Afatinib v terapii nemalobunkového pľúcneho
Transkript
Afatinib v terapii nemalobunkového pľúcneho
❙ klinické štúdie Afatinib v terapii nemalobunkového pľúcneho karcinómu po zlyhaní chemoterapie, erlotinibu aj gefitinibu – subanalýzy štúdie LUX-Lung 1 Úvod Cieľ štúdie Terapia tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI) erlotinibom a gefitinibom býva u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) a aktivačnými mutáciami EGFR väčšinou spojená s dobrou liečebnou odpoveďou a predĺžením prežívania. Po určitom čase však táto liečba u všetkých chorých zlyháva, čo býva často spôsobené vznikom mutácie T790. Afatinib (označovaný tiež ako BIBW2992) je nový ireverzibilný blokátor rodiny ErbB, ktorý inhibuje receptorové kinázy ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2) a ErbB4. V klinických štúdiách sa preukázala jeho účinnosť u pacientov s NSCLC a aktivačnými mutáciami EGFR, ktorí doposiaľ neboli s TKI liečení. Vzhľadom na to, že afatinib vykazuje protinádorovú aktivitu nielen voči bunkám s aktivačnými mutáciami (napr. L858R či delécia na exóne 19), ale aj voči bunkám s mutáciou T790, možno predpokladať, že tento liek bude účinný aj u pacientov, u ktorých zlyhala liečba erlotinibom a/alebo gefitinibom. Okrem účinnosti a bezpečnosti terapie je veľmi dôležitá tiež schopnosť lieku ovplyvniť prejavy NSCLC, ako sú kašeľ, dýchavičnosť, únava, bolesť či nechuť na jedlo, ktoré majú značný negatívny vplyv na kvalitu života chorých. Cieľom štúdie LUX-Lung1 bolo vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť afatinibu v terapii pacientov s NSCLC s aktivačnými mutáciami EGFR, ktorí už boli liečení chemoterapiou a TKI erlotinibom a/alebo gefitinibom. Metodika Štúdia LUX-Lung 1 bola multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy IIb/III, do ktorej bolo zaradených 585 chorých s adenokarcinómom pľúc štádia IIIB (s pleurálnym výpotkom) alebo IV, u ktorých zlyhala jedna alebo dve línie chemoterapie a u ktorých ochorenie pro gredovalo napriek najmenej 12-týždňovej liečbe erlotinibom a/alebo gefitinibom. Pacienti boli náhodne priradení na liečbu afatinibom (n = 390), alebo na podávanie placeba (n = 195), zároveň im bola poskytnutá najlepšia podporná starostlivosť (BSC). Primárnym sledovaným parametrom bolo celkové prežívanie (OS), medzi sekundárne sledované parametre patrili prežívanie bez progresie (PFS), miera objektívnych liečebných odpovedí (ORR), znášanlivosť liečby a výsledky udávané pacientmi (PRO), t. j. miera ovplyvnenia prejavov ochorenia a kvality života liečbou, ktorá sa hodnotila pomocou dotazníkov EORTC (European Organisation for Research and Treatment obrázok 1 Vplyv liečby na celkové prežívanie (OS) (Podľa 1) 2014;4(1):1–80 of Cancer) QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30), QLQ-LC13 (Quality of Life Questionnaire - Lung Cancer 13) a EQ-5D. Výsledky Väčšina pacientov bola ázijského pôvodu, 60 % súboru tvorili ženy, dve tretiny chorých boli nefajčiari. Samotný erlotinib v minulosti užívalo 55 %, samotný gefitinib v priemere 40 % a oba TKI v priemere 5 % pacientov; medián trvania predchádzajúcej liečby TKI bol 42 (afatinib + BSC), resp. 44 týždňov (placebo + BSC). U 46 %, resp. 44 % chorých viedla táto liečba k čiastočnej (PR) alebo kompletnej odpovedi (CR), 45 %, resp. 50 % pacientov dosiahlo stabilizáciu ochorenia (SD). Medián OS činil pri liečbe afatinibom + BSC 10,8 mesiaca (95% CI: 10,0–12,0) vs. pri podávaní placeba + BSC 12,0 mesiacov (95% CI: 10,2–14,3); medzi liečebnými ramenami nebol preukázaný signifikantný rozdiel (HR: 1,08, 95% CI: 0,86–1,35, p = 0,74) (obrázok 1). Medián PFS však bol štatisticky významne dlhší pri liečbe afatinibom (3,3 mesiaca, 95% CI: 2,79–4,40) v porovnaní s placebom (1,1 mesiaca, 95% CI: 0,95–1,85), a to vo všetkých podskupinách (teda nezávisle napr. od veku, pohlavia, typu predchádzajúcej liečby