96 8. Systém odměny František Koukolík Systém

8. Systém odměny
František Koukolík
Systém odměny je fundamentální neurobiologický systém zajišťující přežití a
rozmnožování. Zneužívání jeho funkce se stalo v moderní společnosti závažným
epidemiologickým a klinickým problémem. Máme na mysli zejména závislosti na
psychoaktivních látkách.
Odměna je u zvířat definována operacionálně. Podnět je považován za odměnu,
jestliže v nějakém směru posiluje (reinforce) chování, neboli zvyšuje
pravděpodobnost nějakého druhu chování. Trest je chápán opačně – jako stimulus,
jenž chování zvířete v nějaké směru tlumí, snižuje jeho pravděpodobnost. Pro lidi
platí to samé. Lidé jsou však schopni do značné míry své akce exekutivně
kontrolovat. Nadto jsou explicitní informace o tom, co mají lidé rádi nebo neradi
zastírány subjektivními faktory i tím, co se lidé rozhodnou sdělit nebo nesdělit.
Výsledky experimentů se zvířaty i teoretické úvahy (přehled Kelley a Berridge,
2002; Schultz, 2002; Cohen a Blum, 2002; Berridge a Robinson, 2003; obr.23,
obr.24) považují systém odměny (citlivý i na „trest“) za evolučně danou dynamickou
neuronální síť jejímiž klíčovými uzly jsou jádra a projekce mesolimbokortikální
dopaminergní area tegmentalis ventralis Tsai v mozkovém kmeni, v telencefalu pak
ventrální striatum – nucleus accumbens, amygdala, některé oblasti bazálního
telencefala a prefrontální kůry.
Současné výzkumné úsilí se zaměřuje na
1. neuroanatomickou organizaci systému odměny, zejména na interakce
dopaminergní složky systému odměny s dalšími systémy nervových
přenašečů, funkční a vývojovou analýzu neuronálních obvodů a k nim
přidružených neuroendokrinních systémů jejich činnost je podkladem
apetitivně a averzivně motivovaných chování, vlastnostmi specifických
systémů, například amygdalo-striátových, které mohou zvyšovat význam
podnětů, které mají vztah k odměně
2. studium mozkových systémů jejichž činnost odpovídá za rozhodování a
behaviorální volbu, například na studium otázky, které mozkové oblasti
vyhodnocují odměnu
96
3. na výpočetní přístupy propojující behaviorální mechanismy s jejich
neurofysiologickými podklady, které se týkají posilování (reinforcement) a
prediktivních asociací
4. na zkoumání genetického a evolučního vlivu signálních molekul, hormonů a
cirkadiánních regulačních mechanismů na behaviorální a neurochemické
indikátory odměny, afektu a kognitivního fungování, zejména na vlivy
dlouhodobě měnící genovou expresi
5. na roli ventrálního striata a blízkých struktur, jejichž činnost je mediátorem
apetitivního chování (NIDA, 2002).
Systém odměny v lidském mozku
Elliot et al. (2000) vyšetřovali aktivitu lidského systému odměny (obr.23) fMR
v průběhu hry, při které byly zdravým lidem předkládány hrací karty, červené a
černé. Úkolem bylo odhadnout, která karta je „správná“, odhad sdělit tlačítkem
knoflíku. Vyšetřovaným bylo sděleno, že v 50% předložených případů bude
„správná“ červená karta, v druhých 50% karta černá. Aniž by to vyšetřovaní věděli,
byla zpětná vazba – volba „správné“ a „nesprávné“ karty pseudonáhodná bez ohledu
na to, jak vyšetřovaní volili. . „Správná“ odpověď byla odměňována finančně,
„nesprávná“ byla trestána odnětím stejné částky. V okraji obrazovky, kterou
vyšetřovaní lidé sledovali při předkládání karet, byl vidět sloupec oznamující
kumulativní stav hry. Vyšetřovaní lidé – bylo jich 9 – po skončení pokusu popisovali
subjektivní míru pocitu radosti z výhry a zklamání ze ztráty. „Úroveň odměny“ byla
v tomto experimentu chápána jako výše sloupce oznamujícího kumulativní zisk.
„Trestem“ zde byly chápány ztráty z dosažené výše odměny.
Odměna zvyšovala aktivitu středního mozku a oblasti ventrálního striata. Trest
zvyšoval aktivitu hipokampu. Růst odměny nadto aktivoval globus palidus,
anteroventrální talamus a gyrus cinguli v subgenuální oblasti. Tyto oblasti dostávají
projekce ze striatových a limbických oblastí, o nichž se předpokládá, že se svou
aktivitou podílejí na odpovědi označované jako odměna/trest (Everitt a Robins,
1992). Zmíněné striatové a limbické oblasti na oplátku promítají do prefrontálním a
premotorických oblastí. Lze tedy uvažovat o možnosti, že jejich aktivita propojuje
základní signály odměny s procesy „vyšší“ kognice a chováním. Zajímavá je aktivita
subgenuální oblasti g. cinguli. Změny této aktivity jsou součástí klinické deprese
97
(Drevets et al., 1997). Jak na růst odměny, tak na růst trestu (pokles odměny)
odpovídaly zvýšenou aktivitou nc. caudatus, insula a ventrální prefrontální kůra.
Neuronální odpovědi na odměnu a trest jsou tedy v lidském mozku disociovatelné.
Cílené akce jsou odvislé na neporušené funkci exekutivních systémů a motivaci. Jak
exekutivní systémy, tak motivace jsou vázány na činnost prefrontální kůry. Na funkci
dorzolaterální prefrontální kůry je vázána pracovní paměť, plánování a další
exekutivních funkce. Na funkci ventrální prefrontální kůry, částečně i ventromediální
prefrontální kůry je vázána motivace a citlivost vůči odměně (přehled Koukolík,
2002). Lze tedy předpokládat existenci neuronálního systému propojujícího
kognitivní funkce s motivací a citlivostí na odměnu. Tuto hypotézu testoval Pochon
et al. (2002) v souboru šesti zdravých mladých jedinců. K vyšetřování byla užita
fMR. Vyšetřovaní lidé byli podrobeni n-back testu zatěžujícímu pracovní paměť.
Rozhodovali, zda písmeno, na které se dívají, je stejné nebo rozličné od písmene,
které viděli v předchozím kroku ( což je1-back. V případě 2-back by určovali
totožnost nebo rozdílnost písmene prezentovaného před 2ma kroky, atd. Čím je n
vyšší, tím je test náročnější).
N-back test byl proveden jednak samostatně, jednak ve vazbě ve vazbě na finanční
odměnu. Čím přesnější byla odpověď, tím vyšší odměna. Bylo možné získat až 2000
francouzských franků (přibližně 285 USD).
Zátěž pracovní paměti aktivovala dorsolaterální prefrontální kůru (BA 9, 46).
Při nejnáročnější zátěži 3-back se nadto aktivovala i laterální frontopolární kůra (BA
10). Odměna aktivovala stejné oblasti, které aktivovala zátěž pracovní paměti, nadto
se aktivovala mediální polární oblasti (BA 10) bez ohledu na míru zátěže pracovní
paměti. Mediální polární kůra tedy monitoruje míru odměny spjatou s běžícím
kognitivním procesem. Rostoucí kognitivní zátěž včetně zpracovávání odměny tlumí
aktivitu ventrální prefrontální kůry BA 11/47, nadto subgenuální prefrontální kůry.
Je možné, že útlum těchto oblastí je emoční vrátkování (gating) jehož smyslem je
tlumení adverzivních emočních signálů, které by snižovaly úroveň výkonu.
Aktivitu systému odměny v průběhu signálu, který šlo nebo nešlo předpovědět,
vyšetřoval fMR u 25 zdravých lidí užitím „přirozených odměn“, ovocné šťávy a
vody, Berns et al. (2001).
Ve skeneru dostávali vyšetřovaní lidé předpověditelným nebo nepředpověditelným
0,8 ml vody nebo ovocné šťávy. Při předpověditelném způsobu podávání dostávali
vyšetřovaní obě tekutiny v rozmezí 10 vteřin alternativně. Při nepředpověditelném
98
podávání dostávali obě tekutiny náhodně, ve stejném časovém rozmezí. Každé kolo
trvalo 5 minut, užita byla dvě kola, jejich užití bylo mezi účastníky randomizováno.
Odměna aktivovala nc. accumbens a mediální orbitofrontální kůru, uzly systému
odměny, nejvíc v případě, že se nedala předpovědět. Zajímavé, že subjektivní
preference vyšetřovaných lidí neodpovídaly aktivitě systému odměny, ale aktivitě
senzoricko-motorické kůry.
V experimentu s opicemi odpovídá těmto zjištěním topograficky odlišná aktivita
prefrontální kůry úměrná volbě cíle (Matsumoto et al. 2003; Richmond et al., 2003;
obr 25.) V průběhu experimentu byla snímána aktivita neuronů laterální a mediální
prefrontální kůry v průběhu úkolu „go – nogo“. Opice se naučily na základě jednoho
nebo dalšího, odlišného zrakového podnětu dvě motorické odpovědi – vytáhnout a
vrátit joystick („go“) a držet joystick („nogo“). Tón oznamoval, zda byla akce
provedena správně nebo nesprávně. Odměnou za správný výkon byla ovocná šťáva.
Opice mohly volit akci nebo ne-akci na základě očekávané odměny. Po prezentaci
podnětu, přitom před aktivací motorické kůry a motorickou akcí, se aktivoval značný
počet neuronů mediální prefrontální kůry pouze při určitém typu kombinace podnětu,
akce a odměny.
Literatura
Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, et al. Predictability modulates human brain
response to reward. J Neurosci 2001;21:2793-2798
Berridge KC, Robinson TE. Parsing reward. Trends Neurosci 2003;26:507-513
Cohen JD, Blum KI. Reward and decision. Neuron 2002:36:193-198
Drevets WC, Price JL, Simpson Jr, et al. Subgenual prefrontal abnormalities in
mood disorders. Nature 1997;386:824-827
Elliot R, Friston KJ, Dolan, RJ. Dissociable neural responses in human reward
systems. J Neurosci 2000;20:6159-6165
Everitt BJ, Robbins TW: Amygdala – ventral striatum interactions and reward
related processes. In: Aggleton JP (ed) : The amygdala. Wiley, New York, 1992
Kelley AE, Berridge KC. The neuroscience of natural rewards: relevance to addictive
drugs. J Neurosci 2002;22:3306-3311
99
Koukolík F. Lidský mozek. Funkční systémy. Norma a poruchy. 2. aktualizované a
rozšířené vydání. Portál, Praha 2002
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K. Neuronal correlates of goal-based motor
selection in the prefrontal cortex. Science 2003;301:229-232
NIDA (The National Institute on Drug Abuse). Reward and decision making:
opportunities and future decision. Sponsor´s foreword. Neuron 2002;36:189-192
(www.drugabuse.gov)
Pochon JB, Levy R, Fossati P, et al. The neural system that bridges reward and
cognition in humans: an fMRI study. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:5669-5674
Richmond B, Liu Z, Shidara M. Predicting future rewards. Science 2003;301:179180
Schultz W. Getting formal with dopamine and reward. Neuron 2002;36:241-263
9. Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek
Klíčové otázky zneužívání psychoaktivních látek zní:
1. Proč někteří lidé přejdou od příležitostného k nutkavému užívání ?
2. Proč je pro chemicky závislé lidi tak obtížné s tímto užíváním přestat?
9.1. Neurobiologie
František Koukolík
Považuje se za prokázané, že psychoaktivní látky „usurpují“ systém odměny: část
dopaminového systému vystupující ze s. nigra a area tegmentalis ventralis Tsai
směřující a nc. accumbens (Nacc) a striatu, stejně jako glutamátové vstupy
z prefrontální kůry, amygdaly a hipokampu, jimž se souhrnně říká NAcc obvod
(NAcc-related circuitry, přehled Robinson a Berridge, 2003). Přirozenými,
evolučně danými podněty pro činnost tohoto obvodu jsou například vzduch, voda,
potrava, sexuální partner, bezpečí. Chemické látky vyvolávající závislost tento
systém nejen aktivují, často výrazněji než přirozené podněty, mění i jeho činnost na
molekulární, buněčné i systémové úrovni. Právě této množina proměn se považuje
za klíč k přechodu od příležitostného užívání, resp. zneužívání k závislosti.
100
Vznik závislosti na psychoaktivních látkách vysvětlují čtyři skupiny teorií:
1. Teorie oponentního procesu
Teorie oponentního procesu (Solomon, 1977) je psychologická podoba teorie,
podle níž lidé začnou užívat drogy, protože jim to dává slast, opakované užívání
drogy vede v důsledku homeostatické neuroadaptace k toleranci a závislosti,
jakmile se droga užívat přestane, projeví se nepříjemné příznaky z odnětí. Závislí
lidé začnou drogu užívat nutkavě hlavně proto, aby se vyhnuli nepříjemný
příznakům z odnětí. Teorie oponentního procesu má zato, že droga zpočátku
aktivuje systém odměny způsobem závislým na dávce, což se nazývá a-proces.
Systém odměny homeostaticky spustí negativní, oponentní b-proces. Sloučení a
procesu a b-procesu vyústí do výsledně příjemného A-stavu, který daný jedinec
prožívá, jestliže je a-proces převyšuje b-proces, a nepříjemného B-stavu, pakliže je
tomu opačně. Oba procesy mají dynamiku. Příjemný A stav zpočátku převyšuje
nepříjemný B stav, při opakovaném užívání drogy narůstá mohutnost a délka trvání
nepříjemného B stavu. Dlouhodobá abstinence teoreticky tlumí b-proces, jakmile se
b-proces vrátí k normě, přestává být jedinec závislý.
