hematologie ZAOSTŘENO NA

hematologie
ZAOSTŘENO NA
Hemofilie
Farmakokinetika jako účinný nástroj
pro personalizaci léčby hemofilie
podle přednášky MUDr. Jana Blatného, Ph.D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky
podle přednášky Dr. med. Michaely Stemberger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
KOMERČNÍ SDĚLENÍ
Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky
u pacientů s hemofilií typu A
podle přednášky Mgr. Lindy Bystrické . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Zpracované podle přednášek ze satelitního symposia společnosti BAXTER CZECH spol. s r.o.,
které se uskutečnilo dne 22. 5. 2015 v rámci XXII. česko‑slovenské konference o trombóze a hemostáze v Hradci Králové
Vydavatel: M
EDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. | www.tribune.cz
Třebohostická 9, 100 00 Praha 10
E‑mail: [email protected]
Šéfredaktorka redakce: Bc. Jitka Štěrbová
Odborná redakce: PharmDr. Kateřina Tuhá
Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková
Obálka: Ivan Hořejší
Grafická úprava a zlom: David Weil, Zdeněk Staňka
Reklama a marketing: Martin Tomsa, Hana Štěpanovská
Registrováno u Ministerstva kultury ČR pod číslem MK ČR E 5372
ISSN 0862‑8947
© 2015 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. | www.tribune.cz
Žádná část z obsahu této publikace nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího
rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým,
včetně pořizování fotokopií, nahrávek, infor­mačních databází na magnetických nosičích,
bez písemného souhlasu vlastní­ka autorských práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek či
jednotlivých člán­ků je oprávněna pouze redakce časopisu.
Vydavatel nenese zodpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků nebo inzercí.
Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků.
2015088
1. vydání, Praha 2015
zaostřeno na
hemofilie
Farmakokinetika jako účinný nástroj
pro personalizaci léčby hemofilie
podle přednášky MUDr. Jana Blatného, Ph.D.
Oddělení dětské hematologie FN Brno
zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá
MEDICAL TRIBUNE CZ
Podstatou hemofilie, onemocnění, které se
projevuje poruchou srážlivosti krve, je žád‑
ná nebo nedostatečná tvorba koagulačních
faktorů (VIII – hemofilie typu A, IX – hemofilie
typu B). Základem léčby je injekční podání
koncentrátu koagulačního faktoru, který u ne‑
mocných s daným typem hemofilie chybí.
Léčba by měla být individualizována po‑
dle závažnosti onemocnění, podle potřeb
pacienta a s tím související aktuální plazma‑
tické koncentrace koagulačního faktoru.
U dětí s těžkou formou hemofilie je indi‑
kována profylaktická léčba – tedy pravidelná
aplikace určité dávky koagulačního faktoru
(obvykle 2–3krát týdně). Tato forma léčby by
měla i v období, kdy nejsou patrné známky
krvácení, zabránit trvalým následkům – spon‑
tánnímu krvácení do kloubů, svalů a jejich
trvalému poškození. V současné době se
zvyšuje i počet dospělých pacientů, kteří
využívají profylaktickou léčbu.
Pro nemocné, kteří nedostávají kon‑
centrát ko­agulačního faktoru profylakticky,
je určena tzv. léčba on demand – podání
koncentrátu srážecího faktoru při krvácivé
epizodě. Mezi akutní příznaky patří napří‑
klad silná bolest postiženého kloubu. Podání
koagulačního faktoru by mělo předejít trva‑
lému poškození kloubu.
Rychlost eliminace je ve vztahu s plo‑
chou pod křivkou plazmatické koncentrace
(AUC), graf 1. Křivka plazmatické koncentrace
léčiva v čase se může významně lišit, mění se
i s věkem – u dětí je vyšší clearance koagulač‑
ního faktoru, tedy kratší biologický poločas
eliminace, nižší in vivo recovery (IVR) [2].
Hodnota IVR odpovídá vrcholové plazma‑
tické koncentraci faktoru po distribuci podané
dávky; v rizikových situacích je důležitá napří‑
MTC
Doba působení
Koncentrace FVIII (%)
Standardní léčba hemofilie
Biologický poločas
Terapeutické
rozmezí
Cmax
„Trough“ koncentrace
MEC
AUC
Počátek
působení
tmax
Čas (h)
Graf 1 Farmakokinetické parametry a jejich vliv na účinnost léčby.
