docčasopis pro moderní psychiatrii
download 
Stížnost Transkript
časopis pro moderní psychiatrii
SUPPLEMENTUM 3, 2001 PSYCHIATRIE ÈASOPIS PRO MODERNÍ PSYCHIATRII MINIKONFERENCE CENTRA NEUROPSYCHIATRICKÝCH STUDIÍ 20. 6. 2001 PØEHLEDNÁ SDÌLENÍ ROÈNÍK 5 www.tigis.cz/PSYCHIAT/Index.htm www.pcp.lf3.cuni.cz/psychiatrie www.casopis-psychiatrie.cz/PSYCHIAT/Index.htm ISSN 1211-7579 EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ÈECHOSLOVACA INDEXOVÁNO V EMBASE - EXCERPTA MEDICA Editorial CENTRUM NEUROPSYCHIATRICKÝCH STUDIÍ - MILNÍK ÈESKÉHO LÉKAØSKÉHO VÝZKUMU Výrazem pohybu, ke kterému dolo koncem 20. století v oblasti neurovìd, a také toho, e i v Èeské republice se podaøilo soustøedit síly, které svìtový vývoj sledují a formují, jakési centrum excelence kolem neurofyziologických, neurochemických a psychiatrických studií, je významná státní podpora, jaké se èeským badatelùm dostalo v podobì projektu Ministerstva kolství, mládee a tìlovýchovy LN00B122 s názvem Centrum neuropsychiatrických studií (CNS). Centrum je pøíslibem integrovaného výzkumného proudu v oblasti neuropsychiatrických studií, jen by mohl vyústit v aktualizovanou podobu nìkdejí vìdecko-výzkumné základny rezortu zdravotnictví, toti ve svébytnou neurovìdní instituci odpovídající souèasnému trendu aplikace neurovìdního výzkumu v neuropsychiatrických klinických disciplínách. Pøidìlení projektu právì Psychiatrickému centru Praha a jeho spolupracujícím institucím je souèasnì významným úspìchem tìch, kdo vytvoøili dostateèné podmínky pro realizaci tak nároèného úkolu, zejména odborníkùm, kteøí v daných oblastech pracují a obstáli v silné domácí konkurenci. Cíle projektu PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Cílem projektu je studium neurobiologické podstaty nejzávanìjích duevních onemocnìní schizofrenie a afektivních poruch. Výzkumná témata jsou øeena simultánnì pomocí modelù základního výzkumu, modelù neurokognitivních, funkèních zobrazení mozku, neuroendokrinologických a elektrofyziologických modelù, s klinickým ovìøením a aplikacemi. Tím navrhovaná koncepce naplòuje ideovou pøedstavu vznikajících výzkumných center: integraci víceoborového základního a klinického výzkumu s klinickými aplikacemi. Dolo tak k soustøedìní a tìsné spolupráci pièkových odborníkù z rùzných oblastí, kteøí øeí jedno téma. Odvozeným cílem je posílení výzkumného potenciálu èeské vìdy v oblasti neuropsychiatrie a její participace na svìtovém výzkumu. V oblasti základního výzkumu projekt pøináí pùvodní data o souvislosti glutamátergního systému a schizofrenie. Na molekulární, bunìèné i systémové úrovni studujeme modulaci NMDA typu glutamátových receptorù neurosteroidy i dalími látkami. Na animálních modelech studujeme koncepci schizofrenie jako dùsledku neurovývojového pokození. Tato koncepce bude dále rozvíjena testováním základních biochemických a patofyziologických hypotéz schizofrenního onemocnìní, a to i z hlediska neurokognitivních funkcí. Mìøitelným dùsledkem neurokognitivního deficitu jsou odlinosti ve výsledcích kognitivních testù, které obráejí neurofyziologický substrát pro vìtinu schizofrenních a afektivních pøíznakù. V pøípadì schizofrenních onemocnìní je navíc ovlivnìní kognitivního deficitu povaováno za dùleitý terapeutický cíl. V etiopatogenezi neurokognitivního deficitu je nejèastìji zmiòována role jednotlivých neurotransmiterových systémù (glutamát, GABA, serotonin, dopamin) a dysfunkce (dyskonekce) rùzných oblastí mozku (fronto-striato-talamo-kortikálních okruhù). Výzkum Centra neuropsychiatrických studií se podílí na integraci studia informaèního zpracování s psychopatologií a etiologickými faktory. Tento výzkum je metodologicky zajitìn spojením testování kognitivních funkcí s neuroendokrinologickými testy (kvantifikace neurotransmise) a s funkèním zobrazením regionální aktivity mozku (PET, SPECT, fMR). Výsledky integrovaného pøístupu budou dále ovìøovány jak základním výzkumem, tak klinickou aplikací. Oddìlení základního výzkumu Centra neuropsychiatrických studií vypracuje animální modely chování, které jsou obdobou humánního kognitivního processingu. V tìchto modelech bude testována role neurotransmise i vliv zmìny modulárního uspoøádání mozku (napø. léze frontálních nebo hipokampálních oblastí). Klinická sloka Centra neuropsychiatrických studií bude testovat výsledky výzkumu v diagnostickém rozhodovacím procesu, v terapii, v predikci a vyústìní duevních chorob. Cílem výzkumu Centra neuropsychiatrických studií v oblasti neuroendokrinních regulací je nalézt odpovìï na otázku, zda abnormální neuroendokrinní regulace je pøímou souèástí patofyziologických mechanismù a monou pøíèinou onemocnìní, nebo zda je odrazem naruené funkce centrálního nervového systému. V neuroendokrinním modelu testujeme pøedevím serotoninový receptorový systém. Role serotoninu (5-HT) v etiopatogenezi schizofrenie a afektivních poruch je stále v centru pozornosti. Stimulaèní èi inhibièní neuroendokrinní testy sledují odezvu hladin hormonù, jejich sekrece je kontrolována serotoninem (napø. kortizol, prolaktin). Tato odezva odráí funkèní senzitivitu 5-HT receptorù. Metodou, kterou jsme si osvojili, sledujeme aktivitu serotoninu u nemocných se schizofrenií, depresí i u zdravých dobrovolníkù po podání agonistù 5-HT receptorù (fenfluraminový test). Dosavadní výsledky naeho výzkumu o vztahu mezi reaktivitou serotoninových receptorù a terapeutickou odpovìdí u schizofrenie byly publikovány v domácích i mezinárodních impaktovaných èasopisech. V dalím výzkumu sledujeme vztah mezi experimentálnì sníenou aktivitou serotoninu a zmìnami psychopatologie a kognitivních funkcí u schizofrenie. 1 Editorial V souèasné dobì má ná tým unikátní monost pracovat se vemi zobrazovacími metodami. Od roku 1995 spolupracovalo Psychiatrické centrum Praha se SPECT laboratoøí Ústavu nukleární medicíny VFN. Bìhem této doby jsme získali zkuenosti s vyetøením pacientù s diagnózou schizofrenie, afektivních poruch a OCD pomocí radiofarmaka 99mTcHMPAO (exametazin). Od roku 1999 spolupracujeme s oddìlením Magnetické rezonance IKEM, kde vyetøujeme pomocí funkèní magnetické rezonance (fMR) a magnetické rezonanèní spektroskopie (MRS) pacienty s diagnózou schizofrenie. V roce 1999 jsme rovnì navázali spolupráci s PET centrem v nemocnici Na Homolce, kde zaèala probíhat spoleèná pilotní studie u pacientù s diagnózou schizofrenie. Tím byl vytvoøen základ irího multidisciplinárního týmu schopného integrovat dostupné funkèní zobrazovací metody a zasadit je do irího kontextu ostatních výzkumných neuropsychiatrických metod. Centrum ovìøuje hypotézy o strukturních a funkèních korelátech kognitivních zmìn, neurobiochemických zmìn a klinických pøíznakù u schizofrenie a afektivních poruch. K tìmto korelátùm patøí jak zmìny regionálního krevního prùtoku mozkem v souvislosti s funkèní zátìí a psychopatologií, tak PET mapy receptorových populací s vyuitím znaèených ligandù èi koncentrace biologicky aktivních látek a indikátorù zjiovaných magnetickou rezonanèní spektroskopií (N-acetylaspartát aj.). K pochopení neurobiologického základu duevních poruch významnì pøispívá studium fyziologie a patologie spánku, nebo témìø vechna neuropsychiatrická onemocnìní se buï pøímo projevují poruchou spánku a bdìní, anebo jsou tìmito poruchami doprovázena. Pøitom poruchy vigility pøedstavují jeden z mála psychických projevù, které lze pomìøovat objektivními vyetøovacími metodami. Dostupnost spánkové laboratoøe, která funguje v Psychiatrickém centru Praha, a stoupající úroveò jejího technického vybavení je dalím významným faktorem pro budoucí výzkum. Pøes své psychiatrické zamìøení je spánkový výzkum mezioborový a jeho kvalita do znaèné míry vyaduje rozsáhlou spolupráci v iroké oblasti neurovìd. Vyetøení za standardních podmínek v denní dobì má za úkol sledovat spontánní kolísání bdìlosti. Podle pracovní hypotézy pokles, vzestup a kolísání vigility souvisejí s psychickým stavem vyetøované osoby. Pøedpokládá se, e bude mono objektivizovat zmìny dané vlivem úzkosti èi psychomotorického útlumu. V první fázi výzkumu pùjde o nalezení vhodných neurofyziologických indikátorù, v dalí fázi o zjitìní jejich korelace s psychickými pøíznaky a s výsledky léèby. Podle pracovní hypotézy jsou nìkterá onemocnìní mozku provázena zmìnou vigility, která zhoruje jejich pøíznaky. Pøedpokládá se, e nemocní s neuropsychiatrickými poruchami jeví známky sníené bdìlosti v denní dobì, pøípadnì v souvislosti s poruchou noèního spánku. Sníená bdìlost sniuje schopnost vyuívat zbývající intelektuální kapacitu. Cílem vyetøení je zjistit, do jaké míry tato insuficience ovlivòuje nemocné s rùznými diagnózami psychotických poruch pokud jde o intenzitu pøíznakù a prùbìh èi prognózu. PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Témata výzkumu 2 Hlavním tématem oddìlení patofyziologie mozku je testování glutamátergní hypotézy schizofrenie. Hypotéza: Je glutamátergní deficit èi zmìny citlivosti NMDA receptorù na pozadí rozvoje pøíznakù, které slouí jako zvíøecí model schizofrenního onemocnìní? V návaznosti na tuto hypotézu studují pracovníci FgÚ AVÈR modulaci NMDA typu glutamátových receptorù. Hlavním tématem oddìlení zobrazovacích metod je hledání funkèních a strukturálních korelátù psychopatologie z hlediska informaèního zpracování. Hypotéza: Souvisí dosud nacházené zmìny regionální perfuze mozku s definovanými zmìnami (kognitivními defekty) a pøíznaky u hlavních psychiatrických poruch? Hlavním tématem oddìlení klinické neurofyziologie je studium architektury spánku a zmìn vigility v korelaci jak s psychotickými poruchami (schizofrenie), afektivními poruchami (deprese), organickými poruchami (demence), tak v korelaci s pøíslunými léèebnými modalitami (zmìny architektury spánku a zmìny vigility pøi léèbì neuroleptiky, atypickými antipsychotiky a antidepresivy). Hypotéza 1: Naruenou architekturu spánku lze specificky ovlivòovat psychofarmaky. Hypotéza 2: Kolísání vigility je diagnostickým a prognostickým markerem duevních poruch. Hlavním tématem oddìlení aplikovaného výzkumu je ovìøení serotoninové hypotézy psychotických poruch, nalezení neurokognitivních korelátù psychotických a afektivních poruch, nalezení prediktorù terapeutické odpovìdi na podskupiny antipsychotik, ovìøení prediktorù vyústìní chorobného procesu a integrace vech uvedených modelù v klinických aplikacích. Hypotéza 1: Serotoninová a glutamátergní hypotéza schizofrenie pøedstavují integrovaný model, který vysvìtluje jak kognitivní poruchy u tohoto onemocnìní, tak výskyt hlavních pøíznakù. Hypotéza 2: Neuroendokrinními testy (FF-test) lze odliit dobré reaktory na klasická, resp. atypická antipsychotika. Hypotéza 3: Strukturní a funkèní zmìny mozku korelují s kognitivními poruchami a klinickými pøíznaky. Lze je interpretovat z hlediska serotoninové a glutamátergní hypotézy rozvoje schizofrenního onemocnìní. Hlavní pøínos projektu Hlavním pøínosem projektu je integrace neurofyziologických, neurochemických, strukturálních, kognitivních, neuroendokrinologických a klinických modelù hlavních duevních poruch s vyuitím u nás ojedinìlé výzkumné základny v oblasti psychiatrie a neurovìd. Hlavním výstupem budou jak publikace v mezinárodních impaktovaných èasopisech, tak klinické aplikace v: a) diagnostickém rozhodovacím procesu, b) studiu prediktorù klinické odpovìdi na terapii, Editorial c) prognóze a vyústìní neuropsychiatrických onemocnìní, d) prevenci a urèení rizikových faktorù neuropsychiatrických onemocnìní. Bez vzniku Centra by nebylo mono organizaènì a ekonomicky zajistit a úzce integrovat pièkové odborníky z rùzných oblastí (AVÈR, 3. LFUK, PCP, PET centra Na Homolce a IKEM) kolem jednoho tématu z oblasti neuropsychiatrie. Harmonogram projektu Projekt je realizován paralelnì a koordinovanì ve 4 oddìleních (viz schéma): patofyziologie mozku (teoretický výzkum), zobrazovacích metod (fMR, MRS, SPECT, PET a neuropsychologické a kognitivní testy), klinické neurofyziologie (EEG a spánková laboratoø) a aplikovaného výzkumu (neuroendokrinní testy, vztah serotoninového a glycidového metabolizmu, klinické studie beztryptofanové diety, studie terapeutické úèinnosti antipsychotických a antidepresivních modalit, predikce terapeutické odpovìdi a vyústìní choroby, psychometrika). Centrum neuropsychiatrických studií Organizaèní schéma Höschl øeditel PCP astný základní výzkum Rokyta 3. LFUK Mare Vyklický FgÚ AVÈR Horáèek zobrazovací metody Bìlohlávek PET Homolka Matouek klin. neurofyz. Mohr klinický výzkum Tintìra IKEM Stav k 1. 5. 2001 celkem 35 pracovníkù Koordinátor projektu: RNDr. Daniela Øípová, CSc. Podíl Centra na studijních programech Centrum je vybudováno pøedevím na studijních programech lékaøského doktorandského (PGS) studia. Jak Psychiatrické centrum Praha (PCP), tak FgÚ AVÈR a 3. LFUK jsou kolicími pracoviti PGS. CNS je nyní základnou PGS, jejich poèet se pohybuje mezi 1020. Centrum se tak stalo významným kolicím místem v oblasti neuropsychiatrie. Minikonference CNS Supplementum PSYCHIATRIE, které dríte v ruce, pøináí pod redakèním vedením doc. MUDr. F. astného, CSc. první výsledky èinnosti Centra tak, jak zaznìly na plenární Minikonferenci 20. 6. 2001. Vìøím, e poskytnou dostateèný pøehled o práci celého týmu. Zároveò jsou pøíslibem výsledkù, které budou in extenso zasílány do renomovaných mezinárodních èasopisù. prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., MRCPsych. vedoucí Centra neuropsychiatrických studií PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Bìhem prvního roku se podaøilo dobudovat laboratorní zázemí (akreditace zvíøetníku), shromádit literární reere k jednotlivým projektùm a provést pilotní studie, jejich výsledky pøináí toto supplementum. Ve druhém roce se vyhodnotí celková strategie výzkumu na základì pilotních a validizaèních studií a bude dokonèen plán integrace výzkumu jednotlivých sloek Centra. Ve 3.5. roce se nasbírají data v uvedených projektech a zaène vyhodnocování a prezentace výsledkù. V 6. roce se dokonèí vyhodnocování a interpretace výsledkù. Na základì výsledkù bude vytyèena strategie výzkumu na dalích minimálnì 5 let. Za priority bude povaováno jak testování novì vzniklých hypotéz, tak klinické vyuití výsledkù v léèbì (rozíøení diagnostiky o psychometrická kritéria z oblasti kognitivních funkcí, specifikace vzorcù strukturních a funkèních zmìn u duevních poruch, vyuití predikce terapeutické odpovìdi k zavedení racionální terapie s ohledem na patogenezu onemocnìní, zlepení prognostické role lékaøe aj.). 3 Roèník 5, 2001, Supplementum 3 EDITORIAL ............................................................................................................... 1 Èasopis pro moderní psychiatrii OBSAH ........................................................................................................................ 4 Redakèní rada: éfredaktor Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., MRCPsych 3. LF UK a Psychiatrické centrum Praha Zástupce éfredaktora Prof. MUDr. Jan Libiger, CSc. Psychiatrická klinika LF UK, Hradec Králové Zástupce vydavatele Ing. Veronika Sedláèková s.r.o. PØEHLEDNÉ ÈLÁNKY M. Dorda, K. Vlèek, H. Chodounská, L. Vyklický Jr.: Neurosteroidy - mechanizmus pùsobení a monosti uití v klinické praxi .................. 5 F. astný, L. Pliss, V. Bubeníková: Úloha N-acetyl-aspartyl-glutamátu v modelu schizofrenie ..................................................................................... 10 P. Mare: Vývojové zmìny citlivosti mozku na excitaèní aminokyseliny ............................................................................ 15 A. Yamamotová, M. Pometlová, R. Rokyta: Spoleèné mechanizmy bolesti a stresu .................................................................................................... 18 M. Kopeèek: Zobrazovací metody v psychiatrii .......................................... 23 PÙVODNÍ PRÁCE K. Èervená, L. Linhartová, M. Matouek: Ukazatelé vigility u deprese a úzkosti ........................................................................................... 29 J. Horáèek, M. Kopeèek, L. Linhartová, O. Bìlohlávek, D. Janeba, F. paniel, T. Hájek: Regionální metabolizmus mozku a pøíznaky schizofrenie. Studie pozitronové emisní tomografie (PET) .......................................... 32 L. Motlová, F. paniel, I. Vaòurová, J. Klaschka: Rodinná psychoedukace u pacientù s první atakou schizofrenie ....................... 37 INFORMACE .......................................................................................................... 40 CONTENTS EDITORIAL ............................................................................................................... 1 CONTENTS ............................................................................................................... 4 REVIEWS M. Dorda, K. Vlèek, H. Chodounská, L. Vyklický Jr.: Neurosteroids - Mechanism of Action and Potential Therapeutic Use ......................... 5 F. astný, L. Pliss, V. Bubeníková: Role of N-Acetyl-Aspartyl-Glutamate in Schizophrenia Model .......................................................... 10 P. Mare: Developmental Changes in the Sensitivity to Excitatory Amino Acids ............................................................................. 15 A. Yamamotová, M. Pometlová, R. Rokyta: Common Mechanisms of Pain and Stress .............................................................................................. 18 M. Kopeèek: Neuroimaging in Psychiatry ................................................... 23 ORIGINAL PAPERS K. Èervená, L. Linhartová, M. Matouek: Sleep Indicators in Depression and Anxiety ............................................................................. 29 J. Horáèek, M. Kopeèek, L. Linhartová, O. Bìlohlávek, D. Janeba, F. paniel, T. Hájek: Regional Brain Metabolism and Symptoms of Schizophrenia. Positron Emission Tomography (PET) Study ...... 32 L. Motlová, F. paniel, I. Vaòurová, J. Klaschka: Family Psychoeducation Following First Epizode Schizophrenia .................................................... 37 PSYCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Èlenové Martin Alda, MD, FRCP(C) Associate Professor, Department of Psychiatry Dalhousie University, Halifax Richard Balon, MD, FAPA Professor of Psychiatry Wayne State University University Psychiatric Center, Detroit Matthias Dose, MD Bezirkskrankenhaus Taufkirchen, Taufkirchen Paul Grof, MD, PhD, FRCP(C) Professor of Psychiatry University of Ottawa, Ottawa Prim. MUDr. Ladislava Janouková Nemocnice Na Homolce, Praha Prof. Dr. med. Siegfried Kasper Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Wien MUDr. Filip paniel Psychiatrické centrum Praha Doc. PhDr. Jiøí Koený, CSc. Psychiatrické centrum a 3. LF UK Praha PhDr. Alena Palèová Psychiatrické centrum Praha MUDr. Ján Pavlov Prako Psychiatrické centrum Praha Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Norman Sartorius, MD, PhD, FRCPsych Professor of Psychiatry Hôpitaux Universitaires de Genève a 3. LF UK Praha Prim. MUDr. RNDr. Jan Sikora, CSc. Psychiatrická léèebna Praha 8 - Bohnice Prof. MUDr. Jaromír vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU Brno Prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. Psychiatrická klinika LF UK Hradec Králové Jan Volavka, MD, PhD Professor of Psychiatry Nathan Kline Institute, Orangeburg New York Obsah P SYCHIATRIE OBSAH INFORMATION .................................................................................................... 40 Na titulní stranì: Logo Centra neuropsychiatrických studií Frontpage: Logo of the Centre of Neuropsychiatric Studies 4 MECHANIZMUS PÙSOBENÍ A MONOSTI UITÍ V KLINICKÉ PRAXI NEUROSTEROIDS - MECHANISM OF ACTION AND POTENTIAL THERAPEUTIC USE MILOSLAV DORDA1, KAMIL VLÈEK1, HANA CHODOUNSKÁ2, LADISLAV VYKLICKÝ JR.1 Pøehledné èlánky NEUROSTEROIDY Fyziologický ústav AV ÈR Ústav organické chemie a biochemie 1 2 SOUHRN Neurosteroidy jsou pøirozenì se vyskytující látky, které ovlivòují nìkteré funkce centrální nervové soustavy. Cílem tohoto èlánku je podat pøehled o molekulárních mechanizmech, kterými neurosteroidy ovlivòují excitabilitu neuronù pùsobením na receptorech pro neuropøenaeèe, a dále ukázat na monosti vyuití tìchto látek pøi léèbì nìkterých duevních a nervových chorob. Klíèová slova: glutamátové receptory, GABA receptory, iontové kanály, neurosteroidy SUMMARY Neurosteroids, naturally occurring compounds, affect the function of the central nervous system. The aims of the present paper are to review the molecular mechanisms by which neurosteroids affect neuronal excitability by interacting with neurotransmitter receptors, and to show the potential therapeutic use of neurosteroids in some psychiatric and neurological disorders. Key words: glutamate receptor, GABA receptor, ion channels, neurosteroids Úvod Pøehled nejèastìjích neurosteroidù a jejich metabolizmus Mezi neurosteroidy, které mají specifický úèinek na iontové kanály nervových bunìk, patøí pøedevím pregnenolon a dehydroepiandrosteron. Pregnenolon se vyskytuje v mozku nejen jako nekonjugovaný steroid, ale také jako ester kyseliny sírové (pregnenolon sulfát) a ester vyích mastných kyselin (Robel et al., 1987). U samcù dospìlých potkanù dosahuje koncentrace pregnenolonu øádovì 100 pmol v gramu mozkové tkánì. Vyí hladiny byly zjitìny v hypotalamu, nií hladina v mozkové kùøe (Hu et al., 1987). Analýza pokusù s adrenalektomií a kastrací ukazuje, e syntéza pregnenolonu probíhá v centrálním nervovém systému nezávisle na jeho periferních zdrojích (Baulieu, 1998). Enzym, který tìpí boèní øetìzec cholesterolu za vzniku pregnenolonu (P-450scc), je lokalizován v mitochondriích a u dospìlých laboratorních potkanù se nachází pøedevím v myelinizovaných èástech mozku (Le Goascogne et al., 1987). Tvorba pregnenolonu i dalích neurosteroidù z cholesterolu byla prokázána u oligodendrocytù a astrocytù (Kabbadj et al., 1993). V oligodendrocytech je pregnenolon metabolizován na dehydroepiandrosteron, pro- PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Neurosteroidy jsou látky, které vznikají v nervové tkáni a pùsobí na membránových receptorech pro neuropøenaeèe (primární struktura nìkterých pøirozenì se vyskytujících neurosteroidù je znázornìna na obr. 1). V literatuøe se setkáme té s termínem neuroaktivní steroidy, který je pouíván pro látky, které mají podobné úèinky, ale nevznikají v nervové tkáni, jako napø. testosteron nebo alphaxalon. Neurosteroidy pùsobí v centrálním nervovém systému rychle, zpravidla bìhem milisekund a sekund. Na rozdíl od pùsobení neurosteroidù je klasická aktivita steroidních hormonù zprostøedkována vazbou steroidu na nitrobunìèné receptory, které po translokaci komplexu steroidní hormonreceptor do jádra ovlivòují genovou transkripci. Jedním z charakteristických rysù tohoto pùsobení je dlouhá doba (hodiny a dny), která je nezbytná k vyvolání úèinku (McEwen, 1991; Lambert et al., 1995; Baulieu, 1997; McKenna et al., 1999; Hatina a Reischig, 2000). Rychlé pùsobení steroidù je známé od 40. let, kdy objev anestetického vlivu steroidních hormonù (Selye, 1941) vedl k pozdìjímu vývoji anestetika alphaxalonu. Vliv neurosteroidù na receptory pro neuropøenaeèe byl objeven v 70. letech pøi hledání mechanizmu pùsobení alphaxalonu (Smaje, 1976). Následné studie ukázaly, e alphaxalon potencuje odpovìdi GABAA receptorù a e øada steroidních látek ovlivòuje excitabilitu neuronù nejen modulací inhibièních GABAA receptorù, ale i dalích ionotropních receptorù pro neuropøenaeèe. Inter- akce neurosteroidù s ionotropními receptory je pravdìpodobnì molekulárním podkladem jejich vlivu na chování a úèinku v experimentálních modelech lidských onemocnìní. 