Výběr nejlepšího režimu adjuvantní chemoterapie založené na

ročník
4
Journal
•
číslo
of
4
•
5.
října
2012
Clinical Oncology
K o m e n t á ř e
a p o l e m i k y
Výběr nejlepšího režimu adjuvantní chemoterapie
založené na trastuzumabu: měli bychom se vzdát
antracyklinů?
Harold J. Burstein, Dana‑Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA
Martine J. Piccart‑Gebhart, Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium
Edith A. Perez, Mayo Clinic, Jacksonville, FL
Gabriel N. Hortobagyi, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Norman Wolmark, Allegheny General Hospital, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Pittsburgh, PA
Kathy S. Albain, Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, Maywood, IL
Larry Norton, Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center, New York, NY
Eric P. Winer, Dana‑Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA
Clifford A. Hudis, Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center, New York, NY
Viz související článek na str. 206
Objev a účinné cílené ovlivnění receptoru 2 pro lidský epider‑
mální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2,
HER2) a následný vývoj protilátky proti HER2 trastuzumabu způ‑
sobily zásadní změny v našem přístupu ke karcinomu prsu a vzbu‑
dily naděje, že cílené terapie by mohly vést k účinné léčbě tohoto
podtypu nádoru pomocí méně intenzivní chemoterapie nebo bez
chemoterapie vůbec. Bylo zjištěno, že léky působící proti HER2
použité u metastatického nádoru zvyšují účinnost chemoterapie, že
jednotlivá cytostatika v kombinaci mají pro určení účinnosti režimu
jen malý význam. Další zjištění potvrdila účinnost většího počtu
linií cílené léčby proti HER2 a také to, že přidání nových protilá‑
tek nebo použití nových konjugátů protilátka‑protinádorové che‑
moterapeutikum (antibody–chemotherapy conjugates) mohou vést
k lepším výsledkům než použití samotné konvenční chemoterapie
současně s trastuzumabem.
U pacientek s vyléčitelným karcinomem prsu v časném stadiu
s pozitivním HER2 je adjuvantní použití trastuzumabu a chemo‑
terapie dobře zavedeným postupem, který byl hodnocen v celkem
sedmi prospektivních randomizovaných studiích (NSABP [­National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project] B‑31, NCCTG [North
Central Cancer Treatment Group] N9831, HERA [Herceptin Adju‑
vant], FinHER [Finland Herceptin], NOAH [Neo‑Adjuvant Her‑
ceptin], FNCLCC‑PACS [Fédération Nationale des Centres de
Lutte Contre le Cancer–Programmes d’Actions Concertées Sein]
04 a BCIRG [Breast Cancer International Research Group] 006)1‑7
(tab. 1). Poslední z těchto studií, BCRIG 006, srovnávala dvě různé
kombinace chemoterapie‑trastuzumab, z nichž jedna obsahovala
chemoterapii založenou na antracyklinech (anthracycline‑based
chemotherapy, ACTH) a druhá antracykliny neobsahovala (TCH)
a kontrolu léčenou samotnou chemoterapií (ACT).7 I když studie
BCIRG 006 nebyla navržena k porovnání obou ramen založených
na trastuzumabu, jsou její výsledky mnohými považovány za dosta‑
194 © 2012 by American Society of Clinical Oncology
tečný důvod pro upuštění od používání antracyklinů u karcinomu
prsu s pozitivním HER2, protože daná otázka se stala „nejvýznam‑
nějším“7(str.1280) aspektem uvedené studie. Na základě lepší účin‑
nosti obou režimů obsahujících trastuzumab ve srovnání s kontro‑
lami léčenými pouze chemoterapií, chybění statisticky významného
rozdílu mezi oběma rameny obsahujícími trastuzumab a rozdílu
v toxických účincích mezi těmito dvěma rameny dospěli autoři stu‑
die BCIRG k závěru, že „poměr riziko‑přínos svědčí ve prospěch
režimu TCH bez antracyklinu ve srovnání s režimem ACT plus
trastuzumab.“7(str.1273) Zdá se, že s tím souhlasí mnoho, ne‑li většina
amerických onkologů. Po prezentacích studie BCIRG 006 byl režim
TCH v r. 2008 schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin
a léčiv (Food and Drug Administration, FDA); tento režim dnes
představuje většinu adjuvantních chemoterapií založených na tras­
tuzumabu ve Spojených státech amerických.8
Po publikaci studie BCIRG 006 se dostala na pořad dne otázka
kladená klinickými lékaři, pacientkami a výzkumníky, zda TCH
představuje preferovaný režim pro karcinom prsu s pozitivním
HER2. Podle nás je tento názor z mnoha důvodů nesprávný. Zcela
zásadním omezením je, že studie BCIRG 006 neměla dostatečnou
sílu k prokázání ekvivalence, a dokonce ani noninferiority mezi
oběma režimy založenými na trastuzumabu, a nemohla tedy pro‑
kázat mírný, ale potenciálně významný rozdíl mezi oběma režimy.