AUC – plocha pod křivkou; MEC – minimální účinná koncentrace; MTC – maximální tolerovaná
koncentrace
Vývoj léčby
MOŽNÁ VARIABILITA
Adolescenti/Dospělí 10–65 let; např. 70 kg, 30 IU/kg stejného přípravku s FVIII
51 hodin do FVIII = 1 %
Biologický poločas = 8,8 h
Koncentrace FVIII (%)
V uplynulých dekádách se v klinické praxi
používalo uniformní dávkování podle hmot‑
nosti pacienta. Tento přístup „one size fits
all“ pomohl zásadně zlepšit péči o pacienty
s hemofilií, ale podle nejnovějších poznatků
se ukazuje, že je třeba brát v potaz interindivi‑
duální rozdíly ve farmakokinetice a v souladu
se současným trendem přizpůsobit léčbu
jednotlivci.
Účinnost profylaktické léčby přímo sou‑
visí s udržením dostatečné plazmatické kon‑
centrace (IU/dl, resp. aktivity uváděné v %)
koagulačního faktoru v průběhu dávkovací‑
ho intervalu; doba, po kterou se plazmatická
koncentrace koagulačního faktoru nachází
nad určitou hranicí, nad níž chceme pacienta
udržet („trough“ plazmatické koncentrace), je
závislá na biologickém poločasu eliminace
(clearance) koagulačního faktoru [1].
110 hodin do FVIII = 1 %
Biologický poločas = 15,4 h
Rozdíl 59 hodin
~2,5 dne
Čas (h)
FVIII < 1 %
Riziko krvácení!
Graf 2 Možná variabilita biologického poločasu eliminace; podle [1] – Collins, et al., 2011.
FVIII – koagulační faktor VIII
Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie
1
zaostřeno na
hemofilie
klad pro zástavu možného mikrokrvácení, kte‑
ré se i při profylaktické léčbě může vyskytnout.
Předpoklad vzrůstu plazmatické koncentrace
podle charakteristik pacienta vypoví spíše, zda
indikovaná dávka zastaví krvácení, ale pro zjiš‑
tění účinnosti profylaktické léčby je nutné zjiš‑
tění biologického poločasu eliminace.
Tab. 1 Optimalizace léčby u konkrétního dětského pacienta
Charakteristika pacienta:
QQ chlapec, 5 let, 17 kg
QQ těžká hemofilie typu A (FVIII < 1 %), bez inhibitoru
QQ podávána profylaxe rekombinantním FVIII 500 (29 IU/kg) 2× týdně (středa, sobota)
QQ zájem o fotbal, aktivně hlavně v úterý odpoledne
QQ letos v zimě v plánu lyžování v Alpách
Zhodnocení:
QQ Při daném dávkování lze předpokládat, že hladina koagulačního faktoru je v úterý (v době fyzické aktivity)
evidentně pod 1 %.
QQ Je třeba změnit dávkování – nevíme, jak nízká je hladina koagulačního faktoru.
Opatření:
QQ Navrženo upravit dávkovací režim na úterý a pátek nebo úterý a sobotu (podle víkendových aktivit).
QQ Hodnota koagulačního faktoru při intenzivní fyzické aktivitě by měla být optimální v průběhu 36 hodin
po dávce (> 12 %).
QQ Aplikovat lék před začátkem školního vyučování (v 8 hodin), takto bude zajištěna minimálně 30% aktivita
koagulačního faktoru v době pravidelného tréninku (v 16 hodin).
QQ Lyžování – přechodně zintenzivnit léčbu – dávka podaná každých 48 hodin zajistí hladiny > 5 %, během
dne (tedy v průběhu lyžování) nedojde k poklesu pod 12 %.
