kontrastní látky

kontrastní látky
Vít Herynek
Účinek vysokofrekvenčního pole
B0
M0
B1
B1=0
Mz
Mz = M0*(1-exp(-t/T1))
T1 relaxace
T2 relaxace
M┴ = M0*exp(-t/T2)
M┴
t
1
Spinové echo
Mz = M0*(1-exp(-TR/T1))
M┴ = M0*exp(-Te/T2)
T2* relaxace
T2 relaxace
Mx
t
Te/2
Te
TR
t
Výběr parametrů u sekvence SE
T1
PD
kontrastní látky
T2
2
Intenzita signálu
• hustota protonů
• T1 relaxační čas
• T2 relaxační čas
Kontrast obrazu: C/N = (S1-S2)/N
Kontrastní látka - odlišení “isomagnetických” tkání
Požadavky na kontrastní látky
•
•
•
•
zvýšení kontrastu
zdravotní nezávadnost
tkáňová selektivita
dostatečně dlouhý/krátký poločas
vyčištění
3
T1 vážený obraz
T2 vážený obraz
4
PD kontrastní látky
Změna hustoty mobilních protonů dodáním
velkého množství tekutiny nebo vytěsněním
protonů přítomných ve vyšetřované oblasti =>
vliv na PD kontrast
Používají se výhradně pro zobrazování
gastrointestinálního traktu
(analogie působení k. l. u klasického rentgenu)
PD kontrastní látky
Pozitivní kontrast při zobrazení
gastrointestinálního traktu:
• minerální oleje
• polyestery sacharózy
Protony v těchto látkách (metylové skupiny) mají
krátký T1 relaxační čas – pozitivní signál na T1W
obrazech
5
PD kontrastní látky
Podání olejové emulze - zvýšení signálu v žaludku, dvanáctníku,
zvýraznění obvodu pankreasu
PD kontrastní látky
Negativní kontrast při zobrazení
gastrointestinálního traktu – vytěsnění vody:
• plyny (C02, vzduch)
• kaolinové kaše
• dehydratační činidla
• perfluorokarbony – organické sloučeniny, ve
kterých jsou mobilní protony nahrazeny fluorem
6
PD kontrastní látky
Rektálně aplikovaný Perflubron – zvýraznění obvodu
konečníku a esovitého zakončení tlustého střeva
PM kontrastní látky
Zkrácení relaxačních časů paramagnetickými látkami
=> vliv na T1 kontrast, méně na T2 relaxaci
Relaxivita závisí na:
• koncetraci paramagnetických jader
• velikost mg. momentu
• vzdálenosti protonu od daného jádra
• počtu stupňů volnosti (korelačních časů) – spinová
relaxace elektronů, pohyb jádra, kontaktní době jádra a
protonu
čím vyšší počet nepárových elektronů, tím vyšší relaxivita
7
Fyzikální odbočka
Paramagnetismus
B = 0, M = 0
M
B
Fyzikální odbočka
Paramagnetismus
B = 0, M = 0
M
B
8
PM kontrastní látky
Silná paramagnetická činidla:
kysličník dusičný, kysličník dusný,
molekulární kyslík
stabilní volné radikály (pyrrolidine-Noxyl, pyperidin-N-oxylové radikály)
Kationty kovů Dy3+, Ni2+, Fe2+, Cu2+,
Cr3+, Fe3+, Mn2+, Mn3+, Gd3+
PM kontrastní látky
9
Fyzikálně chemická odbočka
Obsazování orbitalů
slupky - hladina
K
1s
L
2s 2p
M 3s 3p 3d
N
4s 4p 4d 4f
O 5s 5p 5d 5f
P
6s 6p 6d
Q 7s
64Gd
PM kontrastní látky
Jak dostat paramagnetické látky do těla
v netoxické formě?
