FOLFIRI
Klíčová slova
aflibercept; bevacizumab; regorafenib; angiogeneze,
metastatický kolorektální karcinom; FOLFOX; FOLFIRI
Summary
Linke Z. Aflibercept in the treatment of metastatic
colorectal cancer. Farmakoterapie 2014;10(2):171–177.
The high incidence of metastatic colorectal cancer
creates a huge healthcare and socioeconomic problem
worldwide. Basic therapy of advanced tumour consists in
fluoropyrimidine-based chemotherapy, irinotecan and
oxaliplatin. Antiangiogenic biological preparations act
synergistically with chemotherapy in first- and second-line
palliative treatment. Aflibercept has earned its place in
second-line therapy together with fluoropyrimidine-based
chemotherapy and irinotecan after previous failure of
first-line therapy. Current state of knowledge might raise
questions regarding the sequence of administration of
bevacizumab, aflibercept and anti-EGFR antibodies.
Aflibercept, inhibiting the same neoangiogenesis path as
bevacizumab, however, has clearly shown efficacy and
benefit even after bevacizumab failure, and its place in
second-line regimes of palliative treatment is undoubtedly
fully warranted.
12
v praxi
Úvod
Kolorektální karcinom se svojí vysokou incidencí je velice závažným celosvětovým problémem; v incidenci u mužů
je na 3. místě a u žen dokonce na 2. místě, celosvětová
incidence byla v roce 2008 odhadnuta na 1,2 miliony případů a celosvětová úmrtnost činí odhadem přes 600 000
případů.1 Základními chemoterapeutickými režimy pro pokročilý kolorektální karcinom jsou režimy FOLFOX a FOLFIRI
s jejich rotací během 1. a 2. paliativní linie léčby; zlatým
standardem pro adjuvantní terapii zůstává režim FOLFOX.
Bevacizumab
Prvním biologickým agens, které bylo využito k blokádě
angiogeneze v kombinaci s chemoterapií, byl bevacizumab,
humanizovaná monoklonální protilátka. Bevacizumab se
váže na cirkulující vaskulární endoteliální růstový faktor –
VEGF-A; ten je členem rodiny VEGF – tj. růstových faktorů
pro angiogenezi a zároveň ligandů VEGFR. Do rodiny VEGF
patří tedy VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D a placentární
růstový faktor (PlGF).2 Vazba bevacizumabu na VEGF-A inhibuje jen VEGF-A zprostředkovanou intracelulární signální
cestu prostřednictvím receptorů VEGFR-1 a VEGFR-2.3
Bevacizumab byl schválen pro 1. linii paliativní léčby
metastatického kolorektálního karcinomu v USA v roce
2004 v kombinaci s bolusovým 5-fluorouracilem, leucovorinem a irinotecanem u nepředléčených pacientů.4 V roce
2006 byla prokázána jeho účinnost i ve 2. linii paliativní
léčby v kombinaci s oxaliplatinou, leucovorinem a fluo
rouracilem po předchozí progresi na léčbě irinotecanem
s fluorouracilem i bez fluorouracilu.5 Přidání bevacizumabu
k paliativní chemoterapii v 1. linii paliativní léčby metastatického kolorektálního karcinomu zlepšuje léčebné výsledky
– počty léčebných odpovědí, přežití bez známek progrese
i celkové přežití – v porovnání se samotnou chemoterapií;
proti samotné chemoterapii kombinace chemoterapie
a bevacizumabu prodlužuje celkové přežití o 52 %.4 V klinické studii III. fáze paliativní léčby 2. linie chemoterapií
FOLFOX4 přidání bevacizumabu prodloužilo celkové přežití
obrázek 1 P
roangiogenní cíle bevacizumabu, afliberceptu a regorafenibu
(Podle 32)
Bevacizumab se váže na VEGF-A a přerušuje tak jeho interakci s VEGFR-1 a VEGFR-2, aflibercept se navíc váže
na cirkulující VEGF-B a PlGF. Regorafenib jako malá molekula je multikinázový inhibitor a jeho cíli jsou VEGFR-1, VEGFR-3,
RAF a TIE-2 a dále mutované onkogenní kinázy KIT, RET a BRAF.
o 33 % oproti samotné chemoterapii.5 Otazná je strategie
„bevacizumab po bevacizumabu“. Nedávno byly publikovány výsledky studie III. fáze TML.6 V ní byli pacienti randomizováni pro 2. linii terapie. Podmínkou pro zařazení byla
1. linie paliativní léčby obsahující bevacizumab – v případě
progrese na chemoterapii FOLFOX byli pacienti léčeni režimem FOLFIRI, resp. při předchozí progresi na režimu FOLFIRI
byli léčeni režimem FOLFOX, s tím, že polovina pacientů
byla i v této 2. linii paliativní léčby léčena bevacizumabem
a polovina pacientů samotnou chemoterapií 2. linie. V ramenu s pokračující léčbou bevacizumabem bylo PFS prodlouženo na 5,7 měsíce proti ramenu se samotnou chemoterapií, kde činilo 4,1 měsíce (p < 0,0001). Celkové přežití
bylo lehce signifikantně delší v ramenu s bevacizumabem
oproti ramenu se samotnou chemoterapií – 11,2 měsíce vs.
9,8 měsíce. Proto jistě není chybou podávání bevacizumabu prodloužit po selhání 1. linie paliativní chemoterapie
a ponechat jej i ve 2. linii léčby. Přesto zejména u nádorů
s nemutovaným (wild type) RAS je na místě uvažovat ve
2. linii paliativní léčby o přidání blokátoru EGFR (panitumumabu, cetuximabu) nebo nového antiangiogenního léku
afliberceptu. V adjuvantní léčbě kolorektálního karcinomu
není bevacizumab indikován – studie adjuvantní léčby
NSABP C-08 (1. rameno 12 cyklů chemoterapie FOLFOX6 +
bevacizumab; 2. rameno 12 cyklů chemoterapie FOLFOX6)
sice na počtu 2 710 pacientů prokázala 40% snížení výsky-
tu příhod (lepší EFS – event-free survival) v 1. roce a trend
ke zlepšení PFS v ramenu s bevacizumabem, ale studie neprokázala zlepšení celkového přežití.7
Regorafenib
Regorafenib je zatím posledním antiangiogenním protinádorovým lékem, který byl v indikaci léčby metastazujícího
kolorektálního karcinomu schválen. Tato malá difundující
molekula je multikinázovým inhibitorem, který inhibuje
nádorovou proliferaci (blokádou KIT, PDGFR a RET), nádorové mikroprostředí (blokádou FGFR a PDGFR-β) a také
neoangiogenezi (blokádou VEGFR1–3, TIE2). Ve dvojitě
zaslepené klinické studii III. fáze CORRECT byli sledováni
pacienti s progresí po léčbě na bázi fluoropyrimidinů, irinotecanu, oxaliplatiny, bevacizumabu a pacienti s nádorem
s nemutovaným RAS po léčbě anti-EGFR protilátkami.