TKI, obrázok 2 Vplyv liečby na prežitie bez progresie (PFS) – hodnotenie nezávislej komisie (Podľa 1) 57 klinické štúdie ❙ obrázok 3 Vplyv liečby na zmiernenie kašľa, dýchavičnosti a bolesti (Podľa 2) jej trvania a dosiahnutej liečebnej odpovede), s výnimkou niekoľkých pacientov s negativitou mutácie EGFR. Terapia afatinibom viedla k zníženiu rizika progresie o 62 % (HR: 0,38, 95% CI: 0,31–0,48; p < 0,0001) (obrázok 2). Tiež ORR bola vyššia v skupine liečenej afatinibom v porovnaní s placebom – CR nedosiahol žiadny pacient, potvrdená PR sa zaznamenala u 29 (7 %; hodnotenie nezávislou komisiou), resp. 42 (11 %; hodnotenie výskumným tímom) chorých, vs. u jedného (< 1 %; oboje hodnotenie) pacienta a SD bolo dosiahnuté u 198 (51 %), resp. 194 (50 %), vs. 35 (18 %), resp. 41 (21 %) chorých. Frekvencia kontroly ochorení teda zodpovedala 58 %, resp. 61 %, vs. 18 %, resp. 22 %. Nasledujúca protinádorová liečba sa podávala 257 (68 %) vs. 153 (79 %) pacientom. Čo sa týka nežiaducich účinkov (NÚ), pri liečbe afatinibom sa častejšie zaznamenali hnačka, raš alebo akné, ďalej stomatitída, postihnutie nechtov (najmä paroný- 58 chia), epistaxa, pruritus a znížená chuť na jedlo. Zníženie dávky afatinibu, resp. ukončenie liečby pre hnačku bolo nutné u 80 (21 %), resp. 14 pacientov, pre raš alebo akné u 59 (15 %), resp. 7 chorých. Závažné NÚ sa v súvislosti s liečbou vyskytli u 39 (10 %) vs. jedného (< 1 %) pacienta, v skupine s afatinibom šlo najčastejšie opäť o hnačku.1 Pri liečbe afatinibom sa v porovnaní s placebom u signifikantne vyššieho počtu pacientov zmiernili prejavy ochorenia ako kašeľ (46 % vs. 25 %, p < 0,0001), dýchavičnosť (51 % vs. 36 %, p = 0,006), najmä záťažová, a bolesť (50 % vs. 32 %; p < 0,0001) či únava (53 % vs. 40 %; p < 0,0007) (obrázok 3); afatinib taktiež štatisticky významne predlžoval čas do zhoršenia kašľa (p < 0,001). Pri liečbe afatinibom sa, naopak, častejšie zaznamenalo zhoršenie hnačky, dysfágie, bolesti úst či chuti na jedlo, čo bolo v súlade s výskytom NÚ (pozri vyššie). Napriek tomu však afatinib viedol k zlepšeniu celkového zdra- votného stavu/kvality života (38 % vs. 29 %; p < 0,084) a fyzickej funkcie.2 Záver Liečba afatinibom v porovnaní s placebom u pacientov s NSCLC predliečených TKI nepredĺžila OS, viedla však k signifikantnému predĺženiu PFS a zvýšeniu ORR. Afatinib tiež klinicky i štatisticky významne zmierňoval prejavy ochorenia, ako sú kašeľ, dýchavičnosť alebo bolesť, a napriek niektorým NÚ, najmä hnačke, urtikárii, rašu či akné, viedol k zlepšeniu kvality života a fyzickej funkcie. ❚ Spracovala MUDr. Jana Fabiánová Literatúra 1M iller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib verzus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13:528-38. 2 Hirsh V, Cadranel J, Cong XJ, et al. Symptom and quality of life benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer patients previously treated with erlotinib or gefitinib: results of a Randomized phase IIb/III trial (LUX-Lung 1). J Thorac Oncol 2013; 8:229-37. www.farmakoterapia.sk klinické štúdie ❙ Komentář ke studii Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. ❙ Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN, Brno Karcinom plic náleží mezi nejčastější zhoubné nádory v Evropě i ve světě. Incidence (standardizovaná na světový věkový standard) činí v evropských zemích 30,2/100 000 obyvatel, přičemž Česká republika zaujímá 9. místo; mortalita v Evropě dosáhla hodnoty 25,2/100 000 obyvatel a ČR zde v evropském srovnání obsazuje 10. místo.1–4 V ČR je každoročně nově diagnostikováno 6 250–6 550 pacientů s tímto onemocněním a 5 400–5 700 pacientů na ně zemře. Celková incidence se v posledním období stabilizuje, avšak existují významné rozdíly mezi muži a ženami – index růstu vztažený k roku 1998 dosáhl hodnoty –6 % u mužů a +44 % u žen. Typický věk českého pacienta s