Stres, paměť a návykové látky

STRES, PAMĚŤ A NÁVYKOVÉ LÁTKY –
ÚČASTNÍCÍ SE MECHANIZMY
STRESS, MEMORY AND DRUGS OF ABUSE –
PARTICIPATING MECHANISMS
Věra Klenerová, Sixtus Hynie
Farmakologický ústav 1. LF UK, Praha
SOUHRN
Nedávné pokroky v neurobiologii, a zvláště pak v oblasti transdukce signálů v CNS,
umožňují lepší chápání podstaty některých dějů, jako je učení a paměť, odpovědi organizmu
na stresové podněty i formulování podstaty některých duševních onemocnění. Tyto pokroky
umožňují hledání vhodných terapeutických prostředků pro tato onemocnění. Přehled se
zaměřuje na nové poznatky, týkající se dlouhodobého působení cyklického AMP a jiných
faktorů vedoucích k fosforylaci CREB a dalších transkripčních faktorů, které se podílejí na
vytváření dlouhodobé paměti; dále jsme se zaměřili na význam stresových hormonů pro
rozvoj stresu a na úlohu nového hormonu streskopinu, který antagonizuje působení CRH při
stresu. Nedávné výzkumy rovněž odhalily některé společné mechanizmy stresových reakcí a
dějů probíhajících při látkové závislosti; tato problematika je velice intenzivně zkoumána na
řadě pracovišť. Velmi aktuální klinický korelát uvedených nálezů je posttraumatický stresový
syndrom (PTSD), který navozuje u řady postižených jedinců zneužívání návykových látek.
Klíčová slova: stres, paměť, návykové látky, látková závislost, neurotransmitery, CRF,
streskopin, transdukce signálu, cAMP, CREB, PTSD
SUMMARY
Recent advances in neurobiology, and especially in transduction of signals in the CNS, enable
better understanding of the basis of some events, like learning and memory, responses of the
organism to stress stimuli as well as formulation of the essence of some psychic diseases.
These new findings enable the search for new therapeutic means for these diseases. The
present review concentrates on new findings concerning the long-term effects of cAMP and
other factors that lead to phosphorylation of CREB and other transcription factors, which
participate on the formation of long-term memory; further, we highlight the significance of
stress hormones for development of stress and the role of stresscopin that antagonizes the
effect of CRF in stress. Recent research also disclosed some common mechanisms in stress
reactions and events involved in drug addiction; this subject is intensively studied in many
research institutes. Very important clinical correlate to the mentioned finding is posttraumatic
stress disorder (PTSD) that is supporting factor for taking drugs of abuse in many involved
individuals.
Key words: stress, memory, drugs of abuse, addiction, neurotransmitters, CRF, stresscopin,
signal transduction, cAMP, CREB, PTSD
Klenerová V, Hynie S. Stres, paměť a návykové látky - účastnící se mechanizmy. Psychiatrie
2002; 6(suppl.3),21–27.
Úvod
V našem předchozím článku (Hynie a Klenerová, 2002) jsme zdůraznili význam cyklického
AMP pro transdukční pochody a jeho význam při hledání nových psychofarmak. Tento druhý
posel hormonálních účinků má velice významné postavení jak při fyziologických, tak při
patofyziologických procesech. V tomto článku se zaměříme poněkud podrobněji na význam
cyklického AMP a dalších faktorů zodpovědných za fosforylaci v procesech paměti. Za
významné objevy v této oblasti byl odměněn Eric Kandel v roce 2000 Nobelovou cenou za
medicínu a fyziologii (viz Klenerová a Hynie, 2001).
Další velice významnou problematikou, kterou se zabýváme v tomto přehledu, je stress a
mechanizmy, které se uplatňují při jeho působení. Kromě klasických stresových hormonů se
při stresu uplatňují i některé neuropeptidy mozku, jako jsou oxytocin, vazopresin a ACTH
uvolňující hormon CRH, v literatuře často označovaný starým názvem CRF (faktor). Zcela
novým poznatkem je objev streskopinu, což je hormon antagonizující účinky stresových
podnětů.
Velice rozsáhlé studie experimentální i klinické ukazují na některé společné mechanizmy
působení stresu a návykových látek. Ukázalo se, že stresové podněty vedou ke stavu
organizmu, který je náchylnější ke zneužívání návykových látek, nebo usnadňují relaps
adikce. Velmi aktuální klinický korelát uvedených nálezů je posttraumatický stresový
syndrom (PTSD), který navozuje u řady postižených jedinců zneužívání návykových látek.