Ve skutečnosti byl pozorován numericky nižší počet recidiv a úmrtí
v rameni ACTH než v rameni TCH, a toto pozorování svědčí pro
možnost, že dostatečně silná studie by nemohla dospět k závěru, že
oba režimy mají podobnou účinnost při prevenci. Výsledky (tab. 1)
skutečně ukázaly přetrvávající absolutní prodloužení přežití bez
známek onemocnění (disease‑free survival, DFS) o 3 % ve pro‑
spěch ACTH po celé 5leté sledování (84 % pro ACTH; 81 % pro
TCH; 75% pro ACT bez trastuzumabu) a tento rozdíl byl pozorován
u pacientek s negativním nálezem na uzlinách i pacientek s nále‑
Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 18 (June 20), 2012: pp 2179–2182
Komentáře a polemiky
Tabulka 1. Klinická hodnocení adjuvantního podávání trastuzumabu u karcinomu prsu s pozitivním HER2
Název studie a počet
hodnocených
pacientů
HR pro DFS
vs. samotná
chemoterapie
Léčebné schéma
p pro DFS
HR pro OS
vs. samotná
chemoterapie
OS p
DFS
podle
ÚT (%)
Studie současné chemoterapie a trastuzumabu
NSABP B‑31/NCCTG
N9831 (N = 4 045)1
doxorubicin plus cyklofosfamid následované paclitaxelem vs.
doxorubicin plus cyklofosfamid následované paclitaxelem
s trastuzumabem → sekvenční podání trastuzumabu v monoterapii†
FinHER (N = 232)3
NOAH (N = 235)5§
BCIRG 006 (N = 3 222)7
0,52
< 0,001
0,61
< 0,001
73,7*
85,7*
docetaxel nebo vinorelbin následovaný fluorouracilem plus epirubicin
0,42
plus cyklofosfamid vs.
docetaxel nebo vinorelbin s trastuzumabem následované fluorouracilem
plus epirubicinem plus cyklofosfamid
0,02
0,41
0,07
78‡
doxorubicin plus paclitaxel následované paclitaxelem následovaným
cyklofosfamidem plus methotrexatem plus fluorouracilem vs.
doxorubicin plus paclitaxel následované paclitaxelem následovaným
cyklofosfamidem plus methotrexatem plus fluorouracilem, ve všech
případech s trastuzumabem → sekvenční podání trastuzumabu
v monoterapii†
0,59
0,013
doxorubicin plus cyklofosfamid následované docetaxelem vs.
doxorubicin plus cyklofosfamid následované docetaxelem s trastuzu­
mabem → sekvenční podání trastuzumabu v monoterapii† vs.
docetaxel plus carboplatina s trastuzumabem → sekvenční podání
trastuzumabu v monoterapii†
0,64
< 0,001
0,63
< 0,001
75||
84||
0,75
000,04
0,77
0,04
81||
89‡
0,62
0,114
56‡
71‡
Studie sekvenční chemoterapie a trastuzumabu
HERA (N = 3 401)2
chemoterapie¶ vs.
chemoterapie → sekvenční podání trastuzumabu v monoterapii †¶
0,76
< 0,001
0,85
0,11
72,2*
78,6*
NCCTG N9831 (N = 2 184)6
doxorubicin plus cyklofosfamid následované paclitaxelem vs.
0,69
doxorubicin plus cyklofosfamid následované paclitaxelem → sekvenční
podání trastuzumabu v monoterapii†
< 0,001
0,88
0,343
71,8*
80,1*
FNCLCC‑PACS04 (N = 528)4
fluorouracil plus epirubicin plus cyklofosfamid nebo epirubicin plus
docetaxel vs.
fluorouracil plus epirubicin plus cyklofosfamid nebo epirubicin plus
docetaxel → sekvenční podání trastuzumabu v monoterapii†
0,41
1,27
NS
78‡
0,86
81‡
Zkratky: BCIRG, Breast Cancer International Research Group; DFS (disease‑free survival), přežití bez známek onemocnění; FinHER, Finland Herceptin; FNCLCC,
Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer; HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor;
HERA, Herceptin Adjuvant; HR (hazard ratio), poměr rizik; NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; NOAH, Neo‑Adjuvant Herceptin; NS (not significant),
nevýznamná hodnota; NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; OS (overall survival), celkové přežití; PACS, Programmes d’Actions
Concertées Sein; ÚT, úmrtnostní tabulky používané při analýze přežívání.