Farmakokinetická analýza:
Čas (h)
0
0,5
1
3
5
24
48
72
Dávka
Tělesná hmotnost
Vypočtený nárůst hodnot
Skutečný nárůst hodnot
IVR
FVIII (%)
0,5
77
60
45
38
18
5
1,6
500 IU
17 kg
58,8 %
0,5–77 % (o 76,5 %)
130,1 %
90
80
70
FVIII (%)
60
50
40
30
10
0
10
20
30
40
Čas (h)
50
60
70
80
Tab. 2 Doporučené postupy pro farmakokinetické profilování
Vyšetření farmakokinetiky by mělo být nabídnuto všem dětem s hemofilií typu A/B, které jsou profylakticky
léčeny – první vyšetření probíhá až po 100 dnech expozice (ED), konečné rozhodnutí učiní rodina.
Analýza se obvykle opakuje po 2–3 letech (s věkem se mění clearance koagulačního faktoru) nebo při výměně
léčivého přípravku (mezi přípravky mohou být rozdíly – např. pdFVIII vs. rFVIII, nebo FL‑rFVIII vs. BDD‑rFVIII,
cílem je prokázat non‑inferioritu nového přípravku, případně upravit dávky).
Obecně je doporučeno neměnit přípravky. Když k tomu dojde, většinou je to z následujících důvodů:
QQ nedostatečná léčebná odpověď při současné medikaci
QQ snaha o lepší bezpečnostní profil (přechod od pdF na léčbu rekombinantním přípravkem)
QQ konec registrace/konec klinické studie
Pokud je to možné, je snaha vyhovět i žádosti o PK vyšetření u ostatních pacientů.
BDD-rFVIII – B-domain deleted recombinant factor VIII, rekombinantní faktor VIII s odstraněnou B-doménou; FL-rFVIII – full-length recombinant factor VIII, plná délka molekuly rekombinatního faktoru VIII; pdFVIII – plasma derived
factor VIII, koagulační faktor VIII derivovaný z lidské plazmy; rFVIII – recombinant factor VIII, rekombinantní faktor VIII
Zpracováno podle doporučení Oddělení dětské hematologie, FN Brno
2
Biologický poločas eliminace představuje
dobu, po kterou jsou u pacienta přítomny
dostatečné hladiny koagulačního fakto‑
ru. Biologický poločas eliminace se může
u jednotlivců poměrně zásadně lišit (7–20 h,
6–28,8 h [3,4]), graf 2. Rozdíl může představo‑
vat i dva dny, tedy jedno dávkovací období.
V důsledku toho mohou být někteří
pacienti při „standardní“ profylaktické léčbě
(dávce určované na základě hmotnosti) tzv.
poddávkovaní, s vyšším výskytem krvácení,
a jiní naopak předávkovaní, kdy je dávka léku
zbytečně vysoká a léčba nákladná (nedosta‑
tečná nákladová efektivita).
Pro udržení plazmatické koncentrace
koagulačního faktoru v optimálním tera‑
peutickém rozmezí – tedy nad kritickou
hodnotou, ale ne zbytečně vysokou – je
nezbytná individualizace léčby. Aplikace
koagulačního faktoru by měla sledovat vý‑
voj plazmatických koncentrací koagulačního
faktoru v čase.
Jako minimální hodnota, pod kterou by
se pacient neměl dostat, se doposud nejčas‑
těji udávalo 1 %, v poslední době stále častěji
3 %. Pokud by se podařilo udržet hladinu
faktoru nad hranicí 12 %, pak pacient nebude
krvácet téměř vůbec.
Farmakokinetické profilování
20
0
Biologický poločas eliminace
Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie
Účinným nástrojem personalizace léčby je
tzv. farmakokinetické profilování, které umož‑
ní odhadnout křivku plazmatické koncen‑
trace koagulačního faktoru (%) a na základě
toho určit intervaly dávkování, případně
dobu podání podle způsobu života pacienta.
Profilování pacienta na základě odběru
několika vzorků krve v určitých časech je
možné pomocí populačního farmakokine‑
tického modelu.