bronchogenním karcinomem leží v intervalu 59–74 let a 25 % všech nemocných je mladších než 60 let. Prevalence dosáhla v roce 2008 hodnoty 10 193 osob, a ve srovnání s rokem 1998 tak vzrostla o 40 %.4 Bronchogenní karcinom je v ČR velmi často zjištěn až ve stavu pokročilého onemocnění – přes 60 % pacientů obou pohlaví je diagnostikováno ve stadiích III nebo IV, kdy již často není možný radikální operační výkon, a prognóza je tedy vysoce nepříznivá. Aktuální data z USA uvádějí u bronchogenního karcinomu 41 % generalizovaných onemocnění, což je údaj takřka totožný s českými daty.5 Karcinomem plic jsou více ohroženi kuřáci, což bylo nezvratně prokázáno řadou studií. Ti, kteří kouřili více než 20 cigaret denně po dobu 20 let, mají 20krát vyšší riziko vzniku karcinomu plic než nekuřáci. Samozřejmě existuje řada dalších příčin, které vznik nádoru rovněž podporují – ionizující záření, chemické a biologické příčiny (viry). Uplatňují se také ekologicky nepříznivé vlivy (např. oxid siřičitý). Riziko zvyšuje i pasivní kouření.6 Nádory plic dělíme podle jejich biologického chování, histologického složení, rozsahu a umístění. Co nejpřesnější klasifikace nádoru a určení stadia jsou nezbytné pro plánování léčby, rozhodnutí o léčebné strategii a sledování. Nejčastějším histologickým 60 typem bronchogenního plicního karcinomu je karcinom nemalobuněčný (NSCLC). Roste pomalu, později metastazuje a je málo citlivý k chemoterapii a radioterapii. Na pětileté přežití má naději 10 % nemocných.6 Vzhledem ke své biologické povaze byl tento nádor, na rozdíl od malobuněčných forem, považován až do roku 1980 za léčitelný pouze v těch případech, kdy byla možná operace. Přihlédneme-li ke skutečnosti, že ze všech „včas“ zjištěných případů není ani 20 % operabilních, bylo zbývajících více než 80 % považováno za nádory neléčitelné. Pro pokročilá stadia onemocnění se léčba nedoporučovala. Výsledky studií z posledních let ovšem prokázaly, že i pokročilé formy NSCLC reagují na chemoterapii, u některých stadií společně s radioterapií. Současná léčba se zaměřuje na prodloužení života, zlepšení jeho kvality a ovlivnění vedlejších příznaků nemoci. Léčba NSCLC se řídí zařazením do klasifikace TNM a klinických stadií. Více než polovina nemocných má při stanovení diagnózy onemocnění v pokročilých stadiích (IIIB a IV).6 V okamžiku, kdy se ukázalo, že v chemoterapii již bylo dosaženo maxima a žádná nová cytostatika ani nové kombinace již nepřispějí k významnému zlepšení léčebného účinku a přežívání nemocných, se v léčbě této malignity začala rozvíjet biologická terapie, která se někdy nazývá také cílená molekulární terapie, což lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do nitrobuněčných pochodů v nádorové buňce. Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory blokují signální dráhy směrem do buněčného jádra. Ty ve svém důsledku ovlivňují vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou neschopnost apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak jako u fyziologické buňky), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky či schopnost nádorové buňky metastazovat.4 V léčbě pokročilého NSCLC jsou v současnosti v ČR využívány inhibitory tyrosinkinázy receptoru pro epidermální růs- tový faktor (EGFR) erlotinib a gefitinib. EGFR patří do rodiny proteinů ErbB, kterou tvoří čtyři strukturálně příbuzné receptory – ErbB1 až ErbB4. EGFR nese v rámci této rodiny označení ErbB1. EGFR je monomer umístěný v buněčné membráně, který se skládá z extracelulární, transmembránové a intracelulární domény. Pokud se naváže ligand, dochází ke změnám ve struktuře receptoru, k aktivaci jeho tyrosinkinázové aktivity a ke spuštění signální dráhy směrem do buněčného jádra. Důsledky aktivace EGFR jsou pak nadměrná proliferace, angiogeneze a invazivita nádorové buňky, zvyšuje se její schopnost zakládat metastázy a inhibovat