Neuronální podoba této teorie (Koob a Le Moal, 1997, 2001) má zato, že a-proces
odpovídá aktivaci mesolimbického dopaminergního systému jehož projekce směřují
do nc. accumbens a amygdaly, kteréžto projekce mají zprostředkovat „akutní
zpětnovazebně posilující (reinforcing) efekt drogy“. Opakované užití drogy indukuje
toleranci, resp. tlumí aktivitu mesolimbického systému. Tím se snižuje míra Astavu. Jakmile se droga přestane užívat, klesá dopaminergní a serotoninergní
transmise přinejmenším na několik dní pod normální stav, výsledkem je nepříjemný
B-stav. Opakované užívání drogy spouští nadto další b-procesy prostřednictvím
hypotalamo-hypofysárně-nadledvinové osy.
Proti této teorii svědčí, že odnětí drogy může být menší motivací k dalšímu užívání
drogy, než se často má zato – svědčí pro to výsledky experimentů. Kromě toho
chemicky závislí lidé si drogy berou i tehdy, nemají-li žádné příznaky z odnětí
(přehled Robinson a Berridge, 2003).
2. Teorie odchylného učení
vychází z poznání, že se systém NAcc podílí na učení odměně. Podněty, které
předpovídají odměnu, tento systém výrazně aktivují, někdy výrazněji než odměna
101
samotná. Teorie předpokládá, že drogy jsou příčinou odchylného učení. Je méně
pravděpodobné, že by se jednalo o explicitní, deklarativní učení (přehled Koukolík,
2002). Předpokládá se patologicky silné implicitní učení – nevědomé učení podnětodpověď (S-R) nebo podnět-podnět (S-S). Vývoj od příležitostného užívání
k závislosti se podle této teorie podobá vývoji procedurální paměti, kdy se nejprve
vědomě něčemu učíme, například zavazování tkaniček u boty, později jde o
automatickou, nevědomou akci. Teorie odchylného učení však nevysvětluje
nutkavou povahu závislosti. Implicitní paměť se od motivačních kompulzí odlišuje.
(Robinson a Berridge, 2003).
3. Teorie sensitizace vůči podnětu (incentive-senzitization theory)
má zato, že užívání drogy je příčinou dlouhodobé nebo trvalé hypersensitivity
systému NAcc na její účinky. Důsledkem je patologická touha („wanting“) po droze.
Může ji probudit i tak malá dávka drogy, že je fysiologicky bez efektu. Implicitní
touha po droze se podobá nevědomé percepci, například při blindsight (doslovně
vidění slepých), kdy vyšetřovaní lidé odpovídají fysiologickými změnami na
zrakové podněty podané do slepé části zorného pole, přičemž tyto podněty vědomě
nerozlišují. Hédonické „mám to rád“ („liking“) se od patologické touhy po droze
psychologicky odlišuje, mediátorem je v tomto případě opioidní transmise v NAcc.
Behaviorální senzitizaci doprovází míra, s níž roste uvolňování dopaminu v NAcc.
Dopaminové D1 receptory se stanou hypersenzitivní. Kromě dopaminu se zde
z neokortikálních, amygdalárních a hipokampálních projekcí uvolňuje i glutamát,
v důsledku senzitizace je zde změněna nejen glutámátová transmise, ale i transmise
serotoninová, noradrenalinová, GABA, acetylcholinová i opiodní. Neuronům NAcc
a neuronům prefrontální kůry se mění délka i větvení dendritů, denzita a
pravděpodobně i počet dendritických spin.
Účinek drog je modulován kontextem, v němž se užívají. Například amfetamin a
kokain zvýší v některých neuronálních skupinách expresi genů c-fos a arc. Exprese
je zde vyšší, jestliže se droga experimentálním zvířatům podává v novém prostředí
než by byla při podání v domácí kleci. Podobají se tomu klinické zkušenosti
s americkými veterány vietnamské války. Veteráni, kteří užívali heroin ve
Vietnamu, se podstatně snadněji v domácím prostředí zbavovali závislosti než
jedinci, u nichž se závislost vyvinula v domácím prostředí (Leshner, 1997).
102
4. Teorie rozhodování a ztráty inhibiční kontroly
Chování drogově závislých lidí bývá iracionální. Droga už jim nedává slast
(„liking“), čehož si jsou vědomi, nicméně ji nutkavě chtějí a opatřují si ji
(„wanting“). Stává se, že takto závislí lidé si drogu opatřují se stejnou naléhavostí,
s jakou si ji opatřují závislí lidé, jimž droga slast propůjčuje (Fischman a Foltin,
1992). Potřeba mít drogu převýší racionální a plodné životní cíle, například nutnost
abstinovat. Výsledkem je relaps. Řada autorů dokládá, že důvodem může být
porucha řídících funkcí čelních laloků, zejména rozhodování, odhadu budoucích
důsledků. U lidech závislých na kokain a amfetaminu byly popsány trvalé změny
v perfúzi čelních laloků a utilizaci glukózy. U lidí užívajících větší počet drog se
dokládá zmenšený objem prefrontální kůry. U některých závislých jedinců se
objevují poruchy podobné těm, které se popisují i lidí s poruchou řídících funkcí
čelních laloků, například poruchu rozhodování doprovázející lézi orbitofrontální
kůry a frontostriátových systémů (přehled Robinson a Berridge, 2002; Koukolík,
2002; Bolla et al., 1998).
Závislost na psychoaktivních látkách jako syndrom I-RISA
Goldstein a Volkow (2002) v přehledné studii definovali závislost na
psychoaktivních látkách jako syndrom I-RISA – Impaired Response Inhibition and
Salience Attribution, což je možné přeložit jako syndrom poškozeného tlumení
odpovědi a přisuzování významu. Syndrom zahrnuje čtyři typy chování, které jsou
propojeny positivní zpětnou vazbou (obr.26).
Důsledkem intoxikace drogou je růst extracelulární koncentrace dopaminu
v limbických oblastech mozku, zejména v nc. accumbens a v čelní kůře.
Touha po droze je výsledek naučené odpovědi, která váže drogu a její prostředí s
příjemným, někdy krajně příjemným prožitkem. Neuroanatomickým podkladem
konsolidace této paměťové stopy je činnost amygdaly, hipokampu, podílí se aktivita
talamo-orbitofrontálního obvodu a přední části cingulární kůry včetně jejího
zapojení.
Nutkavé užívání drogy se objevuje u závislých i v případě, že droga již žádné
potěšení nepřináší a její užívání je spjato s nepříznivými tělesnými důsledky. Ztráta
kontroly a „tahy“ jsou spjaty s odchylnou aktivitou dopaminového, serotoninového i
103
glutamátového systému, pravděpodobně odpovídají aktivaci talamoorbitofrontálních obvodů a systému přední cingulární kůry.
Syndrom odnětí se projevuje dysforií, anhedonií, podrážděností a pravděpodobně
přispívá k relapsu. Předpokládá se odchylná funkce frontálních obvodů , systému
dopaminového, serotoninového včetně faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).
Autoři pojmu I-RISA syndrom kladou důraz na odchylnou funkci frontální kůry.
V průběhu účinku jedné dávky kokainu, morfinu a alkoholu klesá krevní průtok
mozkem a utilizace glukózy v řadě mozkových oblastí včetně frontální kůry. Naproti
tomu intoxikace marihuanou je spjata u lidí, kteří ji zneužívají, s vyšší mírou
utilizace glukózy v prefrontální a orbitofrontální kůře jakož i ve striatu. U lidí, kteří
užívají marihuanu příležitostně, tento efekt patrný není.
Krátkodobé užívání nikotinu, marihuany a alkoholu zvyšuje krevní průtok
v prefrontální kůře. Aktivace pravostranné prefrontální kůry v průběhu intoxikace
alkoholem koreluje euforii, v průběhu intoxikace marihuanou koreluje subjektivní
pocit intoxikace. Naproti tomu užití kokainu krevní průtok těchto oblastí mozku
snižuje, patrně v důsledku jeho vasokonstrikčního efektu.
Mapování fMR měřící BOLD odpověď (blood-oxygenation-level-dependent) zjistilo
zvýšenou aktivaci prefrontální a přední cingulární kůry v průběhu intoxikace
kokainem. K podobnému závěru dospělo vyšetřování důsledků užití nikotinu spjaté
se subjektivním pocitem „aktivace“.
Prefrontální a přední cingulární kůru tedy užití zmíněných psychoaktivních látek
aktivuje. Nejzajímavější se zdá aktivace u lidí závislých na marihuaně na rozdíl od
jejích příležitostných uživatelů, kteří závislí nejsou.
Předpokládá se, že u závislých lidí aktivuje prefrontální a přední cingulární kůru
touha po droze (craving) – prokázalo to vyšetřování lidí závislých na kokainu
v průběhu prezentace videozáznamu zobrazujícího podněty, které měly ke kokainu
vztah. Podobný efekt u lidí, kteří kokain nezneužívají, patrný není. Z toho plyne, že
pro fenomen touhy po droze je nutná předchozí zkušenost. Toužení po droze je
spjato s aktivací amygdaly. Jakmile si lidé zneužívající kokain vybavují a popisují,
jak si připravovali drogu, objevuje se aktivace orbitofrontální kůry.
Za sedm dní po užití poslední dávky se u lidí zneužívajících kokain se objevuje
v rámci syndromu odnětí vyšší metabolický obrat glukózy v orbitofrontální kůře a
ve striatu než je tomu u lidí zdravých. Ve druhém až šestém týdnu po podání
104
poslední dávky se u pacientů ve zmíněných oblastech objevuje pokles metabolismu
glukózy jenž je nejnápadnější v čelních lalocích.
K podobným výsledkům dospělo vyšetřování lidí závislých na alkoholu. Po odnětí
trvajícím střední dobu 11 dnů se u jinak zdravých lidí závislých na alkoholu objevily
odchylky metabolismu glukózy v řadě mozkových oblastí včetně čelní mozkové
kůry. Důsledkem delšího odnětí bylo snížení metabolického obratu glukózy ve
striatu. Odnětí alkoholu na dobu 1- 4 týdny doložilo u alkoholiků sníženou citlivost
na snížení metabolického obrazu podmíněného lorazepamem, benzodiazepinem
facilitujícím GABA aktivitu striato-talamo-orbitofrontálního obvodu, delší odnětí
pak doložilo tento efekt v orbitofrontální kůře. U alkoholiků se rovněž dokládá
snížená sensitivita striato-talamo-orbitofrontální kůry na vliv serotoninového
agonisty m-chlorofenylpiperazinu. U alkoholiků, lidí závislých na kokainu nebo
metamfetaminu se po několikatýdenní abstinenci objevuje ve striatu snížená
vazebná schopnost dopaminových D2 receptorů ( P1).
Souhrnný model I-RISA syndromu závislosti na psychoaktivních látkách je na obr.
27.
Patologické hráčství
Patologické hráčství se řadí do rámce poruch kontroly impulzů (DSM IV-R).
Potenza et al. (2003) vystavili 10 mužů a 11 kontrolních jedinců videozáznamům se
šťastným, smutným a hráčským obsahem. Mozková aktivita vyšetřovaných
v průběhu sledování záznamu byla vyšetřována fMR. Významné rozdíly byly
zjištěny u patologických hráčů v počáteční fázi sledování hráčského scénáře.
V porovnání s kontrolními jedinci se projevil pokles aktivity frontální a
orbitofrontální kůry, nc. caudatus, putamen a talamu. V průběhu sledování
hráčského scénáře se u hráčů objevovaly proměny regionální aktivity. Například
v průběhu sledování nejprovokativnějších hráčských podnětů rostla aktivita
ventrální rostrální cingulární kůry. Při sledování smutných a šťastných scénářů se
mezi skupinami rovněž projevovaly rozdíly – byly však odlišné od změn
odpovídajících sledování hráčského scénáře.
V následné studii vystavil Potenza et al. (2003) vyšel z hypotézy patologického
hráčství jako poruchy kontroly impulzů. Vystavil 13 patologických hráčů a 11
kontrolních jedinců modifikovanému Stroopovu testu. V průběhu testu vyšetřovaní
105
sledují vnitřně odpovídající (kongruentní) a vnitřně neodpovídající (inkongruentní)
podněty. Příkladem prvního podnětu je slovo zelená vytištěné zelenou barvou,
příkladem druhého je slovo zelená vytištěné červenou barvou. Lidé s poruchou
kontroly impulzů mají sklon přečíst slovo zelená vytištěné červenou barvou jako
„červená“. Aktivita mozku hráčů a kontrolních jedinců byla sledována fMR.
V porovnání s kontrolním jedinci se v případě vnitřně neodpovídajících podnětů u
patologických hráčů objevil pokles aktivita levostranné ventromediální prefrontální
kůry. V ostatních oblastech mozku jejichž aktivita odpovídá zátěži dané Stroopovým
testem, například v dorzální přední cingulární kůře a dorsolaterální frontální kůře
byla aktivita u patologických hráčů a kontrolních jedinců podobná.