Populační farmakokinetický model
Účelem populačního farmakokinetického
modelu pro pacienty všech věkových sku‑
pin je poskytnout data, která by zjednodu‑
šila farmakokinetická měření v klinické praxi
a umožnila z několika vzorků krve, tedy ze zjiš‑
těných hodnot koagulačního faktoru, odhad‑
nout vývoj hladin koagulačního faktoru a tak
i potřebnou individuální dávku. Snahou je
i minimalizovat odchylky v odběrech vzorků
krve – čím více lidí je v populačním modelu
zahrnuto, tím přesnější je odhad výsledku. Při
dostatečném souboru a analýze farmakoki‑
netiky pak stačí doplnit jednu až dvě namě‑
řené hodnoty (informace) ke zjištění indivi‑
duálních parametrů (bayesiánská analýza).
zaostřeno na
hemofilie
Bayesiánská analýza
Bayesiánská analýza je založena na datech
populace pacientů (zmíněném populačním
farmakokinetickém modelu); farmakokinetic‑
ké parametry jednotlivce jsou odhadnuty
na základě znalosti farmakokinetických para‑
metrů populace.
Dávky a časy podání koagulačního fak‑
toru musejí být známé, ale pro odhad farma‑
kokinetiky založený na bayesiánské analýze
není nutná tzv. wash-out perioda.
Jak může farmakokinetické
profilování pomoci
Na základě analýzy hodnot je možné zjistit,
jak lze léčbu nastavit – maximální interval,
který si můžeme dovolit, aby léčba byla
účinná; aby hodnota koagulačního faktoru
byla u aktivního sportovce vyšší než 12 %
a nebylo třeba omezovat jeho aktivity. Far‑
makokinetická analýza umožní lékařům zjis‑
tit vhodnost indikované léčby (přijatelnost
léčby pro pacienta při dostatečném účinku
léčby), pacientům umožní přizpůsobit životní
styl dávce nebo přizpůsobit dávku životní‑
mu stylu. Toto vše je možné ovlivnit pomocí
léčby založené na farmakokinetice, jak lze
demonstrovat na virtuálním případu (tab. 1).
Farmakokinetické profilování je součástí
aktuálních doporučení hemofilických center
(tab. 2), poskytuje informaci lékaři a také pa‑
cientovi umožňuje lépe pochopit zákonitosti;
výstupem užití této metody jsou farmakoki‑
netická data („trough“ hladiny, maximální
koncentrace, výpočet IVR, čas, kdy jsou hod‑
noty koagulačního faktoru < 12 %, resp. 3 %,
1 %) a jejich korelace s klinickým obrazem (ri‑
zikem krvácením); cílem je objasnit pacientovi
postup, jakým případně upravit denní aktivi‑
ty. Zautomatizovaná metoda poskytuje vyšší
bezpečnost například v akutních situacích –
při úrazu lze na základě času a předpokládané
hladiny koagulačního faktoru stanovit, jak je
třeba postupovat (ve které fázi dávkovacího
intervalu, jaká je tedy předpokládaná hladina
koagulačního faktoru).
Závěr
Profylaktická léčba u pacientů s hemofilií
typu A je účinná, i když nákladná. Možným
způsobem její optimalizace a personalizace
je přístup založený na farmakokinetické ana‑
lýze. Cílem je umožnit pacientovi, aby ze své
léčby vytěžil maximum, přizpůsobil aktivity
své léčbě/léčbu svým aktivitám.
Znalost farmakokinetického „chování“
pacienta jako odpovědi na podání koagu‑
lačního faktoru je účinným nástrojem efek‑
tivního využití léčby. Farmakokinetické cha‑
rakteristiky pacienta není možné vyvodit
na základě tělesné hmotnosti nebo věku,
ale mohou být určeny empiricky na základě
zjištěných aktuálních hodnot koagulačního
faktoru a bayesiánské analýzy [2].
Odběry vzorků krve, jejich analýza a zjiš‑
tění farmakokinetických parametrů umožňují
určit dávkovací schéma koagulačního faktoru
tzv. šité na míru pacientovi. Používání této
metody rovněž umožňuje efektivně využít
prostředky na léčbu (nákladová efektivita).
Literatura
[1] Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications
of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics
in the prophylactic treatment of haemophilia. Hae ­
mophilia 2011; 17: 2–10.
[2] Björkman S, Collins P. Measurement of factor VIII
pharmacokinetics in routine clinical practice.
J Thromb Haemost 2013; 11: 180–182.