5 Pøehledné èlánky O CH3 O CH3 CH3 H HO CH3 H CH3 H CH3 H H O CH3 H HO allopregnanolon CH3 H pregnanolon H H HO H OH H H 5α-tetrahydrodeoxykortikosteron Obrázek 1: Struktura nìkterých neurosteroidù gesteron a 21-OH-pregnenolon, které mohou být dále konjugovány. Výsledky øady studií dokládají, e syntéza neurosteroidù probíhá de novo také v neuronech. To bylo prokázáno u Purkyòových bunìk mozeèku, pyramidových a granulárních bunìk hipokampu, u senzorických neuronù dorzálních míních ganglií a u motoneuronù (Usui et al., 1995; Compagnone a Mellon, 1998; Tsutsui a Ukena, 1999). V nervové tkáni jsou pøítomny enzymové systémy, které se podílejí nejen na tvorbì, ale i na rychlé degradaci biologicky aktivních neurosteroidù. Mezi hlavní degradaèní enzymy patøí neuronální sulfatáza (Iwamori et al., 1976). Tento enzym konvertuje sulfatované neurosteroidy na jejich nesulfatové analogy, které mají jinou biologickou úèinnost (Park-Chung et al., 1994). PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Molekulární mechanizmy pùsobení neurosteroidù $ Vliv neurosteroidù na inhibièní receptory aktivované GABA a glycinem Kyselina γ-aminomáselná (GABA) je hlavním inhibièním neuropøenaeèem v centrálním nervovém systému, aktivujícím iontové kanály propustné pro chloridové ionty (Moss a Smart, 2001). Ionotropní GABA receptory se èlení na základì jejich farmakologických vlastností a podjednotkového sloení do dvou základních skupin: GABAA a GABAC receptory (Bormann, 2000). Ionotropní GABA receptory jsou pentamery tvoøené kombinací podjednotek osmi známých tøíd: α (est izoforem), β (tøi izoformy), γ (tøi izoformy), δ, ε, θ, π a ρ (po jediné izoformì). Funkèní vlastnosti GABA receptorù, jejich syntéza, stabilizace v membránì a internalizace jsou prùbìnì regulovány víceúrovòovými bunìènými systémy (Moss a Smart, 2001). Do dynamické modulace funkce GABAA receptorù jsou zapojeny nìkteré neurosteroidy. Pregnenolon sulfát sniuje odpovìdi GABAA receptorù (Gee et al., 1988; Majewska, 1992). Pøi studiu rekombinantních receptorù tvoøených podjednotkami α, β a γ bylo zjitìno, e pregnenolon sulfát vyvolává napìovì nezávislou blokádu GABAA receptorù se stejnì rychlým nástupem pøi otevøených i zavøených kanálech, pøièem nedochází ke zmìnì afinity receptoru pro agonistu (Akk et al., 2001). Dalí práce ukázala, e v hipokampálních neuronech potkanù pregnenolon sulfát sniuje maximální odpovìdi vzniklé aktivací GABA receptorù, urychluje jejich deaktivaci a desenzitizaci (Shen et al., 2000). Jiné neurosteroidy, jako napøíklad allopregnanolon a tetrahydrodeoxykortikosteron naopak úèinnì potencují odpovìdi vzniklé aktivací GABAA receptorù a zvyují úèinnost inhibièního synaptického pøenosu v rùzných oblas- tech mozku (Lambert et al., 1995). Efekt allopregnanolonu na GABA receptory je odliný v rùzných èástech nervového systému (Gee a Lan, 1991), co je pravdìpodobnì zpùsobeno odliným podjednotkovým sloením tìchto receptorù (Belelli et al., 1996). Pøekvapivým zjitìním je protichùdný úèinek nízkých a vysokých koncentrací exogennì aplikovaného agonisty (GABA) na kultivovované hypofyzárních buòky pøi souèasném pùsobení allopregnanolonu nebo jeho 5β-stereoizomeru pregnanolonu. Pøi nízkých koncentracích agonisty mají neurosteroidy potenciaèní vliv na odpovìdi, kdeto pøi vysokých koncentracích je tlumí (Le Foll et al., 1997; Poisbeau et al., 1997). Inhibice vyvolaná pregnenolon sulfátem nebo jinými inhibièními steroidy je nezávislá na souèasné aplikaci potencujících neurosteroidù, co svìdèí o tom, e na GABA receptorech existují dvì odliná vazebná místa pro neurosteroidy (Park-Chung et al., 1999). Allopregnanolon ovlivòuje nejen postsynapticky lokalizované GABA receptory, ale pravdìpodobnì i presynapticky uloené receptory, které øídí uvolòování váèkù s GABA bìhem synaptického pøenosu. Tomu nasvìdèují výsledky pokusù, v nich byla provedena analýza miniaturních inhibièních postsynaptických proudù, které vznikají spontánním uvolòováním GABA ze synaptických zakonèení. Allopregnanolon, v souladu s jeho postsynaptickým úèinkem, ovlivòoval èasový prùbìh miniaturních inhibièních postsynaptických proudù, ale také zvyoval jejich frekvenci, co nasvìdèuje té jeho presynaptickému pùsobení (Haage a Johansson, 1999). Progesteron je prvním neurosteroidem, jeho úèinek byl studován na glycinovém receptoru. Na kultivovaných míních neuronech tento neurosteroid vyvolává èásteènou inhibici glycinových receptorù s polovièní úèinnou koncentrací 16 µM. Progesteron se váe na receptor do vazebného místa odliného od místa pro glycin. Podobný inhibièní úèinek na glycinový receptor má i nìkolik dalích steroidù, jako jsou deoxykortikosteron, kortikosteron, 17α-OH-progesteron a pregnenolon sulfát, narozdíl od 3β-allopregnanolon sulfátu a allopregnanolon sulfátu, které jsou neúèinné (Wu et al., 1990; Wu et al., 1997; Belelli et al., 1999). Vliv neurosteroidù na excitaèní receptory aktivované glutamátem Excitaèní pùsobení glutamátu na neurony centrální nervové soustavy obratlovcù se uskuteèòuje aktivací tøí odliných typù ionotropních glutamátových receptorù. Ty jsou selektivnì aktivovány α-amino-3-hydroxy5-metyl-4-izoxazolpropionátem (AMPA receptory), kainátem (kainátové receptory) a N-metyl-D-aspartátem synaptických proudù vzniklých aktivací tìchto receptorù na motoneuronech potkana (Abdrachmanova et al., 2001). Pøekvapivým zjitìním bylo, e ve stejných pokusech pregnenolon sulfát a pregnanolon sulfát neovlivòovaly amplitudu excitaèních postsynaptických proudù zprostøedkovanou AMPA receptory. Pøestoe pregnanolon sulfát znaènì inhiboval izolované NMDA receptory, nemìl vliv na amplitudu ani dobu trvání proudù vzniklých aktivací synaptických NMDA receptorù. Dùvody pro tyto rozdíly nejsou jasné, dá se vak spekulovat o tom, e glutamátové receptory uloené v synaptické a mimosynaptické oblasti jsou rùznì citlivé k modulaènímu vlivu neurosteroidù. Vliv neurosteroidù v centrální nervové soustavì není omezen pouze na iontové kanály aktivované neuropøenaeèi. Pregnenolon, pregnenolon sulfát, pregnanolon, allotetrahydrokortikosteron a dehydroepiandrosteron sulfát inhibují napìovì závislé vápníkové kanály, a to ji ve velmi nízkých koncentracích (Ffrench-Mullen a Spence, 1991). Dá se proto pøedpokládat, e se neurosteroidy tímto mechanizmem uplatòují i pøi presynaptické kontrole uvolòování neuropøenaeèe. Pøehledné èlánky Potenciální vyuití neurosteroidù k léèbì neurologických a psychiatrických onemocnìní Na zvíøecích modelech epilepsie bylo prokázáno, e nìkteré neurosteroidy vykazují antikonvulzivní úèinky, které se do znaèné míry pøekrývají s úèinky klasických antiepileptik (pro pøehled viz Rogawski a Porter, 1990; Gasior et al., 1999). Neurosteroidy mají vliv jak na jednotlivé záchvaty, tak na léèbu status epilepticus, a to jak samy, tak v kombinaci s klasickými antiepileptiky. Neurosteroidy jsou vysoce úèinné v pøedcházení epileptických záchvatù vyvolaných kokainem (Gasior et al., 1997). Pøedbìné výsledky naznaèují, e tolerance organizmu k antikonvulzivnímu úèinku neurosteroidù nevzniká ani po dlouhodobém podávání. Díky slibným výsledkùm v animálních modelech epilepsie jsou nìkteré preparáty neurosteroidù ji ve stadiu klinických zkouek (Monaghan et al., 1997). Výsledky pokusù na zvíøatech i preklinických testù naznaèují, e neurosteroidy by mohly být úèinnou alternativou souèasných anxiolytik. Úzkost sniují nejen nìkteré pøirozenì se vyskytující metabolity progesteronu, jako jsou pregnanolon a allopregnanolon, ale i syntetické analogy, jako je napø. ganaxolon, který je úèinnìjí ne diazepam (Beekman et al., 1998). U neurosteroidù nebyly v preklinických pokusech pozorovány poruchy pamìti, které pùsobí problémy bìhem podávání anxiolytik ze skupiny benzodiazepinù a nìkterých antiepileptik (Vivian et al., 1997). Behaviorální studie ukázaly sníení agresivity myích samcù po podání fluorovaného analogu allopregnanolonu podobnì jako po aplikaci benzodiazepinù (Slavikova et al., 2001). Neurosteroidy by mohly být vyuity i k léèbì nespavosti. Pøirozený steroid progesteron a jeho derivát allopregnanolon zkracují dobu potøebnou k navození spánku a prodluují dobu non-REM fáze spánku (Lancel et al., 1996). Obì látky takto pùsobí ve velmi nízkých koncentracích, take je moné, e hrají roli i v pøirozené regulaci spánku (Barbaccia et al., 1997). Neurosteroidy zvyují délku úsekù nepøeruovaného non-REM spánku, která je povaována u lidí za ukazatel kvality spánku, a navíc nezpùsobují kompenzaèní sníení délky non-REM spánku po odeznìní farmakologicky navozeného prodlouení non-REM spánku (Edgar et al., 1997). Nìkteré výsledky dokládají monost vyuití neurosteroidù v léèbì drogové závislosti. Ve zvíøecích modelech PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 (NMDA receptory), pøehled viz (Turecek a Vyklicky, 1997; Abdrachmanova, 1999; Dingledine et al., 1999). Sulfatované neurosteroidy selektivnì modulují aktivitu ionotropních glutamátových receptorù. Neurosteroidy mohou modulovat NMDA receptory jak pozitivnì, tak negativnì (Wu et al., 1991; Park-Chung et al., 1997), v pøípadì AMPA/kainátových receptorù byla nalezena pouze negativní modulace (Yaghoubi et al., 1998). Klonováním genù a následnou expresí bylo zjitìno, e AMPA receptory jsou pravdìpodobnì tetramery tvoøené kombinací podjednotek oznaèovaných GluR1 GluR4, a e kainátové receptory jsou tvoøené podjednotkami GluR5GluR7, KA1 a KA2 (Hollmann a Heinemann, 1994). Wu et al. (1991) ukázali, e pregnenolon sulfát inhibuje odpovìdi vyvolané aktivací AMPA receptorù. Farmakologické studie, v nich byl zkoumán vliv pregnenolon sulfátu na rekombinantní AMPA/kainatové receptory tvoøené GluR1, GluR3 nebo GluR6 podjednotkami, naznaèily, e pregnenolon sulfát sniuje maximální odpovìdi indukované agonistou, ani by ovlivnil EC50, co je v souladu s pøedstavou nekompetitivního mechanizmu jeho inhibice (Yaghoubi et al., 1998). Ve stejné práci autoøi ukázali, e maximální míra inhibice vyvolaná pregnenolon sulfátem je stejná pro receptory tvoøené podjednotkami GluR1 nebo GluR3, které jsou silnì inhibovány, na rozdíl od receptorù tvoøených GluR6, které jsou ovlivnìny pregnenolon sulfátem jen málo. Tyto výsledky ukazují, e existují teoretické pøedpoklady pro nalezení látek, které by specificky pùsobily na AMPA/kainatových receptorech rùzného podjednotkového sloení. Na NMDA receptorech je negativní a pozitivní alosterický vliv neurosteroidù zprostøedkován specifickými vazebními místy, která jsou odliná jak mezi sebou, tak od modulaèních míst pro spermin, redox, glycin, Mg2+, MK801 a arachidonovou kyselinu (Park-Chung et al., 1997). Nativní NMDA receptory jsou heteromultimerní proteinové komplexy, jejich funkèní a farmakologické vlastnosti jsou ovlivnìny podjednotkovým sloením receptoru, který vzniká kombinací podjednotek NR1, NR2A-D a NR3A (Turecek a Vyklicky, 1997; Dingledine et al., 1999). Jednou z mála látek, která má podjednotkovì vázané pùsobení na NMDA receptorech, je ifenprodil, který inhibuje pouze receptory obsahující podjednotku NR2B (Williams, 1993). Vzhledem ke zcela zásadní úloze NMDA receptorù pro èinnost centrální nervové soustavy lze oèekávat, e i nové látky s farmakologickým úèinkem na tìchto receptorech budou podjednotkovì specifické. Tomu nasvìdèují nìkteré výsledky, které dokazují, e pregnenolon sulfát by mohl být prototypem látek, které mají podjednotkovì vázané pùsobení na NMDA receptorech. Tyto domnìnky se opírají o následující zjitìní: (a) odliná míra potenciace vyvolaná pregnenolon sulfátem u rùzných neuronálních typù (od 80 % do 281 %) (Wu et al., 1991; Bowlby, 1993; Yaghoubi et al., 1998; Abdrachmanova et al., 2001), (b) pokusy na rekombinantních receptorech (Yaghoubi et al., 1998; Ceccon et al., 2001) a (c) nález selektivní potenciace pouze u receptorù urèitých funkèních vlastností (Abdrachmanova et al., 2001). Podjednotkovì vázané pùsobení inhibièních neurosteroidù na NMDA receptorech, jako jsou napø. pregnanolon sulfát, allopreganolon sulfát a dalí, nebylo zatím prokázáno (Wu et al., 1991; Park-Chung et al., 1997). Studium vlivu neurosteroidù na úèinnost excitaèního synaptického pøenosu naznaèuje, e pregnenolon sulfát, v souladu s jeho vlivem na izolované NMDA receptory, zvyuje amplitudu a prodluuje dobu trvání excitaèních post- 7 Pøehledné èlánky alkoholické závislosti allopregnanolon sniuje riziko epileptických záchvatù (Devaud et al., 1995). Ganaxolon, látka sniující úzkost, by mohl být pouit ke sníení intenzity abstinenèních pøíznakù místo dosud pouívaných benzodiazepinù (Beekman et al., 1998). Pøes slibné výsledky dosavadních pokusù, jsou dalí testy nezbytné k tomu, aby plnì objasnily spektrum moností vyuití neurosteroidù v klinické praxi, vèetnì jejich pouitelnosti pøi léèbì dalích onemocnìní, jako jsou poruchy pamìti (Vallee et al., 1997) a neurodegenerace (Weaver et al., 1997). Abdrachmanova G, V. Vlachova, K. Vlèek, L. Vyklický. Glutamátem aktivované iontové kanály a excitaèní synaptický pøenos. Psychiatrie 1999;2:3340. Závìr Baulieu EE. Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Recent Prog Horm Res 1997;52:132. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Pochopení molekulárních mechanizmù funkce centrální nervové soustavy je jedním z krokù, které mohou pøispìt k poznání komplexních pochodù, vedoucích ke vzniku nervových a duevních chorob. Pøirozenì se vyskytující neurosteroidy pøedstavují perspektivní skupinu látek, která se vyznaèuje výrazným modulaèním vlivem na receptorech pro neuropøenaeèe v centrální nervové soustavì. Tyto úèinky na organizmus je pøedurèují jako moná anxiolytika, antiepileptika, analgetika, anestetika, látky zlepující pamì a zabraòující excitotoxicitì. Doufejme, e se neurosteroidy a jejich syntetické analogy uplatní v brzké dobì té v klinické praxi pøi léèbì závaných neurologických a duevních chorob. Triviální názvy, zkratky a systematické chemické názvy uívané pro neurosteroidy Allopregnanolon: (3α5αTHP); 3α,5α−tetrahydroprogesteron; 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-on Allopregnanolon sulfát: (3α5αS); 20-oxo-5α-pregnan3α-yl sulfát Allotetrahydrokortikosteron: (THCC); 3α,11β,21-trihydroxy-5α -pregnan-20-on Dehydroepiandrosteron: (DHEA); 3β-hydroxyandrost-5-en-17-on Dehydroepiandrosteron sulfát: (DHEAS); 17-oxoandrost-5-en-3β-yl sulfát Pregnanolon: (3α5βTHP); 3α,5β-tetrahydroprogesteron; 3α-hydroxy-5β-pregnan-20-on Pregnanolon sulfát: (3α5βS); 20-oxo-5β-pregnan-3α-yl sulfát Pregnenolon: 3β-hydroxypregn-5-en-20-on Pregnenolon sulfát: (PS); 20-oxopregn-5-en-3β-yl sulfát Tetrahydrodeoxykortikosteron: (THDOC); 3α,21-dihydroxy-5α-pregnan-20-on Podìkování Práce byla podporována Grantovou agenturou Èeské republiky (grant è. 309/00/1654, 203/01/0084) a Grantem Ministerstva kultury, mládee a vzdìlávání (LN00B122). MUDr. Ladislav Vyklický Jr., DrSc. Fyziologický ústav AV ÈR Vídeòská 1083 142 20 Praha 4 LITERATURA 8 Abdrachmanova G, Chodounska H, Vyklicky L. Effects of steroids on NMDA receptors and excitatory synaptic transmission in neonatal motoneurons in rat spinal cord slices. Europ Neurosci 2001; In press. Akk G, Bracamontes J, Steinbach JH. Pregnenolone sulfate block of GABAA receptors: mechanism and involvement of a residue in the M2 region of the. J Physiol 2001;532:673684. Barbaccia ML, Roscetti G, Trabucchi M, Purdy RH, Mostallino MC, Concas A, Biggio G. The effects of inhibitors of GABAergic transmission and stress on brain and plasma allopregnanolone concentrations. Brit Pharmacol 1997;120:15821588. Baulieu EE. Neurosteroids: a novel function of the brain. Psychoneuroendocrinology 1998;23:963987. Beekman M, Ungard JT, Gasior M, Carter RB, Dijkstra D, Goldberg SR, Witkin JM. Reversal of behavioral effects of pentylenetetrazol by the neuroactive steroid ganaxolone. Pharmacol Exp Ther 1998;284:868877. Belelli D, Lambert JJ, Peters JA, Gee KW, Lan NC. Modulation of human recombinant GABAA receptors by pregnanediols. Neuropharmacology 1996;35:12231231. Belelli D, Pistis M, Peters JA, Lambert JJ. The interaction of general anaesthetics and neurosteroids with GABA(A) and glycine receptors. Neurochem Int 1999;34:447452. Bormann J. The ABC of GABA receptors. Trends Pharmacol Sci 2000;21:1619. Bowlby MR. Pregnenolone sulfate potentiation of N-methyl-Daspartate receptor channels in hippocampal neurons. Mol Pharmacol 1993;43:813819. Ceccon M, Rumbaugh G, Vicini S. Distinct effect of pregnenolone sulfate on NMDA receptor subtypes. Neuropharmacology 2001; 40:491500. Compagnone NA, Mellon SH. Dehydroepiandrosterone: a potential signalling molecule for neocortical organization during development. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:46784683. Devaud LL, Purdy RH, Morrow AL. The neurosteroid, 3 alphahydroxy-5 alpha-pregnan-20-one, protects against bicucullineinduced seizures during ethanol withdrawal in rats. Alcohol, Clin Exp Res 1995;19:350355. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 1999;51:761. Edgar DM, Seidel WF, Gee KW, Lan NC, Field G, Xia H, Hawkinson JE, Wieland S, Carter RB, Wood PL. CCD-3693: an orally bioavailable analog of the endogenous neuroactive steroid, pregnanolone, demonstrates potent sedative hypnotic actions in the rat. Pharmacol Exp Ther 1997;282:420429. Ffrench-Mullen JM, Spence KT. Neurosteroids block Ca2+ channel current in freshly isolated hippocampal CA1 neurons. Eur J Pharmacol 1991;202:269272. Gasior M, Carter RB, Goldberg SR, Witkin JM. Anticonvulsant and behavioral effects of neuroactive steroids alone and in conjunction with diazepam. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:543553. Gasior M, Carter RB, Witkin JM. Neuroactive steroids: potential therapeutic use in neurological and psychiatric disorders. Trends Pharmacol Sci 1999;20:107112. Gee KW, Bolger MB, Brinton RE, Coirini H, McEwen BS. Steroid modulation of the chloride ionophore in rat brain: structure-activity requirements, regional dependence and mechanism of action. J Pharmacol Exp Ther 1988;246:803812. Gee KW, Lan NC. Gamma-aminobutyric acidA receptor complexes in rat frontal cortex and spinal cord show differential responses to steroid modulation. Mol Pharmacol 1991;40:995999. Haage D, Johansson S. Neurosteroid modulation of synaptic and GABA-evoked currents in neurons from the rat medial preoptic nucleus. J Neurophysiol 1999;82:143151. Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci 1994;17:31108. Hu ZY, Bourreau E, Jung-Testas I, Robel P, Baulieu EE. Neurosteroids: oligodendrocyte mitochondria convert cholesterol to pregnenolone. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:82158219. Iwamori M, Moser HW, Kishimoto Y. Steroid sulfatase in brain: comparison of sulfohydrolase activities for various steroid sulfates in normal and pathological brains, including the various forms of metachromatic leukodystrophy. J Neurochem 1976;27:13891395. Kabbadj K, el-Etr M, Baulieu EE, Robel P. Pregnenolone metabolism in rodent embryonic neurons and astrocytes. Glia 1993;7:170175. Lambert JJ, Belelli D, Hill-Venning C, Peters JA. Neurosteroids and GABAA receptor function. Trends Pharmacol Sci 1995;16:295 303. Lancel M, Faulhaber J, Holsboer F, Rupprecht R. Progesterone induces changes in sleep comparable to those of agonistic GABAA receptor modulators. Amer J Physiol 1996;271: E763772. Le Foll F, Castel H, Louiset E, Vaudry H, Cazin L. Multiple modulatory effects of the neuroactive steroid pregnanolone on GABAA receptor in frog pituitary melanotrophs. J Physiol 1997;504:387400. Le Goascogne C, Robel P, Gouezou M, Sananes N, Baulieu EE, Waterman M. Neurosteroids: cytochrome P-450scc in rat brain. Science 1987;237:12121215. Majewska MD. Neurosteroids: endogenous bimodal modulators of the GABAA receptor. Mechanism of action and physiological significance. Prog Neurobiol 1992;38:379395. McEwen BS. Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity. Trends Pharmacol Sci 1991;12:141147. McKenna NJ, Lanz RB, OMalley BW. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr Rev 1999;20:321344. Monaghan EP, Navalta LA, Shum L, Ashbrook DW, Lee DA. Initial human experience with ganaxolone, a neuroactive steroid with antiepileptic activity. Epilepsia 1997;38:10261031. Moss SJ, Smart TG. Constructing inhibitory synapses. Nat Rev Neurosci 2001;2:240250. Rogawski MA, Porter RJ. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev 1990;42:223286. Selye H. Anesthetic Effect of Steroid Hormones. Proc Soc Exp Biol Med 1941;46:116121. Shen W, Mennerick S, Covey DF, Zorumski CF. Pregnenolone sulfate modulates inhibitory synaptic transmission by enhancing GABA(A) receptor desensitization. J Neurosci 2000;20:35713579. Slavikova B, Kasal A, Uhlirova L, Krsiak M, Chodounska H, Kohout L. Suppressing aggressive behavior with analogs of allopregnanolone (epalon). Steroids 2001;66:99105. Smaje JC. General anaesthetics and the acetylcholine-sensitivity of cortical neurons. Br J Pharmacol 1976;58:359366. Tsutsui K, Ukena K. Neurosteroids in the cerebellar Purkinje neuron and their actions (review). Int J Mol Med 1999;4:4956. Turecek R, Vyklicky L, Jr. NMDA podtyp glutamátového receptoru. Èesk Fysiol 1997;46:122133. Usui M, Yamazaki T, Kominami S, Tsutsui K. Avian neurosteroids. II. Localization of a cytochrome P450scc-like substance in the quail brain. Brain Res 1995;678:1020. Vallee M, Mayo W, Darnaudery M, Corpechot C, Young J, Koehl M, Le Moal M, Baulieu EE, Robel P, Simon H. Neurosteroids: deficient cognitive performance in aged rats depends on low pregnenolone sulfate levels in the hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1486514870. Vivian JA, Barros HM, Manitiu A, Miczek KA. Ultrasonic vocalizations in rat pups: modulation at the gamma-aminobutyric acidA receptor complex and the neurosteroid recognition site. Pharmacol Exp Ther 1997;282:318325. Weaver CE, Jr., Marek P, Park-Chung M, Tam SW, Farb DH. Neuroprotective activity of a new class of steroidal inhibitors of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1045010454. Williams K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-Daspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors. Mol Pharmacol 1993;44:851859. Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Inverse modulation of gammaaminobutyric acid- and glycine-induced currents by progesterone. Mol Pharmacol 1990;37:597602. Park-Chung M, Wu FS, Farb DH. 3 alpha-Hydroxy-5 beta-pregnan20-one sulfate: a negative modulator of the NMDA-induced current in cultured neurons. Mol Pharmacol 1994;46:146150. Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D- aspartate receptor. Mol Pharmacol 1991;40:333336. Park-Chung M, Wu FS, Purdy RH, Malayev AA, Gibbs TT, Farb DH. Distinct sites for inverse modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by sulfated steroids. Mol Pharmacol 1997;52:11131123. Wu FS, Chen SC, Tsai JJ. Competitive inhibition of the glycineinduced current by pregnenolone sulfate in cultured chick spinal cord neurons. Brain Res 1997;750:318320. Poisbeau P, Feltz P, Schlichter R. Modulation of GABAA receptormediated IPSCs by neuroactive steroids in a rat hypothalamohypophyseal coculture model. J Physiol (Lond) 1997;500:475485. Yaghoubi N, Malayev A, Russek SJ, Gibbs TT, Farb DH. Neurosteroid modulation of recombinant ionotropic glutamate receptors. Brain Res 1998;803:153160. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Park-Chung M, Malayev A, Purdy RH, Gibbs TT, Farb DH. Sulfated and unsulfated steroids modulate gamma-aminobutyric acidA receptor function through distinct sites. Brain Res 1999;830:72 87. Robel P, Bourreau E, Corpechot C, Dang DC, Halberg F, Clarke C, Haug M, Schlegel ML, Synguelakis M, Vourch C, et al. Neurosteroids: 3 beta-hydroxy-delta 5-derivatives in rat and monkey brain. J Steroid Biochem 1987;27:649655. Pøehledné èlánky Hatina J, Reischig J. Hormonální regulace transkripce - specificita a regulace hormonální odpovìdi a dùsledky jejího poruení. Èesk Fysiol 2000;49:99115. 