Do studie bylo zařazeno 760 pacientů, kteří byli randomizováni do ramena s regorafenibem, nebo ramena s placebem – tj. s nejlepší podpůrnou péčí (BSC – best supportive
care), a to v poměru 2 : 1.8 Léčebný benefit (stabilizace +
léčebné odpovědi) dosahoval v ramenu s regorafenibem
44,8 % proti 15,3 % v ramenu s placebem (p < 0,0001).
Medián PFS dosahoval v ramenu s regorafenibem 1,9 měsíce, v ramenu s placebem 1,7 měsíce, medián celkového
přežití v ramenu s regorafenibem byl signifikantně delší,
v praxi 13
6,4 měsíce, v ramenu s placebem činil 5,0 měsíců
(p = 0,005).
Aflibercept – obecné principy účinnosti
Aflibercept (VEGF Trap) je rekombinantní solubilní fúzní
protein sestávající z extracelulární domény lidského VEGFR-1
a VEGFR-2 a Fc části lidského IgG1.9 Tento protein váže
VEGF-A, VEGF-B a PlGF a tím brání aktivaci VEGFR-1
a VEGFR-2 nepřítomností těchto volných ligandů. Bevacizumab naproti tomu vyvazuje pouze cirkulující VEGF-A.
VEGF-A je klíčový regulátor nádorové angiogeneze a většina pokročilých malignit je spojena s jeho vysokou expresí
a narůstající sérovou hladinou.10 PlGF pravděpodobně hraje
důležitou roli v angiogenezi, a při blokaci VEGF-A částečně
nahrazuje jeho funkci.11 U metastatických karcinomů ledviny
s dosud účinnou anti-VEGF cílenou terapií bevacizumabem
přebírá indukci antiogeneze pravděpodobně právě PlGR,
a jeho prudce narůstající sérové hladiny korespondují s progresí choroby na bevacizumabu.12 Navíc i samotný ligand
VEGF-A vykazuje vyšší vazebnou afinitu k afliberceptu než
k bevacizumabu.13 Obrázek 1 znázorňuje cíle jednotlivých
antiangiogenních protinádorových molekul.
Aflibercept – preklinická data
a data studií I. fáze
Aflibercept vykazoval v preklinických studiích protinádorovou aktivitu u řady nádorů – ledviny, ovaria, pankreatu
a tlustého střeva.9 Tabulka 1 dokumentuje porovnání
všech tří užívaných antiangiogenních látek v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu.
Do iniciálních klinických studií I. fáze bylo zařazeno
47 pacientů s pokročilými solidními nádory a morbus
Hodgkin po absolutním vyčerpání protinádorové léčby.14
Aflibercept byl aplikován v monoterapii v dávkovém rozmezí od 0,3 mg/kg do 7,0 mg/kg, přičemž dávkovou limitací
se ukázaly ulcerace rekta a proteinurie. V kombinaci s chemoterapií byl aflibercept podáván nemocným s různými
solidními nádory společně s chemoterapií FOLFOX4,15
s kombinační chemoterapií s irinotecanem, leucovorinem
a fluorouracilem,16 s cisplatinou,17 gemcitabinem18 a docetaxelem.19 V kombinaci s chemoterapií byly u nemocných
s pokročilým kolorektálním karcinomem zaznamenány
parciální léčebné odpovědi.
U nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem
byly provedeny studie eskalace dávky afliberceptu, podávaného v kombinaci s irinotecanem, leucovorinem a 5-fluoro
uracilem. Eskalované dávky afliberceptu 3 mg/kg, 4 mg/kg,
5 mg/kg a 6 mg/kg byly aplikovány jako DLT (dose limiting
toxicities). Při limitujících dávkách 4 mg/kg afliberceptu byly
pozorovány proteinurie 3. stupně, nefrotický syndrom a syndrom trombotické mikroangiopatie, při dávkách 5 mg/kg se
vyskytly stomatitidy a ezofageální reflux 3. stupně, při
dávkách 6 mg/kg byly zaznamenány febrilní neutropenie,
stomatitidy 3. stupně a břišní bolest 3. stupně způsobená
intestinální obstrukcí. Doporučenou dávkou afliberceptu
byla dle DLT dávka 4 mg/kg v kombinaci s chemoterapií
FOLFIRI, aplikovaná každé 2 týdny. Farmakokinetické studie
prokázaly poločas eliminace volného afliberceptu 1–3 dny
a poločas eliminace komplexu VEGF s navázaným afliberceptem cca 18 dnů.20
Aflibercept – klinická data studií
II. a III. fáze
Právě předchozí klinické studie II. fáze afliberceptu
v kombinaci s režimem FOLFIRI u pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu s progresí při chemoterapii
na bázi fluorouracilu, leucovorinu a oxaliplatiny,21–22 které
vykazovaly nadějné výsledky, se staly podkladem pro uspořádání multicentrické klinické studie VELOUR. V této dvojitě
zaslepené randomizované multicentrické studii III. fáze
kontrolované placebem byla zkoumána kombinace chemo-
tabulka 1 P
orovnání bevacizumabu, afliberceptu a regorafenibu (Podle 32)
Bevacizumab
Aflibercept
Regorafenib
Klasifikace
Rekombinantní humanizovaná
monoklonální protilátka
Solubilní fúzní protein
obsahující domény VEGFR-1
a VEGFR-2
Malá molekula multikinázového
inhibitoru
Cíl molekuly
VEGF-A
VEGF-A, VEGF-B a PlGF
VEGFR-1, VEGFR-3, RAF, TIE-2,
mutované onkogenní kinázy
KIT, RET a BRAF
Molekulární hmotnost
149 kD
115 kD
500,83 D
Dávkování
u kolorektálního
karcinomu
5–10 mg/kg i. v. každé 2 týdny
v kombinaci s chemoterapií
FOLFOX nebo FOLFIRI
4 mg/kg i. v. každé 2 týdny
v kombinaci s chemoterapií
FOLFIRI
160 mg p. o. 1.–21. den ve 28denním
cyklu
Nežádoucí účinky
Hypertenze, proteinurie,
trombóza, hemoragie,
prodloužení hojení ran, vzácně
gastrointestinální perforace,
zcela raritně syndrom reverzibilní
posteriorní leukoencefalopatie
Hypertenze, proteinurie,
hemoragie, prodloužení
hojení ran, vzácně
gastrointestinální perforace
Hypertenze, únava, hand-foot
syndrom, hepatotoxicita, proteinurie,
trombóza, hemoragie, vzácně
gastrointestinální perforace, zcela
raritně syndrom reverzibilní
posteriorní leukoencefalopatie
14
v praxi
terapie FOLFIRI s afliberceptem nebo placebem s randomizací v poměru 1 : 1 u pacientů po předchozí progresi pokročilého kolorektálního karcinomu při chemoterapii
na bázi fluorouracilu, leucovorinu a oxaliplatiny.23 V téže
době byly podobně zahájeny další dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie III. fáze – studie VANILLA
u pokročilého adenokarcinomu pankreatu v 1. linii paliativní léčby s rameny gemcitabin + aflibercept vs. gemcitabin +
placebo,24 studie VITAL ve 2. linii paliativní léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic rezistentního vůči
platině s rameny docetaxel + aflibercept vs. docetaxel +
placebo25 či studie VENICE u nemocných s metastatickým
adenokarcinomem prostaty rezistentním vůči androgenům
s rameny docetaxel/prednison + aflibercept vs. docetaxel/
prednison + placebo.26 Tyto studie však signifikantní přínos
přidání afliberceptu ke standardní užité terapii v dané linii
neprokázaly.