Koep et al. (1998) sledovali uvolňování endogenního dopaminu v průběhu videohry
PET. Hrou byl pohyb tanku řízeného počítačovou myší bojištěm. Míře
uvolňovaného endogenního dopaminu odpovídá míra vazby radioaktivně značeného
raclopridu na dopaminové D2 receptory. Tato vazba byla v průběhu vzrušující
„tankové“ videohry ve striatu 8 vyšetřovaných mužů v porovnání s bazální úrovní
vazby podstatně snížena, což odpovídá zvýšenému uvolňování a vazbě dopaminu na
uvedených receptorech.
Geny a závislost na psychoaktivních látkách
Pravděpodobně žádný současný účastník debaty o vztahu dědičnosti a prostředí,
která se táhne od Aristotelových dob, již o vlivu genů na individuální rozdíly
chování nepochybuje. Vztah genů a prostředí je komplexní. Geny řídí tvorbu
proteinů prostřednictvím RNA. V průběhu transkripce RNA se netriviálním
způsobem přepisují exony, kódující sekvence genů. Některé geny mohou
splicingem kódovat více než jednu variantu RNA a tedy více než jeden protein.
Buněčná jádra sice obsahují všechny geny, nicméně jen některé geny se exprimují,
nadto se exprimují jen v některých vývojových fázích. Exprese může být rozdílná
v různých oblastech mozku.
Znaky chování (behavioral traits) jsou komplexní. Obvykle jsou výsledkem účinku
většího počtu genů – vliv jednotlivého genu na rozptyl vlastnosti fenotypu, v tomto
případě chování, je malý. Pro statistickou interakci jednotlivých genových efektů se
užívá pojem epistáza. A naopak: existuje pleiotropie, kdy jeden gen ovlivňuje větší
počet znaků chování. Nadto mohou být konečné výsledky genových „akcí“
106
v různých prostředích různé. Proto je při výkladu všech geneticky zaměřených studií
je dobré mít na mysli tyto jednoduché skutečnosti.
Klasickými výzkumnými prostředky lidských genetických klinických studií jsou
vyšetřování jednovaječných dvojčat vychovávaných společně a odděleně,
dvouvaječných dvojčat a adoptivních dětí.
Novější genetické studie prokazují komorbiditu pro zneužívání alkoholu a depresi,
komorbiditu pro zneužívání alkoholu a dalších drog. Geneticky vysoká je
komorbidita pro závislost na alkoholu a kouření. Každé z těchto onemocnění je
geneticky ovlivněno i jednotlivě (přehled Crabbe, 2002).
Jedinci s positivní rodinnou anamnézou závislosti na alkoholu, jsou v porovnání
s lidmi, kteří tuto anamnézu nemají, odolnější vůči akutním vlivům alkoholu.
Rodinná anamnéza závislosti na alkoholu byla prediktorem vzniku závislosti na
alkoholu po 8 letech od začátku sledování kohorty mladých mužů (Schuckit, 1999).
Problémem velkého počtu genetických studií určujících kandidátské geny nebo
markery ( Foroud et al., 2000; Loh et al., 2000) je „slabý vliv“ specifických genů.
Poměrně časté jsou falešně positivní asociace vznikající tím, že populace, které
vypadají geneticky dosti jednotně, mají vysoký rozptyl genových frekvencí
v asociované oblasti (Gelernter, 1999). Může být obtížné vyhnout se stratifikaci,
situaci při níž se vyšetřovaná a kontrolní skupina volí ze dvou geneticky odlišných
populací. Tyto rozdíly je však možné zmírňovat porovnáním frekvence markerů
mezi příbuznými v jednotlivých rodinných skupinách (Long a Langley, 1999).
9.2. Klinický obraz a terapie
Lucie Motlová
Mezi psychoaktivní látky, jimž psychiatrie věnuje pozornost především, patří
alkohol, opioidy, kanabinoidy, sedativa a hypnotika, kokain, jiná stimulancia včetně
kofeinu, tabák a organická rozpouštědla. Užití psychoaktivních látek může vést
k řadě klinických syndromů. Psychiatrická klasifikace rozlišuje akutní intoxikaci,
škodlivé užívání, závislost, odvykací stav, psychotickou poruchu, psychotickou
poruchu reziduální nebo s pozdním začátkem, demenci, amnestickou poruchu,
poruchu osobnosti nebo chování a poruchu nálady.
107
O rozsahu problému vypovídají epidemiologická data:
asi 60% příslušníků vzorku americké populace užije nezákonnou psychoaktivní látku
alespoň jednou v životě. Po vyloučení marijuany je v této populaci celoživotní
prevalence užití nezákonné drogy 32% (Johnston et al, 2001). Vezme-li se v úvahu
alkohol, stoupne podíl populace vystavené riziku chemické závislosti na 90%. Jen
zlomek ohrožené populace se však stane chemicky závislými jedinci. I v případě
vysoce adiktivní látky, kterou je kokain, se závislými v průběhu prvních deseti let
uplynuvších od prvního užití stává 15-16% jedinců (Wagner a Anthony, 2002).
Užívání psychoaktivních látek tedy nemusí nutně znamenat závislost.
Syndrom závislosti
Závislost na psychoaktivních látkách je definována jako syndrom, který se projevuje
preferenčním užíváním určité psychoaktivní látky nebo skupiny látek na úkor jiných
způsobů chování do té doby ceněných. Pojem „syndrom“ v této souvislosti znamená,
že jde o skupinu příznaků, přičemž ne vždy všechny příznaky musí nutně být
přítomny s tou samou intenzitou. Mezi rekurentním užíváním drog, při němž ještě
nejde o závislost, a drogovou závislostí, nejde určit ostrou hranici. Klasifikace
DSM-IV i MKN 10 vycházela při formulaci kritérií syndromu závislosti z
biopsychosociálního modelu. Pozorovatelný klinický syndrom je v tomto modelu
modifikován faktory genetickými, psychologickými, sociologickými i
farmakologickými. Kritika tohoto modelu poukazuje na straně jedné na to, že je
v něm příliš velká váha dávána biologickým faktorům a příliš málo prostoru pro
lidskou vůli a zodpovědnost, obviňuje jej z medikalizace deviantního chování a
z tvorby univerzální exkulpace pro všechny ty, kteří nejsou schopni splnit
společenská očekávání. Jiní kritizují ten samý biopsychosociální model naopak za to,
že nedává dostatečnou váhu myšlence drogové závislosti jako specifické primární
„biologické“ poruše a skutečnosti, že ti, u nichž se nemoc rozvine, nemají žádnou
kontrolu nad užíváním substancí, přičemž podstatným projevem poruchy je
odmítnutí přítomnosti problému. Diagnostická kritéria pro syndrom závislosti jsou
uvedena v tabulce 1.
O rozsahu problému vypovídají výsledky epidemiologických studií. Průzkum v USA
zjistil, že 16,7% populace USA starší 18 let splňovala kritéria diagnózy buď
nadměrného užívání nebo závislosti na některé substanci, přičemž 13,8% splňovalo
108
kritéria pro poruchu v souvislosti s užíváním alkoholu a 6,2% pro nadužívání nebo
závislost na jiných drogách, než je alkohol a tabák (ECA). Epidemiologická šetření
prováděná pravidelně od poloviny 90. let v České republice potvrzují vysoký výskyt
zdravotně rizikových forem pití alkoholu mezi dospívajícími a nárůst užívání
ilegálních drog. Léčba závislostí reprezentuje 20-25% veškeré psychiatrické léčby
(Csémy, Brožová, Dvořáková, 2005).
Tabulka 1. Diagnostická kritéria pro syndrom závislosti (podle MKN-10)
A. Po dobu alespoň jednoho měsíce nebo opakovaně v kratších obdobích
v průběhu dvanácti měsíců, by se měly vyskytovat společně tři nebo více
z následujících projevů:
1. silná touha nebo pocit nutkání získat látku
2. zhoršená schopnost sebeovládání ve vztahu k užívané látce, týkající se
začátku užívání, jeho trvání nebo velikosti dávek a projevující se častým
užíváním látky ve velkých množstvích nebo po období delší než bylo
původně zamýšleno, nebo neustálou touhou nebo neúspěšnými pokusy
redukovat nebo regulovat užívání látky
3. patofyziologické projevy odvykacího stavu, jestliže je užívání látky
redukováno nebo je látka vysazena, průkazné jako charakteristický odvykací
syndrom od látky nebo užíváním stejné látky (nebo blízce příbuzné) za
účelem oslabení odvykacích příznaků nebo vyhnutí se těmto příznakům
4. průkaz tolerance k účinku látky, kdy k dosažení intoxikace nebo žádoucícho
účinku je zapotřebí prokazatelně většího množství, nebo zřetelně snížený
účinek při trvalém užívání stejného množství látky
5. zaujetí užíváním látky, projevující se opuštěním nebo zredukováním jiných
důležitých zálib nebo zájmů v důsledku užívání látky nebo je většina času
věnována činnostem nezbytným k obstarávání, užívání nebo zotavování se
z účinků látky
6. trvalé užívání látky navzdory jasnému důkazu škodlivých následků jak
vyplývá z trvalého užívání i v době, kdy si jedinec je vědom (nebo lze
očekávat, že si je vědom), charakteru a rozsahu poškození
Alkohol
109
Alkoholismus je relativně častá komplexní psychiatrická porucha, která má vysokou
heritabilitu (50-60%). Celoživotní prevalence alkoholové závislosti v USA je 20% u
mužů a 8% u žen (Enoch, 2003). Ženy se však dopracují k závislosti dříve než muži,
střední doba od prvního drinku je u žen 3,0 roky, zatímco u mužů 3,6 roku (Walter et
al., 2003).
Konzumace alkoholu patří mezi rizikové faktory chování, které lze modifikovat.
V roce 2000 byl alkohol zodpovědný za 85 000 úmrtí (3,5% všech úmrtí) v USA, což
představuje v žebříčku příčin třetí místo, hned za tabákem (435 000 úmrtí, 18,1%) a
špatnými stravovacími návyky a tělesnou inaktivitou (400 000 úmrtí, 16,6%)
(Mokdad et al., 2004).
Alkohol je potvrzený teratogen. Celosvětová incidence fetálního alkoholového
syndromu (FAS), což je skupina tělesných a mentálních defektů patrných při
narození, se vyskytuje u 1-3 případů na 1000 živých porodů Konzumace alkoholu
během těhotenství může definitivně poškodit plod, přičemž není jasné, jaké (a zda
vůbec nějaké) množství alkoholu může být konzumováno, aniž by hrozilo nebezpečí,
přičemž přesný fyziologický mechanismus, který činí alkohol pro plod
nebezpečným, nebyl identifikován (Eustace et al., 2002).
Diagnóza závislosti na alkoholu se kromě rozhovoru s pacientem opírá o tělesné
vyšetření a laboratorní vyšetření, dále se používají screeningové instrumenty jako je
například Test identifikující užívání alkoholu (Alcohol use Disorders Identification
Test, AUDIT) nebo Krátký michiganský test na screening alkoholismu (Brief
Michigan Alcoholism Screening test) (Montalto a Bean, 2003) a CAGE dotazník
(Cut, Annoyed, Guilt a Eye opener)(tabulka 2), které pomohou podezření na
alkoholovou závislost potvrdit.
Tabulka 2. Dotazník CAGE (podle Nešpor a Csémy, 1996)
1. Měl jste někdy pocit, že byste měl pití omezit?
2. Vadilo vám, že lidé vaše pití kritizovali?
3. Měl jste někdy kvůli pití pocity viny?
4. Stalo se vám někdy, že jste e hned po ránu napil, abyste se uklidnil
nebo zbavil kocoviny?
110
3 nebo 4 kladné odpovědi znamenají s velkou mírou pravděpodobnosti závislost na
alkoholu, 2 kladné odpovědi podezření na ni a i jedna kladná odpověď je důvodem
k důkladnějšímu vyšetření.
Nejjednodušším potvrzením podezření na problematické užívání alkoholu je detekce
ethanolu v tělesných tekutinách nebo dechu, ale jelikož se alkohol rychle z těla
eliminuje, lze tuto metodu použít jen pro zjištění velmi nedávného pití. Citlivější
metodou je měření 5-hydroxytryptopholu nebo ethyl glucuronidu v moči, protože se
v porovnání s ethanolem vylučují déle. Jaterní testy (GGT, AST a ALT v séru) a
průměrný objem erytrocytů (MCV) patří ke standardním diagnostickým nástrojům
při posuzování chronického abusu alkoholu. Hlavní nevýhodou těchto metod je
nízká senzitivita pro nedávné nadměrné pití a malá specificita pro alkohol – jde o
testy, jejichž zvýšení může mít i jiné příčiny. Specifičtějším markerem nadměrné
konzumace alkoholu je carbohydrate-specific transferrin (CDT), který vypovídá o
změnách v karbohydrátovém složení sérového transferinu. Je to test vhodný k
monitorování abstinence během ambulantní léčby. Tyto testy mohou sloužit k časné
identifikaci rizikového a škodlivého pití a mohou pomáhat monitorovat abstinenci a
relaps během ambulantní léčby (Helande, 2003).
GGT se považuje za marker oxidativního stresu spjatého s metabolismem ethanolu.
Markery jsou s větší pravděpodobností zvýšeny u jedinců starších 30 let a u
pravidelných pijáků s dlouhou historií pití. Při interpretaci jaterních testů je však
třeba brát v úvahu zvýšenou prevalenci obezity a hepatitidy C (Conigrave et al.
2003).
