Farmakokinetika

Farmakokinetika
Jan Strojil
Ústav farmakologie LF UP v Olomouc
26. února 2009
Jan Strojil
Farmakokinetika
Základní pojmy
• Farmakokinetika (pharmacon + kinetikos)
– Popisuje osud léčiva v těle
– „Co dělá tělo s lékem“
Jan Strojil
Farmakokinetika
Základní pojmy
• Farmakodynamika
– Popisuje účinek léku na organismus
– „Co dělá lék s tělem“
Jan Strojil
Farmakokinetika
1
Farmakokinetika
• Liberace
• Absorpce
• Distribuce
• Metabolismus
• Exkrece
Jan Strojil
Farmakokinetika
Liberace
• Uvolnění látky z lékové formy
⁻ umožňuje vstřebávání
⁻ možnost upravovat časový průběh
⁻ potahování a řízené uvolňování
⁻ nástup účinku
⁻ depotní injekce
dW DA(Cs  C )

dt
L
Jan Strojil
Farmakokinetika
Absorpce
• Přechod látky z místa podání do systémového
oběhu nebo biofáze
⁻ I. prostá difúze – gradient, liposolubilita, velikost, náboj
⁻ II. facilitovaná difúze – pasivní, nosič, saturabilita
⁻ III. aktivní transport – proti gradientu
⁻ IV. pinocytóza – omezený význam
Jan Strojil
Farmakokinetika
2
Absorpce
• Parametry absorpce
⁻ cmax, Tmax, čas do účinku, AUC, F
c
čas do účinku
trvání účinku
cmax
Tmax
t
Jan Strojil
Farmakokinetika
Absorpce
• Plocha pod křivkou (AUC)
t 
AUC  koncentrace  čas 
 c.dt
t 0
c
AUC 
D  F hmotnost hmotnost