9 Pøehledné èlánky ÚLOHA N-ACETYL-ASPARTYL-GLUTAMÁTU V MODELU SCHIZOFRENIE ROLE OF N-ACETYL-ASPARTYL-GLUTAMATE IN SCHIZOPHRENIA MODEL FRANTIEK ASTNÝ1, 2, LIOUDMILA PLISS2, VÌRA BUBENÍKOVÁ1, 2 Psychiatrické centrum Praha a 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, Praha SOUHRN Dysfunkce glutamátergní neurotransmise je jedením z hlavních etiopatogenetických aspektù neurovývojové hypotézy schizofrenie. Nálezy sníených hladin glutamátu a abnormální exprese NMDA typu glutamátového receptoru v nìkterých oblastech mozku schizofrenikù jsou v souladu s touto hypotézou. Naopak mnohem ménì vyjádøené zmìny v expresi jednotlivých podtypù metabotropního glutamátového receptoru kontrastují se zvýenými hladinami N-acetyl-aspartyl-glutamátu (agonista podtypu 2/3) v prefrontální kùøe a v hipokampu pacientù se schizofrenií. Tato diskrepance je pøedmìtem diskuze a dalího ovìøování na animálním modelu schizofrenie. Klíèová slova: neurovývojová hypotéza schizofrenie, glutamátergní dysfunkce, N-acetyl-aspartyl-glutamát SUMMARY Dysfunction of glutamatergic neurotransmission belongs to main etiopathogenic features of neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Previous findings of lowered levels of glutamate and abnormal expression of NMDA-type of glutamate receptors in schizophrenic brain are in agreement with this hypothesis. However, minimal or no changes in the expression of metabotropic glutamate receptors disagree with elevated levels of N-acetyl-aspartyl-glutamate (agonist of subtype 2/3) in the prefrontal cortex and hippocampus of patients with schizophrenia. This discrepancy is discussed and further verified in animal model of schizophrenia. Key words: neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia, glutamatergic dysfunction, N-acetyl-aspartyl-glutamate PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Neurovývojová hypotéza schizofrenie a dysfunkce glutamátergního systému mozku 10 Je nepochybné, e v patogenezi schizofrenie hrají významnou úlohu kromì genetických faktorù i faktory epigenetické (Brzustowicz et al., 2000). V prenatálním období reprezentují rizikové faktory prostøedí pøedevím hypoxie plodu nebo pøenos infekce, v perinatálním období je to pøedevím asfyxie novorozence a v postnatálním období také podvýiva a èasný sociální stres (Ellenbroek and Cools, 1998; Tsuang, 2000). Dùsledkem pùsobení jednoho nebo více tìchto faktorù je vznik drobného mozkového pokození, na jeho podkladì se postupnì rozvíjí øada zmìn, vèetnì èasné dysfunkce glutamátergního systému mozku (Coyle, 1996). První podporou pro tuto hypotézu byl nález významnì sníených hladin glutamátu v mozkomíní tekutinì schizofrenikù v porovnání se zdravými jedinci (Kim et al., 1980). Pøestoe tento nález nebyl pozdìji jednoznaènì potvrzen (Perry, 1982), ji døíve známá skuteènost, e nekompetitivní antagonisté N-metyl-Daspartátového (NMDA) typu ionotropního glutamátového receptoru (iGluR) zpùsobují u zdravých jedincù krátkodobé zmìny chování a u stabilizovaných schizofrenikù vedou k akutní manifestaci pøíznakù nemoci, udrela tuto hypotézu v popøedí zájmu i v následujícím desetiletí (Lodge et al., 1982; Javitt a Zukin, 1991). Oprávnìnost této hypotézy dále potvrdila existence vztahu mezi hypofunkcí glutamátergního systému a epizodickou hyper- a hypoaktivitou dopaminergní neurotransmise v prefrontální kùøe v souvislosti s dysfunkcí mezokortikálního dopaminového vstupu (Carlsson a Carlsson, 1990). Zvýená dopaminergní aktivita a souèasná dysfunkce glutamátergních neuronù v prefrontální mozkové kùøe jsou dávány do souvislosti s poruchami pracovní pamìti (Romanides et al., 1999). Na úrovni neuronální membrány je vzájemný vztah obou neurotransmiterových systémù doloen pøímou inhibicí NMDA receptoru dopaminem (Castro et al., 1999) a inhibièním vlivem glutamátu na uvolòování dopaminu (Wu et al., 2000). Vzhledem k tomuto existujícímu vztahu proto nepøekvapuje, e nìkteré látky ze skupiny klasických neuroleptic a antipsychotik II. generace, kromì inhibice nìkterého z dopaminových receptorù podskupiny D2, souèasnì interagují i s NMDA receptorem (Banerjee et al., 1995; Shim et al., 1999). V pøípadì haloperidolu je tato interakce dokonce vysoce selektivní pro NR1/NR2B podjednotkové sloení NMDA receptoru (Gallagher et al., 1998). Pøitom není bez zajímavosti, e právì tyto dvì podjednotky jsou rozdílnì exprimovány v nìkterých oblastech mozku schizofrenikù (Gao et al., 2000). V animálním modelu pak sníení exprese NR1 podjednotky na 5% kontrolní hodnoty je provázeno zmìnami chování tìchto zvíøat (hyperlokomoce, stereotypie a sociální deficit), které mohou být pøíznivì ovlivnìny haloperidolem a clozapinem (Mohn et al., 1999). povrchová bunìèná membrána zbobtnalá nespecifické zmìny svratìlá externalisace fosfatidylserinu cytoplazma nespecifické zmìny aktivace destrukèních enzymù mírná kondenzace aktivace kaspázového systému uvolnìní cytochromu C; rychlý pokles membránového potenciálu nespecifické zmìny Receptory pro glutamát a jejich exprese v mozku schizofrenikù Glutamátové receptory pøítomné v membránách nervových bunìk lze rozdìlit do dvou velkých podskupin podle toho, zda jsou vázány na receptorovì øízené iontové kanály v povrchojádro nespecifické nespecifické heterokondenspecifické vých membránách nervozmìny tìpení DNA zace; tìpení DNA vých bunìk a podílejí se tak marginalizace; mezi nucleosegmentace zómy do úsekù na transmembránových jádra 180185 bp pøesunech iontù (viz pøehled Abdrachmanová et al., rozpad buòky tvorba silná zánìtlivá tvorba slabá zánìtlivá 1999) nebo jsou spøaeny bunìèné drti odpovìï apoptotických odpovìï s G-proteiny a následnì tìlísek ovlivòují metabolickou aktivitu nervové buòky (viz apoptotický zánik neuronù provázen významnìjí akti- pøehled Varney a Suto, 2000). V souvislosti s tìmito vací mikroglie a astrocytù. To souvisí se skuteèností, e funkèními zmìnami hovoøíme proto v prvním pøípadì neurony zanikající mechanizmem apoptózy se rozpadají o ionotropních (iGluR) a ve druhém pak o metabotropdo vìtího poètu apoptotických tìlísek, jejich fagocytó- ních glutamátových receptorech (mGluR). za aktivovanými makrofágy potlaèuje v tìchto buòkách Nedávná pozorování ukázala, e zmìny v hustotì sekreci prozánìtlivých faktorù. obou uvedených typù glutamátových receptorù jsou Z vývojového hlediska inhibice NMDA receptoru fen- v mozku schizofrenikù malé nebo zcela chybí v porovcyklidinem, MK-801 nebo ketaminem významnì zvyu- nání s vhodnými kontrolami (Weinberger, 1999; Gao et je regionální zánik neuronù mechanizmem apoptózy, al., 2000; Goff, 2000; Meador-Woodruff a Healy, 2000). s perinatálním maximem ve frontální a cingulární moz- V pøípadì iGluR to platí pøedevím o NMDA senzitivkové kùøe (Ikonomidou et al., 1999). V mozeèku je ob- ní vazbì [3H]glutamátu, zatímco pro nonNMDA recepdobného maxima dosaeno a v èasném postnatálním tor AMPA nebo kainátového (KA) typu byl prokázán období (Monti a Contestabile, 2000). V souèasnosti vak vzestup vazby v prefrontální kùøe a její pokles v hipozùstává nezodpovìzenou otázkou, zda inhibicí NMDA kampu, a to pøedevím v CA2 oblasti (Gao et al., 2000; receptoru podmínìný úbytek neuronù v uvedených ob- Goff, 2000). lastech vyvíjejícího se mozku je zpùsoben sníením cyZmìny ve vazbì glutamátu jsou alespoò èásteènì toplazmatické hladiny volného Ca2+ a následným sníe- podmínìny zvýenou nebo sníenou expresí nìkterých ním jejich migraèní a cytodiferenciaèní aktivity (Hirai podjednotek v uvedených typech iGluR. V pøípadì et al., 1999), nebo sekundární up-regulací NMDA re- AMPA receptoru byla prokázána významnì zvýená exceptoru, která je provázena zmìnou jeho podjednotko- prese podjednotky GluR1 ve frontální kùøe a sníení vého sloení a následnì i zvýenou citlivostí tìchto neu- exprese GluR2 v neuronech oblasti CA3/4 hipokampu ronù vùèi excitotoxickému pokození (Williams et al., u pacientù se schizofrenií. Je známo, e pøítomnost mitochondrie zbobtnalé Pøehledné èlánky 1992; Wilson et al., l998). Souèasnì se zmìnìnou expresí NMDA receptoru byla prokázána i zvýená exprese podtypu 5 metabotropního glutamátového receptoru (mGluR), který dále potencuje odpovìdi zprostøedkované NMDA receptorem (Bandrowski et al., 2001). Není bez zajímavosti, e obdobné zvýení exprese tohoto podtypu mGluR bylo prokázáno v prefrontální kùøe pacientù se schizofrenií (Meador-Woodruff a Healy, 2000). Neuropatologické zmìny zpùsobené inhibicí NMDA receptoru doprovázejí zmìny v chování jedince charakterizované poruchou senzorimotorického vstupu. Existenci této poruchy dokládájí zmìny v prepulzní inhibici úlekové reakce na akustický podnìt, pozorované v animálním modelu schizofrenie od 3. postnatálního týdne vývoje potkana (Martinez et al., 2000). Avak u dospìlých jedincù nikoliv jednorázové, ale teprve opakované podání MK-801 zpùsobilo významnou prepulzní inhibici této úlekové reakce (Schulz et al., 2001). Uvedený animální model mùe být srovnáván s obdobným Tabulka 1: Zmìny provázející nekrotický nebo apoptotický typ bunìèné smrti deficitem v prepulzní inhibici této reakce, který byl ponekróza apoptóza zorován u pacientù se schimorfologie metabolizmus morfologie metabolizmus zofrenií. Neurovývojová hypotéza schizofrenie a dysfunkce NMDA receptoru úzce souvisejí s otázkou omezené neurodegenerace v prenatálním, perinatálním nebo i v èasnì postnatálním období vývoje (Lieberman, 1999). Pøehledné práce Harrisona (1999) a Powerse (1999) pak odkazují na øadu nálezù svìdèících pro diskrétní zmìnu v hustotì neuronù v nìkterých oblastech mozku, jejich zmenenou velikost, èásteènou disorganizaci a omezenou dendrifikaci v hipokampu a ve fronto-entorino-parahipokampálních oblastech mozkové kùry schizofrenikù. Studium histopatologických ukazatelù neurodegenerace vak neprokázalo pøetrvávající astrogliózu, aktivaci mikroglie nebo axonální pokození (Arnold et al., 1998). To vak nevyluèuje úèast programované (apoptotické) smrti neuronù na tomto procesu (Yuan a Yankner, 2000), a to vzhledem k jeho odliné morfologické a metabolické charakteristice v porovnání se zánikem neuronù mechanizmem bunìèné nekrózy (tab. 1). V porovnání s nekrózou není pomalý pokles membránového potenciálu PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 11 Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 12 GluR2 v tetra- nebo pentamerech AMPA receptoru sni- úrovni jejich exprese (Richardson-Burns et al., 2000). Výuje propustnost tohoto receptorovì øízeného iontové- jimku èiní jen zvýená exprese podtypu 5 ze skupiny ho kanálu pro Ca2+. Sníená exprese této podjednotky I mGluR v nìkterých podoblastech orbitofrontální kùry proto vede ke zvýenému vstupu Ca2+ a podmiòuje tak u pacientù se schizofrenií (Meador-Woodruff a Nealy, zvýení vulnerability tìchto neuronù vùèi excitotoxic- 2000), která mùe být ve vztahu k potenciaci odpovìdí kým podnìtùm (Goff, 2000). Funkèní význam prováze- zprostøedkovaných iGluR (Bandrowki et al., 2001). jícího sníení exprese KA1 podjednotky v neuronech frontální kùry není v souèasné dobì jasný. N-acetyl-aspartyl-glutamát a jeho úloha Navzdory témìø nezmìnìné hustotì NMDA recepv glutamátergní dysfunkci torových míst v prefrontální kùøe a v hipokampu schizofrenikù, podjednotkové sloení tohoto receptoru vyN-acetyl-aspartyl-glutamát (NAAG) je kyselý neurokazuje významné rozdíly v porovnání s vhodnými peptid, jeho submilimolární a milimolární koncentkontrolami. Je to pøedevím zvýené zastoupení NR2D race byly nalezeny v mozku savcù a èlovìka (Pouwels podjednotky v extrasynapticky se nacházejících NR1/ a Frahm, 1997; Neale et al., 2000). Je lokalizován pøedeNR2D oligoheteromerech NMDA receptoru (Akbarian vím v populacích korových a podkorových neuronù, et al., 1996), které podmiòuje jejich malou citlivost vùèi které pouívají glutamát, noradrenalin, dopamin blokádì iontového kanálu Mg2+. S tím souvisí jejich snazí a GABA jako pøenaeèe nervového vzruchu (Coyle, 1997). aktivovatelnost glutamátem, pøi jejich nízké vodivosti Je pøítomen v neuronech tvoøících nìkterá spojení ve a pomalé deaktivaci (Cull-Candy et al., 2001). Zvýená zrakové a nigrostriatální dráze, stejnì jako v aferentním exprese této podjednotky, stejnì jako zvýená exprese vstupu do mozeèku a do páteøní míchy. V tìchto neuropodjednotky NR2B v nìkterých oblastech hipokampu nech je syntézován, transportován do jejich nervových schizofrenikù (Gao et al., 2000), podmiòující zvýenou zakonèení a akumulován v synaptických váècích, kde je citlivost NR1/NR2B receptorù vùèi polyaminùm, svìd- èasto pøítomen spoleènì s glutamátem. Elektrický podèí pro kompenzaèní vzestup citlivosti tohoto typu re- nìt vede k výlevu NAAG ze synaptických váèkù do syceptoru vùèi nìkterým ligandùm, pøedevím pak vùèi naptické tìrbiny, a to Ca2+-dependentním mechanizglutamátu. Tento vzestup citlivosti je nutný i vzhledem mem. NAAG potom interaguje s mGluR skupiny II ke sníené expresi NR1 podjednotky, která je ubikvit- (podtyp 2/3) v pre-, postsynaptické nebo gliální memnì zastoupena v NMDA receptoru (Gao et al. 2000; Goff, bránì. V nízkých milimolárních koncentracích se váe 2000). NR1 podjednotka odpovídá za vytváøení správ- i do NMDA receptoru, a to s výraznou preferencí pro ných oligoheteromerù NMDA receptoru s NR2 pod- oligoheteromery NR1/NR2D typu (Neale et al., 2000). jednotkami a za jejich stabilitu v povrchové membránì Ze synaptické tìrbiny je ale rychle odstraòován, a to (García-Gallo et al., 2001). Na rozdíl od NR2 podjedno- (1) transportem protonù spøaeným pøenaeèem, nebo tek, které obsahují vazebné místo pro glutamát, NR1 je (2) hydrolyzován glutamátkarboxypeptidázou II podjednotka tvoøí glycinové vazebné místo, které je (NAALADasa) na glutamát a N-acetyl-aspartát (obráv mozku schizofrenikù sníenì exprimováno (Gao et zek 1). Obì aminokyseliny jsou pak odpovídajícími pøeal., 2000; Goff, 2000). Dùsledkem je sníená afinita re- naeèi transportovány zpìt do nervových bunìk. Zatímkognièního místa pro glutamát, kterou lze èásteènì zvý- co glutamát se tak dostává do jejich neurotransmiterového it podáváním glycinu a jeho analogù (D-serin, D-cyklo- nebo metabolického poolu, NAA mùe být dále hydrolyserin) pacientùm se schizofrenií (Faber et al., 1999). Tímto zován nebo je vyuit pøi tvorbì myelinu. mechanizmem glycin také sniuje výdej dopaminu v podkorových oblastech mozku, který je zvýen v dùsledku hypofunkce NMDA receptoru (Javitt et al., 1999). Podobný vliv na hypofunkci NMDA receptoru vykazuje i aktivace podtypu 2/3 mGluR (Moghaddam a Adams, 1998). V jakém vztahu k tomuto nálezu jsou zvýené hladiny Nacetyl-aspartyl-glutamátu (NAAG), agonisty obou uvedených podtypù skupiny II mGluR, které byly zjitìny v prefrontální kùøe a v hipokampu schizofrenikù (Tsai et al., 1995), není nejasné. Dùsledkem aktivace obou podtypù mGluR je inhibice aktivity adenylcyklázy a tím i sníení úrovnì fosforylací v buòce. Ve vztahu ke schizofrenii se pøedpokládá úèast tìchto podtypù mGluR v patofyziologii této psychózy, nikoliv vak na Obrázek 1: Úloha NAAG jako pøenaeèe/modulátoru vzruchové aktivity v CNS Uvedené nálezy potvrzují, e NAAG je endogenním ligandem pro NMDA typ iGluR s exprimovanou NR2D podjednotkou a agonistou pro podtypy 2/3 mGluRII. Souèasná pozorování provedená na animálním modelu svìdèí pro úèast tohoto neuropeptidu v morfogenetických a funkèních aktivitách vyvíjejícího se mozku. Zùstává vak pøedmìtem dalího studia, øeeného v rámci projektu CNS, prokázat kauzální vztah mezi døíve popsaným zvýením hladin NAAG v frontotemporální kùøe a v hipokampu schizofrenikù a námi pozorovaným zánikem neuronù a následnými zmìnami chování jedince v prùbìhu jeho postnatálního vývoje. doc. MUDr. Frantiek astný, CSc. Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Bohnice E-mail: [email protected] LITERATURA Abdrachmanová G, Vlachová V, Vlèek K, Vyklický L,Jr. Glutamátem aktivované iontové kanály. Psychiatrie 1999;3(Suppl 2):3340. Akbarian S, Sucher NJ, Bradley D, Tafazzoli A, Trinh D, Hetrick WP, Potkin SG, Sandman CA, Bunney WE,Jr, Jones EG. Selective alterations in gene expression for NMDA receptor subunits in prefrontal cortex of schizophrenics. J Neurosci 16;1996:1930. Arnold SE, Trojanowski JQ, Gur RE, Blackwell P, Han L-Y, Choi C. Absence of neurodegeneration and neuronal injury in the cerebral cortex in a sample of elderly patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1998;55:225232. Bandrowski AE, Aramakis VB, Moore SL, Ashe JH. Metabotropic glutamate receptors modify ionotropic glutamate responses in neocortical pyramidal cells and interneurons. Exp Brain Res 2001;136:2540. Banerjee SP, Zuck LG, Yablonsky-Alter E, Lidsky TI. Glutamate agonist activity: implications for antipsychotic drug action and schizophrenia. NeuroReport 1995;6:25002504. Brzustowicz LM, Hodgkinson KA, Chow EWC, Honer WG, Bassett AS. Location of a major susceptibility locus for familial schizophrenia on chromosome 1q21-q22. Science 2000;288:678682. Carlsson M, Carlsson A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia implications for schizophrenia and Parkinson´s disease. TINS 1990;13:272-276. Castro NG, de Mello MCF, de Mello GG, Aracava Y. Direct inhibition of the N-methyl-D-aspartate receptor channel by dopamine and (+)-SKF38393. Br J Pharmacol 1999;126:18471855. Coyle JT. The glutamatergic dysfunction hypothesis for schizophrenia. Harvard Rev Psychiatry 1996;3:241253. Coyle JT. The nagging question of the function of Nacetylaspartylglutamate. Neurobiol Disease 1997;4:231238. Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Curr Opinion Neurobiol 2001;11:327335. Ellenbroek BA, Cools AR. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: clinical evidence and animal models. Neurosci Res Comm 1998;22:127136. Faber NB, Newcomer JW, Olney JW. Glycine agonists. What can they teach us about schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1999;56:1317. Gallagher MJ, Huang H, Lynch DR. Modulation of the N-methylD-aspartate receptor by haloperidol: NR2B-specific interactions. J Neurochem 1998;70:21202128. García-Gallo M, Renart J, Díaz-Guerra M. The NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor can be efficiently expressed alone in the cell surface of mammalian cells and is required for the transport of the NR2 subunit. Biochem J 2001;356:539547. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Závìr Tato práce byla podpoøena projektem MMT LN00B122. Pøehledné èlánky V synaptické tìrbinì z NAAG uvolnìný glutamát mùe dále fungovat jako neurotransmiter, a proto se také o tomto neuropeptidu uvauje jako o jeho zásobní formì. Do souvislosti s tím je dávána i NAAG nepøímo podmínìná neurotoxicita (Thomas et al., 2000). Prokázali jsme vak, e i NAAG sám mùe pùsobit degeneraci nìkterých populací neuronù ve vybraných podoblastech hipokampu (Pliss et al., 2000). Pokození hipokampálních neuronù vede k jejich neapoptotickému zániku a mùe být potlaèeno souèasným podáním kompetitivních i nekompetitivních antagonistù NMDA receptoru. Pøitom jsme prokázali, e neurodegeneraci pùsobí NAAG sám a nikoliv produkty jeho hydrolýzy (Pliss et al., 2001). NAAG podmínìná neurodegenerace, kterou jsme pozorovali po intracerebroventrikulární infuzi nízkých milimolárních mnoství tohoto neuropeptidu, postihuje více ne 10 % neuronù v gyrus dentatus a v presubiculu. Tato regionální preference souvisí s pøítomností NR2D podjednotky v NMDA oligoheteromeru v povrhové membránì zde pøítomných interneuronù (Goebel a Poosch, 1999). To vysvìtluje, proè NMDA receptor na tìchto GABAergních interneuronech je 10× citlivìjí na pùsobení NAAG ne na pyramidálních buòkách hipokampu (Coyle, 1997). Pokození a zánik tìchto interneuronù souvisí s tím, e iontové kanály øízené tímto typem NMDA receptoru nejsou blokovány Mg2+, vykazují velmi pomalou deaktivaèní kinetiku a nií inhibici nekompetitivními antagonisty. To vede k protrahovanému vzestupu volného Ca2+ v cytoplazmì, k následné dysfunkci mitochondrií a k poklesu metabolické aktivity buòky, jeho výe rozhodne o tom, zda buòka vstoupí do programované smrti, nebo zanikne nekrózou (Nicholls a Ward, 2000). Na rozdíl od mozku dospìlého jedince je NMDA receptor s NR2D podjednotkou mnohem více zastoupen v nìkterých podkorových oblastech a v mozkovém kmeni v prùbìhu perinatálního a èasnì postnatálního období (Wenzel et al., 1996). Jeho pøechodnì zvýená exprese je soubìná s pøechodnì vyími tkáòovými koncentracemi NAAG a pravdìpodobnì souvisí s rychlou morfologickou a funkèní diferenciací neuronù v tìchto oblastech mozku. Nelze vak vylouèit, e právì v èasném postnatálním období vysoké koncentrace NAAG v intersticiální tekutinì mozku, a zvlátì po jeho exogenním podání, mohou být pøíèinou zvýeného zániku neuronù mechanizmem neurodegenerace, jak jsme to pozorovali u dospìlých experimentálních zvíøat (Pliss et al., 2000). Pro tento pøedpoklad by svìdèily i zmìny v chování mladých potkanù po infuzi NAAG 12. postnatální den pozorované pøed a po dosaení pohlavní dospìlosti (Bubeníková, nepublikovaná pozorování). Gao X-M, Sakai K, Roberts RC, Conley RR, Dean B, Tamminga CA. Ionotropic glutamate receptors and expression of N-methylD-aspartate receptor subunits in subregions of human hippocampus: effect of schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:11411149. Goebel DJ, Poosch MS. NMDA receptor subunit gene expression in the rat brain: a quantitative analysis of endogenous mRNA levels 13 Pøehledné èlánky of NR1Com NR2A, NR2B, NR2C, NR2D and NR3A. Mol Brain Res 1999;69:164170. Goff DC. Glutamate receptors in schizophrenia and antipsychotic drugs. In: Lidow MS, ed. Neurotransmitter receptors in actions of antipsychotic medications. Boca Raton: CRC Press, 2000;121136. Harrison PJ. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation. Brain 1999;122:593624. Hirai K, Yoshioka H, Kihara M, Hasegawa K, Sakamoto T, Sawada T, Fushiki S. Inhibiting neuronal migration by blocking NMDA receptors in the embryonic rat cerebral cortex: a tissue culture study. Dev Brain Res 1999;114:6367. Pouwels PJW, Frahm J. Differential distribution of NAA and NAAG in human brain as determined by quantitative localized proton MRS. NMR in Biomedicine 1997;10:7378. Powers RE. The neuropathology of schizophrenia. J Neuropath exp Neurol 1999;58:679690. Richardson-Burns SM, Haroutunian V, Davis KL, Watson SJ, Meador-Woodruff H. Metabotropic glutamate receptor mRNA expression in the schizophrenic thalamus. Biol Psychiatry 2000;47:2228. Javitt DC, Balla A, Sehrsen H, Lajtha A. Reversal of phencyclidineinduced effects by glycine and glycine transport inhibitors. Biol Psychiatry 1999;45:668679. Romanides AJ, Duffy P, Kalivas PW. Glutamatergic and dopaminergic afferents to the prefrontal cortex regulate spatial working memory in rats. Neuroscience 1999;92:97106. Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry 1991;148:13011308. Shim SS, Grant ER, Singh S, Gallagher MJ, Lynch DR. Actions of butyrophenones and other antipsychotic agents at NMDA receptors: relationship with clinical effects and structural considerations. Neurochem Int 1999;14:167175. Lieberman JA. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry 1999;46:729739. Lodge D, Anis NA. Effects of phencyclidine on excitatory amino acid activation of spinal interneurons in the cat. Eur J Pharmacol 1982;77:203204. Martinez ZA, Halim ND, Oostwegel JL, Geyer MA, Swerdlow NR. Ontogeny of phencyclidine and apomorphine-induced startle gating deficits in rats. Pharmacol Biochem Behav 2000;65:449457. Meador-Woodruff JH, Healy DJ. Glutamate receptor expression in schizophrenic brain. Brain Res Rev 2000;31:288294. Moghaddam B, Adams BW. Reversal of phencyclidine effects by a group II metabotropic receptor agonist in rats. Science 1998;281:1349 01352. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Pliss L, Bubeníková V, astný F. Characterization of hippocampal neurodegeneration after intracerebroventricular administration of N-acetyl-aspartyl-glutamate. Psychiatrie 2001;5 (Suppl 2):102104. Ikonomidou C, Bosch F, Miksa M, Bittigau P, Vöckler J, Dikranian K, Tenkova TI, Stefovska V, Turski L, Olney JW. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Science 1999;283:7074. Kim JS, Kornhuber HH,Schmid-Burgk W, Holzmuller B. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis of schizophrenia. Neurosci Lett 1980;20:379382. 14 Pliss L, FitzGibbon T, Balcar VJ, astný F. Neurotoxicity of NAAG in vivo is sensitive to NMDA antagonists and mGluR II ligands. NeuroReport 2000;11:36513654. Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG, Koller BH. Mice with reduced NMDA receptor expression display behaviors related to schizophrenia. Cell 1999;98:427436. Monti B, Contestabile A. Blockade of the NMDA receptor increases developmental apoptotic elimination of granule neurons and activates caspases in the rat cerebellum. Eur J Neurosci 2000;12:3117 3123. Neale JH, Bzdega T, Wroblewska B. N-Acetylaspartylglutamate: the most abundant peptide neurotransmitter in the mammalian central nervous system. J Neurochem 2000;75:443452. Nicholls DG, Ward MW. Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: mortality and millivolts. TINS 2000;23:166174. Perry TL. Normal cerebrospinal fluid and brain glutamate levels in schizophrenia patients and a new hypothesis of glutamatergic neuronal dysfunction. Neurosci Lett 1982;28:8185. Schulz B, Fendt M, Pedersen V, Koch M. Sensitization of prepulse inhibition deficits by repeated administration of dizocilpine. Neuropharmacology 2001;40:12401248. Tsai G, Passani LA, Slusher BS, Carter R, Baer L, Kleinman JE, Coyle JT. Abnormal excitatory neurotransmitter metabolism in schizophrenic brains. Arch Gen Psychiatry 1995;52:829836. Thomas AG, Vornov JJ, Olkowski JL, Merion AT, Slusher BS. NAcetylated α-linked acidic dipeptidase converts Nacetylaspartylglutamate from a neuroprotectant to a neurotoxin. Clin Pharmacol Exp Ther 2000;295:1622. Tsuang M. Schizophrenia: genes and environment. Biol Psychiatry 2000;47:210220. Varney MA, Suto CM. Discovery of subtype-selective metabotropic glutamate receptor ligands using functional HTS assays. Drug Discovery Today 2000;1:2026. Weinberger DR. Cell biology of the hippocampal formation in schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;45:395402. Wenzel A, Villa M, Mohler H, Benke D. Developmental and regional expression of NMDA receptor subtypes containing the NR2D subunit in rat brain J Neurochem 1996;66:12401248. Williams K, Dichter MA, Molinoff PB. Up-regulation of N-methylD-aspartate receptors on cultured cortical neurons after exposure to antagonists. Mol Pharmacol 1992;42:147151. Wilson MA, Kinsman SL, Johnston MV. Expression of NMDA receptor subunit mRNA after MK-801 treatment in neonatal rats. Dev Brain Res 1998;109:211220. Wu Y, Pearl SM, Zigmond MJ, Michael AC. Inhibitory glutamatergic regulation of evoked dopamine release in striatum. Neuroscience 2000;96:6572. Yuan J, Yankner BA. Apoptosis in the nervous system. Nature 2000;407:802-809. ZMÌNY CITLIVOSTI MOZKU NA EXCITAÈNÍ AMINOKYSELINY DEVELOPMENTAL CHANGES IN THE SENSITIVITY TO EXCITATORY AMINO ACIDS PAVEL MARE Pøehledné èlánky VÝVOJOVÉ Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, Praha SOUHRN Vyí citlivost nezralého mozku byla pùvodnì prokázána pro neurotoxické úèinky excitaèních aminokyselin (kyseliny glutamové, asparagové a jejich agonistù). Jako dalí ukazatel je mono pouít vývoj epileptogenních úèinkù tìchto aminokyselin. Silnìjí køeèové pùsobení v nezralém mozku ne v mozku dospìlém bylo opakovanì prokázáno pro kyselinu kainovou. Rozdíl v citlivosti mezi nezralým a zralým mozkem je daleko výraznìjí pøi podání N-metyl-D-asparagové kyseliny (NMDA). Padesátiprocentní køeèová dávka NMDA je u 7denních mláïat o dva øády nií ne u dospìlých potkanù. Podobné zmìny citlivosti lze prokázat i pøi studiu antikonvulzivních úèinkù antagonistù excitaèních aminokyselin, speciálnì tìch, které pùsobí na NMDA typ receptorù, jak jsme prokázali na modelu generalizovaných tonicko-klonických záchvatù vyvolaných pentylentetrazolem. Vývoj úèinku antagonistù na jiný model epileptické následné výboje vyvolané elektrickým drádìním mozkové kùry není tak jednoznaèný. To mùe být dáno pozdìjím vyzráváním talamokortikálního systému, který tento typ záchvatu generuje. Klíèová slova: excitaèní aminokyseliny, ontogeneze, epileptický záchvat, antikonvulzivní pùsobení, NMDA receptory SUMMARY Immature brain exhibits a high sensitivity to excitatory amino acids (glutamic acid, aspartic acid and their agonists) as was shown using neurotoxic effects as a measure. Epileptogenic action may be also used to quantify the efficacy of these amino acids. Stronger convulsant effects in the developing brain (in comparison with mature brain) were repeatedly demonstrated for kainic acid and especially for N-methyl-D-aspartate (NMDA). A 50%-convulsant dose of NMDA in 7-day-old rat pups was shown to be two orders lower than in adult animals. An anticonvulsant action of excitatory amino acid antagonists namely those acting on NMDA type of receptors exhibit similar changes in sensitivity using generalized tonic-clonic seizures induced by pentylenetetrazol as a model. An action of the antagonists against epileptic afterdischarges elicited by stimulation of the cerebral cortex is not so equivocal; this difference might be due to a relatively late development of thalamocortical system generating this type of epileptic seizures. Key words: excitatory amino acids, ontogenesis, epileptic seizures, anticonvulsant action, NMDA receptors rotoxický úèinek tìchto tøí látek je rùzný. Zatímco kainát nevyvolá akutní neuronální pokození v prvních tøech postnatálních týdnech ivota laboratorních potkanù, jak bylo prokázáno pro striatum (Capochiaro a Coyle, 1978) a hipokampus (Ben-Ari a spol., 1981; Sperber a spol. 1992), excitotoxický úèinek NMDA, AMPA a quisqualátu (agonisty AMPA receptorù a souèasnì agonisty I. typu metabotropních glutamátových receptorù) je zøetelný ji v prvním týdnu po narození a citlivost mláïat je vyí ne citlivost dospìlých zvíøat (Guiramand a spol. 1989; Ikonomidou a spol., 1989b; Hattori a spol., 1990; McDonald a Johnston, 1990; Young a spol., 1990; Johnston, 1995). Nejvìtí citlivost se projevuje kolem 10. dne po narození, s nevelkým rozdílem mezi NMDA a AMPA (McDonald a spol., 1988,1992). Je zøejmé, e efekt excitaèních aminokyselin pøedstavuje patogenetický mechanizmus pokození nezralého centrálního nervového systému rùznými noxami (hypoxií-ischemií Puka-Sundwall a spol., 1996; epileptickým statem Wasterlain a Sankar, 1993; aminooxyoctovou kyselinou McDonald a Schoepp, 1993; malonátem Greene a Greenamyre, 1995). Rozvoj pokození je velmi rychlý, nukleární magnetickou rezonancí byl prokázán ji za 15 min po injekci NMDA do mozkových komor (Verheul a spol., 1993). PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Neurotoxické úèinky glutamátu jsou známé ji dlouhou dobu (Olney, EHEH1971; Choi, 1988). Témìø stejnì dlouho je známa také jeho mediátorová funkce a spoleènì s aspartátem je povaován za hlavní excitaèní mediátor v savèím mozku. Pùsobí na 3 typy ionotropních receptorù (N-metyl-D-aspartátové = NMDA, AMPA a kainátové) a na 3 typy receptorù metabotropních. Na základì znalostí úèinkù tìchto mediátorù byla formulována excitotoxická hypotéza: accumulation of the excitatory amino acid transmitters, glutamate and aspartate, in the extracellular space, as the result of increased synaptic release and reduced cellular uptake, produces excitotoxic injury through excessive activation of excitatory amino acid receptors (McDonald a spol., 1992). Tento excitotoxický mechanizmus se uplatòuje v patologických stavech jako je hypoxie-ischemie (Beneviste a spol., 1984) a dlouhotrvající epileptické záchvaty (Sloviter, 1983). To bylo prokázáno nejenom v dospìlém, ale i ve vyvíjejícím se mozku (Ikonomidou a spol., 1989a). Agonisté vech tøí typù ionotropních receptorù (NMDA, AMPA a kainát) vyvolávají pokození centrálního nervového systému. Nejdøíve to bylo prokázáno pro kainát (Shinozaki a spol., 1970; Olney a spol., 1974; Nadler a spol., 1978), pozdìji pro NMDA (Stewart a spol., 1986) a AMPA (Morgan, 1987). Vývoj citlivosti mozku na neu- 15 Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 16 Agonisté vech typù ionotropních receptorù pro excitaèní aminokyseliny mají silné epileptogenní úèinky. Kainát vyvolává epileptické záchvaty ji u 7denních potkanních mláïat (Cherubini a spol., 1983; Albala a spol. 1984; Ben-Ari a spol., 1984; Velíková a spol., 1988), pøièem citlivost pomalu klesá s vìkem (Velíková a spol., 1988). N-metyl-D-aspartát je vysoce úèinný na raných stadiích postnatálního vývoje (10denní Schoepp a spol., 1990, nebo 7denní mláïata Mare a Velíek, 1992) a jeho epileptogenní efekt prudce klesá s vìkem 50 % køeèová dávka pro dospìlé potkany je o dva øády vyí ne pro 7denní mláïata (Mare a Velíek, 1992). D,L-Homocysteová kyselina, jejím hlavním, ale ne jediným mechanizmem úèinku je agonistické pùsobení na NMDA receptory (Turski, 1989), vyvolává epileptické záchvaty po systémovém podání také ji u 7denních mláïat a její úèinnost klesá s vìkem, i kdy ne tak dramaticky jako v pøípadì NMDA (Mare a spol., 1997). Homocystein je také schopen vyvolat záchvaty ji u 7denních potkanù, ale nejvyí úèinnost jsme pozorovali ve 3. týdnu ivota (Kubová a spol., 1995). To je pravdìpodobnì dáno vývojovým posunem úèinnosti od NMDA k nonNMDA receptorùm (Folbergrová, 1997). To potvrzují i nae dosud nepublikovaná data s ovlivnìním korových následných výbojù homocysteinem a NMDA, kde efekt obou látek je shodný u 12denních, ale ne u 25denních mláïat potkanù. Vyí citlivost nezralého mozku lze prokázat i pøi sledování antikonvulzivního úèinku antagonistù excitaèních aminokyselin. Na modelu záchvatù generalizovaných tonicko-klonických køeèí vyvolaných podkoním podáním pentylentetrazolu jsme prokázali vyí úèinnost NMDA antagonistù u mladích vìkových skupin ve srovnání s dospìlými potkany (kompetitivní antagonisté, 2-amino-7-fosfonoheptanová kyselina (Velíek a spol. 1990) a CGP 40116 (Haugvicová a Mare, 1998), nekompetitivní antagonista dizocilpin (MK-801, Velíek a spol., 1991)). Proto jsme ji v rámci výzkumného programu Centra neuropsychiatrických studií studovali úèinek tøí uvedených antagonistù v jiném modelu epileptických záchvatù epileptických následných výbojù, vyvolaných elektrickým drádìním mozkové kùry u volnì pohyblivých mláïat laboratorního potkana s implantovanými elektrodami. I zde jsme nalezli vyí citlivost mladích vìkových skupin, výsledky ale nebyly tak jednoznaèné jako u modelu pentylentetrazolového (pøipravováno do tisku). Tento rozdíl by mohl být zpùsoben pozdìjím vyzráváním talamokortikálního systému, který je generátorem tohoto typu experimentálního epileptického záchvatu. Antagonisté NMDA receptoru nevykazují vyí úèinnost jenom ve svém pozitivním pùsobení, ale i pøi neádoucích úèincích, jak jsme prokázali pøi sledování efektù dizocilpinu a CGP 40116 na motoriku mláïat (Mikulecká a Mare nabídnuto do tisku). Vechny uvedené výsledky jednoznaènì svìdèí pro vyí citlivost nezralého centrálního nervového systému na agonisty i antagonisty receptorù pro excitaèní aminokyseliny, zejména NMDA typu. Otevøenou otázkou zùstávají dlouhodobé dùsledky tìchto látek na vyvíjející se mozek. Program, který budeme realizovat v rámci Centra neuropsychiatrických studií, je zamìøen na vývoj citlivosti mozkové kùry na antagonisty excitaèních aminokyselin. V souèasnosti studujeme vliv NMDA antagonisty dizocilpinu na korové interhemisferické evokované potenciály a jejich potenciaci párovými podnìty a potenciaci frekvenèní. Tento rukopis vznikl za podpory Centra neuropsychiatrických studií, project LN00B122. prof. MUDr. Pavel Mare, DrSc. Fyziologický ústav AV ÈR Vídeòská 1083 142 20 Praha 4 E-mail: [email protected] LITERATURA Albala BJ, Moshé SL, Okada R. Kainic acid-induced seizures: A developmental study. Dev Brain Res 1984;13:139148. Ben-Ari Y, Tremblay E, Riche D, Ghilini G, Naquet R. Electrographic, clinical and pathological alterations following systemic administration of kainic acid, bicuculline or pentylenetetrazole: Metabolic mapping using the deoxyglucose method with special reference to pathophysiology of epilepsy. Neuroscience 1981;6:13611391. Ben-Ari Y, Tremblay E, Berger M, Nitecka L. Kainic acid seizure syndrome and binding sites in developing rats. Dev Brain Res 1984;14:284288. Beneviste H, Drejer J, Schousboe A, Diemer NH. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by cerebral microdialysis. J Neurochem 1984;43:13691374. Capochiaro P, Coyle JT. Ontogenetic development of kainate neurotoxicity: correlates with glutamatergic innervation. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:20252029. Cherubini E, De Feo MR, Mecarelli O, Ricci GF. Behavioral and electrographic patterns induced by systemic administration of kainic acid in developing rats. Dev Brain Res 1983;9:6977. Choi DW. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron 1988;1:623634. Folbergrová J. Anticonvulsant action of both NMDA and nonNMDA receptor antagonists against seizures induced by homocysteine in immature rats. Exp Neurol 1997;145:442450. Greene JG, Greenamyre JT. Characterization of the excitotoxic potential of the reversible succinate dehydrogenase inhibitor malonate. J Neurochem 1995;64:430436. Guiramand J, Sassetti I, Recasens M. Developmental changes in the chemosensitivity of rat brain synaptosomes to excitatory amino acids, estimated by inositol phosphate formation. Int J Dev Neurosci 1989;7:257266. Hattori H, Wasterlain CG. Excitatory amino acids in the developing brain: ontogeny, plasticity, and excitotoxicity. Pediat Neurol 1990;6:219228. Haugvicová R, Mare P. Anticonvulsant action of a NMDA receptor antagonist CGP 40116 varies only quantitatively during ontogeny in rats. Fundam clin Pharmacol 1998;12:521525. Ikonomidou C, Price MT, Mosinger JL, Frierdich G, Labruyere J, Shahid Salles K, Olney JW. Hypobaric-ischemic conditions produce glutamate-like cytopathology in infant rat brain. J Neurosci 1989a;9:16931700. Ikonomidou C, Mosinger JL, Salles KS, Labruyere J, Olney JW. Sensitivity of the developing rat brain to hypobaric/ischemic damage parallels sensitivity to N-methyl-D-aspartate neurotoxicity. J Neurosci 1989b;9:28092818. Johnston MV. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain. Brain Dev 1995;17:301306. Kubová H, Folbergrová J, Mare P. Seizures induced by homocysteine in rats during ontogenesis. Epilepsia 1995;36:750756. Shinozaki H, Konishi S. Action of several anthelmintics and insecticides on rat cortical neurons. Brain Res 1970;24: 368371. Mare P, Folbergrová J, Langmeier J, Haugvicová R, Kubová H. Convulsant action of D,L-homocysteic acid and its stereoisomers in immature rats. Epilepsia 1997;38:767776. Sloviter RS. Epileptic brain damage in rats induced by sustained electrical stimulation of perforant path. I. Acute electrophysiological and light microscopic studies. Brain Res Bull 1983;10:675697. McDonald JF, Silverstein FS, Johnston MV, Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is markedly enhanced in developing rat central nervous system. Brain Res 1988;459:200203. Sperber EF, Stanton PK, Haas K, Ackermann RF, Moshé SL. Developmental differences in the neurobiology of epileptic brain damage. Epilepsy Res 1992;Suppl.9:6781. McDonald JF, Johnston MV. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development. Brain Res Rev 1990;15:4170. Stewart GR, Price MT, Olney JW, Hartman BK, Cozzari C. Nmethylaspartate: An effective tool for lesioning basal forebrain cholinergic neurons of the rat. Brain Res 1986;369:377382. McDonald JF, Trescher WH, Johnston MV. Susceptibility of brain to AMPA induced excitotoxicity transiently peaks during early postnatal development. Brain Res 1992;583:5470. Turski WA. Homocysteic acid: Convulsant actions of stereoisomers in mice. Brain Res 1989;479:371373. McDonald JF, Schoepp DD. Aminooxyacetic acid produces excitotoxic brain injury in neonatal rats. Brain Res 1993;624:239244. Morgan IG. AMPA is a powerful neurotoxin in the chicken retina. Neurosci Lett 1987;79:267271. Nadler JV, Perry BW, Cotman CW. Intraventriculr kainic acid preferentially destroys hippocampal pyramidal cells. Nature 1978;271:676677. Olney JW. Glutamate-induced neuronal necrosis in the infant mouse hypothalamus: An electron microscopic study. J Neuropathol Exp Neurol 1971;30:7590. Olney JW, Rhee V, Ho OL. Kainic acid: A powerful neurotoxic analogue of glutamate. Brain Res 1974; 77:507512. Puka-Sundvall M, Gilland E, Bona E, Lehmann A, Sandberg M, Hagberg H. Development of brain damage after neonatal hypoxiaischemia: excitatory amino acids and cysteine. Metab Brain Dis 1996;11:109123. Schoepp DD, Gamble AY, Salhoff CR, Johnson BG, Ornstein PL. Excitatory amino acid-induced convulsions in neonatal rats mediated by distinct receptor subtypes. Eur J Pharmacol 1990;182:421427. Pøehledné èlánky Mare P, Velíek L. N-Methyl-D-aspartate (NMDA)-induced seizures in developing rats. Dev Brain Res 1992;65:185189. Velíek L, Kusá R, Kulovaná M, Mare P. Excitatory amino acid antagonists and pentylenetetrazol-induced seizures during ontogenesis: I. The effects of 2-amino-7-phosphonoheptanoate. Life Sci 1990;46:13491357. Velíek L, Vereová S, Pobiová H, Mare P. Excitatory amino-acid antagonists and pentylenetetrazol-induced seizures during ontogenesis: II. The effects of MK-801. Psychopharmacology 1991;104:510514. Velíková J, Velíek L, Mare P. Epileptic phenomena produced by kainic acid in laboratory rats during ontogenesis. Physiol Bohemoslov 1988;37:395405. Verheul HB, Palazs R, Berkelbach van der Srenkel JW, Tulleken CAF, Nicolay K, van Lookeren Campagne M. Temporal evolution of NMDA-induced excitotoxicity in the neonate rat brain measured with 1 H nuclear magnetic resonance imaging. Brain Res 1993;618:203212. Wasterlain CG, Sankar R, Excitotoxicity and the developing brain. In: Avanzini G, Fariello R, Heinemann U, Mutani R, eds. Epileptogenic and Excitotoxic Mechanisms. London: John Libbey Co, 1993;135151. Young RSK, Petroff OAC, Novotny EJ, Jr, Wong M. Neonatal excitotoxic brain injury. Dev Neurosci 1990;12:210220. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 17 Pøehledné èlánky SPOLEÈNÉ MECHANIZMY BOLESTI A STRESU COMMON MECHANISMS OF PAIN AND STRESS ANNA YAMAMOTOVÁ, MARIE POMETLOVÁ, RICHARD ROKYTA 3. LF UK, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha SOUHRN Bolest je povaována za specifický stresor, který aktivuje stejné mozkové struktury jako i jiné nebolestivé stresory. Souèástí stresové reakce je i aktivace descendentního antinocicepèního systému, který v závislosti na intenzitì stresu tlumí bolest cestou opioidní nebo neopioidní analgezie. Endogenní okruhy modulující bolest mohou pùsobit synergicky nebo se mohou vzájemnì potencovat. Sloitost dynamických vztahù mezi pøenosem bolesti a jejím tlumením vyplývá také z toho, e vedle descendentního inhibièního systému existuje i descendentní facilitaèní systém. Výsledný efekt modulace bolesti vdy závisí na vzájemném pomìru inhibièních a facilitaèních vlivù. Pro ovlivnìní stresu a bolesti je testována látka TH-1212. Klíèová slova: antinocicepce, bolest, stres SUMMARY Pain can be considered a specific stressor activating the same brain structures as other non-nociceptive stressors. On the other hand, stress has been found to be a powerful activator of descending antinociceptive system, which is mediated by opioid or non-opioid mechanisms in dependency on the stressor intensity. These pain-modulating networks can cooperate synergically or potentiate themselves. Nevertheless, endogenous pain-modulating circuitry is not fixed; besides an inhibitory control there exists a descending facilitatory system. The final effect of pain modulation depends on a balance between inhibitory and facilitatory inputs. We performed a pilot study testing the modulation of stress and pain by new substance TH-1212. Key words: antinociception, pain, stress PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Mechanizmy stresu 18 Funkènost a integrita organizmu je zajiována homeostatickými mechanizmy, které neustále kontrolují stav vnitøního prostøedí, aby nevyboèil z fyziologicky pøijatelných mezí. Je-li organizmus vystaven extrémní situaci, musí existovat takový regulaèní systém, který je schopen i v pozmìnìných podmínkách zabezpeèit vzájemnou integritu dùleitých funkcí. Spoutìcím centrem stresové odpovìdi je aktivace paraventrikulárních a supraoptických jader hypotalamu produkujících kortikotropin releasing hormon (CRH), vazopresin a oxytocin. Zatímco aferentace supraoptických oxytocinových neuronù je relativnì chudá, zahrnuje pøedevím nebolestivou somatosenzorickou a viscerální aferentaci a descendentní aferentaci ze struktur limbického systému, pro spoutìní CRH obsahuje tato aferentace vechny senzorické modality vèetnì transmise bolesti (Sawchenko et al., 1996). Zpracováním stresového podnìtu je zahájena kaskáda dìjù, spoèívající v postupné aktivaci hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové osy. Ve své podstatì se jedná o koaktivaci dvou rozdílných, vzájemnì se ovlivòujících systémù: hypotalamo-hypofyzárního-kortizolového systému a sympato-adreno-medulárního systému. Aktivace sympatického nervového systému je dùsledkem aktivace noradrenergních neuronù v locus coeruleus mozkového kmene a v posteromediálním hypotalamu, který je nadøazeným centrem sympatického nervového systému. Hlav- ním mediátorem stresové odpovìdi je noradrenalin. Mezi paraventrikulárním jádrem uvolòujícím CRH a noradrenergním locus coeruleus existuje vzájemná pozitivní zpìtná vazba, CRH stimuluje tvorbu noradrenalinu a noradrenalin podnìcuje tvorbu CRH, oba vak zároveò tlumí svou vlastní produkci (Stanford, 1995). Na uvolòování CRH se podílejí rovnì acetylcholin a serotonin, naopak GABA a opioidy jeho sekreci inhibují. V adenohypofýze CRH stimuluje tvorbu proopiomelanokortinu (POMC), jen je spoleèným prekurzorem adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a β-endorfinu. ACTH v kùøe nadledvin podnìcuje tvorbu kortikosteroidních hormonù, pøedevím kortizolu. Intenzita stresové odpovìdi je do znaèné míry závislá na zpìtnovazebných regulaèních mechanizmech. Klasická glukokortikoidová (kortizolová) zpìtná vazba spoèívá v inhibici tvorby ACTH a CRH. Novìji bylo zjitìno, e kortizol mùe inhibovat i noradrenergní neurony, a tak oslabit jejich stimulaèní vliv na produkci CRH (Pacák et al., 1995). U nìkterých typù stresu je stresová odpovìï potencována arginin-vazopresinem, který podobnì jako CRH stimuluje tvorbu ACTH. Zpìtnovazebná inhibice je zajiována vedle glukokortikoidové cesty také cestou neglukokortikoidovou. Podílejí se na ní pøedevím atriový natriuretický faktor (ANF), který pøímo mùe inhibovat CRH neurony a adrenomedulin. Adrenomedulin je peptid produkovaný døení nadledvin a cévním endotelem, sniuje cévní odpor a pøispívá ke sniování krevního tlaku. Pøi stresu adrenomedulin inhibuje tvorbu jak kortizolu tak i ACTH (Khan et al., 1999). Mechanizmy stresové analgezie Mozková kùra MOZKOVÁ KÙRA T Hthalamus ALAM US AM YG D ALA amygdala H YP O TH ALAM U S hy pothalamus PPAG AG B Obolest LEST stres S TR ES buï opioidní nebo neopioidní mechanizmy. Experimenty na zvíøatech ukazují, e stresy o mení intenzitì vyvolávají opioidní analgezii (napø. plavání v teplé vodì, pøeruované plavání, elektrická stimulace zadních konèetin), zatímco silné nebo chronické stresy (plavání ve studené vodì, nepøeruované plavání, stimulace pøedních konèetin) aktivují neopioidní analgezii, pøi ní zøejmì hrají dùleitou roli excitaèní aminokyseliny a NMDA receptory (Mogil et al., 1993; Terman et al., 1984). V tabulce 1 jsou uvedeny nìkteré metody (nebo stavy) vyvolávající opioidní nebo neopioidní analgezii u zvíøat a u èlovìka. Opioidní analgezii lze oslabovat antagonistou opioidních receptorù naloxonem, vzniká na ni tolerance, podobnì jako na opakovanou aplikaci morfia, se kterým také vykazuje zkøíenou toleranci (Akil et al., 1976; Mayer a Hayes, 1975). Naproti tomu neopioidní analgezie je vùèi naloxonu necitlivá, avak mùe být oslabena antagonistou NMDA receptorù MK 801. Výskyt opioidních neuronù v mozku lze rozdìlit do tøí funkèních okruhù, nigrostriátového a mezolimbického dopaminergního systému, hypotalamo-hypofyzární osy a descendentního antinocicepèního systému (Mansour et al., 1995). Pøi stresu se aktivují vechny tøi oblasti, po- PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Obrázek 1: Schéma pøedstavuje propojení nejdùleitìjích mozkových struktur spoleèné cesty stresu, bolesti a antinocicepce. Silnými èarami na levé stranì jsou vyjádøeny paralelní aferentní vstupy do oblastí iniciujících stresovou odpovìï (hormonální, vegetativní, afektivní, mo torickou). Spoje z hypotalamu do periaqueduktální edi (PAG) aktivují descendentní antinocicepèní systém, který na míní úrovni tlumí pøenos bolesti a zároveò oslabuje stresovou reakci (vyznaèeno teèkovanì). Pøehledné èlánky Experimentálnì vyvolaná bolest se pouívá jako specifický model stresu (napø. u zvíøat footshock elektrická stimulace pøedních nebo zadních konèetin bez monosti uniknout, u lidí èasto pouívaný chladový stres cold pressor test, který zároveò slouí modelem bolesti i stresu). Bolest je tedy silným stresorem a stres je zároveò velmi úèinným aktivátorem antinocicepèního systému mozku (obr. 1). V závislosti na jeho intenzitì jsou ovlivòovány slední zmínìná vak hraje významnou roli pøedevím v modulaci bolesti. Spoleèná koneèná cesta obou systémù tlumících bolest je descendentní systém antinocicepce, který zahrnuje støední mozek, prodlouenou míchu a míchu. Hierarchicky nejvyím centrem je periaqueduktální eï v mezencefalu (PAG). Pøi elektrické stimulaci, aplikaci morfinu nebo mikroinjekci glutamátu do této oblasti (pøedevím do její ventrální èásti) lze vyvolat velmi silnou analgezii. Z periaqueduktální edi vedou neurony do rapheálních jader v mozkovém kmeni (ncl. raphe magnus, ncl. reticularis magnocelularis, ncl. reticularis gigantocelularis), která jsou hlavním zdrojem mozkového serotoninu. Descendentní projekèní vlákna serotoninových neuronù vytváøejí synapse na neuronech v zadních rozích míních, kde konèí axony senzitivních neuronù vedoucích bolest. V míe mùe serotonin buï inhibovat uvolòování excitaèních mediátorù glutamátu nebo substance P, nebo excitovat velmi èetné enkefalinové neurony. Enkefaliny utlumí mechanizmem presynaptické inhibice uvolòování glutamátu nebo substance P ze senzorického nervového zakonèení. Protoe serotoninová jádra dostávají aferentaci i prostøednictvím kolaterál ze spino-retikulo-talamické dráhy vedoucí bolest, existuje zde potenciální monost, e by se mohla bolest podílet na své vlastní inhibici (Price, 1988). Sloitost systému zpracovávajícího a modulujícího bolest spoèívá i v tom, e vedle inhibièního descendentního systému existuje i descendentní facilitaèní systém, jeho aktivace pøispívá ke vzniku sekundární hyperalgezie. Primární hyperalgezie vzniká v místì poranìní, sekundární hyperalgezie souvisí s poranìnou tkání, ale vzniká v nepokozené oblasti pøilehlé k poranìní. Projevuje se nárùstem excitability spinálních neuronù, která je dùsledkem centrální senzitizace. Existují dùkazy, e na