Dále proběhly klinické studie II. fáze s afliberceptem
u nemocných s karcinomem ovaria, gynekologickými sarkomy, maligním melanomem, karcinomem z přechodných
buněk a maligním glioblastomem.27 Kombinace chemoterapie FOLFOX s afliberceptem v 1. linii paliativní léčby byla
zkoušena v klinické studii II. fáze AFFIRM. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1 : 1 do ramena se samotnou
chemoterapií FOLFOX6, nebo do ramena s kombinační
léčbou afliberceptem a chemoterapií FOLFOX6. Zde však
aflibercept nenaplnil očekávání. Primárním hodnoceným
ukazatelem bylo PFS po 12. měsíci po zařazení – v ramenu
se samotnou chemoterapií FOLFOX6 bylo ve 12. měsíci bez
známek choroby 21,2 % pacientů, v ramenu s kombinací
aflibercept + FOLFOX6 pak 25,8 %. Sekundární ukazatele
nebyly naplněny – PFS dosahovalo v ramenu se samotnou
chemoterapií 8,77 měsíce, v ramenu s kombinací aflibercept + FOLFOX6 8,48 měsíce, počet léčebných odpovědí
(ORR) byl 45,9 % vs. 49,1 %, celkové přežití (OS) dosáhlo
22,31 měsíce vs. 19,45 měsíce.31
Další antiangiogenní látky zkoušené
v léčbě metastatického kolorektálního
karcinomu
Z dalších užitých antiangiogenních léků v terapii pokročilého kolorektálního karcinomu probíhá v současné době
dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie
III. fáze I4T-MC-JVBB, v níž je ve 2. linii paliativní léčby užita
chemoterapie FOLFIRI s ramucirumabem nebo placebem,
a to ve skupinách randomizovaných v poměru 1 : 1. Ramucirumab je monoklonální protilátka proti VEGFR-2, předcházely klinické studie I. a II. fáze s ramucirumabem u různých malignit.28 Dále proběhly klinické studie II. fáze léčby
kolorektálního karcinomu se sunitinibem při progresi
po léčbě fluopyrimidiny, oxaliplatinou a irinotecanem.29
Sunitinib jako blokátor VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β, c-kit,
FLT-3 a RET je jinak schválen v indikaci léčby pokročilého
gastrointestinálního stromálního tumoru, světlobuněčného
adenokarcinomu ledviny a pankreatických neuroendokrinních nádorů. Dále byl v klinické studii II. fáze ve 2. a vyšší
linii paliativní léčby zkoušen v kombinaci s chemoterapií
irinotecanem i sorafenib, blokátor VEGFR-1, -2, 3, PDGFR-β,
c-kit, FLT-3 a RET, který je v současné době schválen v indikaci léčby pokročilého světlobuněčného adenokarcinomu
ledviny a hepatocelulárního karcinomu.30 Vandetanib a pazopanib nebyly v indikaci metastatického kolorektálního
karcinomu cíleně zkoušeny.
Klinická studie VELOUR – aflibercept
ve 2. linii paliativní léčby v kombinaci
s chemoterapií FOLFIRI
Pacienti s progresí metastatického kolorektálního karcinomu po chemoterapii 1. linie na bázi oxaliplatiny, fluoro
uracilu a leucovorinu byli randomizováni v poměru 1 : 1 do
ramena s léčbou kombinací aflibercept + FOLFIRI (rameno
aflibercept), nebo do ramena placebo + FOLFIRI (kontrolní
rameno). Stratifikace byla prováděna podle výkonnostního
stavu (WHO 0–1 vs. WHO 2) a předchozí aplikace bevacizumabu (ano vs. ne). Pacienti nad 18 let v dobrém výkonnostním stavu (WHO 0–2) byli léčeni afliberceptem v dávce
4 mg/kg i. v. v jednohodinové infuzi 1. den ve dvoutýdenních intervalech. Režim FOLFIRI sestával z dávky irinotecanu
180 mg/m2 i. v. 90 minut souběžně s infuzí leucovorinu
400 mg/m2 i. v. 120 minut, následně byl podán bolus i. v.
5-fluorouracilu 400 mg/m2 i. v. a poté kontinuální 46hodinová infuze 5-fluorouracilu 2 400 mg/m2 i. v., to vše
ve dvoutýdenních intervalech. Pro dostatečnou statistickou
validitu bylo požadováno zařazení 1 200 pacientů a dosažení 863 událostí. Zařazeno bylo 1 401 pacientů a z nich
bylo 1 226 pacientů randomizováno, z toho do kontrolního ramena s placebem bylo zařazeno 614 pacientů,
k 7. 2. 2011 z nich bylo 598 vyřazeno (z toho pro progresi
onemocnění 437). Do ramena s afliberceptem bylo zařazeno 612 pacientů, k 7. 2. 2011 z nich bylo 593 vyřazeno
(z toho pro progresi onemocnění 305). V ramenu s afliberceptem bylo průměrně aplikováno 6,362 cyklu, v kontrolním ramenu 6,127 cyklu; medián 8 cyklů v kontrolním ramenu dosahoval délky aplikace 18,1 týdne, kdežto medián
9 cyklů v ramenu s afliberceptem 21,4 týdne. Medián
dávkové denzity v ramenu s afliberceptem dosahoval 83 %,
v ramenu s placebem 92 %. Oddálení léčebných cyklů bylo
udáváno u 77,7 % pacientů v ramenu s afliberceptem
a 69,4 % pacientů v ramenu s placebem. Ke snížení dávek
onkologických léků častěji docházelo v ramenu kombinační
léčby (aflibercept/placebo 16,7 % vs. 4,8 %; irinotecan
37,2 % vs. 22,6 %, 5-fluorouracil 39,1 % vs. 21,7 %).