Léčba
Přestože je alkoholová závislost jednou z nejčastějších nemocí západního světa,
méně než 5% pacientů je adekvátně léčeno. Každým rokem je přibližně 30%
pacientů závislých na alkoholu přijímáno do všeobecných nemocnic, většinou pro
léčbu tělesných nemocí spjatých s abusem alkoholu – přičemž alkoholová závislost
jako taková je často nediagnostikovaná nebo ignorovaná. Terapeutický nihilismus
není na místě, neboť při dostupné adekvátní léčbě je frekvence relapsu pouze 50%
(ve studiích sledující pacienty po dobu 2 let) (Heinz et al., 2003).
Krátké intervence zahrnují kombinace technik jako je motivační rozhovor, zpětná
vazba ohledně pravděpodobných negativních důsledků pokračujícího pití,
111
sebemonitorování pití, tvorbu kontraktu o budoucím pití, poskytnutí strategií s cílem
omezit pití a pravidelné kontroly. Většina lékařů se snaží odradit pacienta od pití
připomenutím život ohrožujících komplikací, k nimž alkohol vede. Většina těchto
technik zahrnuje radu, poradenství s edukačními elementy, případně poskytnutí
příruček nebo jinou formu psané informace. (Emmen, et al. 2004).
Farmakoterapie alkoholové závislosti zahrnuje acamprosat a naltrexon. Acamprosat
(calcium bis-acetylhomotaurin) je představitelem nové generace antialkoholik, tzv.
antidipsotropních (anticravingových) léků, potlačujících chuť na alkohol. V
klinických studiích s asi 3 500 alkoholiky léčenými 3-12 měsíců byl acamprosat
signifikantně účinnější než placebo podle počtu abstinujících, celkovém počtu dnů
bez alkoholu, počtu dnů do prvého napití se a podle aktivity GMT. Antidipsotropní
účinek acamprosatu byl středně výrazný a snášenlivost velmi dobrá. Jeho předností
je minimální riziko interakcí s jinými léky včetně alkoholu, benzodiazepinů,
disulfiramu a lithia (Švestka, 2000).
Účinek se vysvětluje jeho antagonismem na N-methyl-D-aspartate (NMDA)
receptoru. Za normálních fyziologických podmínek acamprosat augmentuje funkci
NDMA receptoru, ale v případě hyperaktivity tohoto receptoru spuštěné abusem
alkoholu a odvykacím stavem jej inhibuje.Uvádí se, že má neuroprotektivní účinky
(Spanagel a Mann, 2003).
Naltrexon snižuje touhu po alkoholu a v případě porušení abstinence během léčby
naltrexonem je pro pacienta snazší recidivu zastavit (Nešpor a Csémy, 1996).
Naltrexon je potentní antagonista opioidových receptorů, blokuje efekt endogenních
opioidů, které se zmnožují po požití alkoholu. Podává se perorálně v dávce 25 mg po
dobu 1-2 dní a poté se zvyšuje na standardní dávku 50mg denně. Je vcelku dobře
tolerován, oproti placebu se více vyskytovaly nespecifické a systémové symptomy
jako jsou bolesti hlavy, zad, příznaky podobné chřipce, nausea a nechutenství.
Kontraindikován je u pacientů na dlouhodobé terapii opiátovými analgetiky pro
chronickou bolest zad nebo závislosti na heroinu.
V kontrolovaných studiích byl naltrexon oproti placebu významně účinnější
v několika parametrech včetně doby do prvního drinku, doby do první epizody
těžkého pití, délky kumulativní abstinence a počtu konzumovaných drinků (Graham,
2002). Optimálně má léčba trvat déle než 3 měsíce. 6 měsíců po ukončení léčby se
však výhody vytratily. Současná data neukazují, že by naltrexon byl lepší než
acamprosat nebo horší než disulfiram. Současně s podávním naltrexonu je třeba
112
použít psychosociální intervence. Jak v léčených tak v kontrolních skupinách se však
zjišťuje vysoká míra přerušování terapie (Srisurapanont a Jarusuraisin, 2002).
Disulfiram inhibuje acetaldehyddehydrogenasu. Současná konzumace alkoholu vede
k tvorbě acetaldehydu což vyvolá distresující symptomy (návaly zarudnutí, synkopy,
nauseu, vomitus a průjem).
V léčbě se uplatňují i léky ovlivňující serotoninergní transmisi. SSRI připadají
v úvahu u alkoholiků s pozdním začátkem nemoci a u alkoholismu komplikovaného
komorbidní velkou depresivní poruchou. Buspiron, parciální 5-HT1A agonista, se
může uplatnit u alkoholismu s komorbidní úzkostnou poruchou. Ritanserin, 5-HT2
antagonista není v léčbě alkoholismu ve farmakologicky relevantních klinických
dávkách účinný. Ondansetron, 5-HT3 antagonista je účinnou a slibnou medikací pro
alkoholismus s časným začátkem (Johnson, 2003).
Cannabis
Podle průzkumu z roku 1999 35% mladých Čechů a 19% mladých Slováků uvádí, že
někdy během života užilo marihuanu (Csemy et al., 2002). Marihuana je nejčastěji
užívanou nezákonnou drogou v USA (Anthony et al., 1994). Celonárodní průzkum
z roku 2000 (National Household Survey on Drug Abuse) naznačuje, že více než
32,2% Američanů starších 12 let zkusilo marihuanu alespoň jednou ve svém životě a
téměř 8,3% užilo marihuanu v předchozím roce (McRae et al., 2003). Odhaduje se,
že asi 10% jedinců, kteří někdy užijí marihuanu, se stane denními uživateli.
Celoživotní prevalence závislosti na marihuaně je odhadovaná na 4% populace, což
je nejvyšší míra závislosti ze všech nezákonných drog.
Aktivní složkou rostliny Cannabis sativa je ∆ 9 tetrahydrocannabinol (∆9-THC). U
lidí vede k euforii, rozšíření percepce, tachykardii, antinocicepci, zvýšené chuti
k jídlu, antiemetickému působení a zhoršené koncentraci pozornosti a paměti.
Účinek THC je zprostředkován kannabinoidním receptorem CB1, který se vyskytuje
převážně v hipokampu, amygdale a cerebrálním kortexu, cerebellu a striatu.
Endogenními ligandy pro CB1 receptor jsou anandamid (N-arachidonethanolamine)
a 2- arachidonylglycerol (endocannabinoidy). Podobně jako ostatní lipidové
mediátory (například prostaglandiny) se pravděpodobně syntetizují a uvolňují
lokálně, podle okamžité potřeby (Iversen, 2003). V normě se tento systém účastní
kontroly pohybů, chuti k jídlu a na tvorbě paměti. Je možné, že se podílí i na
113
patogenezi některých neurologických onemocnění – Huntingtonovy choroby,
Parkinsonovy choroby, tremoru a schizofrenie (Glass, 2001).
Akutní intoxikace
Účinky THC na CNS jsou poměrně velmi variabilní a závisí na řadě okolností
(například na dávce). Počáteční euforie a pocit zvýšeného sebevědomí může být
doprovázen spontánním smíchem, desinhibicí nebo naopak tichým sněním, zvýšenou
představivostí a tvořivým myšlením. Nálada může být proměnlivá, včetně úzkosti a
deprese. Stav mohou doprovázet pocity změněného vnímání, živých sluchových a
zrakových vjemů, mohou nastat i poruchy vnímání, včetně halucinací. Sucho
v ústech a pocit hladu jsou běžné. Méně časté jsou prožitky změn tělového schematu,
derealizace, depersonalizace, akutní panika a paranoia.
Především po vyšších dávkách následuje relaxace, letargie a ospalost. THC
poškozuje kognitivní funkce a to v závislosti na době, po kterou je užíván. Poškozuje
krátkodobou paměť, ale nikoli vybavování dříve naučeného. Rozpětí pozornosti,
vybavování, schopnost skladovat znalost a vykonávat úkony vyžadující několik
mentálních kroků jsou rovněž zhoršeny. Zhoršena je i schopnost verbalizovat. Pro
tyto efekty se ujal pojem „dočasná dezintegrace“ (Kaplan a Sadock, 1994).
Intoxikovaní mají obtíže s integrací dřívějších zážitků, očekávání a současných
vjemů do cílených aktivit. Řada motorických dovedností je ovlivněna akutním užitím
marihuany, včetně jednoduchých úkonů a zhoršení reflexních odpovědí. Dochází
k poruše koordinace a balance, což může přetrvávat i několik hodin po odeznění
subjektivních prožitků. Reakce na komplexní situace je poškozená, což může hrát
významnou roli například při dopravních nehodách pod vlivem marihuany.
Intoxikační efekt THC je prokazatelně zprostředkován CB1 receptory.
V kontrolované studii bylo sledováno 63 zdravých uživatelů marihuany, kteří dostali
buď rimonabant (antagonista receptoru CB1) nebo placebo, a kouřili buď cigarety
obsahující THC nebo placebo. Antagonista receptoru CB1 blokoval akutní
psychologický efekt cigaret obsahujících THC. Za zmínku stojí skutečnost, že pokud
byl rimonabant podán s placebo cigaretou, signifikantní psychologické efekty
nevyvolával (Huestis et al., 2001). V jiné studii 32 dobrovolníků se porovnávalo
THC s placebem. Sebehodnocení intoxikace korelovalo nejvýznamněji se zvýšením
průtoku krve v pravé frontální oblasti (Mathew et al., 1997).
114
Emoční projevy během intoxikace marihuanou by mohl vysvětlit vysoký výskyt CB1
receptorů i endocannabinoidů v limbické oblasti a průkaz modulace GABAergní
synaptické transmise cannabinoidy v této oblasti. Podobně jako ostatní drogy
vedoucí k euforii, THC selektivně aktivuje dopaminergní neurony ve ventrální
tegmentální oblasti (French et al., 1997). I nízké dávky THC vedly ke zvýšenému
uvolňování dopaminu z oblasti slupky (shell region) nucleus accumbens, což je efekt
pozorovaný i po heroinu, kokainu, d-amfetaminu a nikotinu. Zvýšené uvolňování
dopaminu vyprovokavané THC mohlo být blokováno podáním naloxonazinu,
antagonisty µ-opiátového receptoru, což svědčí pro přítomnost opioidového
mechanismu (Tanda et al, 1997).
Tolerance a závislost
Tolerance se rozvíjí na většinu tělesných účinků marihuany a projevuje se
tachykardií, sníženou kožní teplotou, zvýšenou tělesnou teplotou, poruchami spánku
(sníženým množstvím REM spánku), změnami EEG (zmnožení alfa aktivity) a
poruchou výkonu v psychomotorických testech. U uživatelů vede odnětí marihuany
ke klinicky významnému odvykacímu syndromu. Mezi jeho příznaky patří touha po
marihauně, snížení chuti k jídlu, obtíže se spánkem, ztráta hmotnosti, třes rukou,
pocení, svalové bolesti, úzkost, zlost, agrese, zvýšenou iritabilita, neklid s podivnými
sny. Odvykací stav po marihuaně se objevuje po ukončení dlouhodobého užívání
vysokých dávek. Trvá od několika hodin až do 7 dní. Detekce cannabinoidů v moči
je test pouze pomocný, neboť často dochází k falešně pozitivním výsledkům.
Chroničtí uživatelé marihuany mohou mít mírné kognitivní postižení. O to, zda je
toto postižení ireversibilní, se vedou spory. Některé studie totiž zjistily, že ∆9-THC
vede k buněčné smrti tím, že dojde k zániku neuronů a fragmetnaci DNA
v hipokampu. Kognitivní problémy přetrvávají i po vysazení marihuany.
Poměrně dlouho se však cannabis nepovažoval za drogu, která by mohla vést
k rozvoji závislosti. Studie prováděné na zvířatech sice vznik tolerance v případě
většiny behaviorálních a fyziologických efektů marihuany prokazovaly, avšak odnětí
drogy nevedlo ke zjevným tělesným odvykacím symptomům ani u lidí ani u zvířat.
Důvod, proč se odvykací potíže neobjevují nebo jsou slabé, spočívá v tom, že THC
se hromadí v tukové tkáni, odkud se jen zvolna uvolňuje. V posledních letech řada
kontrolovaných studií prokázala, že u uživatelů vede odnětí marihuany ke klinicky
významnému odvykacímu syndromu (viz výše, Budney et al., 2001). Objev
115
rimonabantu- antagonisty CB1 receptorů- umožnil precipitovat odvykací stav u
laboratorních zvířat. Podání rimonabantu navodilo odvykací stav u potkanů, kterým
byl THC podáván po dobu 4 dní a to ve velmi malých dávkách. Příznaky se
podobaly odvykacímu stavu po odnětí opiátů (Aceto et al., 1996).
Další studie na zvířatech prokázaly, že opice i potkani si vytrvale aplikují syntetické
cannabinoidy intravenózně, zatímco u geneticky modifikovaných myší, kterým
specifické cannabinoidové receptory chybí, se toto chování nepozoruje. Ovlivnění
„systému odměny“ drogami lze u zvířat demonstrovat i navozením podmíněného
chování, kdy zvířata přednostně vyhledávají to místo, kde se jim odměny dostalo.
THC i syntetické látky antagonizující CB1 receptory v opakovaných studiích u
potkanů toto chování navozovaly. A konečně řada studií doložila funkční interakce
mezi endogenními cannabinoidy, opioidy a dopaminergní neurotransmisí v takových
projevech, jako je analgesie, tělesná závislost a rozvoj tolerance a odměna.