apoptózu.7 Na základě výsledků randomizované placebem kontrolované studie byla v naší republice v roce 2005 stanovena úhrada pro léčbu erlotinibem u nemocných s NSCLC. Erlotinib je indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu s pokročilým NSCLC po selhání 1. nebo 2. linie chemoterapie.8 Dále je pro léčbu 1. linie NSCLC na základě výsledků studie9 u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR v České republice užíván od února 2011 gefitinib. Oba léky, erlotinib i gefitinib, se podávají perorálně. Léčba je především staršími nemocnými velmi dobře snášena ve srovnání s konvenční cytostatickou léčbou.10 Frekvence mutace genu pro EGFR v bělošské populaci je 10 %. V asijské populaci je tato mutace častější, ve 30–40 % případů. Mezinárodní klinické studie ISEL, INTEREST a IPASS prokázaly účinnost a bezpečnost léčby tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) právě u pacientů s aktivační mutací genu pro EGFR. Obecně je výskyt mutace genu pro EGFR vyšší u žen, nekuřáků, Asiatů, v případě histologické diagnózy adenokarcinomu a při vysoké expresi EGFR. Mezi běžnější mutace genu pro EGFR patří delece v exonu 19 a mutace L858R v exonu 21.11–14 U 70 % pacientů s NSCLC a pozitivitou aktivační mutace genu pro EGFR, kteří odpovídají na terapii TKI, není léčba dlouhodobě úspěšná – rezistence se vyvíjí s me diánem 10 měsíců od zahájení cílené www.farmakoterapia.sk ❙ klinické štúdie terapie.11–14 Byla proto snaha najít ireverzibilní inhibitor tyrosinkinázy EGFR. Afatinib je selektivní ireverzibilní inhibitor proteinů rodiny ErbB, biologicky dostupný při perorálním podávání. Na rozdíl od ostatních dosud dostupných inhibitorů tyrosinkinázové aktivity EGFR nepůsobí pouze na jeden konkrétní cíl, ale inhibuje tyrosinkinázovou aktivitu více členů rodiny ErbB.15,16 Z toho vychází i myšlenka na jeho použití u těch pacientů s NSCLC, u nichž selhala předchozí léčba erlotinibem či gefitinibem. Využití afatinibu v 1. linii léčby je možné také u nemocných, u nichž byla již primárně v době diagnózy zjištěna mutace T790M – afatinib totiž in vitro vykazuje aktivitu rovněž vůči mutaci T790M, která je spojena s rezistencí vůči inhibitorům EGFR. Afatinib je – stejně jako ostatní zmíněné TKI – biologicky dostupný při perorálním podávání, což spolu s jednoduchým dávkovacím schématem (jedenkrát denně) dává předpoklad dobré spolupráce pacientů při léčbě. Mezi nežádoucí účinky léčby TKI, které byly ve studiích LUX-Lung pozorovány i u afatinibu, patří především makulopapulózní exantém, v menší míře pak průjem a vznik paronychií. Tyto komplikace jsou reverzibilní, ve velké většině se je daří zvládat symptomatickou léčbou, a pouze v malém počtu případů je nutné snížení dávky TKI či dočasné přerušení léčby.15–17 Studie LUX-Lung 1 a LUX-Lung 2 prokázaly, že pacienti s mutací genu pro EGFR mají z léčby afatinibem jednoznačně prospěch.15,16 Studie LUX-Lung 3 pak potvrdila, že afatinib v 1. linii léčby pacientů s NSCLC s aktivační mutací genu pro EGFR je účinnější než léčba kombinací pemetrexedu a cisplatiny.17 Cílem studie LUX-Lung 1 bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost afatinibu v terapii nemocných s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR, kteří již byli léčeni chemoterapií a TKI erlotinibem a/nebo gefitinibem. Vliv léčby afatinibem na délku celkového přežití (OS) se neprokázal – medián OS činil ve skupině afatinibu + nejlepší podpůrné péče 2014;4(1):1–80 (BSC) 10,8 měsíce (95% CI: 10,0–12,0) vs. ve skupině placeba + BSC 12,0 měsíců (95% CI: 10,2–14,3). Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) však byl statisticky významně delší při léčbě afatinibem (3,3 měsíce; 95% CI: 2,79–4,40) ve srovnání s placebem (1,1 měsíce; 95% CI: 0,95–1,85), a to ve všech podskupinách (tedy nezávisle např. na věku, pohlaví, typu předchozí léčby TKI, jejím trvání a dosažené léčebné odpovědi). Terapie afatinibem vedla k 62% snížení rizika progrese (HR: 0,38; 95% CI: 0,31–0,48; p < 0,0001). Také celková četnost odpovědí na léčbu (ORR) byla vyšší ve skupině léčené afatinibem ve srovnání s placebem – kompletní odpovědi (CR) nedosáhl žádný pacient, nicméně potvrzená částečná odpověď (PR) byla zaznamenána u 29 (7 %; hodnocení nezávislou komisí), resp. 42 (11 %; hodnocení výzkumným týmem) nemocných, vs. u jednoho (< 1 %; oboje hodnocení) pacienta a stabilizace onemocnění (SD) bylo dosaženo u 198 (51 %), resp. 194 (50 %) nemocných, vs. u 35 (18 %), resp. 41 (21 %) pacientů. Podstatné je zjištění, že při léčbě afatinibem se ve srovnání s placebem u signifikantně vyššího počtu pacientů zmírnily projevy onemocnění jako kašel (46 % vs. 25 %; p < 0,0001), dušnost (51 % vs. 36 %; p = 0,006), zejména námahová, a bolest (50 % vs. 32 %; p < 0,0001) či únava (53 % vs. 40 %; p < 0,0007). Afatinib rovněž statisticky významně prodlužoval dobu do zhoršení kašle (p < 0,001).15,16 Třebaže dle výsledků studie LUX-Lung 1 léčba afatinibem ve srovnání s placebem u pacientů s NSCLC předléčených TKI neprodloužila OS, je podstatné i to, že vedla k signifikantnímu prodloužení PFS a zvýšení ORR. Především pro nemocné je důležité zjištění, že afatinib rovněž klinicky i statisticky významně zmírňoval projevy onemocnění jako kašel, dušnost či bolest a navzdory některým NÚ, zejména průjmu, rashi či akné, vedl ke zlepšení kvality života. Afatinib je tedy velkým příslibem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým či generalizovaným plicním adenokarcinomem, který je dle výsledků provedených studií účinný i u těch nemocných, kteří byli již léčeni aktuálně používanými TKI (erlotinibem či gefitinibem). Literatura 1 T yczynski JE, Bray F, Parkin DM. Lung cancer in Europe in 2000: epidemiology, prevention, and early detection. Lancet Oncol 2003;4(1):45–55. 2 Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr 3 Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, Národní zdravotnický informační systém (NZIS), Národní onkologický registr (NOR), [20.12.2007], dostupné z http://www.uzis.cz/ info.php?article=368&mnu_id=7300 4 Skřičková J, Kolek V a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Praha: Maxdorf, 2012:490. 5 University of California Berkeley, Max Planck Institute for Demographic Research. Human Mortality Database, 2009. Available from: www.mortality.org 6 Skřičková J, Čoupek P, Babičková L, et al. Léčebné postupy u nemalobuněčného karcinomu plic. Klin Onkol 2008;21: 317–29. 7 Bonomi P. Clinical studies with non-Iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2003;41:S43–8. 8 Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–32. 9 Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947–57. 10 Pešek M, Skřičková J, Kolek V, et al. Výsledky klinického hodnocení účinnosti a toxicity gefitinibu v rámci programu časného přístupu u nemalobuněčného karcinomu plic v České republice. Stud Pneumol Phtiseol 2009;69:62–8. 11 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129–39. 12 Kim ES, Hirsch V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: a randomised phase III trial (INTEREST). Lancet 2008;372:1809–18. 13 Pešek M. Nemalobuněčný karcinom plic. EUNI. http://www. euni.cz/tema.php? 14 Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366:1527–37. 15 Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012;13:528–38. 16 Hirsh V, Cadranel J, Cong XJ, et al. Symptom and quality of life benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer patients previously treated with erlotinib or gefitinib: results of a randomized phase IIb/III trial (LUX-Lung 1). J Thorac Oncol 2013;8:229–37. 17 Yang JCH, Schuler M, Yamamoto N, et al. LUX-Lung 3: a randomized, open-label, phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012;30(Suppl):Abstr LBA7500. 61