Medián doby sledování ve studii dosahoval 22,28 měsíce. Celkové přežití bylo signifikantně zlepšeno v ramenu
s afliberceptem v porovnání s kontrolním ramenem –
13,50 měsíce vs. 12,06 měsíce (poměr rizik [HR]: 0,817;
p = 0,0032). Dvouleté přežití bylo také vyšší v ramenu
s afliberceptem oproti kontrolnímu ramenu – 28,0 % vs.
18,7 %. Rovněž přežití bez známek progrese (PFS) bylo
signifikantně vyšší v ramenu s afliberceptem a dosahovalo
6,9 měsíce, kdežto v kontrolním ramenu s placebem bylo
4,7 měsíce (HR: 0,758; p < 0,00001). I dosažené počty
v praxi 15
obrázek 2 K
aplanovy-Meierovy křivky (A) pro celkové přežití (OS) a (B) pro přežití bez progrese (PFS)
ve studii VELOUR
(Podle 23)
A
B
Placebo + FOLFIRI
Aflibercept + FOLFIRI
Placebo + FOLFIRI
Aflibercept + FOLFIRI
OS Kaplanovy-Meierovy křivky, měsíce (95,34% CI)
PFS Kaplanovy-Meierovy křivky, měsíce (95% CI)
25% kvartil
Medián
6,83 (6,14–7,59)
7,62 (6,57–8,48)
Medián
12,06 (11,07–13,11)
13,50 (12,52–14,95)
75% kvartil
21,03 (18,92–22,80)
25,59 (22,01–31,70)
4,67 (4,21–5,36)
6,90 (6,51–7,20)
HR (95 % CI): 0,758 (0,661–0,869); log-rank p < ,0001
HR (95,34% CI): 0,817 (0,713–0,937); log-rank p = 0,0032
léčebných odpovědí (ORR) byly vyšší v ramenu s afliberceptem oproti kontrolnímu ramenu s placebem – 19,8 %
vs. 11,1 % (p < 0,001). Zde je však nutno uvést, že celkem 165 pacientů bylo z analýzy hodnocení léčebné odpovědi vyřazeno pro neměřitelnou chorobu během výchozího hodnocení (rameno s afliberceptem 13,2 %
a kontrolní rameno 13,7 %). Obrázek 2 znázorňuje celkové přežití a přežití bez progrese onemocnění. Obrázek 3 dokumentuje přínos pro OS a PFS z hlediska jednotlivých stratifikačních faktorů – faktor pacienta – WHO
výkonnostní stupeň 1, 2 a 3, a faktor předchozí léčby –
bevacizumab ano vs. ne.
Nežádoucí účinky byly hlášeny u 99,2 % pacientů v ramenu s afliberceptem a 97,9 % pacientů v kontrolním ramenu. Nežádoucí účinky stupně 3–4 byly uváděny u 83,5 %
pacientů v ramenu s afliberceptem a u 62,5 % pacientů
v kontrolním ramenu. Nežádoucí účinky specifické pro anti
angiogenní léky byly dle očekávání vyšší v ramenu s afliberceptem než v kontrolním ramenu: hypertenze 3. stupně
19,1 % vs. 1,5 % (avšak s velmi dobrou reakcí na nasazenou antihypertenzní terapii), hypertenze 4. stupně jen
u jednoho pacienta v ramenu s afliberceptem (0,2 %), hemoragie 3.–4. stupně 2,9 % vs. 1,7 %, arteriální tromboembolické příhody 3.–4. stupně 1,8 % vs. 0,5 %, vznik GI
píštěle méně než 2 % v každém ramenu, akutní polékové
reakce 3.–4. stupně 0,5 % pacientů v obou ramenech. Výskyt proteinurie 3.–4. stupně byl signifikantně vyšší v ramenu
s afliberceptem – 7,9 % (z toho 2 pacienti s nefrotickým
syndromem) proti 1,2 % pacientů v kontrolním ramenu.
Nežádoucí účinky 3.–4. stupně spojené s chemoterapií
byly častější v ramenu s afliberceptem – vyskytly se průjem
(19,3 % vs. 7,8 %), astenie (16,9 % vs. 10,6 %), stomati-
16
v praxi
tida a slizniční ulcerace (13,7 % vs. 5,0 %), infekce
(12,3 % vs. 6,9 %) a hand-foot syndrom (2,8 % vs. 0,5 %).
Rovněž výskyt hematotoxicity 3.–4. stupně byl vyšší v ramenu s afliberceptem oproti ramenu s placebem – neutropenie (36,7 % vs. 29,5 %), trombocytopenie (3,3 % vs.
1,7 %) a febrilní neutropenie (5,7 % vs. 2,8 %).
Výskyt nežádoucích účinků jako příčiny trvalého
ukončení studiové terapie byl vyšší v ramenu s afliberceptem (26,8 %) než v kontrolním ramenu (12,1 %).
Patřily mezi ně nejčastěji astenie (3,8 % vs. 1,3 %), infekce (3,4 % vs. 1,7 %), průjem (2,3 % vs. 0,7 %)
a hypertenze (2,3 % vs. 0 %).
Z přidání afliberceptu měli prospěch pacienti z hlediska
přežití – po 18 měsících přežívalo 38,5 % pacientů v ramenu s afliberceptem a 30,9 % pacientů v ramenu s placebem, po 24 měsících přežívalo 28,0 % pacientů v ramenu
s afliberceptem a 18,7 % pacientů v kontrolním ramenu
a po 30 měsících přežívalo 22,3 % pacientů v ramenu
s afliberceptem a jen 12,0 % pacientů v kontrolním ramenu. Je tedy nutno upozornit, že po 30 měsících od zařazení
do studie přežívalo v ramenu s afliberceptem více pacientů
než po 24 měsících v kontrolním ramenu – počet přežívajících pacientů po 30 měsících byl v ramenu s afliberceptem
skoro dvojnásobný oproti kontrolnímu ramenu po stejné
době! Profil nežádoucích účinků byl očekávaný a stejně tak
byl očekávaný i jejich vyšší výskyt v ramenu s afliberceptem,
a to zejména nežádoucích účinků typických pro antiangiogenní látky.