* 4leté DFS.
† Celková doba podání adjuvantního trastuzumabu = 1 rok.
‡ 3leté DFS.
§ Chemoterapie podávána jako neoadjuvantní léčba.
|| 5leté DFS.
¶ Nejméně čtyři cykly standardní chemoterapie; 92 % pacientů dostávalo antracykliny.
zem pozitivním. Podobně byl poměr rizik (hazard ratio, HR) pro
srovnání ACTH vs. ACT (0,64 [snížení rizika o 36 %]; p < 0,001)
konzistentně lepší (nižší) než tento poměr rizik pro srovnání TCH
vs. ACT (0,75 [snížení rizika o 25 %]; p = 0,04). Studie BCIRG
měla pouze 75% statistickou sílu prokázat zlepšení o 36 % při léčbě
ACTH oproti TCH; při tomto uspořádání je tedy reálně možné,
že studie nesprávně (mylně) neprokázala vyšší účinnost ACTH
ve srovnání s TCH.
Kromě studie BCIRG 006 nebylo provedeno žádné jiné přímé
porovnání ACTH a TCH. Retrospektivní zkušenosti získané v jedi‑
ném zařízení však naznačily vyšší četnosti kompletní patologické
odpovědi a lepší četnosti dlouhodobé kontroly nádoru u pacientek
s nádory s pozitivním HER2, které dostávaly režimy neoadjuvantní
chemoterapie založené na antracyklinu a týdenním trastuzumabu,
ve srovnání s pacientkami, které dostávaly TCH.9 Uvážíme‑li sta‑
tistické postupy studie BCIRG 006, skutečné četnosti příhod sle‑
dovaných u karcinomu prstu a nepřímé údaje z další studie, je
docela dobře možné, že BCIRG 006 de facto neprokázala ekviva‑
lenci režimů TCH a ACTH a ani nevyloučila reálnou možnost, že
režim založený na antracyklinech (ACTH) je účinnější než alterna‑
www.jco.org
tiva bez antracyklinu. Tato možnost by mohla mít zásadní význam
pro ženy s karcinomem prsu s pozitivním HER2, zejména ty, které
mají střední až vysoké riziko vývoje recidivy onemocnění.
Druhé podstatné omezení se týká komponent vlastní chemo­
terapie ramena kontrolní léčby a experimentálního ramena. Kon­
trolní rameno studie BCIRG 006 zahrnula léčbu antracykliny, pro‑
tože výsledky z řady zdrojů, i když získané v éře před zavedením
trastuzumabu, podporují důležitost antracyklinů u karcinomu
prsu s pozitivním HER2. Retrospektivní analýzy podskupin studií
adjuvantní chemoterapie naznačily, že významný přínos režimů
založených na antracyklinu je pozorován u nádorů s nadměrnou
expresí HER2,10 a že přidání taxanů k antracyklinům je u karci‑
nomů prsu s pozitivním HER2 evidentním přínosem.11 Naproti
tomu není znám význam karboplatiny, tedy písmene C v ozna‑
čení TCH, pro adjuvantní terapii. Její zařazení do režimu TCH
bylo založeno na preklinických modelech, které naznačily syner‑
gii mezi chemoterapií založenou na platině a taxanech a trastu‑
zumabem,12 což je hypotéza nepotvrzená v prospektivních klinic‑
kých studiích metastatického karcinomu prsu s pozitivním HER2,
které neprokázaly žádný významný rozdíl ve výsledcích dosaže‑
© 2012 by American Society of Clinical Oncology 195
Burstein et al.