Molekulární mechanizmy učení a paměti
Učení a paměť mají podstatný význam v každodenním životě, a jakákoliv jejich abnormalita
je vnímána velmi trýznivě jak pro postiženého jedince, tak pro jeho okolí. Typy jednotlivých
pamětí jsou uvedeny na obrázku 1. Dva hlavní druhy paměti jsou paměť deklarativní
(explicitní) a nedeklarativní (implicitní); tyto typy paměti jsou spojovány s různými
oblastmi mozku a funkcí neuronálních okruhů v CNS (Thompson a Kim, 1996). Paměť
můžeme experimentálně studovat; nejčastěji sledujeme učení, krátkodobou a dlouhodobou
paměť. Učení a paměť jsou velice citlivé parametry, které lze studovat behaviorálními testy
jak u lidí, tak u zvířat. Oba parametry jsou významně narušeny u některých psychických
onemocnění, ale jsou i velmi citlivé na krátkodobé zásahy, jakými jsou např. stres nebo
jednorázové podání návykové látky. Korelace behaviorálních studií učení a paměti
s biochemickými parametry při těchto pochodech umožňuje identifikovat mozkové struktury
a biochemické děje zodpovědné za uvedené procesy (Cahill et al., 2001).
Řada nových publikací předpokládá, že objasnění mechanizmů účastnících se při učení a
paměti umožní nalezení vhodných substrátů pro ovlivnění paměti. I přes usilovné studium
není dostatečná znalost mechanizmů účastnících se na učení a paměti, což představuje
překážku pro nalezení vhodných a cíleně zaměřených terapeutických prostředků, které by se
mohly uplatnit nejen u demencí, ale i u různých psychických onemocnění (Dědina et al.,
2001).
Při studiu paměti je dnes zaměřena velká pozornost na studium transkripčních faktorů, které
umožňují vznik dlouhodobé paměti. Kandel prokázal, že při této paměti se uplatňuje cyklický
AMP response element (CRE) (tzv. element odezvy), jehož transkripce je aktivována
fosforylovaným CREB (cyklický AMP response element binding protein) nebo jemu
příbuznými látkami.
Obrázek 2 shrnuje nové poznatky o dlouhodobých účincích cyklického AMP, které se rovněž
podílejí na dlouhodobé paměti. Proteinkináza A (PKA) aktivovaná cyklickým AMP umožní
oddělení katalytických podjednotek z komplexu PKA a jejich transport do jádra. Zde vede
k fosforylaci CREB a za pomoci dalších faktorů umožní jeho vazbu na CRE a transkripci
cílových genů a jejich zvýšenou expresi. Podobný mechanizmus mají i další kinázy
aktivované jinými mechanizmy. V neuronu jsou např. přítomny vedle proteinkinázy A
proteinkináza C, kalcium-kalmodulin kináza, tyrozinkináza, mitogen-aktivovaná
proteinkináza a další (Frank a Greenberg, 1994; Atkins et al., 1998; Finkbeiner, 2000). Tyto
aktivované proteinkinázy nejen katalyzují fosforylaci proteinů, ale rovněž se podílejí na
syntéze proteinů v odpovědi na extracelulární signály, neurotransmitery a růstové faktory.
Na velice jednoduchém experimentálním modelu, využívajícím testování paměti u mořského
měkkýše Aplysie, ukázal E. Kandel, že se uvedený mechanismus dlouhodobého účinku
cyklického AMP uplatňuje při dlouhodobé paměti (viz Chain et al., 1999). Nedávné studie
týkající se molekulárních a buněčných základů učení a paměti nás přivádějí blíže k pochopení
mechanizmů synaptické plasticity a jejímu vztahu ke tvorbě paměti. E. Kandel v textu
uvedeném k udělení Nobelovy ceny uvádí názor na dlouhodobou paměť, která je podmíněna
nejen transkripcí a expresí genů, ale i změnou (zvětšením) nervového zakončení neuronů
účastnících se na procesech paměti (obr. 3). Na tomto obrázku je uvedeno uvolnění
neurotransmiteru v důsledku krátkodobého (slabého) podnětu; dlouhodobý (silný) podnět
vede k dlouhodobé paměti, která je provázena změnou tvaru synapse neboli plasticitou
neuronu.