této senzitizaci se podílejí descendentní vlivy ze supraspinálních oblastí. Inhibièní a facilitaèní vlivy mohou být produkovány ze stejných míst mozkového kmene, pøedevím z rostrální ventromediální prodlouené míchy (RVM) (Ren et al., 2000). Obecnì elektrická stimulace o nízké intenzitì nebo nízká koncentrace glutamátu a neurotenzinu facilituje spinální nocicepci, zatímco elektrická stimulace o vysoké intenzitì a vysoká koncentrace tìchto látek na tìche místech inhibuje spinální nocicepci (Sandkühler, 1996; Urban a Gebhart, 1999). Tento duální vliv zøejmì zahrnuje anatomicky odliné spinální dráhy. Vysokointenzitní stimulace nebo vysoké koncentrace glutamátu aplikované do RVM inhibují spinální nocicepèní transmisi pøes descendentní projekèní dráhy dorzolaterálního svazku a aktivují pøedevím míní cholinergní a monoaminergní receptory. Naproti tomu facilitaèní vlivy z RVM, vyvolané stejnými podnìty, se projekují pøes ventrolaterální svazek a jsou zprostøedkovány spinálními serotoninovými a CCK receptory (Zhuo a Gebhart, 1991). Elektrická stimulace PAG vyvolává analgezii v pøípadì, e je stimulována její ventrální èást. Tato stimulací navozená analgezie je zprostøedkována uvolnìním endogenních opiátù. Jestlie se stimuluje dorzální nebo laterální èást PAG, analgetický efekt je zprostøedkován neopioidními látkami kanabinoidy (Walker et al., 1999). Kanabinoidy vyvolávají analgezii sníením nebo utlumením spinálních a talamických odpovìdí na bolestivou stimulaci. Rovnì i mikroinjekce kanabinoidù do PAG produkuje analgezii. Tyto nálezy vedou k úvaze, e endogenní kanabinoidy v zadních a laterálních èástech PAG mohou být dùleitou komponentou neopioidní analgezie. Stimulace stejných èástí PAG vyvolává uvolòování anandamidu, tj. endogenního kanabinoidu (Devane et al., 1992). Pøi intradermální aplikaci 19 Pøehledné èlánky Tabulka 1: Tabulka znázoròuje schematické dìlení typù stresové analgezie podle pøevládajících øídících mechanizmù a modely stresù, kterými lze analgezii experimentálnì vyvolat. Èlenìní analgezie na nervovou a hormonální pøedstavuje podíl, který je pøipisován endokrinní ose na jejím øízení. Hormonální analgezie slábne po hypofyzektomii, adrenalektomii nebo po meduloektomii. TYP ANALGEZIE kritéria 1. lze blokovat naloxonem 2. vznik tolerance 3. zkøíená tolerance s morfiem NERVOVÁ PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 HORMONÁLNÍ 20 OPIOIDNÍ zvíøata elektrická stimulace pøedních konèetin èlovìk elektroakupunktura stimulace o vysoké intenzitì a nízké frekvencia zvíøata plavání v teplé vodì rotaèní stres (krátkodobý) pøeruované plavání èlovìk fyzické cvièení (euforie) slabé stresy formalinu, rovnì se zvyuje hladina anandamidu v dorzální a laterální PAG co svìdèí o tom, e bolest sama slouí spoutìcím mechanizmem pro uvolòování endokanabinoidù. Opiátový a kanabinoidový mechanizmus se èásteènì anatomicky pøekrývá, oba jsou v PAG, RVM, amygdale a zadních míních rozích. Rozdíl mezi opiátovým a kanabinoidovým systémem je ve stupni, ve kterém jsou tonicky aktivní. Endogenní opiátový systém je aktivován intenzivními podnìty jako je stres, vysokoprahová elektrická stimulace a intenzivní dlouhodobá bolest. Bazální hladina anandamidu je ukazatelem tonického antinocicepèního vlivu, tj. kanabinoidy se zøejmì úèastní permanentního udrování antinocicepce. Jak kanabinoidový tak opioidní systém se aktivují pøi bolesti. Dalí látka, která moduluje jak opioidní tak i neopioidní analgezii je substance P. Substance P, podobnì jako excitaèní aminokyseliny, hraje v pøenosu bolesti dvojí roli. Uplatòuje se jako neurotransmiter bolesti, ale zároveò pøítomnost jejích receptorù je podmínkou pro normální funkènost neopioidní analgezie. Jako transmiter bolesti se nachází pøedevím v senzitivních neuronech nemyelinizovaných C vláken, kde se podílí se na kódování intenzity bolestivé stimulace, nebo myi bez NK1 receptorù nemají graduovanou odpovìï na stoupající intenzitu bolestivé stimulace, stejnì reagují na slabé i silné podnìty (De Felipe et al., 1998). Substance P spolu s NMDA se podílí na fenoménu wind-up. Myi bez NK1 receptorù mají oslabenou jak morfinem vyvolanou analgezii tak pøedevím neopioidní analgezii zprostøedkovanou NMDA, pøestoe NMDA systém je u nich zcela intaktní a citlivì reaguje na podání nekompetitivního antagonisty NMDA receptorù MK-801. Defektní myi se lií i chováním, jsou ménì agresivní. Z toho vyplývá, e substance P je dùleitá pro adaptaèní stresové mechanizmy a e bez NK1 receptorù je stresová odpovìï oslabená. Nejen opioidy, NMDA, kanabinoidy a substance P jsou dùleitými mediátory antinocicepce, ale jak dalí studie naznaèují, témìø vechny známé mediátory hrají svou specifickou roli. Analgezie vyvolaná buï elektrickou stimulací laterálního hypotalamu, nebo aplikací morfinu do této oblasti byla potlaèena po intraperitoneální aplikaci antagonistù nìkterých neurotransmiterù. Kromì naloxonu, analgezii nejvíce inhiboval metylsergid (antagonista serotonergních receptorù), atropin (antagonista choliNEOPIOIDNÍ nergních muskarinových receptorù) a fenoxybenzamin mediátory (antagonista noradrenerEAA NMDA gních receptorù), zatímco serotonin, noradrenalin antagonisté dopaminersubstance P, histamin gních a cholinergních nikokanabinoidy, estrogeny tinových receptorù byly bez elektrická stimulace úèinku (Franco a Prado, zadních konèetin 1996). Naproti tomu agonista histaminového H2 reelektroakupunktura ceptoru zesiloval neopioidstimulace o nízké intenzitì ní analgezii vyvolanou vysoké frekvenci imobilizaèním stresem TENS, HYPNÓZA (Wong, 1999). Obrázek 2 plavání ve studené vodì schematicky shrnuje medirotaèní stres (dlouhodobý) átorové systémy pøenosu nepøeruované plavání bolesti a antinocicepce. Z uvedeného struèného afekt, strach, (úzkost?) pøehledu vyplývá, e analgesilné stresy zie není zajiována jediným mediátorovým systémem, ale e se vdy jedná o spolupráci nìkolika z nich a je dost pravdìpodobné (a nìkteré studie tomu nasvìdèují) (Sandkühler, 1996; Sandkühler et al., 2000), e výsledný efekt bude záviset na vzájemných dynamických vazbách a stupni jejich aktivace, podobnì jako zmìna stimulaèních parametrù glutamátových NMDA receptorù mùe vyvolat tak protichùdné jevy, jako LTP a LTD, tak i pøi pøenosu a zpracování bolesti mùe pøevládat bolest nebo její potlaèení. histamin (H2) glutamát (NMDA) substance P (NK1) opioidy (µ,δ,κ) kanabinoidy (CB1) GABA (GABAA,B) noradrenalin (α2) serotonin (5-HT3) BEZ STRESU MÍRNÝ STRES SILNÝ STRES pøirozený antinocicepèní tonus opioidní analgézie neopioidní analgézie Obrázek 2: Pøenos a tlumení bolesti je zajiován souèasnou aktivací nìkolika mediátorových systémù. Pøirozený antinocicepèní tonus mùe v závislosti na intenzitì stresu sílit a postupnì se mohou zapojovat dalí antinocicepèní okruhy. Z tìchto dùvodù je mechanické dìlení stresové analgezie na opioidní a neopioidní urèitým zjednoduením, nebo nìkteré okruhy se mohou vzájemnì pøekrývat a doplòovat. Zvýraznìné ipky u opioidù a glutamátu oznaèují hlavní mediátory podílející se na stresové analgezii. Alkohol, TH-1212 a analgezie Alkohol a stresová analgezie Vliv alkoholu na opioidní a neoipioidní analgezii byl studován u myí. Bell a kol. (1998) aplikovali etanol v dávce 2,5 g/kg i.p. ve dvou dnech po sobì, tøetí den byl bez alkoholu a ve ètvrtém dnu testovali tepelný práh bolesti metodou hot-plate po plavání ve vodì teplé 32° C (opioidní analgezie) a 20°C (neopioidní analgezie). Po alkoholu se sníila stresem navozená analgezie ale pouze neopioidního typu. I v tomto pøípadì se potvrdilo, e pøedpokládaným mechanizmem neopioidní analgezie je aktivace glutamátových NMDA receptorù, které lze v souladu s prací Mellera, alkoholem antagonizovat. V tomto pokusu se vak úèinek alkoholu projevil pouze po jeho intraperitoneální aplikaci. Ani 15 denní pití alkoholu podávaného souèasnì s vodou (10 %) neovlivnilo ádný typ stresové analgezie. Výsledky pilotní studie V této èásti jsme si kladli za cíl ovìøit rozpustnost, dávku (jak aktivní látky, tak i rozpoutìdla), aplikovatel- Chování Látka rozputìná v 1 ml etanolu mìla v porovnání se samotným etanolem slabé excitaèní úèinky, projevující se pøedevím èastìjím exploraèním a orientaèním chováním. Dávka 100 mg/kg se neliila od kontrol s rozpoutìdlem. Chování zvíøat s aplikovanou látkou 10 mg/kg rozputìnou v 0,2 ml etanolu se od kontrol rovnì neliilo. Pøedbìnì lze shrnout, e excitaèní úèinky na chování se projevují v kombinaci nií dávky TH-1212 s vyí koncentrací rozpoutìdla. Percepce bolesti V obou sériích pokusu mìla studovaná látka excitaèní úèinek na bolest, pøedevím v niích koncentracích, nezávisle na koncentraci rozpoutìdla. Závìr V souvislosti s uvedeným analgetickými a NMDA antagonistickými úèinky etanolu se jako jedno z moných vysvìtlení nabízí, e testovaná látka TH-1212 mùe mít úèinky právì opaèné. Dalí smìr výzkumu bude zamìøen na moné ovlivòování bolesti po slabém a silném stresu, pøed a po podání látky TH-1212. Jestlie má látka excitaèní úèinky, vèetnì sniování prahu bolesti, mùe pùsobit buï jako antagonista opioidních receptorù, nebo agonista NMDA receptorù. Porovnání výsledkù s úèinkem naloxonu a MK-801 ve stejných situacích by mohlo pøispìt k specifikaci úèinku TH-1212 v rámci systému antinocicepce. Tato práce byla podpoøena CNS LN 00B122. RNDr. Anna Yamamotová, CSc. 3. LF UK, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie Ke Karlovu 4 120 00 Praha LITERATURA Akil H, Mayer DJ, Liebeskind JC. Antagonism of stimulationproduced analgesia by naloxone, a narcotic antagonist. Science1976;191:961962. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Ovlivnìní prahu bolesti etanolem Analgetické úèinky alkoholu byly prokázány jak u zvíøat, tak u lidí. Saddler a kol. (1985) porovnávali úèinek etanolu (0,75 ml/kg) a morfinu (0,2 mg/kg) na práh bolesti u lidí. Obì látky zvyovaly práh shodnì, avak po naloxonu (0,015 mg/kg) se práh bolesti u morfinové skupiny sníil, kdeto u etanolové zùstal i nadále zvýený. Alkohol v porovnání s morfinem více zhoroval motorické funkce (reakèní èas a motorické dovednosti), které se vak po podání naloxonu spolu s ostatními testy (krátkodobá pamì) zlepily, a to v obou zkoumaných skupinách. V jiné studii Woodrow a Eltherington (1988) ukázali, e orální podávání alkoholu pokusným osobám v dávce 1 mg/kg hmotnosti zvyuje toleranci bolesti na mechanickou tlakovou stimulaci Achillovy lachy, avak neovlivòuje práh bolesti. V tomto pøípadì alkohol nepùsobil na senzorickou sloku bolesti, ale na afektivní nebo kognitivní komponentu, na nich závisí tolerance bolesti. Vliv alkoholu na toleranci byl stejný, jako u morfinu podávaného v dávce 0,17 mg/kg. Mechanizmus úèinku alkoholu mùe být dán jeho pùsobením na glutamátové NMDA receptory. U potkanù lze alkoholem sníit termální hyperalgezii vyvolanou intratekální aplikací NMDA. Etanol tedy mùe pùsobit jako selektivní antagonista NMDA receptorù (Meller et al., 1993). Tento jeho úèinek byl prokázán i v pokusech se stresovou analgezií. Pøehledné èlánky Poznat a pochopit iroké spektrum mechanizmù bolesti umoòuje vyvíjet nové látky s analgetickými úèinky. Proto se i v moderní dobì farmaceutické firmy inspirují pøírodními fytoterapeutickými látkami. Jednou z rostlin, pouívaných jako adaptogen je parcha saflorová Leuzea carthamoides (Opletal et al., 1997). Její extrakt je pouíván pro prevenci kardiovaskulárních a gastrointestinálních onemocnìní, ale také jako prevence proti stresu. Z této rostliny se podaøilo izolovat látku TH-1212, která má strukturní podobnost s melatoninem. Protoe její úèinky nebyly doposud studovány, v pilotní studii jsme se zamìøili na její vliv na chování a práh bolesti laboratorních potkanù. Vzhledem k rozpustnosti TH-1212 v etanolu je nutné zvaovat jak efekt samotného etanolu na percepci bolesti, tak i v kombinaci s testovanou látkou. nost a dobu úèinku preparátu. Vzhledem k omezenému poètu zvíøat výsledky jsou jen rámcové. Sledovali jsme chování zvíøat v open field testu po dobu 25 minut po aplikaci, zaznamenávali mnoství lokomoèní a orientaèní aktivity, komfortního chování a klidu. Po skonèení testu, zvíøata byla podrobena testování prahu bolesti v plantar testu. Provedli jsme dvì ovìøovací série pokusù. V první jsme pouili dávkování látky 10 mg/kg, 50 mg/kg a 100 mg/kg hmotnosti rozputìné v 1 ml etanolu (mnoství potøebné pro rozputìní, nejvyí zkoumané dávky), kontrolu tvoøila zvíøata s rozpoutìdlem, látka byla aplikovaná intraperitoneálnì. Ve druhé sérii jsme pracovali s nií dávkou 10 mg/kg rozputìnou v 0,2 ml etanolu, výsledky jsem porovnávali s dávkou 10 mg/kg v 1 ml etanolu. Bell RL, Soignier RD, Olson RD, Vaccarino AL. Reduction of stressinduced analgesia following ethanol exposure in mice. Life Sci 1998;63:731736. De Felipe C. Herrero JF, O´Brien JA, Palmer JA, Doyle CA, Smith AJH, Laird JMA, Belmonte C, Cer vero F, Hunt SP. Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P. Nature 1998;392:394397. 21 Pøehledné èlánky Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:19461949. Franco AC, Prado WA. Antinociceptive effects of stimulation of discrete sites in the rat hypothalamus: evidence for the participation of the lateral hypothalamus area in descending pain suppression mechanisms. Braz J Med Biod Res 1996;29:15311541. Khan S, Michaud D, Moody TW, Anisman H, Merali Z. Effects of acute restraint stress on endogenous adrenomedullin levels. NeurReport 1999;10:28292833. Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioid-receptor mRNA expression in the rat CNS: anatomical and functional implications. TINS 1995;18:2229. Mayer DJ, Hayes R. Stimulation-produced analgesia: development of tolerance and cross-tolerance to morphine. Science 1975;188:941 943. Meller ST, Dykstra C, Pechman PS, Maves TJ, Gebhart GF. Ethanol dose-dependently attenuates NMDA-mediated thermal hyperalgesia in the rat. Neurosci Lett 1993;154:137140. Mogil JS, Sternberg WF, Liebeskind JC. Studies of pain, stress, and immunity. In: Current and Emerging Issues in Cancer Pain: Research and Practice. Eds. CR Chapman, KM Foley. NY: Raven Press, 1993; 3147. Opletal L, Sovová M, Dittrich M, Solich P, Dvoøák J, Krátký F, Èeøovský J, Hofbauer J. Fytoterapeutické aspekty onemocnìní obìhového systému. 6. Leuzea carthamoides (Willd.) DC.: stav výzkumu a monosti vyuití taxonu. Èeská a slovenská farmacie 1997;46:247255. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stress-induced norepinephrine release in the hypothalamic paraventricular nucleus and pitiutary-adrenocortical and sympatoadrenal acrtivity: in vivo microdialysis studies. Front Neuroendocrinol 1995;16:89150. Price DD. Psychological and neural mechanisms of pain. New York: Raven Press, 1988;181211. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Ren K, Zhuo M, Willis WD. Multiplicity and plasticity of descending modulation of nociception: implications for persistent 22 pain. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press, 2000;16:387400. Saddler JM, James MF, Harington APOD. Naloxone does not reverse ethanol analgesia in man. Clin Exp Pharmacol Physiol 1985;12:359 364. Sandkühler J. The organization and function of endogenous antinociceptive systems. Prog Neurobiol 1996;50:4981. Sandkühler J. Long-lasting analgesia following TENS and acupuncture: spinal mechanisms beyond gate control. In: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press, 2000;16: 359 369. Sawchenko PE, Brown ER, Chan RKW, Ericsson A, Li H-Y, Roland BL, Kovács KJ. The paraventricular nucleus of the hypothalamus and the functional neuroanatomy of visceromotor responses to stress. Prog Brain Res 1996;107:201222. Stanford SC. Central noradrenergic neurones and stress. Pharmac Ther 1995;68:297342. Terman GW, Shavit Y, Lewis JW, Cannon JT, Liebeskind JC. Intrinsic mechanism of pain inhibition: activation by stress. Science 1984;226:12701277. Urban MO, Gebhart GF. Supraspinal contributions to hyperalgesia. Proc Natl Acad Sci 1999; 96:76877692. Walker JM, Huang SM, Strangman NM, Tsou K, Sanudo-Pena MC. Pain modulation by release of the endogenous cannabinoid anandamide. Proc Natl Acad Sci 1999;96:1219812203. Wong JC. Further study of the effects of histamine H2 receptor agonist and antagonists on restraint-induced antinociception in mice. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;21:403407. Woodrow KM, Eltherington LG. Feeling no pain: alcohol as an analgesic. Pain 1988;32:159163. Zhuo M, Gebhart GF. Spinal serotonin receptors mediate descendning facilitation of a nociceptive reflex from the nuclei reticularis gigantocellularis and gigantocellularis pars alpha in the rat. Brain Res 1991;550-3548. METODY V PSYCHIATRII NEUROIMAGING IN PSYCHIATRY MILOSLAV KOPEÈEK 3. LF UK, Centrum neuropsychiatrických studií, Psychiatrické centrum Praha Pøehledné èlánky ZOBRAZOVACÍ SOUHRN Strukturální zobrazovací metody (MR, CT) jsou v klinické praxi pouívány k vylouèení organické etiologie psychických obtíí. Funkèní zobrazovací metody (PET, SPECT, fMR, MRS) lépe detekují abnormity u pacientù s duevním onemocnìním a podávají nám tak kvalitnìjí informace o moné patogenezi duevních poruch. Funkèní zobrazovací metody, které nás informují o mozkové aktivitì (metabolizmu a perfuzi), nám podávají informaci o lokalizaci mozkové odchylky. Receptorové a neurotransmiterové studie nám zase mohou poskytnout informaci, jaké neurotransmiterové systémy se skrývají za touto odchylkou. Pro klinickou praxi jsou v souèasnosti nejvíce pøínosné výsledky receptorových studií, které umoní psychiatrùm racionální dávkování antipsychotik. Klíèová slova: PET, SPECT, MR, CT, psychiatrie SUMMARY Structural neuroimaging methods (MR, CT) are used in clinical practice to exclude organic etiology of mental disturbances. Functional neuroimaging methods (PET, SPECT, fMR, MRS) are better than structural ones in detecting brain abnormality in patients with mental disorder and in providing us with valuable information about possible patogenesis of mental disorder. Functional neuroimaging methods by revealing the changes in brain metabolism and perfusion can pinpoint the region of brain abnormality. Receptor and neurotransmitter neuroimaging studies can tell us which neurotransmitter system underlies this abnormality. The most useful clinical application of neuroimaging methods are the receptors occupancy studies, which enable rational dosing strategy of antipsychotics. Key words: PET, SPECT, MR, CT, psychiatry Úvod Principy zobrazovacích metod Principy strukturálních metod (MR, CT) jsou v obecném povìdomí lékaøù. Principy MRS (Hájek a pa- Strukturální zobrazovací metody (MR, CT) Strukturální metody nám podávají informaci o rozmìrech, tvaru a charakteristice mozkové tkánì. Nativní RTG pøináí pro psychiatry málo dùleitých informací. Lze ho vyuít v pøípadì nedostupnosti CT èi MR, napø. pøi podezøení na procesy v okolí hypofýzy, kdy dochází k rozíøení sella turcica. Zobrazení anatomických kontur ivého mozku pomocí pneumoencephalografie (vyuití vzduchu jako kontrastní látky) má ji jen historickou hodnotu. Intravenózní aplikace jodových kontrastních látek mùe potvrdit aneuryzma, AV malformaci èi obliteraci mozkových cév. CT èi MR nás informuje o pomìrech jednotlivých mozkových oblastí a pøináí nám té informace o umístìní a charakteru moných patologických loisek (nádor, atrofie, zánìtlivé zmìny, ischemie, krvácení, otok atd.), které mohou být pøíèinou psychické poruchy. V psychiatrii vyuíváme strukturální zobrazovací metody nejèastìji k vylouèení organické etiologie alterace psychického stavu. Indikace uití tìchto metod v psychiatrii pøináí tabulka 2. Výhodou magnetické rezonance proti CT jsou nejen vyí rozliovací schopnost, dobré zobrazení mozkových oblastí uloených v zadní jámì lební, ale i rozli- PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Metody zobrazující mozek nám relativnì neinvazivní cestou podávají vizuální informace o vlastnostech mozkové tkánì ivého subjektu. Podle charakteru získaných informací mùeme rozdìlit zobrazovací metody do 3 skupin. 1) Poèítaèová tomografie (CT) a nukleární magnetická resonance (MR) nás informují o morfologii a struktuøe mozkové hmoty. 2) Pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní výpoèetní tomografie (SPECT) a magnetická rezonanèní spektroskopie (MRS) nám objasòují biochemické vlastnosti mozkových bunìk a procesy spojené s neurotransmisí. 3) Fyziologické dìje, které nás informují o krevním prùtoku, mozkovém vyuití kyslíku a glukózy, nám umoòují sledovat funkèní magnetická rezonance (fMR), pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní výpoèetní tomografie (SPECT) a dynamická poèítaèová tomografie (dCT). CT a MR se oznaèují jako strukturální zobrazovací metody, metody jmenované ve skupinách 2 a 3 se oznaèují jako funkèní zobrazovací metody. Jednotlivé metody se mezi sebou lií zdrojem informací, èasoprostorovým rozliením, finanèní nákladností, dostupností v ÈR atd. (viz tabulku 1). niel, 2000), fMR (Jech et al., 1999), PET, SPECT a dCT (Libiger et al., 1997, Kopeèek, 2001b) byly vysvìtleny v minulých èíslech èasopisu Psychiatrie i jinde (Èeková, 1997). 