[3] van den Berg HM, De Groot PH, Fischer K. Phenoty‑
pic heterogeneity in severe hemophilia. J Thromb
Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 151–156.
[4] Fijnvandraat K, Peters M, Ten Cate JW. Inter‑indivi­dual
variation in half‑life of infused recombinant factor
VIII is related to pre‑infusion von Willebrand factor
antigen levels. Br J Haematol 1995; 91: 474–476.
Farmakokinetika jako účinný nástroj pro personalizaci léčby hemofilie
3
zaostřeno na
hemofilie
Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky
podle přednášky Dr. med. Michaely Stemberger
Haemophilia Treatment Centre, University of Munich
zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá
MEDICAL TRIBUNE CZ
Život pacientů s hemofilií je zatížen řadou
omezení, s vývojem moderní léčby však
jeho kvalita významně stoupá. Jedním
z přístupů, který přináší nové možnosti
pro nemocné s hemofilií, je profylaktic‑
ká léčba rekombinantními koagulačními
faktory nastavená pomocí farmakokineti‑
ky individuálně pro daného nemocného
(pharmacokinetic‑tailored, PK‑tailored). Díky
ní dosahují pacienti takové kontroly nad pa‑
rametry koagulace, že jsou schopni i takřka
normálně sportovat.
< 5 % aktivity koagulačního faktoru
bez fyzické aktivity, případně nutno podat přídatnou infuzi
> 5 % aktivity koagulačního faktoru
málo náročné aktivity
Hemofilie a sport
Sportovní aktivity, obzvláště pravidelné,
posilují svalstvo, zlepšují koordinaci pohy‑
bů a zvyšují pružnost a celkovou fyzickou
zdatnost. Přínos pohybu je platný obecně
pro všechny jedince. Existují četné doklady
o tom, že zapojení se do sportovních aktivit
prospívá fyzickému i psychickému zdraví lidí
s hemofilií [1]. Rovněž u hemofiliků platí, že
fyzicky aktivní jedinci jsou zdravější než ti,
jejichž životní styl je spíše sedavý; i hemofi‑
likům cvičení zvyšuje kvalitu života, sebevě‑
domí a míru sociálních interakcí. Dokazuje
to německý projekt, v jehož rámci bylo
hemofilikům umožněno lézt jak na umělé
horolezecké stěně, tak na skalách ve volné
přírodě [2].
> 15 % aktivity koagulačního faktoru (ihned po infuzi)
možné náročné fyzické aktivity
Obr. 1 Vizualizace možnosti fyzické aktivity jednotlivce podle předpokládané/naměřené aktivity
koagulačního faktoru.
Lezectví (obzvláště „indoor“) je pova‑
žováno za málo rizikový druh sportu [3,4],
při dodržení bezpečnostních postupů zde
hrozí pouze mírné riziko zranění. Lezectví
je dokonce již etablováno jako druh léčby;
spojuje prvky fyzioterapie, psychoterapie [2],
roky funguje například pro pacienty s roz‑
troušenou sklerózou nebo s poruchami hyb‑
nosti. Zároveň se tato aktivita stává atraktivní
Profylaktická léčba a její
individualizace
01 HA
Pacienti zapojení do projektu
02 HA
03 HB
04 HA
05 HA
06 HA
07 HB
08 HA
09 HA
0
5
2012: krvácení do kloubu
2013: krvácení do kloubu
2012: mimokloubní krvácení
2013: mimokloubní krvácení
Graf 1 Výstupy z první fáze projektu – roční míra krvácení.
HA – hemofilie typu A; HB – hemofilie typu B
4
(„trendy“) mezi mladými lidmi. Překonání
osobních limitů a sociální zapojení (nutná
důvěra mezi lezeckými partnery) jsou pro
jedince s tímto zdravotním „handicapem“
významné.
Pro výběr sportovní aktivity je zásadní
míra rizika zranění a krvácení a možnost
zajištění ochrany. Důležitým předpokladem
pro možnost aktivního životního stylu u ne‑
mocných s hemofilií je pravidelná profylaxe.
Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky
10
12
Personalizovaný přístup využívá konceptu
vzájemného uzpůsobení fyzických činnos‑
tí (dle jejich náročnosti) a režimu podávání
léku – léčba je tak „ušita na míru“ aktivitám
a časovému rozvrhu konkrétního pacienta.
Pro vizualizaci je používána ilustrace semafo‑
ru – červená odpovídá nízké hladině koagu‑
lačního faktoru, žlutá střední a zelená době
nedlouho po infuzi, kdy je hladina koagu‑
lačního faktoru dostatečně bezpečná i pro
fyzicky náročné činnosti; vývoji hladin koagu‑
lačního faktoru (dle dávkovacího intervalu
a hodnot biologického poločasu eliminace)
by měly být přizpůsobeny denní/týdenní fy‑
zické aktivity jednotlivce (obr. 1). Nemocný
má možnost výběru z více režimů – může
si zvolit podávání infuze vždy ve stejné dny
v týdnu nebo v pravidelných intervalech –
a obecně přistupuje ke své léčbě zodpověd‑
zaostřeno na
hemofilie
01 HA
Pacienti zapojení do projektu
02 HA
03 HB
04 HA
05 HA
06 HA
07 HB
08 HA
09 HA
0
Při vstupu
5
10
15
20
25
Na konci sledování
Graf 2 Výstupy z první fáze projektu – celkové skóre kloubního zdraví (HJHS).
HA – hemofilie typu A; HB – hemofilie typu B; HJHS – Hemophilia Joint Health Score
ně, aktivně a s možností konzultací, je-li to
třeba [5].
Horolezecký projekt
Horolezecký projekt byl na klinice v Mnicho‑
vě zahájen v roce 2013. První etapy se zúčast‑
nilo sedm osob s těžkou hemofilií typu A
a dva pacienti s těžkou hemofilií typu B,
všichni ve věkové kategorii 16–35 let. V ob‑
dobí od ledna do srpna chodili pravidelně,
jednou týdně, lézt na umělou horolezeckou
stěnu. Pak následoval třídenní venkovní le‑
zecký tábor. Fyzická náročnost a zdatnost
byla měřena podle spotřeby kyslíku účast‑
níků, následovala korelace s farmakokine‑
tickými daty. Na základě získaných údajů
byl navržen profylaktický režim. Výsledek
implementace konceptu individualizované
profylaxe byl sledován na základě porovnání
vstupních a výstupních dat týkajících se far‑
makokinetiky a účinnosti. Protokol vyšetření
nutný k nastavení tzv. PK‑tailored profylaxe
byl založen na doporučeních International
Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH). Jeho výhodou je, že nepožaduje hos‑
pitalizaci ani úvodní wash‑out fázi; nemocní
tak naváží na svou dosavadní léčbu.
Farmakokinetika konkrétního pacienta
byla analyzována na základě aktivity koagu‑
lačních faktorů před podáním infuze a dále
po 6, 24 a 32 hodinách po aplikaci. Protokol
přitom toleroval relativně benevolentní ad‑
herenci k postupu, na druhé straně umožnil
v případě potřeby u rizikových pacientů (při
problematickém nastavení léčby) odběr více
vzorků.
Personalizovaný přístup a pravidelné
sportování zlepšily klinické ukazatele účin‑
nosti léčby a zvýšily také adherenci k léčbě.
Projekt poskytl vedle přímého pozitivního
vlivu na pacienty, kteří se jej účastnili, také
cenná medicínská data [2] (graf 1, 2).
Pokračování projektu
Vzhledem k obecně příznivé odezvě jak
u nemocných, tak u ošetřujícího personálu
byl v roce 2014 projekt rozšířen na 19 osob
ve věku 16–50 let. Lezecké aktivity byly do‑
plněny o workshop zaměřený na adherenci
k léčbě, kde se probíraly vhodné sportov‑
ní disciplíny, domácí podávání infuzí nebo
jejich ideální dávkování. Pacienti měli navíc
možnost sami si v laboratoři stanovit aktivitu
koagulačních faktorů před jejich podáním
a po něm. Také v této druhé fázi byla sledo‑
vána celá řada ukazatelů včetně dotazníků
kloubního zdraví (Hemophilia Joint Health
Score, HJHS), kvality života (Haemo‑QoL‑A)
nebo osobních deníků sportovních aktivit
a krvácivých komplikací.