I přes nesporně vyšší toxicitu v ramenu s afliberceptem
proti ramenu s placebem, která je ale většinou dobře korigovatelná, mají pacienti ve 2. linii paliativní léčby metastatického kolorektálního karcinomu bezesporu jednoznačně
obrázek 3 P
orovnání výhod obou režimů (A) z hlediska celkového přežití (OS) a (B) z hlediska přežití
bez progrese (PFS)
(Podle 23)
Vysvětlivky
IVRS – interactive voice response system; PS – výkonnostní stav (performance status); ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group;
HR – poměr rizik (hazard ratio)
prospěch z přidání afliberceptu. Aflibercept je vhodným
biologickým lékem pro kombinaci s chemoterapií FOLFIRI
ve 2. linii léčby zejména u nemocných s nádory s mutací
RAS, u kterých nelze uvažovat o přidání anti-EGFR protilá-
Literatura
1 F erlay J, Shin HR, Bray J, et al. Estimates of worldwide burden
of cancer in 2008. GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;
127:2893–917.
2 Grothey A, Galanis E. Targeting angiogenesis: progress with
anti-VEGF treatment with large molecules. Nat Rev Clin Oncol
2009;6:507–18.
3 Cidón EU. The challenge of metastatic colorectal cancer. Clin
Med Insight Oncol 2010;4:55–60.
4 Hurwitz H, Fehrenbacher H, Novotny W. Bevacizumab plus
irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic
5 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in
combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin
(FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer:
results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study
E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44.
6 Arnold D, Andre T, Benounna J, et al. Bevacizumab (BEV) plus
chemotherapy (CT) continued beyond first progression in
patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously
tek, a lze jej podat pravděpodobně s prospěchem ve 2. linii
i pacientovi, u něhož byla užita anti-EGFR protilátka v 1. linii léčby společně s chemoterapií na bázi fluoropyrimidinů
a oxaliplatiny.
treated BEV plus CT: Results of a randomized phase III
intergroup study (TML study). J Clin Oncol 2012;30(Suppl):
Abstract CRA3503.
7 Allegra CJ, Yothers G, O´Connell MJ, et al. Phase III trial
assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of colon:
results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011;29:11–6.
8 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al; CORRECT Study
Group. Regorafenib monotherapy for previously treated
metastatic colorectal cancer (CORRECT): An international,
multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet 2013;381:303–12.
9 Gaya A, Tse V. A preclinical and clinical review of aflibercept for
the management of cancer. Cancer Treat Rev 2012;38:484–93.
10 Ellis LM, Hicklin DJ. VEGF-targeted therapy: mechanisms of
anti-tumour activity. Nat Rev Cancer 2008;8:579–91.
11 Roy H, Bhardwaj S, Babu M. Adenovirus-mediated gene
transfer of placental growth factor to perivascular tissue
induced angiogenesis via upregulation of the expression of
endogenous vascular endotelial growth factor-A. Hum Gene
Ther 2005;16:1422–8.
12 Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE. Antitumor activity and
biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-
13
14
15
16
17
18
-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2008;26:3743–8.
Holash J, Davis S, Papadopoulos N. VEGF-Trap: a VEGF blocker
with potent antitumor effect. Proc Natl Acad Sci USA
2002;99:11393–8.
Lockhard AC, Rothenberg ML, Dupont J. Phase I study of
intravenous vascular endothelial growth factor trap,
aflibercept, in patients with advanced solid tumors. J Clin
Oncol 2010;28:207–14.
Limentani SA Jr, Purdham A. A phase I dose escalation and
pharmacokinetic (PK) study of intravenous (IV) aflibercept
(VEGF Trap) plus FOLFOX4 in patient (pts) with advanced solid
tumor. J Clin Oncol 2008;26:Abstract 3556.
Van Cutsem E, Khayat D, Verslype C. Phase I dose-escalation
study of intravenous aflibercept administered in combination
with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with
advanced solid tumours. Eur J Cancer 2013;49:17–24.
Freyer G, Isambert N You B. Phase I dose-escalation study of
aflibercept in combination with docetaxel and cisplatin in
patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2012;
107:598–603.
Pantniak A, Pipas M, Rosen LS. Phase I dose-escalation and
v praxi 17
19
20
21
22
pharmakokinetic (PK) study of intravenous (iv) aflibercept
(VEGF Trap) plus weekly gemcitabine (Gem) in patients with
advanced solid tumours. J Clin Oncol 2008 ASCO Annual
Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008;26(May 20
Supplement):3558.
Isambert N, Freyer G, Zanetta S. Phase I dose-escalation study
of intravenous aflibercept administered in combination with
docetaxel in patients with advanced solid tumours. Clin
Cancer Res 2012;18:1743–50.
Tew WP, Gordon M, Murren J. Phase 1 study of aflibercept
administered subcutaneously to patients with advanced solid
tumors. Clin Cancer Res 2010;16:358–66.
Rixe O, Verslype C, Khayat D. A phase I dose escalation (DE)
and pharmacokinetics (PK) study of intravenous aflibercept
(VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin
(I-LV5FU2) in patients with advanced solid tumors (STs). J Clin
Oncol 2008;26:(Suppl):Abstract 3557.
Verslype C, Spano C, Van Cutsem E. Validation of the selected
dose of aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil
and leucovorin (I-LV5FU2) in a phase I clinical trial of patients
(pts) with advanced solid tumors (STs). J Clin Oncol
2008;26(Suppl):Abstract 14540.
18
v praxi
23 V
an Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of
aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves
survival in a phase III randomized trial in patients with
metastatic colorectal cancer previously treated with an
oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499–506.
24 US National Institute of Health. Aflibercept compared to
placebo in term of eficacy in patients treated with
gemcitabine for metastatic pancreatic cancer (VANILLA).
Availaible from: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/
NCT00574275.
25 US National Institute of Health. A study of aflibercept versus
placebo with second-line docetaxel for locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer (VITAL) Availaible from:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00532155.
26 US National Institute of Health. Aflibercept in combination
with docetaxel in metastatic androgen independent prostate
cancer (VENICE). Availaible from: http://www.clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT0019285.
27 Teng LS, Jing KT, He KF, Zhang J, Wang HH, Cao J: Clinical
application of VEGF-trap (aflibercept) in cancer treatment.
J Chin Med Assoc 2010;73:449–56.
28 A study in second line metastatic colorectal cancer. Availaible
29
30
31
32
from: http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=
684036&version=Patient.
Samson B, Latreille J, Nguyen NT, et al. SUNCAP, a phase II
study with sunitinib and capecitabine in patients with
metastatic colorectal cancer (mCRC) refractory to previous
treatment 5FU/irinotecan/oxaliplatin. J Clin Oncol 2011;29
(Suppl 4):Abstract 545.