23 Pøehledné èlánky Tabulka 1: Srovnání zobrazovacích metod (upraveno podle Volkow et al., 1997; Kopeèek, 2001b) PET prostorová od 5 mm SPECT f-MR 520 mm MR od 11,5 mm MRS dCT CT 23 cm3 5 mm 13 mm rozliovací schopnost èasová od 45 s minuty 10-12 mol 10-12 mol 35 s hodiny cca 20 min rozliovací schopnost senzitivita 10-3 mol detekce chem. látky zdroj emise emise informace pozitronù fotonù excitace atomových jader transmise výhody zobrazení receptorù, není expozice záøení, enzymatické aktivity, nejsou nezbytné i.v. vstupy. gama záøení cena, rychlost vyetøení, (dostupnost neurotransmise, jen pro CT) kinetiky a dynamiky receptorových ligandù (psychofarmak) nevýhody záøení, nutnost nemonost klaustrofobie, i.v. vstupù absolutní velká hluènost záøení záøení Funkèní zobrazovací metody (PET, SPECT, fMR, MRS, dCT) Funkèní zobrazovací metody jsou zatím pøedevím doménou neuropsychiatrického výzkumu. Lze je rozdìlit na studie neurofyziologické (zkoumají regionální mozkový metabolizmus glukózy, regionální mozkové prokrvení a okyslièení) a neurochemické (dovolující mìøit denzitu receptorù, receptorovou obsazenost po farmakologickém zásahu, aktivitu endogenních neurotransmiterù, enzymatickou aktivitu èi mnoství ur èitých látek v mozku). kvantifikace cena min. cca min. cca vyetøení 30000 Kè 5000 Kè* cca 7500 Kè 4500 Kè** 5500 Kè** cca mnoství 1 40 3 16*** pøístrojù cca 1 ? cca 1000 Kè** 1**** 94*** Fyziologické podklady metabolických a perfuzních studií Zmìna neuronální aktivity vede k lokálním zmìPozn: * závisí na uitém radiofarmaku. ** Seznam zdravotních výkonù s bodovými hodnotami nám prokrvení, okyslièení a 2000. Èeská lékaøská komora ve spolupráci s Ministerstvem zdravotnictví ÈR. Moraviapress. Bøeclav metabolizmu (Sokoloff et *** Ústav zdravotnických informací a statistiky Èeské republiky. Zdravotnictví Èeské republiky 1999 ve statistických údajích. Praha, èervenec 2000. **** Nejedná se o dCT zaloené na aplikaci xenonu. al., 1977; Greenberg et al., 1981; Raichle et al., 1976). Aktivní neurony spotøeboení edé a bílé hmoty mozkové. Lze tak napø. upøesnit vávají nejvìtí èást energie v oblasti synapsí a tam také podezøení na monost výskytu roztrouené sklerózy (RS) dochází ke zvýení metabolického obratu a spotøebì gluu pacienta, který pøichází s pøíznaky deprese. Na sním- kózy (Schwartz et al., 1979). Spolu se zvyujícím se metacích z MR lze také lépe zachytit pozánìtlivé zmìny moz- bolizmem roste prokrvení, které tak odpovídá na zvyukové tkánì. Ve srovnání s MR je CT výraznì lepí jící se energetické poadavky (Fox et al., 1988). v detekování akutních mozkových krvácení (Gibby, Metabolický obrat glukózy nás tak informuje pøímo, per2000). fuzní parametry pak nepøímo o intenzitì pøenosu neuVýzkumnì zajímavé informace o objemových moz- rotransmiterù. Zobrazení metabolických zmìn èi perfukových pomìrech u rùzných duevních poruch pøináe- ze je tedy indikátorem aktivity aferentních synapsí ve jí v posledních letech tzv. volumetrické studie prová- sledované oblasti. dìné pomocí MR, které potvrzují abnormity urèitých oblastí mozku u pacientù se schizofrenií, depresí, postRadiofarmaka metabolických traumatickou stresovou poruchou, ale i u pacientù a perfuzních studií s poruchami osobnosti. Tyto nálezy potvrzují postiení mozkové tkánì u pacientù s duevními poruchami, neMetabolický obrat energetického mozkového substrájsou vak diagnosticky specifické. tu (glukózy) je zjiován pomocí glukózového analogu PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 v ÈR Tabulka 2: Indikace pro vyetøení CT a MR v psychiatrické praxi (podle Weinberger, 1984) 1) demence a jiné klinicky významné a nevysvìtlitelné kognitivní deteriorace 2) poruchy hybnosti neznámé etiologie 3) první episody psychotického onemocnìní po vylouèení intoxikace 4) první episody poruch nálady po 40. roku ivota 5) anorexia nervosa 6) kadý psychiatrický syndrom spojený s neobjasnìným neurologickým deficitem 24 7) kadý pacient s afektivním èi psychotickým onemocnìním s atypickou odpovìdí èi s rezistencí ke standardní farmakoterapii. (deoxyglukózy) znaèeného pozitronovým záøièem 18F èi 11C. Fluorovaná deoxyglukóza (18FDG) vstupuje do buòky, je fosforylována na 18FDG-6-fosfát a dále zùstává deponována v buòce, nebo nejde o glykolytický substrát. Je vak zdrojem záøení, které je detekováno pomocí scintilaèních sond. K mìøení regionálního krevního mozkového prùtoku se pouívá v pøípadì PET 15O podaný i.v. ve formì vody. U SPECT se pouívá i.v. podané 99m Tc- HMPAO (hexa-metyl-propyl-aminooxim), 99mTcECD (etyl cysteinate dimer) , I-123 IMP (N-isopropyl-piodiamfetamin) pro klidové studie a inhalovaný 133Xe èi 127 Xe pro aktivaèní SPECT vyetøení. Klidové vyetøení perfuze a metabolizmu Neurofyziologické metody se dìlí na tzv. klidové a aktivaèní. Jako klidové jsou oznaèovány studie, kdy je pacient vyetøován v klidu pøi zavøených oèích vlee na Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 zádech. Oznaèení klidové Tabulka 3: Èasté PET a SPECT nálezy perfuze èi klidového metaporucha èastý nález bolizmu tak odpovídá zeAlzheimerova demence temporoparietální hypoperfuze (Kupka et al., 2000; Talbot et al, vním podmínkám pøi vyet1998) a hypometabolizmus, sníená perfuze alespoò jednoho øení, ne vak mentálním hipokampu (Kupka et al., 2000) procesùm a aktivitì mozku, nebo ta je v úplném klidu jen vaskulární demence mnohoèetné difuzní výpady perfuze (Talbot et al., 1998) po smrti mozku. Sníená deprese hypoaktivita frontální kùry (Soares a Mann, 1997) akumulace radiofarmak srovnání ontraleterární mistéschizofrenie hypoaktivita frontální kùry u pacientù s neg. pøíznaky, abnormity rou èi referenèní oblasti je temporálních oblastí u pacientù s pozitivními pøíznaky (Ebmeier hodnocena jako hypofunkce et al., 1993; Liddle et al., 1992) (hypometabolizmus, hypoOCD zvýená perfuze i metabolizmus orbitofrontální kùry a bazálních perfuze) dané oblasti. Ta ganglií (Baxter, 1999) mùe být zpùsobena sníeným prokrvení a tím niím vychytáváním radiofarmaka v dané oblasti èi nií aktivitou neuronù, které tak spotøe- øit zmìnu výkonu vlivem psychofarmaka a detekovat tak bovávají ménì energie a jsou také ménì prokrvovány. Zvý- mozkové oblasti s touto zmìnou spojené. Aktivaèních stuená aktivita je hodnocena jako hyperfunkce (hypermeta- dií se také vyuívá jako modelù neuronálních korelátù bolizmus, hyperperfuze) dané oblasti. Výsledky klidových duevních stavù, kdy jsou probandi vystaveni pøíjemným vyetøení by nám tak mohly ukázat oblasti se zvýenou èi èi nepøíjemným pocitùm, vybavují si veselé èi smutné sníenou funkcí pøi tom kterém onemocnìní. Problémem události nebo jsou jim aplikovány experimentální látky vak je, e souèasná diagnostika v psychiatrii je zaloena na (amfetamin, ketamin, laktát) navozující psychopatologicpsychopatologii, tedy fenotypu, ke kterému mùe vést ké stavy napodobující psychopatologii duevních nemopostiení rùzných oblastí mozku. Navíc vìtina pacientù cí. Aktivaèní metody jsou zajímavé nejen z pohledu klije vyetøována v dobì, kdy uívá psychofarmaka, která mìní nického, ale té z pohledu neurofyziologického, protoe metabolizmus i perfuzi mozku. Psychofarmaka jedné sku- jsou dobrým nástrojem k poznání neuronálních korelátù piny se mezi sebou èasto odliují ve svém pùsobení na re- jednotlivých funkcí mozku. ceptorové systémy a tak také mìní odlinì egsonální metabolizmus i perfuzi mozku (Bartlett et al., 1991; Buchsbaum Neurochemické a receptorové studie et al., 1992a; Miller et al., 1997). Dalí metodická úskalí, která mohou být pøíèinou nekonzistentních nálezù u paPøedpokládaná porucha neurotransmise u neuropsycientù s duevním onemocnìním, byla analyzována v tomto chiatrických onemocnìní vyvolala zájem o studie maèasopise v minulosti (Kopeèek, 2001b). A tak dosavadní vý- pující metabolizmus neurotransmiterù, receptorových sledky klidových funkèních zobrazovacích studií, tak jak je a pøenaeèových systémù. K zobrazení receptorù mùe ukazuje tabulka 3, jsou pomìrnì hubené. Ze syndromolo- být vyuita PET i SPECT technologie. Nejèastìji se pougického zajetí psychiatrických poruch nás mohou vysvo- ívají radiofarmaka znaèená 18F, 11C (u PET) èi 123I bodit výsledky metodicky dobøe provedených studií, které (v pøípadì SPECT). V souèasnosti mùeme sledovat mehledají odliné vzory mozkové aktivity u jednoho syndro- tabolizmus iroké plejády neurotransmiterù a jejich remu (schizofrenie, deprese) a zjiují jejich dopad na di- ceptorù (Kopeèek, 2001b). Dìje spojené s neurotransmisí menzi poruchy (Bench et al., 1993; Liddle et al., 1992), od- mohou být sledovány na jejich rùzných úrovních jako povìï na léèbu (Buchsbaum et al., 1992b) a celkovou jsou presynaptické vychytávání prekurzoru, aktivita degraprognózu pacienta. Tímto zpùsoben je moné z jednoho dujících a syntetizujících enzymù neurotransmiteru, hussyndromu (fenotypu) získat nìkolik patogeneticky odli- tota transportérù pro zpìtné synaptické vychytávání, inných podtypù (biotypù), stejnì jako se to dìlá v bìné kli- tenzita uvolòování neurotransmiteru, distribuce a hustota nické praxi pøi fenotypu loutenky a pomocí anamnézy neurotransmiterových receptorù. a pomocných vyetøení se icterus diferencuje na prehepaA tak jsou stejnì jako pøi perfuzních a metabolických tální, hepatální èi posthepatální. studiích hledány odchylky mezi zdravými a duevnì nemocnými v jednotlivých receptorových systémech. U pacientù se schizofrenií tak byla napø. zjitìna zvýeAktivaèní vyetøení metabolizmu a perfuze ná presynaptická i postsynaptická dopaminergní aktiviZ dùvodù mentální kontroly provádìjí nìkteøí autoøi ta (Soares a Innis, 1999). Opakovanì u nich bylo zjitìno snímání mozkové aktivity pøi srovnatelných zátìových vyí uvolnìní dopaminu po amfetaminu (Abi-Dargham podmínkách za pomoci aktivaèních úloh. Kromì stan- et al., 1998; Breier et al., 1997). Zajímavým zjitìním je, dardizace mluví pro aktivaèní úlohy moné zvýení senzi- e k tomu docházelo pouze bìhem exacerbace psychózy tivity vyetøení proti klidovým podmínkám, tedy jakási (Laruelle a Abi-Dargham, 1999). obdoba zátìového EKG provádìná u pacientù Nìkteré receptorové studie provedené u pacientù s podezøením na srdeèní onemocnìní. Aktivaèní úlohy s depresivní poruchou ukazují sníenou vazbu radioliganmohou být motorické (napø. pohyb palce), senzorické du k serotoninovým 5HT2 i 5HT-1A receptorùm (Biver (napø. vizuální, sluchové), kognitivní (napø. Test setrvalé et al., 1997; Drevets et al., 1999; Sargent et al., 2000; Yapozornosti CPT, Wiskonsinský test tøídìní karetWCST, tham et al., 2000), zatímco u pacientù s panickou poruStroopùv test, Londýnská vì). Zvlátním typem aktivaè- chou jsou nalézány abnormity ve vychytávání radioliganních metod jsou metody psychofarmakologické, které sle- du vázajícího se k benzodiazepinovým receptorùm dují zmìnu mozkového metabolizmu a prokrvení po v oblasti frontální a temporální kùry (Kaschka et al., 1995; aplikaci psychoaktivních látek. Spojením kognitivních Kuikka et al., 1995; Malizia et al., 1998). Obdobnì jako a farmakologických aktivaèních studií pak mùeme mì- jsou provádìny aktivaèní metabolické a perfuzní studie, 25 Pøehledné èlánky PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 26 které ukazují mozkové ob- Tabulka 4: In vivo receptorová obsazenost antipsychotik v závislosti na dávce lasti spojené s vykonáváním antipsychotikum obsazenost obsazenost radioligand autor urèité úlohy èi efektem psyv denní dávce D25HT2 choaktivní látky, lze prováreceptorù receptorù dìt aktivaèní studie, které 11 hodnotí intenzitu vylévání haloperidol 2 mg 5374 % C-raclop. (Kapur et al., 1996) neurotransmiteru (Aamodt, 11 haloperidol 4 mg 84 % C-raclop. (Farde et al., 1988) 1998; Abi-Dargham et al., 11 C-raclop. (Kapur et al., 1995) risperidon 2 mg 66 % 1998; Breier et al., 1997). Receptorové studie prová11 risperidon 4 mg 73 % C-raclop. (Kapur et al., 1995) dìné pomocí PET a SPECT 123 79 % * I-IBZM* (Lavalaye et al., 1999)* nám také poskytují informa11 C-raclop. (Nyberg et al., 1999) risperidon 6 mg 82 % 95 % * ce o aktivitì psychofarmak na 11 C-NMS * receptorech v lidském mozku a umoòují nám pøímo 11 olanzapin 5 mg 55 % >90 %** C-raclop. (Kapur et al., 1998) 123 kvantifikovat receptorovou 59,8 %* I-IBZM* (Raedler et al., 1999)* 18 obsazenost pøi rùzných dávF-setop.** kách psychofarmak (Kapur et 11 olanzapin 10 mg 73 % C-raclop. (Kapur et al., 1998) al., 1996) (viz tabulku 4). Vy11 uití tìchto metod vedlo ke olanzapin 15mg 75 % C-raclop. (Kapur et al., 1998) 123 zjitìní, e antipsychotický 62 %* I IBZM* (Lavalaye et al., 1999) úèinek nastává pøi podávání 11 olanzapin 20mg 80 % C-raclop. (Kapur et al., 1998) vìtiny antipsychotik, která 123 82,8 %* I-IBZM * (Raedler et al., 1999) * vedou k blokádì striatálních 11 quetiapin 450 mg 30 % 57 % * C-raclop. (Gefvert et al., 2001) dopaminových receptorù 11 C-NMS * (SDR) nad 65 %70 % (Kapur et al., 2000; Nyberg et al., 11 quetiapin 750 mg 41 % 74 % * C-raclop. (Gefvert et al., 2001) 1995). Tato pomyslná hrani11 C-NMS * ce je nazývána jako tzv. anti11 C-NMS (Nordstrom et al., 1995) clozapin 8494 % psychotický práh. Pøi bloká125400 mg dì SDR haloperidolem nad 11 72 % se objevuje hyperprolakclozapine <66 % C- raclop. (Kapur et al., 1999) tinemie (Kapur et al., 2000), 75900 mg pøi blokádì SDR antipsycho76 amisulprid 70-80 % Br(Martinot et al., 1996) tiky nad 80 % pak pøíznaky 630910 mg bromolisurid Parkinsonského syndromu 76 Br(Martinot et al., 1996) amisulprid 85 % (Farde et al., 1992). Díky tìm1100 mg bromolisurid to metodám mùeme také zjiovat dobu, po kterou rePoznámky: 11C-raclop. 11C-racloprid, 11C-NMS - 11C-N-methyl-spiperone, 123I-IBZM..... 123I-iodobenceptoroví antagonisté blokuzamid, 123I-IQNB - 3-quinuclidinyl-4-123I-iodobenzilat, 18F-setop. - 18F-setoperon. jí receptor. Tento parametr by pak mohl být pøesnìjím ukazatelem pro optimální frekvenci podávání antagonis- lépe pøístupné kauzálnímu øeení. Je si vak tøeba uvìtù neurotransmiterových receptorù proti plazmatickému domit, e mozek je sloitá, vysoce organizovaná sí vyluèovacímu poloèasu (Kopeèek, 2001a). neuronù a jednotlivé subtypy nemusí mít jasný topografický nález, jako má napø. Brocova afázie. Spíe mùe jít o vzor mozkového metabolizmu èi prokrveZávìr ní, který by vyjadøoval dysfunkci neuronálních okruZobrazovací metody dovolují psychiatrùm nahléd- hù. Pro klinickou praxi jsou v souèasnosti nejvíce pøínout do dìjù mozku, které se navenek projevují psy- nosné výsledky receptorových studií, které umoní chickými abnormitami. Tím se psychiatrická disciplí- psychiatrùm racionální dávkování antipsychotik. na pøibliuje ostatním lékaøským oborùm. Strukturální zobrazovací metody pomáhají odhalit Tento èlánek byl podpoøen projektem CNS LN00B122 hrubé postiení mozku. S rozvojem programových nástrojù na zpracování obrazu lze i strukturálních me- MMT ÈR. tod vyuít k hledání objemových odchylek urèitých mozkových oblastí u duevních poruch. Funkèní zobZa kritické ètení a pøipomínky dìkuji panu doc. MUDr. K. razovací metody, které nás informují o mozkové akti- Kupkovi, CSc. vitì (metabolizmu a perfuzi) nám podávají informaci, kde se dìje abnormální proces. Receptorové a neurotransmiterové studie nám zase mohou poskytnout informaci, jaké neurotransmiterové systémy se MUDr. Miloslav Kopeèek skrývají za touto abnormitou. Systematickým vyetøoPsychiatrické centrum Praha Ústavní 91 váním dostateèného poètu osob s jedním fenotypem 181 03 Praha 8 Bohnice lze zjistit jaké vechny oblasti a které neurotransmiteE-mail: [email protected] rové systémy jsou spojené s výskytem tohoto fenotypu. Zjitìné subtypy jednoho fenotypu by pak byly http://www.webpark.cz/kopecek/index.html LITERATURA Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M, van Dyck CH, Charney DS, Innis RB, Laruelle M. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. Am J Psychiatry 1998;155:761767. Bartlett EJ, Wolkin A, Brodie JD, Laska EM, Wolf AP, Sanfilipo M. Importance of pharmacologic control in PET studies: effects of thiothixene and haloperidol on cerebral glucose utilization in chronic schizophrenia. Psychiatry Res 1991;40:115124. Baxter RL Jr. Functional imaging of brain systems mediating obsessive-compulsive disorder. In Charley DS, Nestler EJ, Bunney BS. Neurobiology of mental illness. Oxford University Press, 1999. Bench CJ, Friston KJ, Brown RG, Frackowiak RS, Dolan RJ. Regional cerebral blood flow in depression measured by positron emission tomography: the relationship with clinical dimensions. Psychol Med 1993;23:579590. Biver F, Wikler D, Lotstra F, Damhaut P, Goldman S, Mendlewicz J. Serotonin 5-HT2 receptor imaging in major depression: focal changes in orbito-insular cortex. Br J Psychiatry 1997;171:444448. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: evidence from a novel positron emission tomography method. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:25692574. Buchsbaum MS, Potkin SG, Marshall JF, Lottenberg S, Teng C, Heh CW, Tafalla R, Reynolds C, Abel L, Plon L. Effects of clozapine and thiothixene on glucose metabolic rate in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1992a;6:155163. Buchsbaum MS, Potkin SG, Siegel BV, Jr., Lohr J, Katz M, Gottschalk LA, Gulasekaram B, Marshall JF, Lottenberg S, Teng CY. Striatal metabolic rate and clinical response to neuroleptics in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1992b;49:966974. Èeská lékaøská komora ve spolupráci s Ministerstvem zdravotnictví ÈR. Seznam zdravotních výkonù s bodovými hodnotami 2000. Bøeclav: Moraviapress, 2000. Èeková E. Nové mozek zobrazující techniky, v psychiatrii. Èeská a slovenská psychiatrie. 1997; 93(8): 447455. Ebmeier KP, Blackwood DH, Murray C, Souza V, Walker M, Dougall N, Moffoot AP, OCarroll RE, Goodwin GM. Single-photon emission computed tomography with 99mTc-exametazime in unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1993;33:487495. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992;49:538544. Farde L, Wiesel FA, Halldin C, Sedvall G. Central D2-dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1988;45:7176. Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dence C. Nonoxidative glucose consumption during focal physiologic neural activity. Science 1988;241:462464. Gefvert O, Lundberg T, Wieselgren I, Bergstrom M, Langstrom B, Wiesel F, Lindstrom L. D(2) and 5HT(2A) receptor occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11:105110. Gibby WA. Hemnorrhage. In Zimmerman RA, Gibby WA, Carmody RF. Neuroimagining Clinical and Physical Principles. New York: Springer-Verlag, 2000; 365411. Greenberg JH, Reivich M, Alavi A, Hand P, Rosenquist A, Rintelmann W, Stein A, Tusa R, Dann R, Christman D, Fowler J, MacGregor B, Hájek T, paniel F. Magnetická rezonanèní spektroskopie v psychiatrii. Psychiatrie 2000;2:116119. Jech R, Rùièka E, Nebuelský A, Krásenský J, Obenberger J, Seidl Z. Funkèní magnetická rezonance a evokované potenciály základní principy a aplikace. Psychiatrie 1999;4:228236. Kapur S, Remington G, Jones C, Wilson A, DaSilva J, Houle S, Zipursky R. High levels of dopamine D2 receptor occupancy with low-dose haloperidol treatment: a PET study. Am J Psychiatry 1996;153:948950. Kapur S, Remington G, Zipursky RB, Wilson AA, Houle S. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: a PET study. Life Sci 1995;57:L103L107. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157:514520. Kapur S, Zipursky RB, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:286293. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, Jones C, DaSilva J, Wilson AA, Houle S. 5-HT2 and D2 receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation. Am J Psychiatry 1998;155:921 928. Kaschka W, Feistel H, Ebert D. Reduced benzodiazepine receptor binding in panic disorders measured by iomazenil SPECT. J Psychiatr Res 1995;29:427434. Kopeèek M. Jak èasto podávat antipsychotika? Psychiatrie 2001 a);5 (Suppl. 2):5355. Kopeèek M. Funkèní zobrazovací metody v neuropsychiatrii: metody, monosti a omezení. Psychiatrie 2001 b);52:8794. Kuikka JT, Pitkanen A, Lepola U, Partanen K, Vainio P, Bergstrom KA, Wieler HJ, Kaiser KP, Mittelbach L, Koponen H. Abnormal regional benzodiazepine receptor uptake in the prefrontal cortex in patients with panic disorder. Nucl Med Commun 1995;16:273280. Kupka K, Urbánek J, Jirák J, Obenberger J, Zvára K. (2000) Alzheimerova choroba v nálezech funkèních zobrazovacích metod. Vyetøení regionálního prùtoku krve mozkem pomocí 99mTcHMPAO SPECT. Psychiatrie 2000;4(3):161167. Laruelle M a Abi-Dargham A. Dopamine as the wind of the psychotic fire: new evidence from brain imaging studies. J Psychopharmacol 1999;13:358371. Lavalaye J, Linszen DH, Booij J, Reneman L, Gersons BP, van Royen EA. Dopamine D2 receptor occupancy by olanzapine or risperidone in young patients with schizophrenia. Psychiatry Res 1999;92:3344. Libiger J., Kupka K., Masopust J. Vyetøení regionální mozkové perfuze pomocí jednofotonové emisní tomografie (SPECT v psychiatrii. Psychiatrie 1997;1;39. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD, Hirsch SR, Jones T, Frackowiak RS. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992;160:179186. Malizia AL, Cunningham VJ, Bell CJ, Liddle PF, Jones T, Nutt DJ. Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry 1998;55:715720. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Drevets WC, Frank E, Price JC, Kupfer DJ, Holt D, Greer PJ, Huang Y, Gautier C, Mathis C. PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression. Biol Psychiatry 1999;46:13751387. Wolf A. Metabolic mapping of functional activity in human subjects with the [18F]fluorodeoxyglucose technique. Science 1981; 212(4495):67880. Pøehledné èlánky Aamodt S. Playing with dopamine release. Nat Med 1998;4:660 662. Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loch C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154158. Miller DD, Rezai K, Alliger R, Andreasen NC. The effect of antipsychotic medication on relative cerebral blood perfusion in schizophrenia: assessment with technetium-99m hexamethyl- 27 Pøehledné èlánky propyleneamine oxime single photon emission computed tomography. Biol Psychiatry 1997;41:550559. the hypothalamo-neurohypophysial system of the rat. Science 1979;205:723725. Nordstrom AL, Farde L, Nyberg S, Karlsson P, Halldin C, Sedvall G. D1, D2, and 5-HT2 receptor occupancy in relation to clozapine serum concentration: a PET study of schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995;152:14441449. Soares JC a Innis RB. Neurochemical brain imaging investigations of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999;46:600615. Nyberg S, Eriksson B, Oxenstierna G, Halldin C, Farde L. Suggested minimal effective dose of risperidone based on PET-measured D2 and 5-HT2A receptor occupancy in schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1999;156:869875. Nyberg S, Nordstrom AL, Halldin C, Farde L. Positron emission tomography studies on D2 dopamine receptor occupancy and plasma antipsychotic drug levels in man. Int Clin Psychopharmacol 1995;10 Suppl 3:8185. Raedler TJ, Knable MB, Lafargue T, Urbina RA, Egan MF, Pickar D, Weinberger DR. In vivo determination of striatal dopamine D2 receptor occupancy in patients treated with olanzapine. Psychiatry Res 1999;90:8190. Raichle ME, Grubb RL Jr, Gado MH, Eichling JO, Ter-Pogossian MM.Correlation between regional cerebral blood flow and oxidative metabolism. In vivo studies in man. Arch Neurol 1976 Aug;33(8):5236. Sargent PA, Kjaer KH, Bench CJ, Rabiner EA, Messa C, Meyer J, Gunn RN, Grasby PM, Cowen PJ. Brain serotonin1A receptor binding measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635: effects of depression and antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 2000;57:174180. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Schwartz WJ, Smith CB, Davidsen L, Savaki H, Sokoloff L, Mata M, Fink DJ, Gainer H. Metabolic mapping of functional activity in 28 Soares JC, Mann JJ. The functional neuroanatomy of mood disorders. J Psychiatr Res 1997;31(4):393432. Sokoloff L, Reivich M, Kennedy C, Des Rosiers MH, Patlak CS, Pettigrew KD, Sakurada O, Shinohara M. The [14C] deoxyglucose method for the measurement of local cerebral glucose utilization: theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetized albino rat. J Neurochem 1977;28(5):897916. Talbot PR, Lloyd JJ, Snowden JS, Neary D, Testa HJ. A clinical role for 99mTc-HMPAO SPECT in the investigation of dementia? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(3):30613. Ústav zdravotnických informací a statistiky Èeské republiky. Zdravotnictví Èeské republiky 1999 ve statistických údajích. Praha, 2000. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaging the living human brain: Magnetic resonance imaging and positron emission tomography PNAS 1997;94: 27872788. Weinberger DR: Brain disease and psychiatric illness: when should a psychiatrist order a CAT scan?. Am J Psychiatry 1984;141:1521 1527. Yatham LN, Liddle PF, Shiah IS, Scarrow G, Lam RW, Adam MJ, Zis AP, Ruth TJ. Brain serotonin2 receptors in major depression: a positron emission tomography study. Arch Gen Psychiatry 2000;57:850858. VIGILITY U DEPRESE A ÚZKOSTI SLEEP INDICATORS IN DEPRESSION AND ANXIETY KATEØINA ÈERVENÁ, LUCIE LINHARTOVÁ, MILO MATOUEK Pùvodní práce UKAZATELÉ Spánková laboratoø Psychiatrického centra Praha SOUHRN Údaje získané klinickým vyetøením byly srovnány s výsledky noèní polygrafie u 28 nemocných s primární èi sekundární nespavostí. Výsledky studie naznaèují, e - konvenèní posuzovací kály a konvenèní spánkové ukazatele nemusí být dostateènì informativní u pacientù s nespavostí, - dlouhodobá terapie antidepresivy neruí podstatným zpùsobem spánkové vyetøení, - insomnie u tohoto typu pacientù souvisí pøedevím s úzkostí, a teprve ve druhé øadì s depresivním syndromem, - proitky oznaèované za sny, pøípadnì dìsivé sny, mají jiný ráz ne sny pøi REM spánku; jde spíe o úzkostné proitky pøi probouzení z povrchního spánku, - na rozdíl od nevyspalosti v ranní dobì, pocit ospalosti v prùbìhu dne nelze beze zbytku vysvìtlit poruchou noèního spánku. Výsledky studie budou pouity pøi vypracování optimálních vyetøovacích postupù a té pro upøesnìní pracovních hypotéz pro dalí výzkum. Klíèová slova: polysomnografie, spánkové ukazatele, deprese, úzkost SUMMARY Témìø vechna psychiatrická onemocnìní jsou provázena poruchou spánku a bdìní. Na rozdíl od jiných pøíznakù, obvyklých u psychiatrických pacientù, hladinu bdìlosti a stupeò spánku lze objektivnì zjiovat polygrafickým vyetøením. Zatímco v neurologii patøí spánková polysomnografie k rutinním metodám (pøehled mùe být nalezen napø. v publikaci Nevímalové et al., 1997), v psychiatrii je vìnována neurofyziologickým ukazatelùm spánku neúmìrnì malá pozornost. S tím kontrastuje obecná zkuenost, e kupøíkladu deprese je èasto provázena poruchou takového stupnì, e polygrafické záznamy pøipomínají nálezy u narkolepsie (Kupfer et al., 1972). A naopak, u více ne poloviny osob trpících vánìjí formou nespavosti lze prokázat psychickou poruchu, jako je deprese, úzkostná porucha anebo sekundární alkoholizmus (Costa e Silva et al. 1996). Pøedloená studie vychází z toho, e dosavadní zkuenosti se spánkovým vyetøením u psychiatrických nemocných jsou omezené a jejich potøeba bude v budoucnu vzrùstat. Jako první èást systematického výzkumu spánku a bdìní byla provedena studie, která mìla zodpovìdìt následující otázky: 1. Které ze spánkových indikátorù, rutinnì uívaných ve spánkových laboratoøích, jsou vhodné pøi vyetøování psychiatrických pacientù? 2. Které klinické pøíznaky a anamnestické údaje mají bezprostøední vztah k ukazatelùm spánku? Smyslem práce bylo tedy pøedevím získat informaci o vhodných vyetøovacích postupech. Souèasnì vak mìla být studie první èástí irího výzkumu, který si klade za cíl diagnostické vyuití neurofyziologických indikátorù pro objektivizaci psychických pøíznakù, zejména úzkosti a deprese. Metody Soubor nemocných sestával z 28 pacientù hospitalizovaných v Psychiatrickém centru Praha (z pùvodních 31 vyetøených byli 3 vyøazeni pro technické nedostatky pøi celonoèním záznamu). Základním kritériem výbìru byla porucha spánku, která nebyla vysvìtlitelná pøípadným somatickým onemocnìním. Základní údaje mohou být nalezeny v tabulce 1. Vichni nemocní dali k zaøazení do studie informovaný souhlas. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 A set of clinical items was correlated to the sleep indicators, obtained by means of whole-night polygraphy in 28 patients with primary or secondary insomnia. The results of the study suggests that - the conventional scoring of clinical symptoms, as well as the conventional sleep indicators, seem to be unsatisfactorily informative in the psychiatric patients with insomnia, - long-term treatment by antidepressants does not substantially influence the results of night polygraphy, - in this specific patient group, the insomnia is related to the anxiety rather than to depressive syndrome, - the experience described by the patient as unpleasant dream or night-mare seems to have another background than the usual dreams during REM sleep; probably, the experience is an anxious sensation during awakenings from a superficial sleep, - in contrast to the feeling of poor refreshment after the awakening, the sleepiness in the daytime is not related to the disturbed night sleep alone. The results of the study can be helpful to optimalise the examination procedures and also to establish working hypotheses for next studies. Key words: Polysomnography, sleep indicators, depression, anxiety 29 Pùvodní práce Tabulka 1: Základní údaje o nemocných celkem 28 pacientù, 18 en a 10 muù, vìk 18 a 67 let diagnózy insomnie (bez jiné dg.) deprese anxióznì depresivní sy. 10 jiná dg. 7 7 4 trvání pøíznakù 5 a 360 mìsícù typ nespavosti (eventuálnì v kombinaci) porucha usínání opakované buzení èasné probouzení 25 11 15 denní ospalost u 26 nemocných. prùmìrné skóre v dotaznících Beck/deprese 10.55 (s.d.4.08) Beck/úzkost 16.36 (s.d.8.13) MCL 23.57 (s.d.8.46) Epworth 9.89 (s.d.6.13) léky v posledních 6 mìsících antidepresiva benzodiazepiny hypnotika jiného typu 15 17 12 PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Klinické vyetøení. Rutinní psychiatrické a somatické vyetøení bylo rozíøeno o dalí údaje, které se týkaly bdìlosti a spánku a které jsou uvedeny v dalím textu (èást Výsledky). Odpovìdi na standardnì formulované otázky byly registrovány v podobì vhodné pro statistické zpracování (pøítomen-nepøítomen anebo semikvantitativnì pomocí arbitrární pìtistupòové kály). Klinické vyetøení bylo doplnìno následujícími dotazníky: Beckùv inventáø úzkosti a deprese, Epworthská kála spavosti (Johns, 1991) a pùvodní semikvantitativní kála hodnotící úzkostné mylenky specificky vázané na spánek a usínání MCL. Nemocní dále zaznamenávali prùbìh spánku v posledním týdnu pøed vyetøením pomocí standardního spánkového kalendáøe. Polygrafické vyetøení noèního spánku bylo provádìno druhý den po klinickém vyetøení a po simulované polygrafii za úèelem adaptace na vyetøovací situaci. Po pøipevnìní elektrod bylo zhasnuto svìtlo v dobì podle pøání pacienta a zahájena registrace EEG, EKG, dechu pomocí termistoru, okulogramu, EMG ze submandibulárních svalù a pohybù hrudníku. Záznam byl ukonèen po spontánním probuzení pacienta. Spánkové stadium bylo urèováno vizuálnì v desetivteøinových úsecích. Takto získané skóry pak slouily ke konstrukci hypnogramu a k výpoètu následujících konvenèních ukazatelù: spánková latence, latence REM, procenta jednotlivých stadií, poèet a délka úsekù bez spánku, doba mezi usnutím a probuzením, spánková efektivita (úhrnné trvání úsekù se spánkovou aktivitou dìleno dobou mezi usnutím a probuzením). Statistické zpracování bylo provádìno u kvantitativních ukazatelù výpoètem korelaèních koeficientù, u dichotomického rozdìlení t-testem. Aby se vylouèila chyba v dùsledku pøípadného non-normálního rozloení dat, byly výsledky kontrolovány opakovaným výpoètem s odmocninami pùvodních promìnných. Výsledky 30 a. Klinická a anamnestická data V tabulce 2. jsou ukázána data, u kterých byl zjitìn statisticky významný vztah mezi údaji, které byly získány pøi základním klinickém vyetøení, a výsledky noèní polygrafie. V tabulce nejsou uvedena klinická a anamnestická data, u kterých korelace nebyla statisticky významná. Jde o následující údaje: pohlaví, nepravidelná práce, abúzus alkoholu, døívìjí psychiatrická hospitalizace, døívìjí uívání antidepresiv a hypnotik. b. Subjektivní údaje o bdìlosti a spánku U nemocných ve studii bylo základní klinické vyetøení rozíøeno o údaje, týkající se subjektívního proívání spánku. V tabulce 3. jsou uvedeny ty z nich, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s nìkterým z objektivních spánkových ukazatelù. V tabulce nejsou uvedeny následující údaje, u kterých nebyla taková korelace prokázána: rozdìlení pøíznakù na poruchu usínání, probouzení v noci nebo èasné probouzení, dále subjektivní odhad délky spánku a údaj o ospalosti pøed ulehnutím. Ponìkud neèekanì nebyl zjitìn významný vztah mezi spánkovými ukazateli a skóry získaných pomocí konvenènì uívaných posuzovacích kál (Epworthská kála spavosti, Beckùv inventáø deprese a úzkosti). Diskuze Mezi oèekávané výsledky patøí zjitìní, e pacient trpící nespavostí nedokáe správnì odhadnout délku spánku a nedovede pøesnì popsat, zda jde o poruchu usínání, buzení v noci anebo èasné probouzení ráno. Tyto údaje lze tedy spolehlivì zjistit pouze celonoèním polygrafickým záznamem. Studie pøinesla vak také celou øadu ménì oèekávaných výsledkù. Pøes omezený poèet pozorování se zdají být nìkteré z nich významné pøi hledání optimálních metod pro rutinní vyetøování psychiatrických pacientù. Výsledky také nutí k zamylení nad zamìøením dalího výzkum v této oblasti. Pracovní hypotézy, které lze odvodit z této studie, lze shrnout v následující body: 1. Posuzovací kály toho typu, jaký se bìnì pouívá u psychiatrických pacientù, nemusí být dostaèující u nemocných s pøevaující poruchou spánku. Skóre získané u testovaných kál ukázalo nízkou korelaci s výsledky polygrafie, snad jen s výjimkou kály MCL. V této souvislosti stojí za zmínku, e odpovìdi na jednoduché otázky (Jak hodnotíte celkovou kvalitu spánku?) ukázaly vyí korelaci s výsledky polygrafie ne skóre získané pomocí posuzovacích kál. 2. Konvenèní indikátory spánku, urèené pøedevím pro diagnostiku narkolepsie a syndromu spánkové apnoe, nejsou stejnì vhodné u psychiatrických pacientù. Názorným pøíkladem je spánková latence, která mùe dosáhovat nezvykle vysokých hodnot u psychiatrických pacientù. Proto lze pochybovat o vhodnosti vyetøení pomocí Multiple Sleep Latency Test (Richardson et al., 1978) , který je zaloen právì na mìøení spánkových latencí, u psychiatrických pacientù. Také spánková efektivita mùe být mylnì interpretována pøi extrémnì prodlouené spánkové latenci. 3. Dlouhodobá terapie antidepresivy v naem souboru neruila podstatným zpùsobem spánkové vyetøení. Je-li tato hypotéza správná, odpadá jeden z nejvánìjích metodologických problémù ve spánkových studiích u psychiatrických pacientù. Zdrojem problémù je ovem riziko zhorení základní nemoci po pøípadném pøeruení ji zavedené léèby, které lze jen stìí motivovat potøebou polygrafického vyetøení. 4. Poruchy spánku souvisí pøedevím s úzkostí, a teprve ve druhé øadì s depresivním syndromem. Tato hypotéza ne- vìk trvání insomnie substit. thyreopatie systol. TK deprese úzkost externí stresor ospalost ve dne benzodiazepiny sp.latence ⇓ REM latence ⇑ buzení:poèet ⇓ buzení:délka st. 0 v % ⇑ st. 1 v % ⇓ ⇓ ⇑ ⇑ ⇑ st. 2 v % Pùvodní práce Tabulka 2: Korelace mezi klinickými/anamnestickými daty a výsledky polysomnografie. Pozitivní korelace je oznaèena symbolem ⇑ , negativní symbolem ⇓ (pro p < 0,05, symbol je zdvojený pro p < 0,01). st. 3 v % ⇓ st. 4 v % ⇓ st. REM v % ⇓ délka spánku ⇑ ⇑ ⇑ sp.efektivita ⇑ ⇑ Tabulka 3: Korelace mezi subjektívními údaji o spánku a výsledky polysomnografie. Pozitivní korelace je oznaèena symbolem ⇑ , negativní symbolem ⇓ (pro p < 0,05). hloubka spánku mnoství snù výskyt dìsivých snù ruení v noci ruení ráno ⇑ ⇑ neg.vliv prostøedí kvalita celkovì odpoèatý spánkem ⇓ ⇓ ⇑ skóre MCL sp.latence REM latence buzení:poèet ⇓ ⇓ st. 0 v % ⇑ ⇑ ⇓ st. 1 v % ⇑ ⇑ buzení:délka ⇑ ⇓ ⇓ ⇑ ⇑ ⇑ st. 2 v % st. 3 v % st. 4 v % ⇓ st. REM v % ⇑ délka spánku ⇑ ⇑ sp.efektivita ⇑ ⇑ 5. Proitky oznaèované nemocnými za sny, pøípadnì za dìsivé sny, mají jiný charakter ne bìné sny pøi REM spánku. Výsledky studie naznaèují, e jde spíe o úzkostné proitky v bdìlém stavu, pøi èastém probouzení a v prùbìhu povrchního spánku. 6. Ospalost ve dne nemusí souviset s poruchou noèního spánku. Nìkteré výsledky naznaèují, e ospalost v denní dobì je kompenzována hlubím a delím spánkem v noci. Vztah je vak zøejmì jetì více komplikovaný, co mùe souviset s nepøesnou terminologií: ti nemocní, kteøí se v noci èasto probouzeli a mìli ménì REM spánku, cítili se ráno nevyspalí. Výsledky studie dávají tedy podnìt ke zlepení metodologie a ke tvorbì pracovních hypotéz. Dalí rozíøení materiálu dovolí pøejít od explorativního výzkumu ke konfirmatorní studii, ve které mohou být nìkteré z hypotéz zamítnuty a jiné potvrzeny. Dosaené výsledky vak ji nyní dovolují pøedpokládat, e kvalifikované vyetøování noèního spánku bude mít vzrùstající význam pøi diagnostice a léèbì v psychiatrii. ⇑ Tato studie vznikla v rámci projektu CNS LN00B122 MMT ÈR. MUDr. Kateøina Èervená Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Bohnice E-mail: [email protected] . LITERATURA Costa e Silva JA, Chase M, Sartorius N, Roth T. Special report from a symposium held by the WHO and the Worlds Federation of Sleep Societies: An overveiw of insomnias and related disorders recognition, epidemiology and rational management. Sleep 1996; 19:412416. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: The Epworth sleepinest scale. Sleep 1991;14:540545. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 souhlasí s pøevládajícím názorem v literatuøe, kde je zdùrazòován vliv d vztahy nemají obecnou platnost a závisí na typu onemocnìní a jeho intenzitì. Podobnìjí rozbor této otázky mùe mít znaèný význam pøi volbì vhodné léèby. ⇑ Kupfer DJ, Foster FG. Interval between onset of sleep and rapid eye movement sleep as an indicator of depression. Lancet 1972;1: 684 686. Nevímalová S, onka K. Poruchy spánku a bdìní. Praha: Maxdorf, 1997; 254. Richardson G, Carscadon MA, Flagg W, Den Hoed J, Dement WC, Mitler MM. Excessive daytime sleepiness in man: Multiple sleep latency measurement in narcoleptic and control subjects. Electroenceph Clin Neurophysiol 1978;45:621627. 31 Pùvodní práce REGIONÁLNÍ METABOLIZMUS MOZKU A PØÍZNAKY SCHIZOFRENIE STUDIE POZITRONOVÉ EMISNÍ TOMOGRAFIE (PET) REGIONAL BRAIN METABOLISM AND SYMPTOMS OF SCHIZOPHRENIA POZITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) STUDY JIØÍ HORÁÈEK 1,2,3, MILAN KOPEÈEK1,2,3, LUCIE LINHARTOVÁ1,2,3, OTAKAR BÌLOHLÁVEK1,4, DANIEL JANEBA1,4, FILIP PANIEL1,2,3, TOMÁ HÁJEK1,2,3 Centrum neuropsychiatrických studií 2 Psychiatrické centrum Praha 3 3. LF UK, Praha 4 Nemocnice Na Homolce, Praha 1 SOUHRN Za pouití 18FDG byla vyetøena pozitronovou emisní tomografií (PET) skupina 18 nemocných schizofrenií (11 en a 7 muù). Byl hodnocen klidový regionální metabolizmus mozku ve vybraných oblastech zájmu (ROI) dvou horizontálních øezù. Negativní korelace byla zjitìna mezi celkovým skóre PANSS a insulární oblastí bilaterálnì, levým nucleus caudatus a levou zadní temporální oblastí. Pozitivní pøíznaky negativnì korelovaly s metabolizmem globus pallidus, nucleus putamen a temporo-parietální kùry. Negativní pøíznaky byly spojené se sníením metabolizmu bilaterálnì prefrontálnì, insulárnì, temporálnì a v oblasti nucleus caudatus. Na horním øezu byly negativní pøíznaky spojené s levostranným sníením metabolizmu fronto-temporo-parietálnì. Úzkost bìhem vyetøení v nìkterých oblastech metabolizmus zvyovala. Studie ukazuje na dysfunkci tìch èástí mozku, které se podílejí na schizofrenním onemocnìní. Klíèová slova: PET, metabolizmus, schizofrenie, psychopatologie PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 SUMMARY 32 By the use of 18FDG we investigated the group of 18 schizophrenic subjects (11 females and 7 males). Regional brain metabolism has been measured in resting state in selected regions of interest (ROI) of two horizontal sections. Total PANSS score negatively correlates with decrease of metabolism in insular regions bilaterally, with left nucleus caudatus and left dorsal temporal region. Positive symptoms are associated with decrease of metabolism in globus pallidus, nucleus putamen and temporo-parietal kortex. Negative symptoms are associated with decrease of prefrontal, insular, temporal and caudate metabolism on the both sides. On the upper slide negative symptoms have been also correlated with low left fronto-temporo-parietal metabolism. Anxiety during the PET investigation has increased metabolism in some regions. Our study demonstrates dysfunction in brain parts involved in schizophrenia disorder. Key words: PET, metabolism, schizophrenia, psychopathology Úvod Pozitronová emisní tomografie (PET) je metoda, která umoòuje vizualizaci øady fyziologických i patofyziologických procesù ivého organizmu. PET vyuívá pozitronových záøièù (pozitron = pozitivnì nabitá antièástice elektronu) vyrobených v cyklotronu. Záøièe jsou nestabilními izotopy s nadbytkem protonù. Pozitron se sráí s elektronem pøi dìji zvaném anihilace. Pøi anihilaci vznikají dva paprsky gama záøení o energii 511keV, které se íøí v opaèných smìrech. Gama záøení je registrováno detektorovým systémem. Detektory jsou elektronicky spojeny koincidenèním obvodem, co zajiuje, e pouze simultánní pøíchod gama paprskù na opaèných stranách detektoru je registrován jako relevantní událost. Tím se významnì zpøesòuje prostorové rozliení. Pøipojený poèítaè provádí rekonstrukci prostorové a èasové distribuce záøení (Hoffman et al., 1993). V psychiatrii a neurovìdách je dnes pouívána øada záøièù, kterými jsou znaèeny biologicky aktivní látky. V souèasnosti mùeme hodnotit regionální metabolizmus èi perfuzi mozku jako ukazatele neuronální aktivity, neurochemické parametry i úèinek psychofarmak in vivo. Neuropsychiatrickému výzkumu se tak dostává do rukou nástroj, který je schopen detekovat jemné funkèní abnormity mozku u jednotlivých psychických poruch, které zùstávaly dlouhou dobu nerozpoznatelné jinými metodami. Mezi tyto poruchy se øadí i schizofrenie. V roce 1999 bylo otevøeno v Nemocnici Na Homolce první PET centrum v Èeské republice, které umoòuje provádìt vyetøení mozkového metabolizmu glukózy pomocí radiofarmaka 2-(18F)fluoro-2-deoxy-D-glukózy (18FDG) (Janeba a Bìlohlávek, 2000). Regionální metabolizmus glukózy mozku je stanovován s prostorovým rozliením 6,8 mm. Vzhledem k tomu, e poloèas 18F je 110 min, odpovídá èasové rozliení desítkám minut. Hypotéza Existuje závislost mezi klidovým regionálním metabolizmem mozku a celkovými, negativními a pozitivními pøíznaky schizofrenie. vo (P) a vlevo (L), D-CIN-P a D-CIN-L: zadní g. cinguli vpravo (P) a vlevo (L). Hornímu øezu odpovídají tyto oblasti zájmu: H-FRP a H-FR-L: horní frontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), A-CIN-P a A-CIN-L: pøední g. cinguli vpravo (P) a vlevo (L), T-PAR-P a T-PAR-L: temporo-parietální kùra vpravo (P) a vlevo (L), OCC-P a OCC-L: okcipitální kùra vpravo (P) a vlevo (L), D-CIN-P a D-CIN-L: zadní g. cinguli vpravo (P) a vlevo (L). Anatomická lokalizace jednotlivých ROI je souèástí obrázkù 1 a 2. V kadé z oblastí zájmu byla hodnocena Celková aktivita ROI (CA) (Bc) a semikvantifikovaná aktivita odpovídající parametru SUV (Standart Uptake Values). Výpo- Pùvodní práce FDG není proto vhodná pro studie aktivaèní, ale naopak je velmi výhodná pro studie klidového stavu. Nae studie byla provedena v roce 2000 v rámci spolupráce Psychiatrického centra Praha a PET centra Nemocnice Na Homolce. V této studii je hodnocena souvislost mezi klidovým metabolizmem mozku a schizofrenní symptomatikou. 18 Metodika fronto-okcipitální linie studovaný øez celý øez pøední frontální kùra later. frontální kùra mesiofrontální kùra nc. caudatus insula putamen a g. pallidus fronto-temporální kùra zadní temp. kùra thalamus dorz. g. cinguli oblast Sulc. calcarinus okcipitální kùra Obrázek 1: Metodou PET(18FDG) provedený horizontální øez mozkem cca 0,5 pod fronto-okcipitální rovinou (viz schéma). Vyznaèeny jsou oblasti zájmu (tzv. ROI) s anatomickou lokalizací. studovaný øez fronto-okcipitální linie celý øez horní frontální kùra g. cinguli-pøední g. cinguli-zadní temporo-parietální kùra okcipitální kùra Obrázek 2: Metodou PET(18FDG) provedený horizontální øez mozkem cca. 1,5 cm nad fronto-okcipitální rovinou (viz schéma). Vyznaèeny jsou oblasti zájmu (tzv. ROI) s anatomickou lokalizací. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Soubor: V rámci studie byli vyetøováni nemocní s diagnózou schizofrenie podle MKN 10. Nábìr nemocných byl provádìn v Psychiatrickém centru Praha. Vichni nemocní byli v dobì vyetøení léèeni antipsychotiky v dávkování obvyklém pro akutní exacerbaci psychotického onemocnìní. Nemocní podepsali pøed vyetøením PET informovaný souhlas. Studie byla schválena etickou komisí Nemocnice Na Homolce. V den vyetøení (± 1 den) byla hodnocena psychopatologie pomocí kály Globální klinický dojem (CGI) a kály Pozitivních a negativních pøíznakù PANSS (Kay et al., 1987). Vlastní vyetøení PET bylo zahájeno v 7.30, kdy byla pacientùm nalaèno i.v. aplikována 18FDG v dávce 3 MBq/ kg. Následnì setrval nemocný 30 min v klidu vlee ve zeøelé místnosti. Tento postup odpovídá podmínkám tzv. REST stavu (REST Random Episodic Silent Thinking, Andreasenová et al., 1995). Následnì bylo zahájeno snímání na PET skeneru ECAT EXACT 922 (CTI/Siemens). Snímání bylo provedeno transmisním skenem (10 minut, ve 2D módu) pro korekci absorbce záøení. Emisní sken byl snímán 15 minut ve 3D módu. Data byla rekonstruována metodou OS-EM do matice 128 × 128, øezy byly provádìny po 0,5 cm. Bezprostøednì po návratu na oddìlení pacient zhodnotil svùj stav bìhem vyetøení na 10 cm dlouhé analogové kále Klid-Nervozita. Výsledná promìnná byla pouita pro analýzu míry psychické úzkosti bìhem vyetøení. Hodnocení PET dat bylo provádìno na zpracovávací konzoli SUN Ultra 60 se systémem Solaris 2,6. Obrazy byly nejprve standardnì srovnány (reslice) podle pøedozadní roviny spojující frontální a okcipitální pól mozku. Následnì byly hodnoceny dva transverzální øezy. Dolní øez byl proveden 0,5 cm pod frontookcipitální rovinou a horní øez 1,5 cm nad fronto-okcipitální rovinou (obrázky 1 a 2). Na kadém z øezù byly dvìma hodnotiteli oznaèeny oblasti zájmu, tzv. ROI (regions of interest). Dolnímu øezu odpovídají tyto oblasti zájmu: FRA-P a FR-A-L: pøední frontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), FR-LA-P a FR-LA-L: laterální frontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), FR-MES-P a FR-MES-L: mesiofrontální kùra vpravo (P) a vlevo (L), F-TEM-P a F-TEM-L: fronto-temporální kùra vpravo (P) a vlevo (L), CAU-P a CAU-L: nc. caudatus vpravo (P) a vlevo (L), PUT-P a PUT-L: putamen a g. pallidus vpravo (P) a(L), TEM-D-P a TEM-D-L: zadní temporální kùra vpravo (P) a vlevo (L), INS-P a INS-L: insulární oblast vpravo (P) a vlevo (L), OCC-P a OCC-L: okcipitální kùra vpravo (P) a vlevo (L), CALC-P a CALC-L: g. calcarinus vpra- 33 Pùvodní práce PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 34 èet SUV byl provádìn podle vzorce: K(SUV) = K(Bq) * (M [kg] / Dose [Bq]) * 1000. K(Bq) odpovídá aktivitì ROI, M[kg] je tìlesná hmotnost pacienta a Dose [Bq] aktivitì podaného radiofarmaka. Pomocí korelaèního koeficientu byl studován vztah mezi aktivitou ROI (a SUV) a klinickými promìnnými (viz tabulku 1). Tabulka 1: Souboru nemocných schizofrenií vyetøovaných pomocí PET poèet nemocných v ìk délka léèení AP (mìs.) trvání SCH (mìs.) Klid-Nervozita (analogová kála, mm) PANSS TOT PANSS POZ PANSS NEG PANSS GLOB CGI 8 25,3 39,9 41,9 15,98 56,84 12,43 4,25 31,0 3,31 (7 muù a 11 en) ± 6,04 ± 49,8 ± 49,18 ± 21,1 ± 18,19 (min. 42, max. 85) ± 4,57 ± 5,0 ± 8,77 ± 1,08 Výsledky Diskuze Bylo vyetøeno 18 nemocných, z toho 7 muù a 11 en. Demografické a klinické údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Prùmìrný vìk byl 25,3 (± 6,04) a celková psychopatologie odpovídala hodnotì PANSS 56,84 (± 18,19). Úroveò psychopatologie lze tedy oznaèit jako støední, co odpovídá výbìru cílové vyetøované populace. Tøi nemocní nebyli v dobì vyetøení léèeni antipsychotiky, zbývající uívali risperdal (6 osob), quetiapin (4 osoby), clozapin (2 osoby), perfenazin (2 osoby), haloperidol (1 osoba). Antipsychotika byla podávána v obvyklých terapeutických dávkách. 11 nemocných byli kuøáci a 7 nemocných byli nekuøáci. Vyetøení bylo nemocnými dobøe tolerováno, co odráí relativnì nízká hodnota analogové kály Klid-Nervozita. Nebyla zjitìna statisticky významná souvislost mezi aktivitou ROI (celková a SUV) a délkou trvání nemoci, dobou uívání antipsychotik, kouøením a vìkem (p = n.s.). Vzhledem k tomu, e byla uívána rùzná antipsychotika, nebyla analyzována souvislost mezi aktivitou ROI a typem podávaného antipsychotika. Celková psychopatologie hodnocená pomocí totálního skóru PANSS statisticky významnì korelovala s SUV v oblasti levého nc. caudatus, insulární oblastí bilaterálnì a levou zadní temporální kùrou (schéma a tabulka 1). V pøípadì hodnocení celkové psychopatologie pomocí CGI byla zjitìna korelace s insulární oblastí bilaterálnì (SUV: r = -0,60 pro pravou stranu a r = 0,50 pro levou stranu, p ≤ 0,05) a navíc i s horní frontální kùrou vpravo (r = -0,52, p ≤ 0,05) a temporo-parietální kùrou vlevo (r = -0,66, p ≤ 0,05 pro SUV). Pozitivní pøíznaky hodnocené pomocí PANSS negativnì korelovaly s SUV pro oblast putamen a g. pallidus bilaterálnì a s temporo-parietální kùrou rovnì bilaterálnì (schéma a tabulka 2). Negativní pøíznaky hodnocené pomocí PANSS negativnì korelovaly na dolním øezu bilaterálnì s oblastí pøední frontální kùry (SUV i CA), nc. caudatus (SUV), insuly (SUV) a zadního g. cinguli (CA). V pøípadì pravé strany navíc jetì s okcipitální kùrou (SUV). Na horním øezu byla zjitìna negativní korelace mezi negativními pøíznaky a frontální kùrou (SUV) a temporo-parietální kùrou (CA i SUV) vlevo (schéma a tabulka 3). Vliv úzkosti bìhem vyetøení hodnocený pomocí analogové kály Klid-Nervozita pozitivnì koreloval s CA pravé pøední frontální kùry (r = 0,74, p ≤ 0,05), levého putamen a g. pallidus (r = 0,76, p ≤ 0,05), levého zadního g. cinguli (r = 0,66, p ≤ 0,05) a levého zadního temporálního kortexu (r = 0,79, p ≤ 0,05). Pozitivní korelace naznaèuje, e úzkost zvyuje aktivitu v tìchto oblastech. Nae výsledky shrnují první výsledky PET studie u schizofrenních osob v ÈR. Za dùleitý poznatek povaujeme ji to, e samotné vyetøení nemocní vcelku dobøe tolerují a ani vysoce technické prostøedí PET pracovitì jim nepøináí výrazný dyskomfort. Pouitá metoda kvantifikace pomocí oblastí zájmu není nejpøesnìjí a neodráí plnì charakteristiky regionálního metabolizmu celého mozku. V souèasnosti jsou k dispozici sofistikovanìjí metody, které umoòují pomocí vyích statistických modelù postihnout mozek jako celek. Jedná se napøíklad o statistické parametrické mapování (tzv. SPM). Námi pouitá metoda hodnocení regionálního metabolizmu je na druhé stranì díky své jednoduSchéma a tabulka 1: Vztah (r=) mezi aktivitou ROI a celkovým skóre PANSS. CA je celková aktivita (Bc) pro jednotlivé ROI a K(SUV Standart Uptake Values, Bc) je aktivita ROI korigovaná hmotností a podanou dávku 18FDG. Legendu k anatomickým údajùm v tabulce viz text (Metodika). CA (Bg) pravá levá p < 0,05 pro CA p < 0,05 pro SUV p < 0,05 pro CA i SUV K(SUV) dolní øez FR-A-P FR-A-L FR-LA-P FR-LA-L FR-MES-P FR-MES-L F-TEM-P F-TEM-L CAU-P CAU-L PUT-P PUT-L TAL-P TAL-L TEM-D-P TEM-D-L INS-P INS-L OCC-P OCC-L CALC-P CALC-L D-CIN-P D-CIN-L -0,10 -0,17 -0,05 0,13 0,08 0,04 -0,07 0,07 0,09 -0,20 -0,31 -0,22 -0,23 -0,07 -0,03 0,24 0,12 0,07 -0,13 0,14 0,17 0,09 -0,10 -0,39 -0,40 -0,33 -0,44 -0,25 0,01 -0,06 -0,14 -0,25 -0,07 -0,11 -0,09 -0,47 0,05 0,14 -0,04 -0,25 -0,42 -0,69 -0,60 -0,55 -0,45 -0,42 -0,23 -0,14 0,15 0,01 horní øez H-FR-P H-FR-L A-CIN-P A-CIN-L T-PAR-P T-PAR-L OCC-P OCC-L D-CIN-P D-CIN-L -0,11 -0,08 -0,08 0,28 0,24 -0,17 -0,36 -0,03 -0,03 -0,15 0,07 -0,32 -0,39 -0,35 0,22 0,15 -0,38 -0,53 -0,09 -0,21 -0,33 0,07 CA (Bg) pravá levá p < 0,05 pro CA p < 0,05 pro SUV p < 0,05 pro CA i SUV K(SUV) CA (Bg) K(SUV) dolní øez FR-A-P FR-A-L FR-LA-P FR-LA-L FR-MES-P FR-MES-L F-TEM-P F-TEM-L CAU-P CAU-L PUT-P PUT-L TAL-P TAL-L TEM-D-P TEM-D-L INS-P INS-L OCC-P OCC-L CALC-P CALC-L D-CIN-P D-CIN-L -0,16 -0,07 -0,02 -0,20 -0,32 -0,14 -0,05 0,03 -0,02 -0,07 -0,05 -0,30 -0,38 -0,06 -0,21 -0,25 -0,17 -0,24 -0,15 -0,08 -0,23 0,04 0,06 -0,25 -0,27 -0,31 -0,19 -0,13 0,26 -0,39 -0,27 -0,14 -0,05 -0,15 -0,14 -0,15 -0,50 -0,52 -0,15 -0,29 -0,39 -0,31 -0,39 -0,31 -0,14 -0,31 -0,02 0,05 -0,41 -0,38 dolní øez FR-A-P FR-A-L FR-LA-P FR-LA-L FR-MES-P FR-MES-L F-TEM-P F-TEM-L CAU-P CAU-L PUT-P PUT-L TAL-P TAL-L TEM-D-P TEM-D-L INS-P INS-L OCC-P OCC-L CALC-P CALC-L D-CIN-P D-CIN-L -0,39 -0,50 -0,46 -0,27 -0,25 -0,41 -0,41 -0,17 -0,35 -0,49 -0,58 -0,42 -0,43 -0,24 -0,28 -0,14 -0,21 -0,20 -0,38 -0,46 -0,39 0,28 -0,33 -0,63 -0,54 -0,39 -0,58 -0,49 -0,23 -0,22 -0,45 -0,42 -0,06 -0,33 -0,15 -0,35 -0,40 -0,21 -0,19 -0,25 -0,46 -0,67 -0,64 -0,46 -0,46 -0,41 -0,14 -0,19 -0,05 -0,20 horní øez H-FR-P H-FR-L A-CIN-P A-CIN-L T-PAR-P T-PAR-L OCC-P OCC-L D-CIN-P D-CIN-L -0,12 -0,16 -0,10 0,23 0,27 -0,36 -0,50 -0,09 -0,26 -0,18 0,01 -0,24 -0,39 -0,25 0,22 0,24 -0,53 -0,62 -0,11 -0,40 -0,29 0,02 horní øez H-FR-P H-FR-L A-CIN-P A-CIN-L T-PAR-P T-PAR-L OCC-P OCC-L D-CIN-P D-CIN-L -0,48 -0,43 -0,41 -0,30 -0,18 -0,39 -0,57 -0,35 -0,39 -0,30 0,29 -0,61 -0,43 -0,52 -0,28 -0,05 -0,44 -0,50 -0,19 -0,44 -0,33 0,30 pravá levá p < 0,05 pro CA p < 0,05 pro SUV p < 0,05 pro CA i SUV nì lií (pøehled napø. Swanson et al., 1997). Sníení prefrontálního metabolizmu je v souladu s historicky první studií s PET u schizofrenie vùbec (Buchsbaum et al., 1982). Z klidových studií 50 % potvrdilo hypofrontalitu (Andreasen et al., 1992, Weinberger et al., 1986). Témìø vechny studie vak zjiují hypofrontalitu aktivaèní. S negativními pøíznaky a syndromem psychomotorického zpomalení spojili frontální hypoaktivitu i Liddle a kol. (1992). U negativních pøíznakù schizofrenie bylo rovnì nalezeno sníení metabolizmu v thalamu, frontální a parietální kùøe (Tamminga et al., 1992), eventuálnì v pravé dorzolaterální prefrontální kùøe (Wolkin et al., 1992). Pøekvapivým nálezem je asociace mezi pozitivními pøíznaky a symetrickým sníením metabolizmu v bazálních gangliích a horní temporo-parietální kùøe. Tento nález PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 chosti blízká klinické praxi, kdy lékaø hodnotí regionální metabolizmus pomocí míry vychytávání radiofarmaka v jednotlivých oblastech nejèastìji transverzálních øezù. V naí studii jsme se zamìøili na souvislost mezi regionálním metabolizmem mozku a celkovou, pozitivní a negativní symptomatikou schizofrenie. Zjistili jsme souvislost mezi negativními pøíznaky a sníením metabolizmu v øadì oblastí mozku. Negativní a deficitní symptomy jsou intenzivnì studovány pøedevím vzhledem ke své prognostické významnosti. V naem souboru negativní pøíznaky negativnì korelovaly s metabolizmem prefrontální kùry a dalích oblastí mozku (temporální, parietální a okcipitální), na horním øezu s pøevahou levostrannou. Stranová asymetrie metabolizmu mozku u schizofrenie je doposud otevøenou otázkou a jednotlivé studie se mezi sebou znaè- * Podrobnìjí informace viz inzerce v tomto èísle Schéma a tabulka 3: Vztah (r=) mezi aktivitou ROI a skóre negativních pøíznakù PANSS. CA je celková aktivita (Bc) pro jednotlivé ROI a K(SUV Standart Uptake Values, Bc) je aktivita ROI korigovaná hmotností a podanou dávku 18FDG. Legendu k anatomickým údajùm v tabulce viz text (Metodika). Pùvodní práce Schéma a tabulka 2: Vztah (r=) mezi aktivitou ROI a skóre pozitivních pøíznakù PANSS. CA je celková aktivita (Bc) pro jednotlivé ROI a K(SUV Standart Uptake Values, Bc) je aktivita ROI korigovaná hmotností a podanou dávku 18FDG. Legendu k anatomickým údajùm v tabulce viz text (Metodika). 