 čas
objem
CL
objem
čas
perorální podání
intravenózní podání
t
Jan Strojil
Farmakokinetika
Absorpce
• Biologická dostupnost (F)
c
⁻ poměr podané dávky, který se dostane do systémového
oběhu
⁻ first pass effect v játrech, střevě
AUC p.o.
F
AUCi.v.
perorální podání
intravenózní podání
t
Jan Strojil
Farmakokinetika
3
First pass effect
• „Efekt prvního průchodu“, presystémová
eliminace
Jan Strojil
Farmakokinetika
Absorpce
• Faktory ovlivňující absorpci
⁻ cesta podání – i.v., i.a., i.m., s.c., i.d., i.t., p.o., i.o.,
transdermální, rektální, bukální, linguální, inhalační,
intraartikulární, intraokulární, intrakardiální
⁻ koncentrace
⁻ přítomnost jiných látek – jídlo zpomaluje nástup, někdy
zvyšuje, někdy snižuje
Jan Strojil
Farmakokinetika
Absorpce
• Faktory ovlivňující absorpci
⁻ plocha absorpce – střevo, žaludek, sliznice
⁻ čas kontaktu – projímadla, prokinetika
⁻ prokrvení místa – CAVE s.c. a i.m. u šoku
⁻ pKa a pH – určují, zda bude molekula ionizovaná
kyseliny se lépe vstřebávají v kyselém prostředí, zásady
v zásaditém
Jan Strojil
Farmakokinetika
4
Absorpce
Jan Strojil
Rang & Dale‘s Pharmacology, © Elsevier
Absorpce
• Praktické dopady
⁻ nástup účinku – nejrychleji přímo do oběhu, rychle
lingválně, rektálně, roztok rychlejší než tableta (není
disintegrace)
⁻ lékové interakce – některé léky si navzájem
ovlivňují vstřebávání (také jídlo, CAVE vápník)
⁻ vysoký first pass effect – volíme formy a cesty podání
obcházející játra (bukálně, rektálně, parenterálně)
Jan Strojil
Farmakokinetika
Farmakokinetika
plazma 5%
intesticium 16%
lymfa 1%
sušina 40%
intracelulární 35%
transcelulární 3%
Jan Strojil
Farmakokinetika
5
Distribuce
• Distribuce látky v těle
⁻ dynamický děj závisející na řadě faktorů
⁻ prostupnost membrán
⁻ velikost a náboj molekuly, lipofilita
⁻ vazba na bílkoviny
⁻ prokrvení
⁻ chorobné stavy
Jan Strojil
Farmakokinetika
Distribuce
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
F D
Vd 
ckrev
• 5 litrů
• 20 litrů
• 50 litrů
• 150 litrů
• 1000 litrů
Jan Strojil
Farmakokinetika
Distribuce
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Vd = 5 litrů
absorpce
eliminace
(clearance)
Při CL=1 l/h bude poločas 3,5 hodiny
Jan Strojil
Farmakokinetika
6
Distribuce
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Vd = 25 litrů
absorpce
distribuce
eliminace
(clearance)
Při CL=1 l/h bude poločas 17 hodin
Jan Strojil
Farmakokinetika
Distribuce
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Vd = 125 litrů
absorpce
distribuce
eliminace
(clearance)
Při CL=1 l/h bude poločas 86,5 hodin
Jan Strojil
Farmakokinetika
Distribuce
• Parametry distribuce
⁻ distribuční objem – objem, ve kterém by dávka musela
být rozpuštěna, aby měla koncentraci, jakou má v krvi
Vd 
DF
ckrev
Dload  VD  ckrev  28l 12mg / l  330mg
Jan Strojil
Farmakokinetika
7
Distribuce
• Vazba na bílkoviny
⁻ jen volná frakce je účinná – vázaná frakce tvoří
rezervoár, není účinná, nevylučuje se*, nepřechází přes
membrány
⁻ saturabilita vazby je prostor pro interakce
Příklad: Lék A má vazbu z 98 %. Lék B jej 1 % z vazby
vytlačí. Jak se změní účinek léku A?
Jan Strojil
Farmakokinetika
Jan Strojil
Farmakokinetika
Jan Strojil
Farmakokinetika
Distribuce
Distribuce
8
Exkrece z těla
• Renální (močí)
• Jaterní (žlučí)
– dlouho nic –
• plíce, kůže, epitel, slzy, sliny, …
Jan Strojil
Farmakokinetika
Renální exkrece
• Metabolity často lépe (od toho jsou)
• Filtrace, sekrece, difúze
⁻ Filtrace – do 20 000 (jen volná frakce)
⁻ Sekrece – nosič kyselých a zásaditých (vše), kompetice
⁻ Difúze – reabsorpce, ionizační past
Jan Strojil
Farmakokinetika
Parametry eliminace
Poločas je nezávislý na koncentraci
110
100
90
80
koncentrace
70
kinetika saturační (0. řádu)
60
50
40
kinetika 1. řádu
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
poločasy
Jan Strojil
Farmakokinetika
9
Parametry eliminace
• Clearance
⁻ rozmezí od <1 – 700 ml/min
⁻ Renální, extrarenální, hepatální, celková
CLr 
cu Vu
cp
Jan Strojil
Farmakokinetika
Parametry eliminace
• Poločas
⁻ platí pro kinetiku 1. řádu
t1 
2
0,7 Vd
CL
⁻ souvislost s dávkovacím intervalem
⁻
τ
t½ ~ τ, t½ > τ, t½ < τ,
Jan Strojil
Farmakokinetika
Parametry eliminace
Poločas je nezávislý na koncentraci
110
100
90
80
koncentrace
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
poločasy
Jan Strojil
Farmakokinetika
10
Kinetika prvního a nultého řádu (saturační)
50
45
40
35
30
zero4
zero5
25
zero6
first4
20
first5
first6
15
10
5
0
0
5
10
15
20
Jan Strojil
25
30
35
40
Farmakokinetika
Eliminace
• Enterohepatální oběh
⁻ léky vyloučený v konjugované formě žlučí do střeva
⁻ dekonjugace
⁻ reabsorpce
⁻ výsledkem je udržování hladin a prodloužení účinku
⁻ příklad – etynilestradiol
exkrece žlučí
reabsorpce (v. portae)
dekonjugace ve střevě
Jan Strojil
Farmakokinetika
Jan Strojil
Farmakokinetika
Farmakokinetika
11
Infúzní podání
Jan Strojil
Farmakokinetika
Opakované podávání
12
10
8
rovnovážný stav (steady state)
dosažení 95 % css za cca 3-5 t½
6
4
css 
2
D
CL t
0
0
5
10
15
20
25
Jan Strojil
30
35
40
45
50
Farmakokinetika
Nasycovací dávka
12
nasycovací dávka
10
8
6
udržovací dávky
4
2
0
0
5
10
15
20
Jan Strojil
25
30
35
40
45
50
Farmakokinetika
12
Nasycovací dávka
35
30
bez nasycovací dávky
předávkovaný
25
s nasycovací dávkou
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Jan Strojil
Farmakokinetika
Rovnovážný stav
25
10 mg 2x denně
20
20 mg jednou za 2 dny
15
5 mg 2x denně
10
5
0
1
3
5
7
9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43
Jan Strojil
Farmakokinetika
Vynechání dávky
12
jedna vynechaná dávka
10
8
6
4
2
0
0
5
10
15
20
Jan Strojil
25
30
35
40
45
50
Farmakokinetika
13
Terapeutické monitorování
• Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
⁻ Metoda individualizace dávkování
⁻ Základem je měření (plazmatických) hladin léků
⁻ Provádí se tam, kde je vztah hladina-účinek
⁻ aminoglykosidy, vankomycin, cyklosporin, digoxin,
teofylin, MTX, antiepileptika
Jan Strojil
Farmakokinetika
Terapeutické monitorování
• 1. Změření koncentrace léčiva v plazmě
• 2. Výpočet kinetiky na základě znalosti
- doby podání
- intervalu a délky podávání
- dosavadní dávky a způsobu podání
- parametrů pacienta
věk, hmotnost, výška, pohlaví, clearance Kr
• 3. Doporučení dalšího dávkování
Jan Strojil
Farmakokinetika
Terapeutické monitorování
Jan Strojil
Farmakokinetika
14
Terapeutické monitorování
Jan Strojil
Farmakokinetika
Souhrn
• Absorpce – pH, cmax, Tmax, AUC, F
• Distribuce – Vd, kompartmenty, vazba
• Eliminace – typy kinetiky, T½, CL, cesty eliminace
• Dávkovací režimy – opak. podání, nasycovací
dávka, rovnovážný stav, compliance
• TDM – co, kdy, proč
• Rozdíl mezi motivem Supermana a Indiana Jonese
Jan Strojil
Farmakokinetika
Děkuji za pozornost
Jan Strojil
Farmakokinetika
15