ných při použití TH ve srovnání s TCH.13 Současně s tím používal
režim ACTH ve studii BCIRG 006 léčebné schéma, které mohlo
být méně účinné než jiná dávkovací schémata založená na antra‑
cyklinu a taxanu. Dose‑denzní režim léčby antracykliny a taxany
je např. účinnější než terapie podávaná jednou za 3 týdny,14 kterou
používala studie BCIRG 006. Tento rozdíl charakteristicky zahr‑
nuje větší účinnost paclitaxelu podávaného jednou týdně, než je
účinnost schémat s podáváním taxanů jednou za 3 týdny.15 Paclita‑
xel podávaný jednou týdně je alternativa chemoterapie s výraznou
aktivitou jako adjuvantní léčba, pokud je podávána po antracyk‑
linech a současně s trastuzumabem.6 Tato pozorování připomí‑
nají, že základ režimů typu ACTH spočívá na inherentní hodnotě
všech jeho složek, a naznačují, že optimalizace všech těchto složek
by mohla vést k ještě lepším léčebným výsledkům.
Kromě exprese HER2 není znám žádný selekční marker, který
předpovídá přínos trastuzumabu nebo jiných terapií cílených proti
HER2. V některých studiích byl se senzitivitou vůči chemotera‑
pii založenou na antracyklinech spojován gen pro topoizome‑
rázu II alfa (TOP2A), amplifikovaný u 30–40 % pacientek s karci‑
nomem prsu s pozitivním HER2.16 V podskupině pacientek ve studii
BCIRG 006, jejichž nádory obsahovaly koamplifikaci TOP2A, vedla
terapie ve všech třech ramenech (ACT, ACTH a TCH) k podob‑
ným výsledkům, což naznačuje, že přidání trastuzumabu k chemo­
terapii založené na antracyklinu „není spojeno se zvýšeným příno‑
sem“.7(str. 278) Při léčbě trastuzumabem byly lepší výsledky pozorovány
u pacientek s koamplifikací TOP2A. Podobná analýza ve studii
NSABP B‑31 však zjistila, že přidání trastuzumabu k chemoterapii
založené na antracyklinu vedlo k významnému snížení rizika reci‑
divy nezávisle na statusu TOP2A.17 Tyto nejednoznačné výsledky
naznačují, že TOP2A by v současnosti neměl být jako ukazatel pou‑
žíván pro výběr režimu adjuvantní chemoterapie nebo při rozho‑
dování, zda nabídnout, či nenabídnout trastuzumab.
Při výběru adjuvantního režimu je zcela zásadní hledat kom‑
promisy mezi účinností a nežádoucími účinky; v případě antra‑
cyklinů je největším problémem kardiomyopatie. Při podávání
trastuzumabu současně s antracykliny nebo po antracyklinech je
jednoznačně zvýšeno riziko obecně reverzibilního městnavého
srdečního selhání. Autoři studie BCIRG se pokusili změřit relativní
vliv této toxicity vytvořením dodatečného terapeutického indexu
pro kritické klinické příhody, který zahrnoval vzdálenou meta‑
statickou recidivu, srdeční selhání a akutní leukémii. U 1 075 žen
v obou léčebných ramenech byla numerická výhoda pro ACTH
proti TCH při zabránění recidivě karcinomu prsu (124 vs. 144
pacientek) v terapeutickém indexu „záporně“ kompenzována vyš‑
ším rizikem srdečního selhání 3. nebo 4. stupně (21 vs. 4 pacientky);
v každém léčebném rameni se vyskytl pouze jeden případ leuké‑
mie. V době analýzy však nezemřela v důsledku srdečního selhání
ani jedna pacientka. Jednoprocentní numerický rozdíl v celkovém
přežití mezi oběma rameny, který odpovídá přibližně 10 pacient‑
kám ve prospěch ACTH, jasně naznačuje, že toxické účinky ACTH
celkové přežití pacientek v tomto rameni neohrozily a že prodlou‑
žení přežití pacientek léčených antracykliny je reálně možné. Pou‑
žitý index kladl metastázu karcinomu na roveň s epizodou měst‑
navého srdečního selhání, což je hodnocení závažnosti pomocí
(statistické) váhy, které nebylo potvrzeno odpovídající závažností
těchto stavů ani preferencemi pacientek nebo klinických lékařů.
Není pochyb o tom, že problematika kardiomyopatie je dosta‑
tečným důvodem pro vývoj režimů minimalizujících kardiální
196 © 2012 by American Society of Clinical Oncology
toxicitu. Výsledky studie BCIRG 006 poskytují cenné informace
pacientkám a lékařům zvažujícím toto kardiální riziko v souvis‑
losti s výběrem adjuvatních terapií. K uznávaným rizikovým fak‑
torům pro kardiální dysfunkci související s trastuzumabem zjiště‑
ným, resp. stanoveným v jiných adjuvantních studiích patří vyšší věk
(> 60 let nebo 65 let), hraniční ejekční frakce (ejekční frakce levé
komory 50–55 %) a preexistující hypertenze.18 Ženy, u nichž tyto
rizikové faktory chybí, mají přibližně 1% riziko srdečního selhání
podmíněného léčbou založenou na antracyklinech a trastuzumabu.