Ychou M, Bouche O, Thézenas S. Final results of a multicenter
Phase II trial assessing sorafenib (S) in combination with
irinotecan (I) as second- or later-line treatment in metastatic
colorectal cancer (mCRC) patients (pts) with KRAS-mutated
tumors (mt; NEXIRI). J Clin Oncol 2011;29(Suppl):Abstract
e14002.
US National Institute of Health. Study of aflibercept and
modified FOLFOX6 as first-Line treatment in patients with
metastatic colorectal cancer (AFFIRM). Availaible from: http://
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00851084.
Jitawatanarat P, Ma WW. Update on antiangiogenic therapy
in colorectal cancer: aflibercept and regorafenib. J Gastrointest
Oncol 2013;4:231–8.
Význam cíleného výběru ve všech
liniích léčby pacientů pro zlepšení
výsledků léčby metastazujícího
MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jana Halámková; MUDr. Jiří Tomášek ❙ Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
Souhrn
Kiss I, Halámková J, Tomášek J. Význam cíleného
výběru ve všech liniích léčby pacientů pro zlepšení
výsledků léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu.
Panitumumab prokázal účinnost v klinických studiích
v 1., 2., ale i 3. linii léčby metastatického kolorektálního
karcinomu. Analýza biomarkerů v těchto studiích ukazuje,
že účinnost léčby je závislá nejen na stavu onkogenu KRAS,
ale na stavu celé rodiny onkogenů RAS. Pacienti s nemutovaným (wild type) RAS dosahovali ve studiích nejlepších
výsledků, naopak pacienti s mutací RAS by v dnešní době
neměli být léčeni inhibitory EGFR, protože by to jednoznačně vedlo k poškození pacienta.
Klíčová slova
panitumumab, EGFR inhibitory, metastatický kolorektální
karcinom, RAS
Summary
Kiss I, Halámková J, Tomášek J. Targeted patient
selection towards better treatment results in metastatic
colorectal carcinoma – confirmation in all lines of therapy.
Panitumumab has shown efficacy in clinical studies of
first-, second-, but also third lines of therapy of metastatic
colorectal carcinoma. Biomarker analysis in these studies
indicates that treatment efficacy depends not only on the
oncogene KRAS status, but also on the status of the whole
RAS oncogene family. Patients with non-mutant (wild type)
RAS attained best results in the studies , while patients with
mutant RAS should not be treated with EGFR inhibitors
today as this would clearly result in damage to the patients.
Key words
panitumumab, EGFR inhibitors, metastatic colorectal
carcinoma, RAS
Úvod
Inhibitory epidermálního růstového faktoru (EGFR) patří do algoritmu léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Farmakologické inhibice EGFR lze dosáhnout dvěma
způsoby – kompetitivní inhibicí extracelulární domény nebo
přímo inhibicí tyrosinkinázové kaskády. Oba tyto způsoby
inhibice EGFR jsou stále velmi intenzivně zkoumány.
Pokroky v diagnostice na molekulární úrovni prokázaly,
že nejdůležitějším prediktivním markerem pro předpověď
účinnosti léčby inhibitory EGFR je vyloučení mutačního
stavu onkogenů RAS, v případě kolorektálního karcinomu
se jedná konkrétně o KRAS a NRAS. Význam stavu RAS byl
plně prokázán u panitumumabu a první poznatky ukazují,
že platí také pro cetuximab. Inhibitory EGFR zvyšují účinek
chemoterapie, což se projevuje navýšením léčebných odpovědí (ORR), prodloužením doby do progrese onemocnění
(mPFS) a prodloužením mediánu celkového přežití (mOS).
V 1. a 2. linii jsou inhibitory EGFR podávány obvykle v kombinaci s chemoterapií, v pozdějších liniích i samostatně.
V praxi bychom měli mít informaci o mutačním stavu RAS
již před zahájením léčby metastatického onemocnění, protože výsledek ovlivní nejen výběr 1. linie léčby (chemoterapie i biologická léčba), ale bude na něj brán zřetel při stanovení celkového algoritmu léčby.
Panitumumab v 1. linii léčby
metastatického kolorektálního
karcinomu
Ve studii III. fáze PRIME byla testována účinnost kombinace panitumumabu s chemoterapií FOLFOX4 v 1. linii
léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC)
proti chemoterapii FOLFOX4 samotné.1 Do studie byli zařazováni pacienti s genem KRAS bez detekované mutace
(wild type – wt KRAS) i s detekovanou mutací (mt KRAS),
protože v době zahájení studie ještě nebyl prediktivní význam stavu KRAS přesně znám, a význam mutace NRAS
nebyl znám vůbec. U pacientů s wt KRAS byl medián doby
v praxi 19
do progrese (mPFS) v ramenu panitumumab + FOLFOX4
signifikantně delší ve srovnání se samotnou chemoterapií
FOLFOX4 (finální analýza: 10,0 měsíců vs. 8,6 měsíce; p =
0,01). Rozdíl v dosažení léčebné odpovědi (ORR) byl při finální analýze také statisticky významně lepší v ramenu
s panitumumabem (57 % vs. 48 %; p = 0,02). Rozdíl
v mOS byl 4,2 měsíce ve prospěch ramena panitumumab +
FOLFOX4 (23,9 měsíce vs. 19,7 měsíce; p = 0,17)2 a v poslední analýze celkového přežití, publikováné na konferenci
ASCO 2013, bylo v ramenu s panitumumabem celkové
přežití signifikantně delší, a to o 4,4 měsíce ve srovnání se
samostatnou chemoterapií (HR: 0,83; 95% CI: 0,70–0,98;