35 Pùvodní práce LITERATURA není plnì v souladu s dosavadními literárními údaji. Distorze reality, která se klinicky projevuje výskytem halucinací, dezinterpretací reality a výskytem bludù je nejèastìji spojována s abnormitami temporálních oblastí. Dezorganizovaná forma schizofrenie charakterizovaná formálními poruchami a emoèní nepøiléhavostí byla asociována se zvýenou perfuzí pøedního g. cinguli (Liddle et al., 1992). Akustické halucinace se vyskytují pøi sníeném metabolizmu v levé sluchové kùøe a zvýením metabolizmu ve striatu a pøedním g. cinguli (Cleghorn et al., 1992). Míra celkové psychopatologie korelovala v naem souboru pøedevím s insulární oblastí bilaterálnì, s levým nc. caudatus a zadní temporální kùrou. Klinický význam tohoto nálezu není úplnì jasný. Vzhledem k heterogenitì schizofrenní symptomatiky i pøedpokládané patogenezi se zdá být racionálnìjí hledat asociace spíe mezi jednotlivými pøíznakovými skupinami (pozitivní a negativní) neli s mírou vyjádøení schizofrenních pøíznakù jako celku. Andreasen NC, OLeary DS, Cizadlo T, Arndt S, Rezai K, Watkins GL, Ponto LL, Hichwa RD. Remembering the past: two facets of episodic memory explored with positron emission tomography. Am J Psychiatry 1995;152:15761585. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, Flaum M, Kirchner P, Cohen G, OLeary DS. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and in patients with chronic schizophrenia. Assessment with xenon 133 single-photon emission computed tomography and the Tower of London. Arch Gen Psychiatry 1992;49:943 958. Buchsbaum MS, Ingvar DH, Kessler R. Cerebral glucography with positron tomography. Use in normal subjects and in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1982;39:251259. Buchsbaum MS a Hazlett EA. Positron emission tomography studies of abnormal glucose metabolism in schizophrenia. Schizophr Bull 1998;24:343364. Cleghorn JM, Franco S, Szechtman B, Kaplan RD, Szechtman H, Brown GM. Toward a brain map of auditory hallucinations. Am J Psychiatry 1992;149:10621069. Hoffman JM, Hanson MW, Coleman RE. Clinical positron emission tomography imaging. Radiol Clin North Am 1993;31:93559. Souhrn Intenzita schizofrenní psychopatologie je spojená se sníením metabolizmu v jednotlivých oblastech mozku. V topografii metabolických zmìn se lií negativní a pozitivní pøíznaky. Pøedpokládáme, e pomocí PET detekujeme dysfunkci (hypometabolizmus) tìch distribuovaných neuronálních sítí, které se podílejí na vzniku a prùbìhu schizofrenie. Nae studie rovnì identifikuje ty oblasti mozku, kterým by klinik mìl vìnovat pozornost pøi hodnocení PET vyetøení u psychotických stavù. Janeba D, Bìlohlávek O. První instalace pozitronového emisního tomografu v Èeské republice. Èes Radio.2000;6:362365. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA: The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13:261276. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD, Hirsch SR, Jones T, Frackowiak RS. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992;160:179186. Swanson CL, Mozley LM, Gur RE. Positron Emission Tomography studies of cerebral metabolism and blood flow in schizophrenia. In.: Krishnana KRR, Doraiswamy P, eds. Brain Imaging in clinical psychiatry. New York: M. Marcel Dekker Inc, 1997;401424. Tento èlánek byl podpoøen projektem CNS LN00B122 MMT ÈR. Tamminga CA, Thaker GK, Buchanan R, Kirkpatrick B, Alphs LD, Chase TN. Limbic system abnormalities identified in schizophrenia using positron emission tomography with fluorodeoxyglucose and neocortical alterations with deficit syndrome. Arch Gen Psychiatry 1992;49:522530. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 MUDr. Jiøí Horáèek Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Bohnice E-mail: [email protected] 36 Weinberger DR, Berman KF, Zec RF. Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. I. Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 1986;43:114124. * Podrobnìjí informace viz inzerce v tomto èísle FAMILY PSYCHOEDUCATION FOLLOWING FIRST EPIZODE SCHIZOPHRENIA LUCIE MOTLOVÁ, FILIP PANIEL, ILONA VAÒUROVÁ, JAN KLASCHKA1 Pùvodní práce RODINNÁ PSYCHOEDUKACE U PACIENTÙ S PRVNÍ ATAKOU SCHIZOFRENIE Univerzita Karlova, 3. lékaøská fakulta, Psychiatrické centum Praha 1 Akademie vìd, ÈR, Ústav informatiky a výpoèetní techniky, Praha SOUHRN Rodinná psychoedukace je dùleitou souèástí terapeutického plánu pacientù se schizofrenií. Výsledky dosud publikovaných studií ukazují, e pacienti absolventi psychoedukaèního programu ochotnìji spolupracují pøi léèbì, mají ménì relapsù a jejich pøípadné rehospitalizace jsou kratí v porovnání s pacienty, kteøí monost úèasti v psychoedukaèním programu nemají. Tato práce porovnává jednoroèní prùbìh onemocnìní u pacientù, kteøí absolvovali psychoedukaèní program bezprostøednì po svojí první psychotické atace, a u pacientù s první psychotickou atakou, kteøí se programu neúèastnili. Klíèová slova: schizofrenie , rodinná psychodukace, první ataka, relaps, compliance SUMMARY Family psychoeducation is an important complement of the treatment of schizophrenia. There is some evidence that its implementation can improve the treatment compliance and reduce relapse rates in participants. The goal of this study was to compare one year treatment outcome in first episode schizophrenic patients, who participated in psychoeducational programme to first episode non-participants. Key words: schizophrenia, family psychoeducation, first episode, relapse, compliance Úvod * Podrobnìjí informace viz inzerce v tomto èísle PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Hlavním úkolem psychoedukace je poskytnout pacientùm se schizofrenií a jejich rodinám obsané informace o nemoci a pomoci jim pøizpùsobit se ivotu s duevnì nemocným. Zaøadit rodinnou psychoedukaci do terapeutického plánu má u pacientù se schizofrenií nìkolik opodstatnìní. Lidé, stieni závaným onemocnìním, mají právo na informace o povaze nemoci a o monostech léèby. Jsou odkázáni na odborníky, kteøí by mìli být schopni jim informace srozumitelnou formou zprostøedkovat. Neochota spolupracovat (noncompliance) je pøi léèbì schizofrenie èastým problémem. Zjiuje se, e pacienti mnohdy ukonèují terapii pøedèasnì z neznalosti, bezradnosti nebo na základì zkreslených laických informací. Výsledky nìkterých studií naznaèují, e farmakoterapie doplnìná rodinnou psychoedukací je úèinnìjí ne samotná farmakoterapie. Frekvence relapsù v prvním roce se pohybuje v kontrolních skupinách kolem 49 %, ve druhém roce kolem 72 %, zatímco u absolventù rodinné intervence je to prùmìrnì 13 % v prvním roce a 31 % po dvou letech sledování (Hahlweg et al., 1999). Pacienti i jejich rodiny se zpravidla velmi obtínì vyrovnávají s diagnózou schizofrenie, nìkteøí pøíbuzní se obávají, zda schizofrenii nezpùsobili nevhodným chováním, jiní mají nerealistická oèekávání ohlednì prognózy. Rodinná intervence mùe pøíznivì ovlivnit dynamiku rodinných vztahù a tím do jisté mír y ochránit pacienta pøed relapsem. Emoèní toky v rodinì je moné kvantifikovat kálami. Jednou z nich je Camberwellské rodinné interview (Camberwelle Family Interview, CFI). Hodnotí se projevy rodinných pøísluníkù vùèi pacientovi a výsledkem je skóre, urèující tzv. míru vyjadøování emocí (Expressed Emotions, EE). Prostøedí, které se vyznaèuje vysokou mírou hostility, nadmìrným kritizováním pacienta a intenzivním vmìováním se do jeho soukromí je ivnou pùdou pro hrozící relaps, zatímco vysoká míra vøelosti je faktorem ochranným (tab. 1). Pokud se pøípadná riziková ko- 37 Pùvodní práce PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 38 Tabulka 1: Ochranné faktory v rodinném prostøedí s vysokými hodnotami vyjadøování emocí (Expressed Emotions, EE) Upraveno podle Leffa, (1996) kombinace faktorù frekvence relapsu (%) (doba sledování 1 rok) èastý kontakt, absence neuroleptické medikace 92 % èastý kontakt, neuroleptická medikace 53 % omezený kontakt, absence neuroleptické medikace 42 % omezený kontakt, neuroleptická medikace 15 % munikace vèas rozpozná a rodina se na tuto skuteènost upozorní, mùe se pøedejít mnohým komplikacím. Rodinná psychoedukace má pøíznivý vliv i v kulturách s rozdílnou strukturou a funkcí rodin, napøíklad v Èínì (Xiong et al., 1994). Diagnóza schizofrenie stále pøedstavuje v naí kultuøe jistou stigmatizaci. Pøedpokládá se, e jednou z moností, jak ji zmírnit, je dostat do povìdomí rodin a následnì i irí laické veøejnosti relevantní informace o schizofrenii a tím zmírnit strach a nejistotu, kterou tato diagnóza ve veøejnosti vyvolává. Hlavním cílem vìtiny programù je pøedcházet relapsu schizofrenie, a to spojením neuroleptické medikace s rodinnou intervencí (Hogarty et al., 1991; Leff, 1985; Goldstein, 1978 atd.). Aèkoli se programy mezi sebou v nìkterých postupech lií, obsahovì se shodují v následujících prvcích: 1) Pacienti uívají antipsychotickou medikaci. 2) Úèastníkùm jsou poskytnuty podrobné teoretické i praktické informace o psychózách a neuroleptické medikaci. 3) Pøi výkladu o prùbìhu schizofrenie se vychází z modelu nemoci vznikající v dùsledku pùsobení stresu na zranitelném terénu. Zvlátní pozornost se vìnuje relapsùm a jejich èasným varovným pøíznakùm. V této souvislosti se zdùrazòuje preventivní úèinnost antipsychotické medikace. 4) Úèastníci se uèí, jak rozpoznat rizikovou komunikaci v rodinì s vyím skóre vyjadøovaných emocí a jak se vyvarovat pøehnaného kritizování a nadmìrného vmìování se do pacientova soukromí. 5) Jsou-li v rodinì nìjaké aktuální konflikty, øeí se s cílem sníit rodinné napìtí, které pro pacienta pøedstavuje rizikovou zátì. 6) Terapie neøeí jen problémy pacienta, ale pomáhá zmírnit zátì, kterou pøedstavuje nemoc pro celou rodinu. Programy jsou zpravidla krátkodobé (825 setkání) a jejich rùzné formy jsou uvedeny v tabulce 2. * Podrobnìjí informace viz inzerce v tomto èísle Tabulka 2: Psychoedukaèní programy pro pacienty se schizofrenií a jejich pøíbuzné. Upraveno podle Goldsteina (1997). individuální rodinná psychoedukace (Goldstein, 1978; Faloon, 1982; Hogarthy, 1986; Tarrier, 1988; Randolf, 1994) individuální rodinná psychoedukace doplnìná skupinovou psychoedukací pouze pro pøíbuzné (Leff, 1989) skupinová rodinná psychoedukace (Mc Farlane, 1995) paralelní skupinová psychoedukace: skupiny pro pacienty a skupiny pro jejich pøíbuzné (Program Prelapse Kissling, 1994) V Psychiatrickém centru Praha probíhá psychoedukaèní program navazující na hospitalizaci v 8 hodinách. Pacienti, kteøí dosáhli remise a zahajují ambulantní léèbu, se scházejí 8 týdnù, jednou týdnì, jejich pøíbuzní absolvují 4 dvouhodinová setkání. Program odpovídá výe uvedeným obecným principùm. McFarlane (1995) porovnával výsledky skupinové rodinné psychoedukace s psychoedukací poskytovanou pouze jednotlivým rodinám a zjistil, e úèastníci skupinového programu mìli po dvou letech nií frekvenci relapsù (16 % oproti 27 %). Absolventi psychoedukaèních programù oceòují nejen nabyté informace, ale i citovou podporu, které se jim dostane, a monost sdílet starosti s jinými podobnì postienými lidmi. Nabídka úèasti v programu je jednou z významných moností, jak získat pacienty i jejich pøíbuzné pro dlouhodobou spolupráci. Cíle studie Zjiovali jsme, zda se bìhem jednoroèního sledování lií prùbìh onemocnìní u pacientù s první atakou schizofrenie, kteøí absolvovali psychoedukaèní program, od prùbìhu onemocnìní u pacientù s první atakou, kteøí se programu neúèastnili. Do studie byli zaøazeni vichni pacienti s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, kteøí absolvovali osmihodinový rodinný psychoedukaèní program bezprostøednì po proputìní z první psychiatrické hospitalizace pro první psychotickou ataku (N = 16). V paralelní skupinì se programu úèastnili jejich pøíbuzní. Kontrolní skupinu tvoøil soubor pacientù ze stejného èasového období s první psychotickou atakou, kteøí se programu z rùzných dùvodù neúèastnili (N = 16): program se bezprostøednì po jejich proputìní nekonal, nevyhovoval jim z èasových (kola, zamìstnání) èi jiných dùvodù (dojídìní), pøípadnì úèast odmítli. Tabulka 3: Studovaná populace needukovaní pacienti (n = 16) p(t-test) prùmìr SD prùmìr SD vìk 22,06 3,27 25,31 6,34 0,078 délka hospitalizace 56,12 15,30 45,68 13,91 0,052 Tabulka 4: Délka hospitalizace a rehospitalizace u edukovaných a needukovaných pacientù pacienti s relapsem onemocnìní prùmìr ±SD edukovaní pacienti vìk první hospitalizace rehospitalizace 19 81 36 21 50 36 22 49 39 20,6 ± 1,5 60,0 ± 18,2# 37,0 ± 1,7# needukovaní pacienti vìk první hospitalizace rehospitalizace 20 55 64 23 55 31 19 29 52 20,6 ± 2,0 46,3 ± 15,0# 49,0 ± 16,7# #p = 0,222 (ANOVA vztah skupina x èas) Metody a výsledky Porovnáním údajù 16 úèastníkù programu s 16 pacienty z kontrolního souboru (statistické metody: prùmìry, standardní odchylka, t-test, ANOVA 2 faktory: skupiny edukovaní, non-edukovaní; èas první hospitalizace, rehospitalizace; tab. 3) jsme zjistili, e v obou skupinách dolo k relapsu u 3 pacientù (18,75 %). Vechny rehospitalizace u pacientù absolventù programu byly kratí (prùmìrná hospitalizace 37 dní) ne jejich první hospitalizace (prùmìrná hospitalizace 60 dní), zatímco v kontrolní skupinì mìli dva pacienti delí rehospitalizace (64 a 52 dní v porovnání s 55 a 29 dny jejich první hospitalizace), jeden pacient mìl kratí rehospitalizaci (31 dní, v porovnání s 55 dny jeho první hospitalizace) (tab 4.) Rozdíly mezi délkou první hospitalizace a rehospitalizace jsou statisticky nevýznamnì lepí pro pacienty, kteøí absolvovali psychoedukaci. Závìry a diskuze * Podrobnìjí informace viz inzerce v tomto èísle Podpoøeno projektem CNS LN00B122 MMT ÈR MUDr. Lucie Motlová 3. LF UK a Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Bohnice E-mail: [email protected] LITERATURA Dixon L, Adams C, Lucksted A. Update on family psychoeducation for schizophrenia. Schizoph Bull 2000;26(1):520. Goldstein MJ. Psychoeducatin and Family Treatment Related to the Phase of a Psychotic Disorder. Cobo-bulletin 1997;1:1723. Hahlweg K, Wiedemann G. Principles and results of family therapy in schizophrenia. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1999;249: Suppl. 4 IV/108IV/115. Hogarthy GE, Anderson CM, Reiss DJ, Kornblith SJ, Greenwald DP, Ulrich RF, Carter M.Family psychoeducation, social skills training, and maintenance chemotherapy in the aftercare of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1991;340347. Leff J. First Perceptions of Treatment: The Physician-Family-Patient Network. J Prac Psych Behav Hlth 1996;2(Suppl 1):1015. Mc Farlane WR, Lukens E, Link B, Dushay R, Deakins SA, Newmark M, Dunne EJ, Horen B, Toran J. Multiple-Family Groups and Psychoeducation in the treatment of Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995;52:679687. Pekkala E. Psychoeducation for schizophrenia (Cochrane review). Cochrane Database Syst. Review 2000;(4):CD002831. Xiong W, Phillips MR, Hu X, Wang R, Dai Q, Kleinman J, Kleinman A. Family based intervention for schizophrenia patients in China: A randomised controlled trial. Br J Psychiatry 1994;165:239247. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Malý poèet pacientù, u nich dolo k relapsu (3 pacienti v kadé skupinì), neumoòuje striktní závìr ohlednì vlivu psychoedukace na frekvenci relapsù a na trvání rehospitalizace. Kratí rehospitalizace edukovaných pacientù jsou vak slibné a naznaèují by jde o trend statisticky nevýznamný , e edukace má pozitivní efekt. Je moné, e poté, co jsou pacienti informováni o èasných varovných pøíznacích hrozícícho relapsu, pøijdou k lékaøi vèas, tedy s ménì floridní psychopatologií, co mùe vést ke vèasné a o to kratí rehospitalizaci. Nae výsledky jsou v souladu se studiemi publikovanými v poslední dobì. Dixon et al. (2000) uvádí, e výsledky 15 studií pøesvìdèivì podporují úèinnost rodinné psychoedukace jako souèásti komplexní léèby schizofrenie. Pekkala (2000) konstatuje na základì review nìkolika studií, e psychoedukace je uiteènou souèástí terapeutického programu pacientù se schizofrenií a její finanèní nenároènost a èasová úspornost by mìly pøipoutat pozornost politikù a zdravotnických manaerù. Nae studie je limitována pøedevím tím, e pacienti nebyli randomizováni. Nepochybnì je tudí zapotøení provádìt studie s náhodným zaøazováním pacientù do skupin, avak i studie, které budou zjiovat, z kterého psychoedukaèního programu mohou mít pacienti a jejich pøíbuzní optimální zisk. Pùvodní práce edukovaní pacienti (n = 16) 39 Informace PSYCHIATRIE Èasopis pro moderní psychiatrii Roèník 5, 2001, Supplementum 3 s.r.o. http://www.tigis.cz Èasopis je s jednomìsíèním zpodìním vystaven v plném znìní na internetových adresách v provedení html a pdf: www.tigis.cz/PSYCHIAT/Index.htm www.casopis-psychiatrie.cz/ PSYCHIAT/Index.htm Reklamace: Dostanete-li nedopatøením vadný výtisk èasopisu, polete ho, prosím, potou na adresu: s.r.o. ISSN 1212-6845 www.pcp.lf3.cuni.cz/psychiatrie Kristýna Èechurová Andrea Seifriedová Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel.: 02/51 81 31 92 E-mail: cechurová@tigis.cz E-mail: [email protected] Vydavatel: Pøedplatné: Radka Èerná s.r.o. Na Habrové 17 152 00 Praha 5 E-mail: [email protected] Obratem Vám zaleme nový èasopis. s.r.o. s.r.o. Radka Èerná Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92 E-mail: [email protected] Havlovického 16 147 00 Praha 4 E-mail: [email protected] Adresa redakce: Psychiatrické centrum Praha Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc. Ústavní 91 181 03 Praha 8 Scan, osvit, pøíprava internetových stránek: s.r.o. Sekretariát redakce: Martina Èerná Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92 Psychiatrické centrum Praha Spoleènost pro biologickou psychiatrii Tisk: Pøíjem inzerce: s.r.o. s.r.o. Ing. Veronika Sedláèková Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92 E-mail: [email protected] Èeská neuropsychofarmakologická spoleènost Povoleno Ministerstvem kultury pod è. MK ÈR 7664 ISSN 1211-7579 Podklady pro inzerci: s.r.o. Martina Èerná Radka Èerná Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 94 E-mail: [email protected] E-mail: [email protected] Vechna práva vyhrazena. ádná èást nesmí být reprodukována tiskem, fotografickou cestou, poèítaèovými soubory dat nebo jinými zpùsoby bez pøedchozího písemného svolení vydavatele. Pøi vydávání èasopisu spolupracují: Radek Parchanski Na Habrové 17 152 00 Praha 5 tel./fax: 02/51 81 31 92 s.r.o. PS YCHIATRIE § SUPPLEMENTUM 3 § 2001 Zlom: Rozesílání zajiuje Èeská pota, s.p., Postservis OZ Pøeprava Èeská lékaøská komora Vydavatel nenese odpovìdnost za údaje a názory autorù jednotlivých èlánkù ani inzerátù. Souèasnì si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy èlánkù. Psychiatrická spoloènos SLS Uèená spoleènost ÈR Pøedplatné èasopisu v roce 2001 Vichni èlenové následujících spoleèností dostávají èasopis zdarma: - Spoleènost pro biologickou psychiatrii - Èeská neuropsychofarmakologická spoleènost - Psychiatrická spoloènos SLS - Uèená spoleènost ÈR Pøedplatné pro neèleny spoleèností: na 1 rok: 140,- Kè, na 2 roky: 250,- Kè, na 3 roky: 370,- Kè Pøedplatné pro studenty v ÈR: na 1 rok - 100,- Kè Cena èasopisu pøi jednorázovém odbìru èiní 50 Kè. Cena pøedplatného do zahranièí zùstává stejná, zvyuje se o potovné do pøísluného státu. OBJEDNACÍ LÍSTEK zasílejte na adresu: s.r.o. , Na Habrové 17, 152 00 Praha 5 Objednávám pøedplatné èasopisu Psychiatrie na rok ........ v poètu ......... kusù a cenì ............. Kè Jméno, pøíjmení, titul .......................................................................... 40 Firma ........................................................................................... IÈO/DIÈ ........................................................................................... Adresa ........................................................................................... ..................................................................... Telefon ........................................................................................... datum, podpis, razítko
Podobné dokumenty
Pøehledné èlánky
STÁHNOUT SOUBOR ()
s koncovým uživatelem výsledků (na základě kterého koncový uživatel rozpoznal důležitost
výzkumu pro řešení společenských, ekonomických, environmentálních a kulturních problémů), k
osvojení výzkumn...
Zde - Roska Ostrava
oto jsou preparáty, kterými
se chronická léèba RS vdy
zaèíná. Léèbu DMD je mo
no aktuálnì zahájit jen po CIS
nebo pøi vysoké aktivitì RS, co
obnáí buï 2 ataky za rok, nebo
3 ataky onemo...
Více informací - THE VISION CARE INSTITUTE®, LLC
Komunikovat s pacienty na téma ochrany jejich
zraku, kde je vhodnou ochranou kombinace klobouku,
přilehlých slunečních brýlí a kontaktních čoček s UV
filtrem třídy 1 nebo 2.
PS_2005_1
Ad: reakce rodinného systému: Poměrně častou reakcí bývá „stažení se“,
separace partnera vycházející z obavy z nákazy (ale také určité štítivosti), které
nakonec vedou k izolaci pacienta/pacientky,...
Stažení tohoto PDF souboru - Czech Chemical Society Symposium
Je to trochu neuvěřitelné, že se letos koná je již patnáctý ročník naší konference. Při prvním ročníku se abstrakta
posílala na disketách, pro které již dnešní počítače nemají mechaniku, neexistova...
Zpráva o pokrocích ve výZkumu moZku Za rok
neuronů se stává stále atraktivnější oproti převažujícím teoriím založeným na amyloidních placích a neurofibrilárních klubíčcích. Plaky a klubíčka mohou být spíše následkem než příčinou nemoci. I u...