Příkladem může být schopnost THC selektivně uvolňovat dopamin z nucleus
accumbens – podobně jako u jiných drog vyvolávajících závislost (Tanda et al.,
1997, Tanda, 2003). Facilitace mesolimbického dopaminového systému je finální
mechanismus, který vyvolávají cannabinoidy a ostatní návykové látky jako je
morphin, ethanol a nikotin (Ameri, 1999). Cannabinoidy zvyšují syntézu opioidů
anebo jejich uvolňování. To může vysvětlit, proč opiátoví antagonisté blokují některé
účinky cannabisu a navozují odvykací stav u potkanů, kteří jsou na ∆9-THC závislí.
Nebo naopak, proč může marihuana redukovat odvykací stav po opiátech. THC
aktivuje mesokortikolimbický dopaminergní systém a selektivně navozuje zvýšení
uvolňování dopaminu v obalu nucleus accumbens podobně jako ostatní návykové
látky (Koob et al. , 1998, Lingford-Hughes a Nutt, 2003).
U myší, u nichž ke vyřazen receptor CB1 jsou redukovány posilující odměňovací a
odvykací reakce na morfin a cannabinoidy, ale nikoli na kokain. To naznačuje, že
CB1 receptor se účastní závislosti nejen po cannabinodiech ale i opiátech. Může se
ukázat, že CB1 agonisté budou užiteční v léčbě opiátové závislosti . Vývoj
rimonabantu, antagonisty CB1 receptoru, nejen akceleroval výzkum cannabinoidů,
ale poskytl možnou léčbu. Tento antagonista blokuje oba efekty kouřené marihuany,
fyziologický i psychologický, a tudíž může být cannabisu tím, čím je naltrexon pro
heroin (Lingford-Hughes a Nutt, 2003).
116
Chronické podávání cannabinoidů tedy vede k adaptivním změnám v mozku,
z nichž některé jsou podobné změnám pozorovaným po jiných drogách, na něž
vzniká závislost (přehled Iversen, 2003).
Možná spojitost mezi rozvojem závislosti na cannabinoidech a opiátech vede
k otázce, zda a jak do této souvislosti zapadá tradovaná teorie o přechodu od
měkkých drog (marihuany) k drogám tvrdým (například opiátům). Průzkum v USA
(US National Houselhold Survey of Drug Abuse, US Department of Health and
Human Services, 1999), zjistil, že respondenti starší 22 let, kteří začali užívat
marihuanu před svým jednadvacátým rokem věku, měli 24x vyšší pravděpodobnost,
že na rozdíl od jedinců, kteří cannabis nepožívali, začnou s „tvrdými“ drogami. Ale
na druhou stranu je třeba uvést, že počet uživatelů marihuany, kteří tímto způsobem
pokračují, je velmi malý (jde přibližně o 1% nebo méně). Je tedy možné, že u výše
zmíněných jedinců, kteří přejdou k drogám „tvrdým“, jde spíše o nějaký společný
dispoziční faktor náchylnosti k drogám (Morral et la., 2002).
Léčba
Výzkum léčby závislosti na marihuaně není příliš rozsáhlý. Důvodem je skutečnost,
že až poměrně donedávna se obecně předpokládalo, že skutečný syndrom závislosti
na marihuaně nevzniká a tudíž není důvod se zabývat jeho léčbou. I proto byla
překvapením značná odezva na výzvu uveřejněnou v médiích avízující anonymní
telefonní průzkum pro dospělé, kteří užívají marihuanu: 74% telefonujících užívalo
pouze marihuanu, nikoli jiné drogy a více než 68% respondentů mělo zájem o účast
v léčbě, pokud by taková léčba byla dostupná (Roffman a Barnhart, 1987). Od té
doby se opakovaně potvrdilo, že jedinci, kteří mají problémy související s užíváním
marihuany, mají zájem o léčbu, a že snadno na podobné inzeráty reagují, přičemž
většina z nich nezneužívá současně jiné drogy (Copeland et al. 2001). Tito
respondenti referují o značných psychosociálních a psychologických problémech,
které svědčí pro mnohočetné známky závislosti. Požadavek na léčbu problémů
souvisejících s marihuanou v programech zaměřených na léčbu závislostí se mezi
lety 1992-1998 v USA (SAMHSA, 1999) zdvojnásobil, takže počat přijatých pro
léčbu závislosti na marihuaně se přiblížil počtu přijatých pro závislost na kokainu a
heroinu.
Dosud publikované kontrolované studie závislosti na marihuaně hodnotily vliv
psychoterapie. Většina intervencí se podobala ostatním intervencím používaným
117
v léčbě závislostí. Uplatňují se kognitivně-behaviorální postupy, zpravidla ve
skupinách, jejichž významnou součástí je nácvik dovedností zaměřených na
předcházení relapsu a zvládání a řešení vysoce rizikových situací. Používají se
rovněž formalizované kontrakty na ukončení, atd. Studie, které by zkoumaly
medikaci v léčbě závislosti na marihuaně nabyly dosud publikovány. V případě
úzkosti se podávají krátkodobě benzodiazepiny, důležitý je vřelý přístup a intenzivní
podpora. U některých pacientů jsou indikována antipsychotika.
Nekontrolované studie zahrnovaly opakované podání intramuskulární injekce
emetika k navození zvracení za současného předvedení vlastní fotografie, jak si
dotyčný připravuje a užívá marihuanu, což vedlo k abstinenci u devíti těžkých
kuřáků marihuany (Morakinyo, 1983). Studie averzivních terapií jsou však
kritizovány za to, že pacienti ochotní k takovým postupům (týká se to i pacientů na
alkoholu a nikotinu) jsou vysoce motivovaní přestat a výsledek tak nemůže být
zobecněn na méně motivovanou populaci.
Opiáty
Užívání opioidů roste, odhaduje se, že na celém světě je asi 8 milionů uživatelů.
V USA je roční prevalence kolem 0,4% a uvádí se, že na heroinu je závislých 800
000 lidí. Z nich pouze 180 000 (22%) je léčeno v současnosti nejúčinnější léčbou udržovací terapií opiátovými agonisty (National Institue of Health, 1999, van den
Brink a van Ree, 2003). V Evropě je roční prevalence závislosti na ilegálních
drogách (hlavně opiátech a kokainu) v rozmezí 0,3% v Nizozemí až po 0,9%
v Lucembursku a Portugalsku. Účast v terapii v programech s opiátovými agonisty se
pohybuje mezi 6-22% ve Velké Británii až do 41-86% ve Španělsku (European
Monitoring Centre for Drug and Drug Abuse, 2001).
Dostupnost a první užití ovlivňují podobně jako u jiných drog sociální a kulturní
faktory, avšak u opiátů se předpokládá, že farmakologické faktory hrají klíčovou roli
v udržování užívání a progresi do závislosti. Opioidy mají mocný euforizující efekt,
a to především tehdy, když se dostaví rychle, tedy při inhalaci nebo injekčním užití.
Opiody mohou navodit řadu příznaků tělesné závislosti, která vede k nepříjemnému
odvykacímu stavu v období poklesu opioidů v mozku. Tento odvykací stav hraje
klíčovou roli v repetitivním užívání opioidů a četných relapsech.
118
Opioidní systém má tři receptorové subtypy: mu, kappa a delta. Mu subtyp je klíčový
pro opiátovou závislost. U myší, které tento receptor nemají, nevede morphin
k posilujícímu nebo odměňujícímu efektu, ani se u nich nevyskytuje odvykací stav
(Kieffer, 1999). U krátce abstinujících lidí závislých na kokainu nebo opiátech zjistil
Zubietta et al (2000) během PET vyšetření zvýšená množství receptorů v předním
cingulu. To může reflektovat zvýšené hladiny mu opiátových receptorů nebo snížené
množství endogenních opioidových hladin. V každém případě může být výsledkem
bažení (craving). Na rozdíl od mu receptorů, stimulace kappa receptoru redukuje
dopaminergní funkci v nucleus accumbens, což může vést k dysforii. Posilující efekt
opiátů v nucleus accumbens persistuje, i když jsou všechny dopaminergní projekce
zničeny, což naznačuje, že posilující aktivita opiátů může zahrnovat jak
mechanismus na dopaminu závislý (VTA), tak na dopaminu nezávislý (nucleus
accumbens) (Koob et al., 1998).
Klinický obraz
Při dlouhodobém užívání se rozvíjí tolerance na mnoho akcí opioidů. I pozorný
pozorovatel nemusí dlouho vliv opiátů na uživatele rozpoznat, například zdravotníci
ani při intravenózní aplikaci nemusí řadu let vzbudit pozornost kolegů. Pacienti
udržovaní na vysokých dávkách perorálního methadonu fungují celkem normálně.
Odvykací stav může mít různou intenzitu. Dotyčný se chová účelově, přičemž svoje
požadavky modifikuje podle situace, v níž se nachází (stížnosti, prosby, manipulace
s cílem získat více drogy). Přestože je odvykací stav po opiátech subjektivně
nepříjemný, nevede na rozdíl od odvykacího stavu po alkoholu nebo barbiturátech
k ohrožení života u zdravých dospělých. Smrt však nastala při náhlém odnětí opiátů
u lidí tělesně nemocných.
Objevuje se dysforie, nausea nebo zvracení, svalové bolesti, lakrimace nebo rýma,
dilatace pupil, piloerekce nebo pocení, průjem, zívání, horečka, nespavost. Po
krátkodobě působících drogách, jako je morphin nebo heroin, se první symptomy
objeví zpravidla do 8 až 12 hodin po poslední dávce a odvykací stav trvá 7-10 dní.
U studovaných subjektů následuje po akutní fázi méně intenzivní, ale delší dobu
trvající fáze, protrahovaný abstinenční syndrom, který trvá řadu týdnů, během nichž
je dotyčný méně tolerantní vůči stresu, stěžuje si na tělesný diskomfort, má snížené
sebehodnocení a předpokládá se, že tento protrahovaný odvykací stav je hlavním
důvodem relapsu.
119
Terapie
Pro terapii opiátové závislosti jsou v USA schválené 3 léky: methadon hydrochlorid,
levomethadyl acetate a buprenorphnine hydrochloride. Srdeční arytmie byly popsány
po methadonu a levomethadylu, ne po buprenorphinu. Levomethadyl se proto
postupně přestává užívat. Přestože je pro tuto léčbu vhodná jen část pacientů, jedná
se o nejvhodnější terapii. Drug Addiuction Treatment Act umožňuje nyní
kvalifikovaným lékařům, léčit opiátově závislé buprenorphinem v ambulancích
(Krantz a Mehler, 2004). Buprenorfin, parciální agonista mu receptorů, je
považován za účinný v udržovací terapii heroinové závislosti. Parciální agonisté při
maximální okupanci receptorů vedou k menší odpovědi. A když parciální agonista
obsadil receptor, je tudíž méně receptorů volných pro plného agonistu (například
heroin). Tudíž se parciální agonista chová jako antagonista. Následně buprenorfin
stimuluje mu receptor, ale ne maximálně (tudíž je menší riziko respirační deprese při
předávkování) a rovněž bude zabraňovat účinkům heroinu požitého „on top“
(Lingford-Hughes a Nutt, 2003). Buprenorfin (Temgesic) se používá i u nás, používá
se při detoxifikaci i substituční léčbě. Výhodou je slabý a krátký odvykací syndrom,
nevýhodou sublingvální podávání a nutnost dávkování alespoň 2x denně (Nešpor a
Csémy, 1996). Buprenorfin není tak efektivní jako methadon v adekvátních dávkách
(Mattick et al., 2003b)
Účinnost a vhodnost kontrolovaného podávání heroinu závislým osobám zpracovali
Ferri et al (2003). Z celkem 4 analyzovaných studií dvě porovnávaly injekční heroin
s perorálním methadonem, agonistou mu receptorů, po dobu 1 roku (270 pacientů),
jedna studie porovnávala injekční heroin a methadon s perorálním methadonem po
dobu 6 měsíců (51 pacientů) a jedna studie inhalovaný heroin a methadon s orálním
methadonem po dobu 1 roku (235 pacientů). K ilegálnímu užití heroinu relabovalo
64 % ve skupině jíž byl podáván heroin a 59% ve skupině léčené methadonem.
Preskripce heroinu redukovala riziko obvinění z trestných činů. Sociálně lépe
fungovali jedinci léčení heroinem a methadonem v porovnání s těmi, kteří užívali
pouze methadon. Tyto studie však neumožňují definitivní závěry, výsledky
favorizující heroin pocházejí ze zemí, kde je dostupný komplexní léčebný systém,
včetně methadonového udržovacího
programu v účinných dávkách. V těchto studiích byla preskripce heroinu určena těm
pacientům, u nichž předchozí methadonová léčba selhala.
120
Methadonová udržovací léčba je dlouhodobá substituční terapie. Denní dávky
v rozmezí 60-100 mg se považují za účinnější než nižší dávky v udržení pacientů
v léčbě a v redukci užití heroinu a kokainu během léčby (Faggiano et al, 2003). Je
methadonová udržovací terapie úspěšnější než žádná substituční terapie pro závislost
na opiátech? Mattick et al. (2003a) uvádějí, že bez ohledu na značnou rozšířenost
užívání methadonu v udržovací terapii opioidové závislosti v mnoha zemích jde o
kontroverzní léčbu. Zhodnotili 6 randomizovaných klinických studií, z nichž dvě
byly dvojitě slepé. Celkem se jednalo o 954 účastníků. V metaanalýze těchto studií
se zjistilo, že methadon statisticky významně více než nefarmakologické postupy
udržoval pacienty v léčbě a potlačoval užívání heroinu. Pokud však jde o kriminální
aktivitu, statisticky významné rozdíly se nezjistily. Naltrexon byl shledán účinným
především u skupin vysoce motivovaných jedinců. Výsledky dostupných studií zatím
neumožňují učinit jednoznačný závěr o účinnosti naltrexonu v udržovací terapii
opiátové závislosti (Kirchmayer et al., 2003).