Kovové ionty - neschopné vytvářet
stabilní kovalentní vazby s organickými
sloučeninami
=> cheláty, kovy vázány koordinačními
vazbami
10
PM kontrastní látky
PAMAM
X N+
(polyaminoaminový
dendrimer)
SCN-Bz-DOTA
kyselina)kyselina
tetra aza –(tetraazacyklododekantetraacetátová
cyklo DOdekan – Tetra Acetátová
PM kontrastní látky
volný
Gd3+
Fe3+
Mn2+
Dy3+
Cr3+
9.1
8.0
8.0
0.6
5.8
T1 relaxivita (mM-1 s-1)
EDTA
DTPA
DOTA
6.6
1.8
2.0
0.2
0.2
3.7
0.7
1.1
0.1
EHPG
3.4
1.0
EDTA - Ethylenediaminetetraacetic acid
DTPA - Diethylenetriaminepentaacetic acid
DOTA - Tetraazacyclododecanetetraacetic acid
EHPG - Ethylenebis-(2-hydoxyphenylglycine)
11
PM kontrastní látky
A. bez vazby na protein
Magnevist (Gd-DTPA), Gadovist (Gd-BT-DO3A) ,
ProHance (Gd-HP-DO3A)
B. slabá vazba na protein - vyšší T1 efekt
MultiHance (Gd-BOPTA)
C. silná vazba na protein - „intravaskulární
kontrastní látky“
Vasovist (Diphenylcyclohexyl phosphodiester-Gd-DTPA)
PM kontrastní látky
Nejznámější - Gd-DTPA
fyziologicky podobná dalším kovovým
chelátům (EDTA a odvozené)
popsána v roce 1984
schválena v roce 1988 (FDA)
nejčastější aplikace – vyšetření mozku
po aplikaci se míchá s plasmou, vstupuje do
prostoru extracelulární kapaliny, minimálně
intracelulárně, následně se vylučuje močí
poločas vyloučení - 60 - 90 minut
12
PM kontrastní látky
Gd-DTPA
intenzita signálu závisí na koncentraci:
s rostoucí koncentrací do 1mM roste
(zvýšení signálu T1 efektem), přes 1 mM
klesá (vliv T2 efektů)
PM kontrastní látky
Odvozené kontrastní látky - změna vlastností:
• prodloužení poločasu - vazba na albumin
• zvýšení T1 relaxivity - vazba na poly-L-lysin
• zvýšení T2 efektů - vazba na polysacharidy
• tvorba makromolekulárních komplexů pro
zvýšení relaxivity
13
Příklad použití - meningeom
T1W nativní
kontrast
PD
T2W
Příklad použití - gliom
T1W nativní
kontrast
14
SPM kontrastní látky
Superparamagnetické kontrastní látky
vysoká mg. susceptibilita
=> velké nehomogenity lokálních polí
(„homogeneity spoilers“)
=> rozfázování protonů difundujících v
blízkosti SPM jader - dominantní vliv na T2
Fyzikální odbočka
Paramagnetismus
Ferromagnetismus
Superparamagnetismus
M
B
15
Fyzikální odbočka
Ferromagnetismus
B = 0, M = 0
M
B
Fyzikální odbočka
Ferromagnetismus
B = 0, M = 0
M
B
16
Fyzikální odbočka
Ferromagnetismus
B = 0, M = 0
přechází v paramagnetismus
za teploty vyšší než je
Currieova teplota materiálu
M
B
Fyzikální odbočka
Superparamagnetismus
B = 0, M = 0
M
B
17
Fyzikální odbočka
Superparamagnetismus
B = 0, M = 0
M
B
SPM kontrastní látky
• na bázi trojmocných oxidů železa (SPIO,
USPIO částice v dextranu)
• známé od roku 1986
• angiografie, ledviny, játra, GTI, perfúzní
vyšetření
• Clariscan, Resovist, Endorem, Lumirem,
Sinerem…
18
SPM kontrastní látky
Struktura superparamagnetické částice
Jádro – krystal železa (Fe2O3 + Fe3O4)
Slupka - polysacharid (dextran)
Velikost: 20–1000 nm
Jádro: 1-50 nm
Endorem: 160/20 nm
Resovist: 60/4 nm
Sinerem: 20/1 nm
nativ
GE T2*W
4 min
19 min
19
TSE T2W
Dělení KL podle použití
• Gastrointestinální trakt
• pozitivní: minerální oleje, polyestery sacharózy,
MnCl2 (LumenHance), Gd-DTPA (Magnevist)
amonium citrát železa (Geritol)
• negativní: plyny, kaolin, perfluorokarbony,
SPM k. l. (Resovist, Endorem, ...)