Dle získaných dat bylo zjištěno, že inter‑
individuální variabilita biologického poločasu
eliminace léku (koagulačního faktoru) byla
9,99–17,36 hodiny. Jakkoli se tento rozptyl
může jevit jako výrazný, ve skutečnosti je
dokonce nižší, než jaký popisuje literatura
[5,6]. Nemocní mají z individualizace léčby
prokazatelný prospěch, snížila se frekvence
a tíže jak celkových krvácivých komplikací, tak
hemoragií do kloubů. Ty byly po ukončení
programu pohyblivější, redukoval se edém.
Zaznamenané epizody krvácení byly navíc
v naprosté většině případů zaviněny vyne‑
cháním infuze, nikoliv zvýšenou fyzickou
aktivitou. Spotřeba koagulačních faktorů se
významně nezvýšila. Lezení nemocné sku‑
tečně bavilo, jejich adherence k programu
byla vysoká a jejich výkon se zvýšil o 0,5–1
stupeň HJHS. Kvalita života účastníků stoupla
a rovněž se potvrdilo, že jde při dodržení re‑
žimu profylaxe o bezpečnou aktivitu.
Závěr
Lezecké programy se ukázaly jako účinné,
a to při poměrně nízkých nákladech. Jejich
zavedení posílilo celkovou adherenci ne‑
mocných k léčbě a tím nejen zlepšilo jejich
zdraví, ale také dále zvýšilo nákladovou efek‑
tivitu léčby. Představa, že bychom se měli
sportu u hemofiliků bát, je tak zcela mylná.
Samozřejmě je třeba dodržet jistý racionální
přístup, obecně však lze říct, že pohybová ak‑
tivita je pro tyto nemocné minimálně stejně
prospěšná jako pro kohokoli jiného.
Literatura
[1] Uijl IE, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, et al.
Clinical severity of haemophilia A: does the classi‑
fication of the 1950s still stand? Haemophilia 2011;
17: 849–853.
[3] Negrier C, Seuser A, Forsyth A, et al. The benefits
of exercise for patients with haemophilia and re‑
commendations for safe and effective physical
activity. Haemophilia 2013; 19: 487–498.
[2] Stemberger M, Schmit E, Czepa D, et al. Climbing
therapy under PK‑tailored prophylaxis. Haemosta­
seo­logie 2014; 34 (Suppl 1): S13–16.
[4] Kurme A, Seuser A. Fit durch Bewegung [Fit for Life].
2nd ed. Hamburg: OmniMed Verlagsgesellschaft
mbH; 2007.
[5] Björkman S, Collins P. Measurement of factor VIII
pharmacokinetics in routine clinical practice.
J Thromb Haemost 2013; 11: 180–182.
[6] Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications
of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics
in the prophylactic treatment of haemophilia. Hae‑
mophilia 2011; 17: 2–10.
Život s profylaxí šitou na míru podle farmakokinetiky
5
zaostřeno na
hemofilie
KOMERČNÍ SDĚLENÍ
Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky
u pacientů s hemofilií typu A
podle přednášky Mgr. Lindy Bystrické
společnost Baxter
zpracovala PharmDr. Kateřina Tuhá
MEDICAL TRIBUNE CZ
Vizí společnosti Baxter je „svět bez krvácení“.
Společnost se zabývá mimo jiné vývojem
prostředku, který umožní individualizovat
léčbu hemofilie a zvýšit dostupnost profy‑
laktické léčby pro všechny pacienty.
Možnosti úpravy dávkování
Dosavadní úpravy dávkování koagulačního
faktoru byly prováděny na základě empirie –
„pokud pacient krvácí, je třeba dávku zvýšit,
pokud nekrvácí, dávka je správná“.
Mezi možné překážky aplikace dávková‑
ní podle individuálních farmakokinetických
parametrů doposud patřil požadovaný počet
odběrů krevních vzorků, doporučený Interna‑
tional Society on Thrombosis and Haemosta‑
sis (5 vzorků u dětí, 10 vzorků u dospělých) [1],
a dále absence softwaru, který by jednoduše
spočítal farmakokinetické parametry a vyvo‑
dil závěry pro následnou úpravu dávkování.