Uvedený nález Kandela a dalších pracovníků, kteří rozpracovali účast CRE a CREB a i jiných
transkripčních faktorů na procesech dlouhodobé paměti, představuje revoluční změnu chápání
procesů paměti a poskytuje cílové struktury, které jsou vhodné pro terapeutické ovlivnění. Lze
předpokládat, že budou brzy připraveny látky použitelné ke zlepšení paměti nebo naopak
k odstranění trýznivých či jinak negativních vzpomínek.
Mechanizmy, které jsou zodpovědné za změny v synaptických funkcích jsou středem
kognitivních a emočních procesů u lidí (Silva et al., 2000). Proto lze předpokládat, že
molekulární a buněčné poznatky o učení a paměti budou mít výrazný vliv na pochopení a
léčbu psychiatrických poruch.
Kandelovo rozpracování úlohy cyklického AMP při učení a paměti velmi významně přispělo
ke studiu paměti při stresu a po podání návykových látek (viz níže) a ke studiu paměti za
různých patologických stavů. Existuje řada publikací, které ukazují na úlohu CREB a CREM
u schizofrenie a deprese. Většina léčiv používaných u schizofrenie má antidopaminové
účinky, které ovlivňují tvorbu cyklického AMP. Je proto možné, že dopaminergní dysfunkce
u schizofrenie vede ke změnám CREM aktivity a k deregulaci CREB-dependentních genů
(Adler et al., 1998). Rovněž dlouhodobá léčba antidepresivy vede k trvalému zvýšení
cyklického AMP v různých oblastech CNS, včetně upregulace CREB (Dowlatshahi et al.,
1998; Duman et al., 1997; Gault et al., 1997; Nibuya et al., 1996).
Některé poznatky o stresu
Stres je důležitý stav organizmu, který byl poprvé popsán Selyem (1936). Chápání tohoto
stavu se podstatně měnilo v průběhu desetiletí. Dnes bychom měli rozlišovat mezi stresem a
stresorem, což jsou pojmy často nesprávně používané. Stres je obranná odpověď organizmu,
která však může být pro organizmus také velmi škodlivá. Jako stresor označujeme vlastní
podnět, který stresovou odpověď vyvolává.
Při stresu dochází k aktivaci hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové (HPA) osy a uvolnění
glukokortikoidů do krevního oběhu (Stanford a Salmon, 1993), aktivaci sympatického
nervového systému (Pacák et al., 1995; Sabann a Květňanský, 2001) a aktivaci mozkového
emočního systému (Koob a Nestler, 1997).
Na obrázku 4 je znázorněna aktivace HPA osy. Celý pochod je nastartován uvolněním
hypotalamického kortikotropin uvolňujícího hormonu či faktoru (CRH či CRF), uvolněním
ACTH z adenyhypofýzy a následně dochází k uvolnění glukokortikoidů z nadledvin. Některé
nové poznatky o mechanizmu účinku glukokortikoidů jsou uvedeny v nedávno uveřejněných
přehledech (viz Belanoff et al., 2001; Jenkins et al., 2001; Elias a Clark, 2000).
Extrahypotalamický CRF systém je zapojen do adaptačních změn autonomního nervového
systému a také behaviorální změny jsou další komponentou odezvy na tělesné požadavky
nebo změny v homeostáze (Koob et al., 1993). Existují nálezy, ukazující na neurotropní úlohu
CRF v centrálním nervovém systému mimo HPA osu, které přispívají k behaviorálnímu stavu
kromě již uvedených účinků podmíněných aktivací HPA osy. Ovlivnění HPA osy se vyskytuje
u látkové závislosti a u různých psychotických stavů (viz Majewska, 2002; Goeders, 2002;
Christensen a Kessing, 2001) a zejména u deprese (Hatzinger, 2000).
Poznatky o mechanizmu působení stresorů se v poslední době velmi rozšířily. Velice
závažným nálezem z poslední doby je objev hormonu streskopinu a jemu příbuzných látek.
Na obrázku 5 ukazujeme zapojení dvou receptorů pro CRF při stresových odpovědích
(Dautzenberg a Hauger, 2002). CRF stimuluje převážně receptory CRF1, které jsou
zodpovědné za zvýšení aktivity HPA osy, úzkost, depresi, ale i snížení příjmu potravy a
zvýšení zánětlivé odpovědi. Nedávno objevený neuropeptid streskopin působí na CRF2
receptor, čímž vede k takovému ovlivnění organizmu, které lze považovat za antagonizování
stresové odpovědi (Hsu a Hsueh, 2001).