•Hepatobiliární
• pozitivní: (Mn-DPDP (Teslascan)), Gd-DTPA
(Magnevist), specifický Gd-EOB-DTPA (Primovist)
• negativní: SPM k. l. (Resovist, Endorem, ...)
20
Dělení KL podle použití
• Mozek
• Gadodiamid (Omniscan), Gd-DTPA (Magnevist), Gd-HPDO3A (ProHance)
• Intravaskulární
• „Blood pool“ kontrastní látky - Gd-DTPA-albumin
(Vasovist)
• Specifické kontrasty pro značení tumorů
• PM kontrastní látky (Gd-DTPA) vázané na monoklonální
protilátky
Vedlejší účinky
• Velmi řídké ve srovnání s jodovými KL pro
RTG
• Bolesti hlavy, zad, ztížené dýchání, vyrážky,
ospalost, pocit na zvracení...
• Nebezpečí vzniku systémové nefrogenní
fibrózy u pacientů s renální insuficiencí!
Vymazal J, Med. Pro Praxi 2007, 4(11): 478-480
21
Systémová nefrogenní fibróza
(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)
Systémová nefrogenní fibróza
(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)
- Neléčitelné onemocnění postihující řadu orgánů
- Symetricky, napřed končetiny, poté trup, kůži i
vnitřní orgány (ledviny, srdce, játra, plíce), obličej
bývá ušetřen
- Klinické příznaky: otoky, svědění
- Postihuje pacienty bez ohledu na věk, muže i ženy
- Pravděpodobně jde o nekontrolované zjizvení tkáně
iniciované gadoliniem
22
Systémová nefrogenní fibróza
Systémová nefrogenní fibróza
historie
• 1988 – FDA schvaluje první kontrastní látku
na bázi Gd (Gd-DTPA, Gadovist)
• 1997 – popsáno dermatologické onemocnění
NSF
• 2006 – prokázána souvislost s Gd
23
Systémová nefrogenní fibróza
Incidence:
Na cca 200 000 000 dávek popsáno 2500 případů
NSF + x nehlášených/nediagnostikovaných
• Přesně zdokumentováno 259 fatálních případů
• NSF se objevila pouze u pacientů se selháním
ledvin (ne u všech!)
Systémová nefrogenní fibróza
Přesně zdokumentováno dosud:
• 180 případů NSF v souvislosti s podáním
kontrastu Omniscan
• 78 případů s Magnevistem
• 1 případ u současného podání MultiHance a
Omniscanu
• V souvislosti s ostatními kontrastními látkami
nebyla NSF popsána
24
Systémová nefrogenní fibróza
• Existuje vůbec?
• 1 případ na 1 milión dávek…
• Ale:
• U pacientů s renálním selháním (glomerulární
filtrace < 0.25 ml/s nebo na dialýze) se
pravděpodobnost rozvoje NSF při podání
dvojité dávky Omniscanu pohybuje v rozmezí
3 – 7%!
Systémová nefrogenní fibróza
• Souvislost NSF s Gd kontrastními látkami
potvrdily pokusy na zvířatech
• Gd bylo nalezeno v postižených tkáních
• NSF pravděpodobně souvisí s volným Gd,
nikoliv s Gd v chelátech:
- podání "prázdných" chelátů má protektivní
účinek
Gd3+
25
Systémová nefrogenní fibróza
• FDA vydává v květnu 2007 guidelines pro Gd
kontrastní látky – k.l. se nesmí podat pacientům s
glomerulární filtrací menší než 1 ml/s/1.73 m2
• Guidlines jsou následně přijaty v Evropě a Asii
• Od srpna 2008 nebyl hlášen žádný nový případ NSF
• Paradoxně toto nařízení může řadu pacientů poškodit – často jsou pacienti s
chronickým onemocněním ledvin automaticky posíláni na kontrastní CT a
může u nich dojít k selhání ledvin v důsledku nefropatie vyvolané
jódovými kontrastními látkami
Systémová nefrogenní fibróza
• Proč právě u pacientů s poškozenou
funkcí ledvin?