Personalized prophylaxis
tailored for each patient:
Individual PK Profile
Activity Level
Adherence
Target Trough Level
Peaks and Time spent
at Higher factor levels
Frequency of Infusion
Target Joints
and Joint status
Timing of Infusion
Obr. 2 Personalizace léčby pacienta s hemofilií typu A prostřednictvím aplikace myPKFiT.
Populační farmakokinetický model
+
bayesiánská analýza
Farmakokinetické parametry daného pacienta

Úprava dávkovacího režimu
6
Measure PK with two
blood draws
Bleeding Phenotype
Charakteristika pacienta
QQ věk – rok narození
QQ tělesná hmotnost
QQ závažnost onemocnění
QQ datum a čas podání FVIII
QQ 2 naměřené plazmatické koncentrace FVIII
daného pacienta
Obr. 1 Optimalizace léčby pomocí farmakokinetického vyšetření.
FVIII – koagulační faktor VIII
Personalized prophylaxis
tailored for each patient:
Obr. 3 a 4 Ukázky práce s aplikací myPKFiT.
Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A
zaostřeno na
hemofilie
Webový nástroj k optimalizaci
léčby
Nyní byl představen nástroj vyvinutý společ‑
ností Baxter, který umožní hodnocení farma‑
kokinetiky pacienta s hemofilií typu A pouze
na základě dvou odběrů krevních vzorků.
Jedná se o online aplikaci (zdravotnic‑
ký prostředek) myPKFiT, která na základě
vložených charakteristik pacienta a hodnot
naměřených ze dvou odebraných vzorků vy‑
počte pomocí populačního farmakokinetic‑
kého modelu a bayesiánské analýzy základní
farmakokinetické parametry pacienta a na‑
vrhne optimální dávkovací schéma koagu‑
lačního faktoru (obr. 1).
Použitý populační model vznikl na zákla‑
dě tří klinických studií s přípravkem Advate®
u pacientů se závažnou hemofilií typu A [2].
Je založen na více než 2 000 odběrech od pa‑
cientů ve věku 1–65 let (184 kompletních
odběrů od 100 dospělých/dospívajících pa‑
cientů ve věkovém rozmezí 10–65 let a 52
redukovaných odběrů od 52 dětí ve věku
1–6 let). Umožňuje na základě statistických
dat poměrně přesně určit farmakokinetický
profil pacienta.
Aplikace při minimalizaci počtu odběrů
navíc umožní pracovat s farmakokinetickými
parametry s cílem „ušít“ profylaktickou léčbu
pacientovi na míru (obr. 2).
Optimalizace léčby prostřednictvím far‑
makokinetického vyšetření přispívá ke zvýše‑
ní účinnosti léčby, k omezení počtu krváce‑
ní, a tím ke zlepšení kvality života pacientů
s hemofilií. Tento nástroj, který umožňuje
pracovat s farmakokinetickými parametry, je
přínosem pro pacienty i zdravotníky a před‑
stavuje další zlepšení v léčbě hemofilie.
Práci s aplikací myPKFiT ukazují obráz­
ky 3–7.
Literatura
[1] Lee M, Morfini M, Schulman S, Ingerslev J and
the Factor VIII/Factor IX Scientific and Stan‑
dardization Committee of the International
Society for Thrombosis and Haemostasis.
Scientific and Standardization Committee Com‑
munication. The Design and Analysis of Pharma‑
cokinetic Studies of Coagulation Factors. dostupné
na: http://c.ymcdn.com/sites/www.isth.org/resour‑
ce/group/d4a6f49a‑f4ec‑450f‑9e0f‑7be9f0c2a‑
b2e/official_communications/fviiipharmaco.pdf
[2] Björkman S, MyungShin O, Spotts G, et al. Population
pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the
relationships of pharmacokinetics to age and body
weight. Blood 2012; 119: 612–618.
Obr. 5–7 Ukázky práce s aplikací myPKFiT.
Online aplikace pro hodnocení farmakokinetiky u pacientů s hemofilií typu A
7
poznámky
Převzato z Registru ČNHP a upraveno
inzerce