p = 0,027).3 Retrospektivně byla po skončení studie doplněna předem plánovaná analýza dalších biomarkerů (tabulka 1). Hlavním cílem této analýzy bylo zhodnotit účinnost kombinace panitumumab + FOLFOX4 proti samotné
chemoterapii FOLFOX4 v závislosti na mutačním stavu RAS
(KRAS nebo NRAS) nebo BRAF. U wt RAS bylo celkové
přežití v ramenu s panitumumabem delší o 5,8 měsíce
(26,0 měsíců vs. 20,2 měsíce; HR: 0,78; 95% CI: 0,62–0,99;
p = 0,043), podobně bylo prodlouženo také PFS (10,1 měsíce vs. 7,9 měsíce; HR: 0,72; 95% CI: 0,58–0,90;
p = 0,004). V případě mt RAS vedla kombinace panitumumab + FOLFOX4 k signifikantnímu zkrácení OS (HR: 1,25;
95% CI: 1,02–1,55; p = 0,034) a také PFS (HR: 1,31;
95% CI: 1,07–1,60; p = 0,008). U 17 % pacientů, kteří
měli wt KRAS v exonu 2, byla prokázána mutace v jiných
exonech RAS. Stav BRAF jako prediktivní biomarker nebyl
potvrzen. Další data potvrzující význam stanovení RAS pro
léčbu panitumumabem plynou ze studie II. fáze PEAK,
která byla zveřejněna rovněž na konferenci ASCO 2013.4
V této studii byla porovnávána účinnost panitumumabu
v kombinaci s chemoterapií mFOLFOX6 proti bevacizuma-
bu v kombinaci se stejnou chemoterapií v 1. linii u pacientů
s mCRC wt KRAS v dobrém výkonnostním stavu (ECOG
PS 0–1). Primárním cílem bylo hodnocení PFS, jedním ze
sekundárních cílů byla analýza podle biomarkerů. U pa
cientů s wt KRAS (exon 2) bylo PFS 10,9 měsíce v ramenu
s panitumumabem a 10,1 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,84; 95% CI: 0,64–1,11; p = 0,22). Pokud však
byla hodnocena samostatně skupina s nemutovaným RAS
(wt KRAS, wt NRAS), byly výsledky PFS i OS podstatně
lepší v ramenu s bevacizumabem. Ve skupině wt RAS byl
dosažen v ramenu s panitumumabem medián OS 41,3 měsíce vs. 28,9 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,63;
95% CI: 0,39–1,02; p = 0,058). Rozdíl v přežití více než
jeden rok při přímém srovnání je významný. Medián PFS byl
v případě wt RAS 13,0 měsíců v ramenu s panitumumabem
a 10,1 měsíce v ramenu s bevacizumabem (HR: 0,66;
95% CI: 0,46–0,95; p = 0,03). Výsledek bude nutné ověřit
studií III. fáze, avšak je obdobný jako v analýze studie
III. fáze PRIME, ve které byl dosažen medián celkového
přežití 40 měsíců ve skupině pacientů léčených následně
anti-VEGF léčbou.5
Panitumumab ve 2. a vyšších liniích
léčby metastatického kolorektálního
karcinomu
Účinnost panitumumabu u pacientů předléčených jedním léčebným režimem byla zkoušena ve studii 20050181.
Do studie bylo zařazeno 1 186 pacientů s wt KRAS metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli randomizováni do ramena s chemoterapií panitumumab + FOLFIRI,
nebo samostatnou chemoterapií FOLFIRI; léčba byla podávána každé 2 týdny. Stratifikace byla provedena na základě
tabulka 1 V
liv kompletního vyšetření RAS na účinnost léčby 1. linie
Studie PRIME
Léčebný režim
Subpopulace
Přežití bez progrese
Poměr rizik (vs. kontrolní rameno
se samotným FOLFOX4)
Celkové přežití
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
wt KRAS exon2
wt RAS
wt RAS
9,6 měsíce
10,4 měsíce
(vč. kodonu 59)
7,9 měsíce
0,80
0,71
–
23,9 měsíce
26,0 měsíců
20,2 měsíce
Poměr rizik
0,83
0,77
–
Míra objektivní odpovědi
55 %
59 %
48 %
Bevacizumab + FOLFOX6
Studie PEAK
Léčebný režim
Subpopulace
Poměr rizik (vs. kontrolní rameno
s bevacizumabem + mFOLFOX6)
Celkové přežití
wt KRAS exon2
wt RAS
wt RAS
10,9 měsíce
13,0 měsíců
10,1 měsíce
0,84
0,66
34,2 měsíce
41,3 měsíce
Poměr rizik
0,62
0,63
58 %
64 %
20
v praxi
28,9 měsíce
53 %
tabulka 2 V
liv kompletního vyšetření RAS na účinnost léčby 2. a 3. linie
Analýza studie 20050181
Léčebný režim
Panitumumab + FOLFIRI
Panitumumab + FOLFIRI
wt KRAS exon2
wt RAS
wt RAS
5,9 měsíce
6,4 měsíce
4,4 měsíce
0,73
0,695
14,5 měsíce
16,2 měsíce
Poměr rizik
0,85
0,803
35 %
Subpopulace
Poměr rizik (vs. kontrolní
rameno se samotným FOLFIRI)
Celkové přežití
FOLFIRI
13,9 měsíce
41 %
10 %
Panitumumab monoterapie
Nejlepší podpůrná péče
Analýza studie 20020408
Léčebný režim
Subpopulace
Poměr rizik (vs. samotná nejlepší
podpůrná péče)
Panitumumab monoterapie
wt KRAS exon 2
wt RAS
wt RAS
12,3 měsíce
14,1 měsíce
12,0 měsíců
0,45
0,36
–
16,9 %
16,4 %
0%
celkového výkonnostního stavu (PS 0–1, 2) a dle předléčenosti oxaliplatinou nebo bevacizumabem v předchozím
průběhu onemocnění. U pacientů s wt KRAS byl mPFS v ramenu panitumumab + FOLFIRI signifikantně delší v porovnání se samotnou chemoterapií FOLFIRI (6,7 měsíce vs. 4,9
měsíce; HR: 0,82; 95% CI: 0,69–0,97; p = 0,023). Rozdíl
v dosažení ORR byl také statisticky významně lepší v ramenu
s panitumumabem (36 % vs. 10 %; p < 0,0001). V parametru mOS byl výsledek také ve prospěch kombinace panitumumab + FOLFIRI (14,5 měsíce vs. 12,5 měsíce; HR: 0,92;
95% CI: 0,78–1,1; p = 0,37).6 U pacientů předléčených
chemoterapií na bázi oxaliplatiny v kombinaci s bevacizumabem byl rozdíl v mPFS ještě výraznější (6,4 měsíce vs. 3,7 měsíce; HR: 0,58; 95% CI: 0,37–0,9; p = 0,014). Obdobně
lepší výsledky mPFS a mOS byly při hodnocení podskupin
pacientů na základě stupně kožní toxicity (stupeň 2–4 vs.
0–1) nebo vs. samotný režim FOLFIRI: mPFS (7,4 měsíce vs.