Streskopin je pouze jednou z látek strukturálně podobné rodiny peptidů, které mají podobné
účinky, a řadí se mezi CRF-podobné peptidy. Dále byly izolovány u obojživelníků sauvagine
(SVG) a u ryb urotensin I (URO). Oba vykazují 50% sekvenční identitu s CRF lidí a potkanů.
Savčí urocortin (UCN) byl izolován u lidí, potkanů, myší a ovcí. Podrobnější informace lze
nalézt v publikaci Dautzenbergera a Haugera (2002). Zjištěné skutečnosti o existenci těchto
protistresově působících látek dávají teoretickou možnost nalezení nových farmak, která by
mohla ovlivňovat stresové reakce.
Stres a paměť
Zajímavé jsou účinky stresu na paměť. Akutní stres může vést ke zlepšení paměti, zatímco
chronický stresový podnět může zhoršit paměť a kognitivní funkce (McEven a Sapolsky,
1995). Z našich vlastních pozorování na potkanech v zařízení pro pasivní vyhýbání však
víme, že tyto vztahy nejsou jednoduché a že velmi záleží na časovém vztahu mezi stresovým
podnětem a paměťovým vjemem. Imobilizační stres podaný hodinu před nebo po averzivním
stimulu vedl k úplné amnézii, zatímco podněty podané 4 hodiny před nebo po stimulu již
neovlivnily akvizici (Klenerová et al., 2002).
Velmi zajímavé jsou nálezy ukazující na překrývání aktivace neuronálních okruhů, které
reagují na stres a na návykové látky (Piazza a Le Moal, 1996; 1998; Kreek a Koob, 1998).
Návykové látky a paměť
Existuje velice rozsáhlá literatura týkající se biochemických nálezů po podání návykových
látek (změny neurotransmiterů v různých oblastech CNS). Tyto změny jsou doprovázeny
pozitivními i negativními změnami kognitivních funkcí, emocí a chování (obr. 6). Koob se
spolupracovníky shrnuli velice kompetentně procesy týkající se látkové závislosti,
dysregulace, pocitu odměny, návyku a abstinence (obr. 7). Autoři citují velice rozsáhlou
literaturu, která se týká i vlivu stresu na užívání návykových látek (Koob a Le Moal, 2001;
Koob et al., 1998).
Berke a Hyman (2000) shrnují současné poznatky o molekulárních mechanizmech paměti a
procesech při látkové závislosti, kde se významně podílí dopamin jako neuro-transmiter. U
látkové závislosti se uplatňuje neuronální adaptace (jako důsledek excesivní stimulace) a
synaptická plasticita, která umožňuje asociaci stimulů po návykových látkách se specifickým
naučeným chováním. Adaptace se uplatňuje u látkové závislosti a při syndromu z odnětí látky.
Při látkové závislosti se uplatňují mechanizmy, které se účastní při asociativním učení, při
stimulaci D1 receptorů a následné aktivaci transdukční cesty cAMP/PKA/CREB (Di Chiara,
1998; Schultz, 1998). Plasticita v odlišných neuronálních okruzích se může podílet na
různých fázích zneužívání návykových látek. Ostatními aspekty neurobiologie látkové
závislosti se zabývají Koob a Nestler (1997). Důležitým přístupem k této problematice jsou
behaviorální studie na zvířatech (Kaminský et al., 2001; Di Chiara, 1998) i testování učení a
paměti u lidí (Donovan et al., 2001).
Vztah stresu a návykových látek
Bylo referováno o tom, že jedinci vystavení působení stresu jsou náchylnější ke zneužívání
alkoholu a dalších látek nebo u nich snadněji vznikne relaps, a dokonce se stres označuje jako
„prekurzor relapsů“ drogové závislosti (Kosten et al., 1989). Podobně je tomu u opiátů, kde
stres umožňuje předvídat dlouhodobé zneužívání těchto látek (Brewer et al., 1998). Studie se
„self-administration“ návykové látky na zvířatech ukázaly, že stresory indukují relaps
v užívání heroinu, kokainu, alkoholu a nikotinu (Shaham a Stewart, 1995; Piazza a Le Moal,
1998; Stewart, 2000).