• Gd cheláty se vylučují ledvinami
• Poločas vyloučení z krve - cca 70 minut při normální funkci
ledvin, doba vyloučení je cca 6 hodin
• Při poškozené funkci ledvin – až několik dní
26
NSF – jak vzniká?
Fibróza postihuje – kůži, srdce, ledviny...
• základem je nekontrolované spuštění obranného procesu tvorba jizvy (vazivové tkáně)
• Za fyziologických podmínech diferenciaci fibrocytů inhibuje
serum amyloid protein (SAP)
• Gd pravděpodobně inhibuje funkci SAP
• navíc Gd stimuluje monocyty, produkující cytokiny a růstové
faktory, které stimulují aktivaci fibroblastů
NSF – jak vzniká?
serum amyloid
protein (SAP)
scar formation
27
NSF – jak vzniká?
NSF – jak se Gd z chelátu
uvolní? Rozpad chelátu?
Gd3+
28
Systémová nefrogenní fibróza
Systémová nefrogenní fibróza
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Termodynamická stabilita - pKtherm
Dotarem
25.6 (cyklický, iontový)
Prohance
23.8 (cyklický, neiontový)
Primovist
23.5 (lineární, iontový)
Multihance
22.6 (lineární, iontový)
Magnevist
22.1 (lineární, iontový)
Vasovist
22.1 (lineární, iontový)
Gadovist
21.8 (cyklický, neiontový)
Omniscan
16.9 (lineární, neiontový)
Optimark
16.6 (lineární, neiontový)
29
Systémová nefrogenní fibróza
Systémová nefrogenní fibróza
• Rozdělení kontrastů
• Vysoké riziko: Omniscan, OptiMARK
(lineární, neiontové)
• Střední riziko: Magnevist, MultiHance,
Promovist, Vasovist (lineární, iontové)
• Nízké riziko: ProHance, Gadovist, Dotarem
(cyklické)
30
NSF – jak se Gd z chelátu
uvolní? Transmetalace?
Zn
Gd3+
Cu
...
NSF – jak se Gd z chelátu
uvolní? Transmetalace?
Transmetalace je energeticky podstatně méně
náročná
Některé kontrastní látky obsahují určité množství
prázdných chelátů, aby těmto problémům částečně
předešly
Pravděpodobně vyšší riziko rozvoje NSF u pacientů
s poruchami metabolizmu kovů
31
Systémová nefrogenní fibróza
Praktické důsledky NSF:
• Omezení nadužívání Gd k.l.
• Nižší zájem o CE MRI
• Vyšší zájem o low dose MRI a MRA, nativní
MRA
• Rozvoj nových nativních postupů v MRI
Systémová nefrogenní fibróza
Závěr:
Ohrožené skupině pacientů (operace/onemocnění ledvin, užití
nefrotoxických látek, Wilsonova choroba, těžká hypertenze,
diabetes…) nesmí být podávány linearní cheláty a vícenásobné
dávky.
32
Kontraindikace kontrastních
látek obecně
KL s gadoliniem:
•renální insuficience
• Wilsonova choroba
• těhotenství (KL zůstane v plodové vodě!)
• pozor u kojících matek
KL s železem:
• hemosideróza, hemochromatóza
Shrnutí
• PM a SPM kontrastní látky se samy nezobrazují
(stále zobrazujeme protony v těle!)
- mění signál zkrácením T1 a T2 relaxací
• silná PM relaxační činidla (kovové kationty Dy3+,
Ni2+, Fe2+, Cu2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Mn3+, Gd3+)
• toxicita kovových kationtů - nutnost tvorby chelátů
• PM k.l. - především zobrazení mozku (Gd-DTPA)
• SPM k.l. - angiografie, ledviny, játra, GTI, perfúzní
vyšetření
33