Kromě rizika klinického městanavého srdečního selhání
došlo u významného procenta pacientek léčených ACTH k roz‑
voji asymptomatických změn ejekční frakce. Tento reverzibilní,
klinicky němý, nicméně měřitelný pokles ejekční frakce byl pozo‑
rován u pacientek léčených antracykliny při pečlivě provedených
sériových měřeních ejekční frakce. Nebyl však zcela definován ani
krátkodobý, ani dlouhodobý klinický význam těchto asymptoma‑
tických změn, ani význam jejich přetrvávání. Jiná prospektivní
hodnocení zkušeností s léčbou pacientek léčebných dose‑denzními
režimy AC jednou za dva týdny s následným podáváním paclita‑
xelu a trastuzumabu nezjistila v průběhu 18měsíčního sledování
pokles průměrné ejekční frakce levé komory.19 I když není jasné,
jak postupovat při použití klinických kritérií k výběru pacientek pro
specifické režimy založené na trastuzumabu, nejsme si zcela jisti,
zda je vhodné vzdát se větší šance na vyléčení karcinomu prsu jen
proto, že je určitá pravděpodobnost rozvoje kardiomyopatie nebo
subklinických změn ejekční frakce.
Je docela dobře možné, že nám trastuzumab a další terapie
cílené specificky proti HER2 dávají do rukou trumfy, které umožní
překonat otázku výběru nejlepší chemoterapie nádorů s pozitivním
HER2. Doufáme, že přijde doba, kdy naše nástroje k stratifikaci
rizika a výběru léčby budou mnohem dokonalejší a umožní indi‑
vidualizovaný výběr adjuvantní terapie „ušitý na míru“ pacientce.
Bylo by ideální, kdyby se podařilo minimalizovat, nebo nakonec
zcela eliminovat používání antracyklinů či jakékoli jiné toxické
terapie, jejíž nezbytnost nebyla prokázána. Podle našeho názoru
povede pokrok ve vývoji diagnostických vyšetření a léků dříve nebo
později k tomu, že se mnoho pacientek s karcinomem prsu s pozi‑
tivním HER2 nakonec zcela vyhne chemoterapii a bude možno je
léčit lepšími, biologicky cílenými léčebnými postupy. Doporuču‑
jeme však pacientkám a lékařům, aby do doby, než bude k dispozici
více výsledků, zvažovali jako zavedený základ terapie žen s nádory
s pozitivním HER2 s vyšším rizikem nejvíce prozkoumané, vysoce
účinné režimy adjuvantní léčby trastuzumabem, tedy i režimy, které
obsahují také léčbu antracykliny. Dané režimy dnes nabízejí nej‑
vyšší šanci na prevenci recidivy karcinomu prsu. U pacientek se
středním až vysokým rizikem recidivy, které nemají specifické rizi‑
kové faktory kardiálního onemocnění, je při rozhodování o vzájem‑
ných výhodách a nevýhodách/účinnosti a kardiotoxicity vhodné
rozhodnutí pro léčbu založenou na antracyklinech. U žen s méně
rizikovými nádory s pozitivním HER2, u nichž jsou nevelké roz‑
díly v dosažených léčebných výsledcích potenciálně méně rozho‑
dující, nebo u žen s klinickými důvody svědčícími proti antracyk‑
linům představuje účinnou a důležitou alternativu TCH.
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční
nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku.
Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena
Journal of Clinical Oncology
Komentáře a polemiky
žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány.
Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice
střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration
a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro
autory.
Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultanta nebo
poradce: Martine J. Piccart‑Gebhart, GlaxoSmithKline (C), Roche (C);
Gabriel N. Hortobagyi, Allergan (C), Genentech (C), Novartis (C),
sanofi‑aventis (C); Kathy S. Albain, Genentech (C) Vlastnictví akcií:
Nikdo Honoráře: Martine J. Piccart‑Gebhart, GlaxoSmithKline, Roche
Financování výzkumu: Edith A. Perez, Genentech, GlaxoSmithKline,
sanofi‑aventis; Gabriel N. Hortobagyi, Novartis; Eric P. Winer,
Genentech Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny: Nikdo
Podíl autorů na článku
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
Literatura
1. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al: Four‑year follow‑up of trastuzumab
plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor
2‑positive breast cancer: Joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP
B‑31. J Clin Oncol 29:3366‑3373, 2011
2. Gianni L, Dafni U, Gelber RD, et al: Treatment with trastuzumab for 1 year
after adjuvant chemotherapy in patients with HER2‑positive early breast cancer:
A 4‑year follow‑up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 12:236‑244, 2011
3. Joensuu H, Kellokumpu‑Lehtinen PL, Bono P, et al: Adjuvant docetaxel
or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med
354:809‑820, 2006
4. Spielmann M, Roché H, Delozier T, et al: Trastuzumab for patients with
axillary node‑positive breast cancer: Results of the FNCLCC‑PACS 04 trial. J Clin
Oncol 27:6129‑6134, 2009
5. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al: Neoadjuvant chemotherapy
with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemo‑
therapy alone, in patients with HER2‑positive locally advanced breast cancer (the
NOAH trial): A randomised controlled superiority trial with a parallel HER2‑nega‑
tive cohort. Lancet 375:377‑384, 2010
6. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al: Sequential versus concur‑
rent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol
29:4491‑4497, 2011
7. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: Adjuvant trastuzumab in HER2‑posi‑
tive breast cancer. N Engl J Med 365:1273‑1283, 2011
www.jco.org
8. Bergstrom KA, Wang Z, Aksamit I, et al: Guideline adherence rates of
chemotherapy treatment for breast cancer patients treated in U.S. community
oncology practices. Presented at the 2010 American Society of Clinical Oncology
Breast Cancer Symposium, Washington, DC, October 1‑3, 2010
9. Bayraktar S, Gonzalez‑Angulo AM, Lei X, et al: Efficacy of neoadjuvant
therapy with trastuzumab concurrent with anthracycline‑ and nonanthracy‑
clinebased regimens for HER2‑positive breast cancer. Cancer 118:2385–2393, 2012
10. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al: HER2 status and efficacy of adju‑
vant anthracyclines in early breast cancer: A pooled analysis of randomized trials.
J Natl Cancer Inst 100:14‑20, 2008
11. Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, et al: HER2 and response to paclitaxel in
node‑positive breast cancer. N Engl J Med 357:1496‑1506, 2007
12. Pegram MD, Konecny GE, O’Callaghan C, et al: Rational combinations of
trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer.
J Natl Cancer Inst 96:739‑749, 2004
13. Valero V, Forbes J, Pegram MD, et al: Multicenter phase III randomized
trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastu‑
zumab as first‑line chemotherapy for patients with HER2‑gene‑amplified meta‑
static breast cancer (BCIRG 007 study): Two highly active therapeutic regimens.
J Clin Oncol 29:146‑156, 2011
14. Citron ML, Berry DA, Cirincione C, et al: Randomized trial of dose‑dense
versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination
chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node‑positive primary breast
cancer: First report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial
9741. J Clin Oncol 21:431‑439, 2003
15. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al: Weekly paclitaxel in the adjuvant
treatment of breast cancer. N Engl J Med 358:1663‑1671, 2008
16. Press M, Sauter G, Boyce M, et al: Alteration of topoisomerase II‑alpha
gene in human breast cancer: Association with responsiveness to anthracycline‑
based chemotherapy. J Clin Oncol 29:859‑867, 2011
17. Gianni L, Norton L, Wolmark N, et al: Role of anthracyclines in the treat‑
ment of early breast cancer. J Clin Oncol 27:4798‑4808, 2009
18. Tan‑Chiu E, Yothers G, Romond E, et al: Assessment of cardiac dysfunc‑
tion in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed
by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node‑positive,
human epidermal growth factor receptor 2–overexpressing breast cancer: NSABP
B‑31. J Clin Oncol 23:7811‑7819, 2005
19. Morris PG, Chen C, Steingart R, et al: Troponin I and C‑reactive protein are
commonly detected in patients with breast cancer treated with dose‑dense chemo‑
therapy incorporating trastuzumab and lapatinib. Clin Cancer Res 17:3490‑3499,
2011
DOI: 10.1200/JCO.2012.42.0695; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 21. května 2012
© 2012 by American Society of Clinical Oncology 197