Zneužívání návykových látek je závažným problémem současnosti v celém světě (WHO,
1999); to má dalekosáhlé důsledky jak v oblasti zdravotnické, tak sociální i ekonomické. Je
proto zcela na místě, že je věnována velká pozornost této problematice jak v klinické oblasti,
tak výzkumně. Lze předpokládat, že pochopením mechanizmů vzniku, rozvoje i průběhu
látkové závislosti napomůže hledání efektivnějších cest ke zvládnutí tohoto závažného
celosvětového problému. Experimentální data ukazují na některé společné odezvy organizmu
na působení stresu a návykových látek. Některé z těchto poznatků nejsou doposud dostatečně
akceptovány. Podle NIDA je stres považován za příčinu číslo jedna při relapsu zneužívání
návykových látek, a to dokonce i pro kouření. Intenzivní výzkum probíhá v současnosti na
objasnění mechanizmů, které se účastní na těchto klinických projevech.
Posttraumatická stresová porucha
Na tomto místě si dovolujeme uvést informace z „National Institute of Drug Abuse“ (NIDA)
(www.nida.nih.gov/leshnernote.html) o posttraumatické stresové poruše (PTSD), která se
stále častěji a častěji objevuje jako příčina zneužívání návykových látek. Neuronální model
PTSD je uveden na obr. 8.
NIDA uvádí, že po teroristickém útoku na New York a Washington, D.C. bojují lidé
s důsledky emočního zásahu a ztrát na životech a pochopitelně také s nejistotou, co se bude
dít dále. Je to stresující období pro všechny, ale největší vliv má na lidi, kteří jsou náchylní
(zranitelní) k užívání návykových látek, nebo těch, kteří jsou ve stadiu léčení závislosti.
Tyto události potvrdily, že stres je jedním z velmi silných spouštěčů pro relaps u závislých na
návykových látkách, a to i po dlouhé době jejich abstinence (Steward, 2000).
Jak již bylo uvedeno výše, stres vede v mozku ke zvýšení hladin kortikotrofin uvolňujícího
hormonu (CRF), který spouští kaskádu biologických odpovědí. Tato kaskáda dějů se uplatňuje
v patofyziologii jak poruch spojených s látkovou závislostí, tak při posttraumatické stresové
poruše (PTSD) (Jacobsen et al., 2001). Uvedené děje kaskádovité stresové odpovědi lze
experimentálně navodit podáním CRF zvířatům. U myší zbavených receptoru pro CRF1 je
pozorována menší stresová odezva a chování myší vykazuje menší projevy strachu. Zajímavý
je nález, že u lidí trpících PTSD jsou chybně regulovány hladiny hormonů, a tyto změny
přetrvávají i v době pominutí vlastního stresového období. To může být jednou z příčin jejich
náklonnosti pro užívání návykových látek.
Ve studiích s běžnou populací byl celkový výskyt PTSD 7,8 %. Mezi muži s anamnézou
PTSD 34,5 % přiznalo použití návykových látek, zatímco ti bez PTSD užívali návykovou
látku pouze v polovině případů (15,1 %); pro ženy byly tyto hodnoty menší, tj. 26,9 % a 7,6
% (Kessler et al., 1995). Řada studií ukazuje, že časově PTSD předchází poruchy spojené
s užíváním návykové látky (Saxon et al., 2001; Jacobsen et al., 2001).
Řada studií se zabývá poškozením paměti u PTSD (viz Jenkins et al., 1998). Problémem při
těchto studiích je však současný velmi vysoký výskyt psychiatrických onemocnění a
především současný výskyt látkové závislosti a alkoholizmu (Dierker a Merikangas, 2001;
Donovan et al., 2001).
Téma PTSD je tak závažné, že NIDA určila studium vztahu stresu a zneužívání návykových
látek jako prioritní výzkum, který bude podporován mnoha granty. NIDA bude dále
podporovat studium úlohy CRF a receptorů pro tento hormon. Pochopitelně se budou hledat
antagonisté s blokujícími účinky CRF; takovéto látky by se mohly stát potenciálně vhodnými
prostředky pro boj s látkovou závislostí.
Podpořeno grantovým projektem IGA MZ ČR I-6627-3 a MSM 1111 0000 1.
doc. MUDr. Věra Klenerová, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze
1. lékařská fakulta, Farmakologický ústav
Albertov 4, 128 00 Praha 2
e-mail: [email protected]
Literatura
Adler LE, Olincy A, Waldo M, Harris JG, Griffith J, Stevens K et al. Schizophrenia, sensory
gating, and nicotinic receptors. Schizophr Bull 1998;24:189–202.
Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. The MAPK cascade is required
for mammalian associative learning. Nature Neurosci 1998;1:602–609.
Belanoff JK, Gross K, Yager A, Schatzberg AF. Corticosteroids and cognition. J Psychiatr Res
2001;35:127–145.
Berke JD, Hyman SE. Addiction, dopamine, and the molecular mechanisms of memory.
Neuron 2000;25:515–532.
Brewer DD, Catalano RF, Haggerty K, Gainey RR, Fleming CB: A meta-analysis
of predictors of continued drug use during and after treatment for opiate addiction. Addiction
1998;93:73–92.
Cahill L, McGaugh JL, Weinberger NM. The neurobiology of learning and memory: some
reminders to remember. Trends Neurosci 2001; 24:578–581.
Dautzenberg FM, Hauger RL. The CRF peptide family and their receptors: yet more partners
discovered. Trends Pharmacol Sci 2002; 23:71–77.
Dědina M, Klenerová V, Hynie S. Demence podmíněné degenerativními onemocněními a
farmakoterapeutické možnosti léčby Alzheimerovy choroby. Prak Lék 2001;81:678–683.
Di Chiara G. A motivational learning hypothesis of the role of mesolimbic dopamine in
compulsive drug use. J Psychopharmacol 1998;12:54–67.
Dierker LC, Merikangas KR. Familial psychiatric illness and posttraumatic stress disorder:
findings from a family study of substance abuse and anxiety disorders. J Clin Psychiatry
2001;62:715–720.
Donovan B, Padin-Rivera E, Kowaliw S. „Transcend“: initial outcomes from a posttraumatic
stress disorder/substance abuse treatment program. J Trauma Stress 2001;14:757–772.
Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT. Increased temporal cortex CREB
concentrations and antidepressant treatment in major depression. Lancet 1998;352:1754–
1755.
Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch
Gen Psychiatry 1997;54:597–606.
Elias LLK, Clark AJL. The expression of the ACTH receptor. Braz J Med Biol Res
2000;33:1245–1248.
Finkbeiner S. CREB couples neutrophin signals to survival messages. Neuron 2000;25:11–14.
Frank DA, Greenberg ME. CREB: a mediator of long-term memory from mollusks to
mammals. Cell 1994;79:5–8.
Gault J, Robinson M, Berger R, Drebing C, Logel J, Hopkins J et al. Genomic organization
and partial duplication of the human alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor gene
(CHRNA7) Genomics 1998;52:173–185.
Goeders NE. The HPA axis and cocaine reinforcement. Psy- choneuroendocrinology
2002;27:13–33.
Hatzinger M. Neuropeptides and the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system:
review of recent research strategies in depression. World J Biol Psychiatry 2000;1:105–111.
Hsu SY, Hsueh AJW. Human stresscopin and stresscopin-related peptide are selective ligands
for the corticotropin-releasing hormone receptors. Nat Med 2001;7:605–611.
Hynie S, Klenerová V. Nové pohledy na účinky cAMP včetně jeho dlouhodobých účinků a
významu při hledání nových psychofarmak. Psychiatrie 2002;6 (Suppl 3):13–18.
Chain DG, Casadio A, Schacher S, Hegde AN, Valbrun M, Yamamoto N, Goldberg AL,
Bartsch D, Kandel ER, Schwartz JH. Mechanisms for generating the autonomous cAMPdependent protein kinase reguired for long-term facilitation in Aplysia. Neuron 1999;22:147–
156.
Christensen MV, Kessing LV. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in major affective
dosirder: a review. Nord J Psychiatry 2001;55:359–369.
Jacobsen LK, Southwick MD, Kosten T. Substance use disorders in patiens with
posttraumatic stress disorder: a review of the literature. Am J Psychiatry 2001;158:1184–
1190.
Jenkins MA, Langlais PJ, Delis D, Cohen R. Learning and memory in rape victioms with
posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1998; 155:278–279.
Jenkins BD, Pullen CB, Darimont BD. Novel glucocorticoid receptor coactivator effector
mechanisms. Trends Endocrinol Metab 2001;12: 122–126.