Psychoanalyticky trénovaní terapeuté v methadonových programech v osmdesátých
letech 20. století navrhovali, že psychoterapie přidaná k léčbě závislostí zlepší
výsledky. Od té doby se pořádala řada klinických studí, které hodnotily efekt
psychoterapie, poradenství ohledně drog, a dvanáctikrokovou intervenci na léčebné
výsledky v methadonovém programu nebo v léčbě závislosti na kokainu a alkoholu.
Studie prokázaly, že tyto postupy jsou užitečné pro pacienty s návykovými
nemocemi, přičemž efekt je mírný až střední (Woody, 2003).
Klinická zkušenost ukazuje, že závislost na heroinu i kokainu se může nejlépe
konceptualizovat a léčit jako chronická, relabující choroba, přičemž cíle léčby jsou
krizová intervence, léčba nebo vyléčení /detoxifikace, prevence relapsu ( a péče nebo
částečná remise /stabvilizace a mírnění škod (harm reduction). Pokud jde o krizovou
intervenci, detoxifikaci, stalibizaci a mírnění škod pro pacienty závislé na heroinu
existuje řada intervencí. Ale intervence na prevenci relapsu jsou stále problematické
a účinné pouze u menšiny motivovaných pacientů, kteří žijí ve stabilních životních
podmínkách a mají adekvátní sociální podporu.
Kokain
Za akutní zpětnovazebně posilující efekt kokainu je zodpovědný dopaminergní
systém. Psychostimulancia – kokain, d-amphetaminy – zvyšují extracelulární
dopamin inhibicí zpětného vychytávání dopaminu dopaminovým transportérem.
121
Během intravenózní aplikace kokainu laboratorním zvířetem může být zaznamenán
zvýšený extracelulární dopamin v nucleus accumbens při in vivo mikrodialyse
(Pettit a Justice, 1989). Selektivní destrukce mesokortikolimbických dopaminergních
neuronů neurotoxinem 6-hydroxydopaminem eliminuje kokainovou
sebeadministraci. Neuronální interakce zodpovědné za akutní zpětnovazebně
posilující efekt kokainu a motivaci k vyhledávání drogy sídlí v nucleus accumbens
(Koob et al., 1988).
Přibližně 16% jedinců, kteří vyzkoušejí kokain, se stane závislých. Krátký prožitek
kokainové euforie překonává obvyklou lidskou hedonickou zkušenost a jeho lákavost
by v klinické praxi neměla být podceňována. Kokainová euforie již po několika
minutách
spouští bažení po kokainu, které typicky vede ke kompulzivnímu užívání. Odvykací
stav je charakterizován hypersomnií, ztrátou energie, depresivní náladou, špatnou
koncentrací, přejídáním a psychomotorickou retardací. Závažný kokainový odvykací
stav se objevuje u části uživatelů kokainu a predikuje špatný klinický výsledek.
Bažení po kokainu funguje i na principu podmíněného učení: je vyprovokováno
spouštěčem, jímž může být vzpomínka na prostředí, lidi, místa a věci, které byly
spjaty s užíváním kokainu. Hypermetabolické odpovědi během takto navozeného
bažení se zjistily v orbitofrontálním kortexu, předním cingulu a amygdale něklika
studiemi PET a fMRI. Je zajímavé, že podobné anatomické oblasti se aktivují
v těchto oblastech bohatých na glutamát když normální subjekty sledují sexuálně
explicitní video což naznačuje společný neuronální substrát pro sexuální vzrušení a
kokainové bažení ( Kilts et al, 2001, Garavan et al., 2000). Toto bažení je vytrvalé,
trvá měsíce až roky a často vede k relapsu. Rehabilitační postupy by měly vliv
podmíněného učení zohlednit a zaměřit se na eliminaci podnětů, jež jsou
potenciálními spouštěči. Jedinci závislí na kokainu jsou ochotni riskovat smrt,
vězení, zdravotní i psychiatrické komplikace, ztrátu zaměstnání, a problémy
v rodinném životě. Popření, což je charakteristický znak závislosti, často pacienty
sice ochraňuje před připuštěním si těchto rizik avšak interferuje s jejich motivací
chování změnit. Zatímco popření nepochybně zahrnuje psychologické faktory,
kokainem navozené změny v mediálním prefrontálním kortexu mohou rovněž
přispívat k tomuto kritickému fenoménu. Mediální prefronántální kortex (PFC)
zprostředkovává vědomé exekutivní funkce, včetně rozhodování, vážení rizika a
zisku, přiřazování emoční polohy zážitkům a potlačuje limbické impulzy. Na PET
122
mají jedinci závislí na kokainu persistentně redukovaný metabolismus
(hypofrontalitu) v orbitofrontálním kortexu a předním cingulu, který koreluje
s nízkou vazbou D2 a rozsahem předchozího užívání kokainu (Volkow a Fowler,
2000). V MRI je patrná redukce orbitofrontální šedé hmoty a snížený prefrontální
objem (Franklin et al., 2002, Fein et al. 2002).
Terapie
Terapeutické intervence spočívají v iniciální abstinenci, během níž jedinec prožívá
intenzivní touhu po kokainu, depresi, únavu, podrážděnost, anorexii a poruchy
spánku. Jelikož akutní administrace kokainu může zvyšovat dopaminergní
neurotransmisi a chronicky snižuje koncentraci dopaminu v mozku, předpokládalo
se, že terapeutika, která ovlivňují dopaminergní systém mohou redukovat tyto
symptomy. Review 17 studií, jichž se celkem účastnilo 1224 jedinců, hodnotilo efekt
amantadinu, bromokriptinu a pergolidu. Sledoval se výskyt kokainových
metabolitů v moči. Nezjistily se žádné významné rozdíly mezi jednotlivými léky a
současné důkazy nepodporují klinické užívání dopaminových agonistů v léčbě
kokainové závislosti (Soares et al. 2003).
Jelikož podávání kokainu akutně vede ke zvýšení intercelulárního dopaminu,
serotoninu a noradrenalinu tím, že blokuje jejich presynaptické vychytávání, vede
chronický abusus kokainu k downregulaci monoaminergních systémů. Antidepresiva
že augmentují monoaminové hladiny, mohou teoreticky odstraňovat symptomy
kokainové abstinence stejně jako dysforii a bažení. Analýza 18 studií s 1177
účastníky však užití antidepresiv v léčbě kokainové závislosti nepodporuje (Lima et
al., 2003). Lima et al (2002a) uvádějí, že klinické užití antidepresiv, dopaminových
agonistů, disulfiramu, mazindolu, phenytoinu, nimodipinu, lithia a karbamazepinu
opodstatněné není (Lima et al, 2002a, Lima et al., 2002b).
V současnosti se v léčbě kokainového abusu a závislosti testuje látka BP 897, která
ovlivňuje D3 receptor, přičemž k němu má daleko vyšší afinitu než k D2 receptoru.
Ve studiích na zvířatech redukuje self-administraci kokainu (Garcia-Ladona a Cox,
2003 ).
Zcela jiný přístup představuje užití vakcín, jejichž cílem je zvýšit hladiny
specifických protilátek proti drogám vyvolávajícím závislost. Vyvíjejí se vakcíny
produkující protilátky proti kokainu, heroinu, metamfetaminu a nikotinu. Protilátky,
které zabraňují návykovým látkám překročit hematoencefalickou bariéru, mohou být
123
účinné v prevenci relapsu při abstinenci. Kokainová vakcina je v současnosti ve
druhé fázi klinického testování (Bunce et al., 2003, Kantak, 2003) .
Stimulancia
Metamphetamin (pervitin) je nejvíce zneužívaná problémová droga v České
republice (Csemy et al., 2002). V některých oblastech USA nabylo užívání
metamphetaminu epidemických rozměrů (Pennel, 1999, National Institute on Drug
Abuse, 2001).
Metamphetamin („speed“ „meth“ „crystal“, „perník“ ) je označován za kokain
chudých. Aplikuje se injekčně, kouří se, je šňupán, nebo podáván perorálně či
análně. Načasování a intenzita prožitku, který je důsledkem uvolnění velkého
množství dopaminu v mozku, je závislá na způsobu aplikace. Droga je atraktivní
především pro svoji schopnost potlačit hlad a zvýšit pocit energie, vyvolává euforii a
zvýšenou produktivitu. Bezprostřední fyziologické změny jsou podobné jako při
stresové odpovědi, takže jde o zvýšený krevní tlak, tělesnou teplotu, srdeční akci,
zrychlenou dechovou frekvenci. Mezi komplikace patří zvýšená tělesná teplota,
mozkové krvácení, srdeční arytmie, žaludeční křeče a třes, zvýšená úzkost,
nespavost, agresivní projevy, paranoia a halucinace (Rawson et al., 2002). Akutní
intoxikace vyžaduje intenzivní dohled nad pacientem, je třeba jej ochlazovat, podává
se diazepam intravenózně nebo per os, u neklidných i.m., přičemž lepší absorbce se
dosáhne při aplikaci do deltového svalu, ale pro i.m.aplikace je vhodnější
klonazepam (Nešpor, 2002). Dlouhodobé užívání metaphetaminů vede k toleranci a
užívání vyšších dávek drogy vede k závislosti. Nutriční a spánková deprivace může
vést k úzkosti, depresi a únavě, běžně doprovázené zhoršenou schopností řešit
problémy, neprovokovanými výbuchy násilného chování a dezorganizací životního
stylu. Toxická psychóza podobná schizofrenii a bludné stavy včetně paranoie a
halucinací se rovněž mohou vyskytovat. Chronické užívání amphetaminů je spjato
s kognitivním postižením. Uživatelé mají podobně jako uživatelé kokainu postiženy
testy zaměřené na výkon a testy paměti a abstrakce (Block et al., 2002).
Kontinuální užití drogy bez spánku vede k extrémní podrážděnosti a paranoidním
stavům. Po vysazení nastane deprese, únava, pocit ztráty energie a kognitivní
postižení trvající od několika dní do několika měsíců.
Metamphetaminy jsou neurotoxické. Dochází k dlouhodobé redukci mozkových
markerů dopaminových anebo 5-HT axonálních terminálů, které nemohou být
124
důsledkem akutních farmakologických efektů drogy nebo neuroadaptivní odpovědí
na farmakologické efekty. Orální podání není protektivní, jelikož amfetaminy jsou
po orálním podání dobře dostupné (McCann a Ricaurte, 2004).
Léčba
Léčba je obtížná pro malou výdrž v léčbě, závažné paranoidní příznaky, vysoký
počet relapsů, psychotické epizody, intenzivní bažení a protrahovanou dysforii a
anhedonii (Rawson et al., 2002). Bažení se často ještě zvyšuje v reakci na expozici
podmíněným stimulům, přítomným během euforie, podobně jako u závislosti na
kokainu. Proto je indikovaná hospitalizace, alespoň v iniciálních fázích detoxifikace.
Delší hospitalizace vede ke zlepšenému fungování (Lukas, 1996), přičemž průměrná
doba 30 dní u populace adolescentních uživatelů se nepovažuje za dostatečnou
(Cretzmeyer et al., 2003). Podstatnou součástí je odpoutávání se od drogové
subkultury a vytváření bezpečnější sítě sociálních vztahů, doporučuje se i měna
telefonního čísla i bydliště. Pro část závislých je vhodná terapie v komunitě (Nešpor
a Csémy, 1996). Kognitivní a edukační komponentu léčebného programu je třeba
upravit s ohledem na kognitivní postižení.
Halucinogeny (MDMA, extáze)
Halucinogeny jsou definovány v DSMIV jako „jakákoli látka která vede k poruchám
percepce, kognice a nálady jako primární psychobiologické aktivitě za jinak
nepostiženého senzoria“. Nejčastěji se jedná o indolalkylaminy a phenethylaminy,
například LSD, psilocybin, meskalin a 3,4-methylendioxymethamphetamine
(MDMA).
Do této skupiny s nezařazují anticholinergika a arycyklohexaminová disociativní
anestetika jako je phencyklidin (PCP), simulanty, jako jsou amfetaminy a kokain, ani
ty látky, které produkují halucinace v kontextu deliria.
Extáze (3,4-methylendioxymethamphetamine, MDMA) a její deriváty MDA
(Adam) a MDEA (Eva) mají jako stimulační tak halucinogenní vlastnosti. MDMA
po akutním podání zvyšuje hladiny 5-HT a o něco méně i hladiny dopaminu tím, že
stimuluje jejich uvolňování a inhibuje zpětné vychytávání. Na zvířecích modelech se
zjistilo, že extáze a její deriváty jsou neurotoxické pro serototoninergní neurony, ale
není dosud jasné, jak je tomu u lidí (Boot et al., 2000). Užívá se orálně v tabletách
nebo kapslích, eventuelně intranasálně. Navozuje zvýšenou náladu, zvýšenou empatii
125
a pocit blízkosti, poruchy vizuální, zvýšenou fyzickou energii, extroverzi a
sebevědomí. Akutní neuropsychiatrické efekty jsou derealizace a depresonalizace,
akcelerace myšlení, blok v myšlení a porucha rozhodování, poruchy paměti. Dále se
patří bruxism (skřípání zubama), zatínání čelistí, snížení chuti k jídlu, bolesti hlavy,
poruchy stoje a pocení. Skřípání zubama a zatínámí čelistí mohou vysvětlit používání
dudlíků a lízátek na večírcích, kde se drogy užívají (Freese et al., 2002). MDMA
vede ke zvýšenému uvolňování serotoninu a k inhibici jeho zpětného vychytávání.