4,0 měsíce vs. 5,1 měsíce), mOS (16,6 měsíce vs. 8,4 měsíce
vs. 12,7 měsíce). Retrospektivně byla po skončení studie
doplněna analýza dalších biomarkerů. Hlavním cílem této
analýzy bylo zhodnotit účinnost kombinace panitumumab +
FOLFIRI proti samotné chemoterapii FOLFIRI v závislosti
na mutačním stavu RAS.7 U wt RAS bylo celkové přežití
v ramenu s panitumumabem delší o 2,3 měsíce (16,2 měsíce vs. 13,9 měsíce; HR: 0,803; 95% CI: 0,629–1,024;
p = 0,08), podobně bylo prodlouženo také PFS (6,4 měsíce
vs. 4,4 měsíce; HR: 0,695; 95% CI: 0,536–0,903;
p = 0,006). Četnost ORR činila u pacientů s wt RAS 41 %
vs. 10 % ve prospěch ramena panitumumab + chemoterapie. Nežádoucí vedlejší účinky byly srovnatelné s původní
analýzou wt KRAS vs. mt KRAS (tabulka 2).
Prediktivní význam stavu mutace RAS pro účinnost panitumumabu v monoterapii u značně předléčených pacientů ve 3. linii léčby prokázala retrospektivní analýza původní
studie 20020408, ve které byl randomizovaně podáván
panitumumab v porovnání s nejlepší podpůrnou léčbou
(tabulka 2). U pacientů s wt RAS byla prokázána vyšší
účinnost (PFS 14,1 měsíce) v porovnání s pacienty s wt KRAS
(PFS 12,3 měsíce).8
Prediktivní význam RAS byl prokázán také v případě
cetuximabu na základě rozšířené molekulární analýzy klinické studie III. fáze FIRE-3.9 Do studie FIRE-3 byli zařazováni nepředléčení pacienti s mCRC s wt KRAS, kteří byli randomizováni do ramena FOLFIRI + cetuximab, nebo FOLFIRI
+ bevacizumab. Prokázalo se, že pacienti s mt RAS nemají
z přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI žádný prospěch. U pacientů s wt RAS bylo v obou ramenech dosaženo obdobné odpovědi na léčbu (ORR) i PFS, přežití bylo
delší v ramenu s cetuximabem (33,1 měsíce vs. 25,6 měsíce; HR: 0,70; 95% CI: 0,53–0,92; p = 0,011). Nakolik byl
výsledek OS ovlivněn léčbou ve 2. a vyšších liniích, je předmětem diskusí.
Řadu nových poznatků přinesou výsledky a analýzy robustní studie III. fáze CALGB 80405. Do studie byli zařazeni
pacienti s mCRC wt KRAS (n = 2 900), kteří byli léčeni
chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI a randomizovaně cetuximabem, nebo bevacizumabem. Primárním hodnoceným
parametrem ve studii je celkové přežití, sekundárně jsou
hodnoceny ORR, mPFS a dosažení resekability u neresekabilních metastáz. Studie by mohla přinést odpověď na otázku
optimální sekvence chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem nebo cetuximabem. První výsledky budou prezentovány na konferenci ASCO v květnu v roce 2014. Složení
1. linie léčby bude důležité pro složení následujících linií
léčby metastatického kolorektálního karcinomu.
Závěr
Výsledky studií PRIME, PEAK a FIRE-3 ukazují, že zařazení inhibitoru EGFR do 1. linie vede u wt RAS nádorů
ke zlepšení výsledků léčby. Panitumumab je možné podávat
v 1. linii v kombinaci s režimem FOLFOX, zatímco do kom-
v praxi 21
binace s cetuximabem se na základě dosavadních studií zdá
být vhodnější režim FOLFIRI; kombinace s FOLFOX je méně
vhodná. Analýza biomarkerů ve studiích 2050181
a 20020408 navíc ukazuje, že léčba inhibitory EGFR je
u wt RAS nádorů účinná i ve vyšších liniích. Naopak pacienti s mt RAS by v dnešní době neměli být léčeni inhibitory
EGFR, protože by to jednoznačně vedlo k poškození (zhoršení výsledků léčby, zbytečná toxicita inhibitorů EGFR) a v neposlední řadě by byly mrhány značné finanční prostředky.
Výsledky zohledňující přítomnost mutace onkogenů
RAS byly promítnuty do změny SPC obou inhibitorů EGFR
Literatura
1D
ouillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial
of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and
oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line
treatment in patients with previously untreated metastatic
colorectal cancer: the PRIME Study. J Clin Oncol 2010;
28:4697–705.
2 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Final results from PRIME:
Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with
FOLFOX4 for first line metastatic colorectal cancer (mCRC).
J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510.
3 Douillard JY, Siena S, Tabernero J, et al. Overall survival (OS)
analysis from PRIME: randomized phase 3 study of
panitumumab (pmab) with FOLFOX4 for 1st-line Metastatic
Colorectal Cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31(Suppl):
Abstract 3620.
22
v praxi
a českých i mezinárodních guidelines. Doporučení National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) i České onkologické společnosti (ČOS – Modrá kniha) vyžadují vyšetření
onkogenů RAS před zahájením léčby inhibitory EGFR, ak
tuálně však by měl být stav RAS vyšetřen před zahájením
1. linie léčby. Ještě dále zachází ve svém stanovisku Pracovní skupina pro kolorektální karcinom německé onkologické
společnosti, která doporučuje u pacientů s wt RAS mCRC
zvážit v 1. linii primární nasazení inhibitorů EGFR vzhledem
k přínosu pro celkové přežití pacientů.
4 S chwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, et al. Analysis of KRAS/
NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of
FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as
first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2)
metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;
31(Suppl):Abstract 3631.
5 Peeters M, Douillard JY, Siena S, et al. Impact of postprogression anti-vascular endothelial growth factor-containing
therapy on survival in patiens with metastatic colorectal cancer:
Data from the PRIME study. Presented at congress Markers in
Cancer: A joint meeting by ASCO, EORTC and NCI (with
Diagnostic Development Tutorial on 5–7 November 2013),
Brussels, Belgium, poster MC13-0024.
6 Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from
a randomized phase 3 study of FOLFIRI+-panitumumab for
second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann
Oncol 2014;25:107–16.
7 P eetera M, Oliner KS, Price TJ, et al. Analysis of KRAS/NRAS
station in the Phase 3 20050181 Study of panitumumab +
FOLFIRI vs FOLFIRI as second-line treatment for metastatic
colorectal cancer. Presented at congress ASCO GI on January
2014, San Francisco, USA.
8 Patterson SD, Peeters M, Siena S, et al. Comprehensive analysis
of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for
single agent panitumumab (pmab) response in a randomized,
phase III metastatic colorectal cancer (mCRC) study (20020408).
J Clin Oncol 2013;31(Suppl):Abstract 3617).
9 Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and
BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of
FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment
for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer
(mCRC) patiens. The European Cancer Congress 2013:
Abstract 17.
®

PDF verze - Farmakoterapie v praxi

Transkript

Podobné dokumenty

Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)