Kaminský O, Klenerová V, Stohr J, Šída P, Hynie S. Differences in the behaviour of SpragueDawley and Lewis rats during repeated passive avoidance procedure: effect of amphetamine.
Pharmacol Res 2001; 44:117–122.
Kessler RC, Sonnega A, Bromet E, Hughes M, Nelson CB: Post- traumatic stress disorder in
the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995;52:1048–1060.
Klenerová V, Hynie S. Laureáti Nobelovy ceny za fyziologii nebo lékařství za rok 2000 –
několik poznámek o objevech týkajících se transdukčních pochodů. Čs Fyziol 2001;50:93–97.
Klenerová V, Kaminský O, Šída P, Krejčí I, Hliňák Z, Hynie S. Impaired passive avoidance
acquisition in Sprague-Dawley and Lewis rats after amphetamine and restraint stress. Beh
Brain Research 2002; in press.
Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis.
Neuropsychopharmacology 2001;24:97–127.
Koob GF, Markou A, Weiss F, Schulteis G. Opponent process and drug dependence:
neurobiological mechanisms. Semin Neurosci 1993;5: 351–358.
Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. In: Salloway S, Malloy P,
Cummings JL eds, The Neuropsychiatry of Limbic and Subcortical Disorders. Washington
DC: American Psychiatric Press 1997; 179–194.
Koob GF, Rocio M, Carrera A, Gold LH, Heyser CJ, Maldonado-Irizarry C, Markou A,
Parsons LH, Roberts AJ, Schulteis G, Stinus L, Walker JR, Weissenborn R, Weiss F.
Substance dependence as a compulsive behavior. J Psychopharmacol 1998;12:39–48.
Kosten TR, Rounsaville BJ, Kleber HD. A 2.5 year follow-up of depressions, life crises, and
treatment effects on abstinence among opioid addicts. Arch Gen Psychiatry 1986;43:733–739.
Kreek MJ, Koob G. Drug dependence. Stress and dysregulation of brain reward pathways.
Drug Alcohol Depend 1998;51:23–47.
Majewska MD. HPA axis and stimulant dependence: an enigmatic relationship.
Psychoneuroendocrinology 2002;27:5–12.
McEwan BS, Sapolsky RM. Stress and Cognitive Function. Current Opinion in Neurobiol
1995; 5: 205-216.
Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant administration increases the
expression of cAMP response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. J
Neurosci 1996;16:2365–2372.
Pacák K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stress-induced norepinephrine release in the
hypothalamic paraventricular nucleus and pituitary-adrenocortical and sympathoadrenal
activity: in vivo microdialysis studies. Front Neuroendocrinol 1995;16:89–150.
Pani L, Porcella A, Gesa GL. The role of stress in the pathophysiology of the dopamenergic
system. Mol Psychiatry 2000;5:14–21.
Piazza PV, Le Moal M. Pathophysiological basis of vulnerability to drug abuse: role of an
interaction between stress, glucocorticoids, and dopaminergic neurons. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 1996;36:359–378.
Piazza PV, Le Moal M. The role of stress in drug self-administration. Trends Pharmacol Sci
1998;19:67–74.
Sabban EL, Květňanský R. Stress-triggered activation of gene expression in
catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events. Trends Neurosci 2001;24:91–
98.
Saxon AJ, Davis TM, Sloan KL, McKnight KM, McFall ME, Kivlahan DR.
Trauma, symptoms of posttraumatic stress disorder, and associated problems
among incarcerated veterans. Psychiatric Services 2001;52:959–964.
Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 1936;138:32.
Shaham Y, Stewart J. Stress reinstates heroin-seeking in drug-free animals: an effect
mimicking heroin, not withdrawal. Psychopharmacology 1995;119:334–341.
Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neu- rophysiol 1998;80:1–27.
Silva AJ, Elgersma Y, Costa RM. Molecular and cellular mechanisms of cognitive function:
implications for psychiatric disorders. Biol Psychiatry 2000;47:200–209.
Stanford SC, Salmon P. Stress: From Synapse to Syndrome. San Diego, Academic Press.
Stewart J. Pathways to relapse: the neurobiology of drug- and stress-induced relapse to drugtaking. J Psych Neurosci 2000;25:125–136.
Thompson RF, Kim JJ. Memory systems in the brain and localization of a memory. Proc Natl
Acad Sci USA 1996;93:13438–13444.
WHO 1999. http://www.who.int/whr/1999/en/pdf/burdern.pdf Vol. 2000.