Poškození serotoninergního systému může být zodpovědné za neuropsychiatrické a
kognitivní postižení. K dalším příznakům toxicity patří hyponatremie, poškození
jater vedoucí k progresivnímu jaternímu selhání, srdeční arytmie, hypertezne a
krvácení do mozku, poruchy tělesné teploty (hypertermie). To vše navíc v kombinaci
se zvýšenou tělesnou aktivitou (zpravidla tancem) a sníženým příjmem tekutin může
urychlit nástup příznaků intoxikace. Hypertermie vyžaduje bezodkladnou léčbu
jelikož může vést k rabdomyolýze a ledvinovému selhání (Morgan, 2000)
Tabák
Většina uživatelů tabáku jsou kuřáci cigaret. Nikotin je extrémně návykový (Rigotti,
2002). Závislost na nikotinu se projevuje počtem cigaret vykouřených denně
(zpravidla 10-40) po dobu několika týdnů, průkaz tolerance, tedy absenci
nežádoucích účinků tabáku jako je nausea a přítomnost příznaků odvykacího stavu
po odnětí nikotinu zahrnující rozladěnost, úzkost, podrážděnost, zpomalení akce
srdeční, nespavost (přerušovaný spánek), zvýšení chuti k jídlu a bažení po
cigaretách. Většina těchto odvykacích příznaků začíná hodiny po poslední cigaretě,
takže nepřekvapí, že většina závislých kuřáků uvádí, že kouří svoji první denní
cigaretu do 30 minut po probuzení. Maximální intensity dosáhnou odvykací příznaky
během prvního týdne, většina afektivních symptomů odezní během 3 nebo 4 týdnů,
ale pocit hladu může persistovat několik měsíců, stejně jako bažení, zejména je-li
spouštěno situačně (Jarvis, 2004) (Tabulka…)
Tabulka: Příznaky odvykacího stavu po odnětí nikotinu. Podle Jarvis, 2004.
Symptom
Trvání
Výskyt (%)
Zvýšená chuť k jídlu
< 10 týdnů
70
Neklid
< 4 týdny
60
126
Deprese
< 4 týdny
60
Iritabilita
< 4 týdny
50
Bažení po nikotinu
< 2 týdny
70
Porucha koncentrace
< 2 týdny
60
Poruchy spánku
< 1 týden
25
Pocit závaratě
< 48 hodin
10
Existují škály, například Fagerstrom Test for Nicotine Dependence (FTND), které
hodnotí míru závislosti na nikotinu (Heatherton, 1991). Kuřácký návyk je udržován
schopností nikotinu Modula náladu, redukovat negativní afekt, snižovat pocitu stresu
a práh pro bolest, kontrolovat tělesnou hmotnost a upravovat kognitivní výkon.
Nutkání zakouřit si spouštějí podmíněné situace. Navíc specifické efekty mohou
připadat v úvahu u jedinců, kteří potřebují zhubnout (a kouření jim pomáhá) nebo
mají psychiatriatrickou nemoc (a kouření jim pomáhá zlepšit kognitivní výkon,
modulovat náladu a redukovat stres). Nikotin ovlivňuje funkce několika nervových
přenašečů v CNS, včetně dopaminu, noradrenalinu, 5-HT, glutamatu, GABA a
endogeních opioidových peptidů. Nikotin v mozku působí přes nikotinové
acetylcholinové receptory. Vysoceafinitní i nízkoafinitní receptory jsou přítomny
v mesokortikolimbických neuronech obsahujících dopamin, nízkoafinitní jsou
v hipokampu a kůře, kde facilitují zpracovávání informací a senzorickou integraci
(Leonard a Bertrand, 2001). Stimulace nikotinem na presynaptických nACh
receptorech na těchto neuronech zvyšuje výdej neurotransmiterů i jejich
metabolismus. Na rozdíl od většiny agonistů, které down-regulují počty receptorů při
chronickém působení, chronické podávání nikotinu vede k desenzitizaci a inaktivaci
nACh receptorů a k paradoxní up-regulaci receptorových nACh míst. Po celonoční
abstinenci se tyto nACh receptory pravděpodobně resenzitizují a předpokládá se, že
jsou plně responzivní na nikotin jako na exogenního agonistu. To by mohlo
vysvětlovat, proč je pro kuřáky nejvíce uspokojující první ranní cigareta.
Mesolimbické dopaminergní neurony, které jsou součástí systému odměny,
zprostředkovávají posilující pozitivní efekt nikotinu.
Terapie
127
Kouření je chronická nemoc. Zpravidla začne jedinec kouřit cigarety v adolescenci a
následuje řada pokusů přestat. Každým rokem se přibližně třetina dospělých kuřáků
ve Velké Británii pokouší s kouřením přestat a to zpravidla bez pomoci a typicky
během několika dnů relabuje. Obecně platí, že ani ne 3% pokusů přestat vede
k dlouhodobé soustavné (dvanáctiměsíční) abstinenci, přičemž šance na úspěch mají
o něco vyšší především ženy v plodném věku, rodiče malých dětí a partneři nekuřáků
(Jarvis, 2004).
Mezi standardní farmakoterapie závislosti na nikotinu se řadí substituční nikotinová
terapie a bupropion, jejichž účinnost a bezpečnost byla ověřena v řadě dvojitě
slepých, randomizovaných studií.
Sedativa, hypnotika
V reprezentativním vzorku dospělé populace USA (National Comorbidity Survey,
Goodwin a Hasin, 2002) se zjistila celoživotní prevalence subjektivně udávané
závislosti na sedativech 0,5%. 7,1% referovalo, že jim byla sedativa předepsána, ale
nezneužívají je. Sedativa bez předpisu častěji užívali muži s nižším příjmem.
Pokus regulovat preskripci benzodiazepinů ve státě New York v roce 1989 vedl
k 55% snížení benzodiazepinových preskripcí ale k současnému nárůstu preskripcí
starších sedativ-hypnotik jako je butabarbital (30% nárůst) a meprobamat (125%
nárůst). V dvojitě slepé studii placebem ověřované se srovnávaly behaviorální a
farmakologické efekty tří sedativ-hypnotik, z nichž každé patří do jiné skupiny. Šlo o
triazolam (krátkodobě působící benzodiazepin), meprobamat (střednědobě působící
derivát karbamátu) a butabarbital (střednědobě působící barbiturát) u 14 rekreačních
uživatelů drog. Zjistilo se, že schopnost vyvolávat závislost byla v pořadí
butabarbital >triazolam>= meprobamat, což naznačuje, že preskripční omezení na
benzodiazepiny mělo malý efekt na riziko abusu v populaci a mohly spíše zvýšit
riziko předávkování a mortality. Výsledky této studie podporují názor, že
benzodiazepiny představují nižší riziko pro rozvoj závislosti než barbituráty a
karbamáty. Preskripční omezení vyřazující benzodiazepiny ve prospěch barbiturátů a
karbamátů nechrání veřejnost od rizik abusu sedativ-hypnotik (Zawertailo et al.,
2003).
Benzodiazepiny (BZD), barbituráty a barbiturátům podobné substance působí
primárně na receptorovém komplexu kyseliny gamaamaaminomáselné (GABA) typu
A (GABA A). Ten obsahuje chloridový iontový kanál, vazebné místo pro GABA a
128
vazebné místo pro benzodiazepiny. Když se benzodiazepin, barbiturát nebo jemu
podobná substance naváže na komplex, zvýší se afinita receptoru k endogennímu
neurotransmiteru GABA a zvýší se vstup chloridových iontů kanálem do neuronu.
BZD mají malý efekt při absenci GABA. Barbituráty ve vysokých dávkách přímo
aktivují chloridové kanály. Vstup negativně nabitých chloridových iontů do neuronu
je inhibiční, protože hyperpolarizuje neuron relativně ku extracelulárnímu prostoru.
Všechny substance v této skupině vedou k toleranci a tělesné závislosti. Chronické
podávání rozpojí GABA a benzodiazepinová vazebná místa, pravděpodobně dojde
ke konformačním změnám. Změny funkce GABA A však samy o sobě klinický
fenomén nevysvětlí: ačkoli pacienti vyvinou toleranci k sedativním účinkům
benzodiazepinů, anxiolytický účinek a amnestický účinek těchto léků jsou relativně
perzistentní.
Benzodiazepiny se zřídka používají pro rekreační účely. Pravidelné užívání je
typičtější pro lidi středního věku, kteří obvykle získají léky od svých praktických
lékařů jako prostředek pro léčbu nespavosti nebo k tlumení úzkosti. Studie na
zvířatech prokázaly, že BZD mají minimální posilující efekt a jsou laboratorními
zvířaty aplikovány méně často než jiná sedativa, včetně většiny barbiturátů.
Odvykací stav po vysazení benzodiazepinů může nastat nejen po náhlém vysazení
vysokých dávek ale i po dlouhodobém užívání dávek terapeutických. Syndrom
z vysazení benzodiazepinů může probíhat v podobě mírných příznaků a zahrnovat
úzkost, nespavost a noční děsy. K závažným příznakům patří grand mal, psychotické
příznaky, agitovanost, tachykardie, palpitace, motorický neklid, svalové napětí,
myoclonus, tremor, nausea, rýma, pocení, letargie, svalová a kloubní bolest,
hyperreflexii, ataxie, tinnitus a záchvaty. Poruchy vnímání zahrnují hyperacusis,
depersonalizaci, rozmazané vidění, iluze a halucinace,
hyperpyrexie a smrt.
Po náhlém vysazení benzodiazepinů s krátkou eliminací se mohou symptomy objevit
již za 24 hodin po vysazení s vrcholem do 48 hodin, u benzodiazepinů s delším
poločasem jde až o dva týdny. Detoxifikace se provádí postupnou redukcí dávky:
například první den se podá ke stabilizaci stavu diazepam v dávce, kterou pacient
užíval před léčbou, následující den se dávka redukuje o 30% a pak každý další den o
5% původní dávky. U většiny pacientů se dosáhne detoxifikace asi během dvou
týdnů (Nešpor a Csémy, 1996).
129
Poznámky
Poznámka 1
Přehledné studie molekulárních mechanismů vzniku závislosti, adaptace, syndromu
z odnětí a relapsu u jednotlivých typů psychoaktivně účinných látek:
De Vries TJ, Shippenberg TS. Neural systems underlying opiate addiction. J
Neurosci 2002;22:3321-3325
Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotor stimulant addiction. J Neurosci 2002;22:33123320
Iversen, L. Cannabis and the brain. Brain 2003;126:1252-1270
Laviolette SR, van der Koy D. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the
gap from molecules to behaviour. Nature Neuroscience 2004;5:55-64
Maldonado R, de Fonseca FR. Cannabinoid addiction:behavioral models and neural
correlates. J Neurosci 2002;22:3326-3331
Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronal systems underlying behaviors related to
nicotine addiction: neural circuits and molecular genetics. J Neurosci 2002;22:33383341
Weiss F, Porrino LJ. Behavioral neurobiology of alcohol addiction: recent advances
and challenges. J Neurosci 2002;22:3332-3337
Literatura
Aceto MD, Scates SM, Lowe JA et al. Dependence on delta 9-tetrahydrocannabinol:
studies on precipitated and abrupt withdrawal. J Pharmacol Exp Ther
1996;278:1290-5
Ameri A. The effects of cannabinoids on the brain. Progress in Neurobiology
1999;58:315-348
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4th edition. APA, 1993; Washington, DC.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disordes, 4th edition. APA, 1994; Washington, DC: 765
Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Comparative epidemiology of dependence on
tobacco, alcohol, controlled substances and inhalants. Basic findings from the
National Comorbidity Survey. Experimental and Clinical Psychopharmacology
1994;2:244-268
130
Block RI, Erwin WJ, Ghoneim MM. Chronic drug use and cognitive impairment.
Pharmacological Biochemistry and Behavior Journal 2002;73:491-504
Bolla KI, Cadet JL, London ED. The neuropsychiatry of chronic cocaine abuse. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998;10:280-289
Boot BP, McGregor IS, Hall W. MDMA (Ecstasy) neurotoxicity: assessing and
communication the risks Lancet 2000;355:1818-1821
Budney AJ, Hughes JR, Moore BA et al. Marijuana abstinence effects in marijuana
smokers maintained in their home environment.Arch Gen Psychiatry 2001;58:917-24
Bunce CJ, Loudon PT, Akers C et al. Development of vaccines to help treat drug
dependence. Curr Opin Mol Ther 2003;5(1):58-63
Conigrave KM, Davies P, Haber P, et al. Traditional markers of excessive alcohol
use. Addiction 2003; 98 Suppl. 2: 31-34
Copeland J, Swift W, Rees V. Clinical profile of participants in a brief intervention
program for cannabis use disorders. Journal of Substance Abuse Treatment
2001;21:55-64
Crabbe JC. Genetic contribution to addiction. Annu Rev Psychol 2002;53:435-462
Cretzmeyer M, Sarrazzin MV, Huber DL et al. Treatment of methamphetamine
abuse: research findings and clinical directions. Journal of Substance Abuse
Treatment 2003;24: 267-277
Csemy L,Brožová B, Dvořáková Z. Trendy v léčbě poruch působených užíváním
návykových látek se zřetelem k adolescenční populaci. Psychiatrie 2005;9(3):190195
Csemy L, Kubicka I, Nociar A. Drug scene in the Czech Republic and Slovakia
during the period of transformation. Eur Addict. Res 2002;8(4):159-65
Dackis C, O Brien C. Glutamatergic Agents for Cocaine Dependence. Ann N.Y.
Acad. Sci. 2003;1003: 328-345
Davies M. The role of GABA A receptors in mediating the effects of alcohol in the
central nervous system. J Psychiatry Neurosci 2003;28(4): 263-74
DSM IV-R. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Fourth edition text
revision (DSM-IV-R). American Psychiatric Association, Washington DC, 2000
Edwards G, Arif A, Hodgson R: Nomenclature and classification of drug- and
alcohol-related problems. A WHO Memorandum. Bull WHO 1981; 59(2): 225-242
131
Enoch MA. Pharmacogenomics of alcohol response and addiction. Am J
Pharmacogenomics. 2003;3(4):217-32
Eustace LW, Kang DH, Coombs D. Fetal Alcohol Syndrome: A Growing Concern
for Health Care Professionals. JOGNN 2003;32: 215-221
Faggiano F, Vigna-Taglianti F, Versino E et al. Methadone maintenance at different
dosages for opioid dependence. Cochrane Database Syst. Rev. 2003;(3):CD002208
Fein G, Di Scalfani V, Meyerhoff DJ. Prefrontal cortical volume reduction
associated with frontal cortex function deficit in 6-week abstinent crack-cocaine
dependent men. Drug Alcohol Depend 2002;68: 87-93
Ferri M, Davoli M, Peruci CA. Heroin maintenance for chronic heroin dependents.
Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD003410
Fischman MW, Foltin RW. Self-administration of cocaine by humans: a laboratory
perspective. In Bock GR, Whelan J (eds)Cocaine: scientific and social dimensions.
CIBA Found Symp. 166, 1992, s. 165-180
Foroud T, Edenberg HJ, Goate A, et al. Alcoholism susceptibility loci: confirmation
studies in a replicate sample and further mapping. Alcohol:Clin Exp Res
2000;24:933-945
Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA. Decreased grey matter concentration in the
insular, orbitofrontal, cingulate and temporal cortices of cocain patients. Biol
Psychiatry 2002;51: 134-142
Frawley P, Smith J. One-year folow-up after multimodal inpatient treatment for
cocaine and methamphetamine dependencies. Journal of Substance Abuse Treatment
1992;9:271-286
French ED, Dillon K, Wu X. Cannabinoids excite dopamine neurons in the ventral
tegmentum and substantia nigra. Neuroreport 1997;8:649-52
Freese TE, Miotto K, Reback CJ. The effect and consequences of selected club
drugs. Journal of Substance Abuse Treatment 2002;23:151-156
Garavan H Pankiewicz J, Bloom A et al. Cue-induced cocaine craving:
neuroanatomical specificity for drug users and drug stimuli. Am J Psychiatry
2000;157:1789-1798
Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, a selective dopamine D3 receptor ligand with
therapeutic potential for the treatment of cocaine-addiction. CNS Drug Rev 2003;
9(2):141-58
Gelernter J. Clinical molecular genetics. In Charney DS, Nestler EJ, Bunney BS
(eds) Neurobiology of mental illness. Oxford University Press, New York, 1999:
108-120
132
Glass M. The role of cannabinoids in neurodegenrative diseases. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001;25(4):743-65.
Goldstein RZ, Volkow ND. Drug addiction and its underlying neurobiological basis:
neuroimaging evidence for the involvement of the frontal cortex. AM J Psychiatry
2002;159:1642-1652
Goodwin RD, Hasin DS. Sedative use and misuse in the United States. Addiction
2002; 97:555-562
Graham R, Wodak AD, Whelan G. New pharmacotherapies for alcohol dependence.
MJA 2002;177:103-107
Hall JA, Carswell C, Walsh E et al. Iowa case management: Innovative social
casework. Social Work 2002;47:132-141
Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC et al. The Fagerstrom test for nicotine
dependence: a revision of the Fagerstrom tolerance questionnaire. Br J Addict
1991;86:1119-1127
Heinz A, Wilwer M. Mann K. Therapy and supportive care of alcoholics guidelines
for practitioners. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 2003;17(4):
695-708
Heinz A, Schafer M, Highley JD et al. Neurobiological corrrelates of the disposition
and maintenance of alcoholism. Pharmacopsychiatry. 2003;36(Suppl 3): S255-8
Helander A. Biological markers in alcoholism. J Neural Trans Suppl 2003;66:15-32
Johnson BA. The role of serotonergic agents as treatments for alcoholism. Drugs
Today (Barc) 2003;39 (9):665-72
Herz A. Endogenous opioid system and alcohol addiction. Psychopharmacology
1997;129: 99-111.
Huestis MA, Gorelick DA, Heishman et al. Blockade of effects of smoked marijuana
by the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716. Arch Gen
Psychiatry 2001;58: 322-8
Jarvis MJ. Why people smoke. BMJ 2004;328:277-279
Johnston LD, O´Malley PM, Bachman JG. Monitoring the future national survey
results on drug use, 1975-2000. 2001; Vol II. College students and adult ages. Natl
Inst Drug Abuse: NIH Publ No.01-4925
Iversen L. Cannabis and the brain. Brain 2003;126:1252-1270
Kantak KM. Anti-cocaine vaccines: antibody protection against relapse. Expert Opin
Pharmacother 2003;4(2):213-8
133
Kieffer BL. Opioids: first leesons from knockout mice. Trends in Pharmacological
Sciences. 1999. 20:19-26
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK et al. Neural activity related to drug craving in
cocaine addiction. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:334-341
Kirchmayer U, Davoli M, Verster A. Naltrexone maintenance treatment for opioid
dependence. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD001333
Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, et al. Evidence for striatal dopamine release
during a video game. Nature 1998;393:266-268
Koob GL, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science
1997;278:52-58
Koob GF, Sanna PP, Boom FE. Neuroscience of addiction. Neuron 1998;21: 467476
Koob GL, Le Moal M. Drug addiction: dysregulation of reward, and allostasis.
Neuropsychopharmacology 2001;24:97-129
Krantz MJ, Mehler PS. Treating opioid dependence. Growing implications for
primary care. Arch Intern Med 2004;164 (3): 277-88
Kumpfler KL, Alvarado R, Whiteside HO. Family-based interventions for substance
use and misuse prevention. Subst Use Misuse 2003;38(11-13):1759-87
Leonard S, Bertrand D. Neuronal nicotinic receptors: from structure to function.
Nicotine Tob Res 2001;3:203-223
Leshner AI. Addiction is a brain disease, and it matters. Science 1997;278:45-47
Lima AR, Lima MS, Soares BG et al. Carbamazepine for cocaine dependence.
Cochraine Database Syst Rev. 2002;(2):CD002023
Lima MS, Soares BG, Pereira Reisser AA et al. Pharmacological treatment of
cocaine dependence: a systematic review. Addiction 2002;97: 931-949
Lima MS, Reisser AA, Soares BG et al. Antidepressants for cocaine dependence.
Cochrane Database Syst. Rev. 2003;(2):CD002950
Lingford-Hughes A, Nutt D. Neurobiology of addiction and implications for
treatment. Br J Psychiatry 2003;182: 97-100
134
Loh EW, Higuchi S, Matsushita S, et al. Association analysis of the GABAA receptor
subunit genes cluster on 5q33-34 and alcohol dependence in Japanese population.
Mol Psychiatry 2000;5:301-307
Long AD, Langley CH. The power of association studies to detect the contribution of
candidate genetic loci to variation in complex traits. Genome Res 1999;9:720-731
Mathew RJ, Wilson WH, Coleman RE et al. Marihuana intoxication and brain
activation in marijuana smokers. Life Sci 1997;60: 2075-89
McCann UD, Ricaurte GA. Amphetamine neurotoxicity: accomplishments and
remaining challenges. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2004;27:821-826
McRae AL, Budney AJ, Brady K et al. Treatment of marijuana dependence: a review
of the literature. Journal of Substance Abuse and Treatment 2003;24:369-376
Mattick RP, Breeen C, Kimber J et al. Methadone maintenance therapy versus no
opioid replacement therapy for opioid dependence. Cochrane Database Syst. Rev.
2003a (2):CD002209
Mattick RP, Kimber J, Breen C et al. Buprenorphine maintenance versus placebo or
methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst. Rev.
2003b. (2):CD002207
Montalto NJ, Bean P. Use of contemporary biomarkers in the detection of chronic
alcohol use. Med Sci Monit 2003;9(12):RA285-90
Morakynio O. Aversion therapy of cannabis dependence. Drug and Alcohol
Dependence, 1983;12:287-293
Morgan MJ. Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological
effects. Psychopharmacology 2000;152 230-248
Mezinárodní klasifikace nemocí – 10. revize. Duševní poruchy a poruchy chování.
Popisy klinických příznaků a diagnostická vodítka. PCP, 1996, Praha.
Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF et al. Actual causes of death in the United States,
2000. JAMA 2000;291(10):1238-45
Morral AR, McCaffrey DF, Paddock SM. Reassessing the marijuana gateway effect.
Addiction 2002;97:1493-504
National Institute on Drug Abuse. Epidemiological trends in drug abuse: advance
report. 2001. Washington, DC. US Department of Mental Health and Human
Services.
Nešpor K.Návykové nemoci. In: Höschl C, Libiger J, Švestka J, eds.
Psychiatrie.Tigis 2002: 556-576
Nešpor K, Csémy L. Léčba a prevence závislostí. PCP, 1996
135
Pennel S. Math matters: a report from 5 cities. NIJ Report 1999. Washington DC: US
Department of Justice.
Pettit HO, Justice JB Jr. Dopamine in the nucleus accumbens during cocaine selfadministration as studoed by in vivo microdialysis. Pharmacol Biochem Behav
1989;34:899-904
Potenza MN, Steinberg MA, Skudlarski P, et al. Gambling urges in pathological
gambling. A functional magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry
2003;60:828-836
Potenza MN, Leung H-Ch, Blumberg HP, et al. An fMRI Stroop task study of
ventromedial prefrontal cortical function in pathological gamblers. Am J Psychiatry
2003;160:1990-1994
Rawson RA. Gonzales R, Brethen P. Treatment of metamphetamine use disorders:
an update. Journal of Substance Abuse Treatment 2002;23:145-150
Rigotti NA. Treatment of tobacco use and dependence. New England J. Med.
2002;346:506-512.
Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu Rev Psychol 2003;54:25-53
Roffman RA, Barnhart R. Assesing need for marijuana dependence treatment
through an anonymous telephone interview. International Journal of the Addictions
1987;22: 639-651
SAMHSA (1999). National admissions to substance abuse treatment services – The
treatment episode dataset (TEDS) 1994-1999. Rockville, MD.
Schuckit MA. New findings in genetics of alcoholism. JAMA 1999;281:1875-1876
Smolík P. Duševní a behaviorální poruchy, Maxdorf 1996;146 – 195.
Spanagel R, Mann K. Acamprosate--new preclinical research aspects MMW Fortschr
Med. 2003;145 Suppl 3:61-4.
Soares BG, Lima MS, Reisser AA et al. Dopamine agonists for cocaine dependence.
Cochrane Database syst Rev 2003; (2): CD003352
Solomon RL. Addiction: an opponent-process theory of acquired motivation: the
affective dynamics of addiction. In: Maser JD (ed) Psychopatology: Experimental
models. Freeman, San Francisco, 1977
Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence.
Cochrane Database Syst. Rev 2002;2:CD001867
Švestka J. Nová psychofarmaka: Acamprosat - anticravingové (antidipsotropní)
antialkoholikum http://www.tigis.cz/PSYCHIAT/PSYCH499/08sve2.htm
136
Tanda G, Pontiere FE, Di Chiara G. Cannabinoid and heroin activation of
mesolimbic dopamine transmission by a common mu1 opioid receptor mechanism.
Science 1997; 276:2048-50.
Tanda G, Goldberg SR. Cannabinoids: reward, dependence, and underlying
neurochemical mechanism – a review of recent preclinical data.
Psychopharmacology 2003;169: 115-134
US Department of Health and Human Services. US national Household Survey of
Drug Abuse 1999;. Washington DC.
Van den Brink W, Van Ree JM. Pharmacological treatemtns for heroin andcocain
addiction. European Neuropsychopharmacology 2003;13:476-487
Volkow ND, Fowler JS. Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement
of the orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex 2000;10:318-325
Wagner FA, Anthony JC. From first drug use to drug dependence: developmental
period of risk for dependence upon marijuana, cocaine, and alcohol.
Neuropsychopharmacology 2002;26:479-488
Walter H, Gutierrez K, Ramskogler K et al. Gender-specific differences in
alcoholism: Implications for treatment. Arch Womens Ment Health 2003; 6:253-258
Woody GE. Research findings on psychotherapy of addictive disorders. Am J Addict
2003; 12 Suppl 2S:19-26
Zavertailo LA, Busto UE, Kaplan HL et al. Comparative Abuse Liability and
Pharmacological Effects of Meprobamate, Triazolam and Butabarbital. J Clin
Psychopharmacol 2003;23:269-280
Zubieta J, Greenwald MK, Lombardi U e tla. Buprenorphine-induced changes in muopioid receptor availability in male heroin-dependent volunteers: a preliminary
study. Neuropsychopharmacology 2000;23:326-334
137