SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DepoCyte

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
DepoCyte 50 mg injekční suspenze
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml suspenze obsahuje cytarabinum 10 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje cytarabinum 50 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Injekční suspenze.
Bílá až téměř bílá suspenze.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Intratekální léčba lymfomatózní meningitidy. U většiny pacientů bývá léčba součástí symptomatické
paliace choroby.
4.2
Dávkování a způsob podání
DepoCyte se smí podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním přípravků pro
chemoterapii rakoviny.
Dávkování
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou
popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Dokud
nebudou k dispozici další údaje, nedoporučuje se přípravek DepoCyte k užití u dětí a dospívajících.
Dospělí a starší osoby
Při léčbě lymfomatózní meningitidy činí dávka u dospělých 50 mg (jedna injekční lahvička) podávaných
intratekálně (lumbální punkcí nebo intraventrikulárně Ommayovým rezervoárem). Doporučuje se tento
režim indukční, konsolidační a udržovací terapie:
Indukční terapie: Dvě dávky po 50 mg podané s odstupem 14 dnů (1. a 3. týden).
Konsolidační terapie: Tři dávky po 50 mg podávané vždy po 14 dnech (5., 7. a 9. týden) plus jedna dávka
50 mg podaná ve 13. týdnu.
Udržovací terapie: Čtyři dávky po 50 mg podané vždy po 28 dnech (17., 21., 25. a 29. týden).
Způsob podávání
Přípravek DepoCyte se podává pomalým vstřikováním po dobu 1 - 5 minut přímo do cerebrospinální
tekutiny (CST) buď do intraventrikulárního rezervoáru, nebo injekčně přímo do lumbálního vaku. Po
podání lumbální punkcí se doporučuje pacienta poučit, že musí po dobu jedné hodiny zůstat rovně ležet.
Ode dne injekce DepoCyte se po dobu 5 dnů podává všem pacientům buď perorálně, nebo nitrožilně
dvakrát denně po 4 mg dexamethasonu.
Žádnou jinou cestou se DepoCyte podávat nesmí.
DepoCyte se podává tak, jak je dodán; nesmí se ředit (viz bod 6.2).
Lékař musí sledovat, zda se u pacienta neprojevují bezprostřední toxické reakce.
Pokud se projeví neurotoxicita, sníží se dávka na 25 mg. Jestliže neurotoxicita přetrvává, je třeba
DepoCyte vysadit.
4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s aktivní meningeální infekcí.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacientům užívajícím DepoCyte musí být podávány souběžně kortikosteroidy (např. dexamethason), aby
se zmírnily symptomy arachnoiditidy (viz bod 4.8), která patří mezi velmi časté nežádoucí účinky.
Arachnoiditis je syndrom projevující se hlavně nevolností, zvracením, bolestmi hlavy a horečkami. Pokud
není léčena, může být chemická arachnoiditida smrtelná.
O očekávaných nežádoucích účincích, jako je bolest hlavy, nevolnost, zvracení a horečka, i o raných
příznacích neurotoxicity, je třeba pacienta informovat. Při zahájení každého cyklu léčby DepoCytem je
třeba zdůraznit, jak důležité je souběžné užívání dexamethasonu. Pacienta je třeba poučit, že v případě, že
se u něj projeví příznaky neurotoxicity nebo že nebude dobře snášet perorálně užívaný dexamethason,
musí o tom uvědomit lékaře.
Jsou známy případy, kdy intratekálně podávaný cytarabin vyvolával nevolnost, zvracení a závažnou
toxicitu centrálního nervového systému, která může vést k permanentnímu deficitu, jenž
zahrnuje oslepnutí, myelopatii a další neurologické poruchy.
Riziko neurotoxicity se může zvýšit, je-li DepoCyte podáván v kombinaci s dalšími neurotoxickými
chemoterapeutickými přípravky nebo podstupuje-li pacient zároveň ozařování mozku či míchy.
Intratekální podávání léku může vyvolat infekční meningitidu. Byl hlášen také hydrocefalus, zřejmě
urychlený arachnoiditidou.
Zablokování nebo snížení toku cerebrospinální tekutiny může vést ke zvýšení koncentrace volného
cytarabinu v cerebrospinální tekutině, a tedy ke zvýšenému riziku neurotoxicity. Proto stejně jako u
jakékoli jiné intratekální cytotoxické léčby je nutné zvážit potřebu vyhodnocení toku cerebrospinální
tekutiny před začátkem léčby.
Po intratekální léčbě se sice nepředpokládá významná celotělová expozice volnému cytarabinu, nicméně
nelze vyloučit určité působení na činnost kostní dřeně. Celotělová toxicita způsobená nitrožilním
podáváním cytarabinu spočívá hlavně v potlačení činnosti kostní dřeně, což je spojeno s leukopenií,
trombocytopenií a anemií. Proto se doporučuje monitorovat hemopoetický systém.
Anafylaktické reakce po nitrožilním podání volného cytarabinu byly pozorovány jen vzácně.
Jelikož se částice DepoCytu velikostí i vzhledem podobají bílým krvinkám, po podání je třeba opatrně
postupovat při interpretaci vyšetření cerebrospinální tekutiny.
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce mezi intratekálně podávaným DepoCyte a dalšími léčivými přípravky nebyly dosud jednoznačně
stanoveny.
Souběžná aplikace DepoCytu a dalších intratekálně vpravovaných antineoplastických léčiv nebyla
studována.
Souběžným intratekálním podáváním cytarabinu a dalších cytotoxických léků se může zvýšit riziko
neurotoxicity.
4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Přes zjevně nízké riziko se ženám ve fertilním věku může lék podávat jen tehdy, je-li u nich těhotenství
vyloučeno, a je třeba je poučit, že musejí používat některou spolehlivou metodu antikoncepce.
Vzhledem k mutagennímu potenciálu cytarabinu, který může vyvolávat chromozomální poškození
lidských spermatozoí, je třeba mužské pacienty, kteří jsou léčeni DepoCytem, i jejich partnerky poučit, že
musejí používat některou spolehlivou metodu antikoncepce.
Těhotenství
S DepoCytem nebyly provedeny žádné teratologické studie na zvířatech a rovněž neexistují žádné
adekvátní a dobře kontrolované studie těhotných žen.
Pokud je cytarabin, léčivá látka DepoCytu, systémově podáván během těhotenství, zvláště během prvního
trimestru, může způsobit poškození plodu. Obavy z poškození plodu po intratekálním podání DepoCytu
jsou však malé, protože systémová expozice cytarabinu je zanedbatelná. Přes zjevně nízké riziko se ženám
v plodném věku může lék podávat jen tehdy, je-li u nich těhotenství vyloučeno, a je třeba je poučit, že
musejí používat některou spolehlivou metodu antikoncepce.
Kojení
Zda se cytarabin po intratekálním podání vylučuje do mateřského mléka, není známo. Systémová expozice
volnému cytarabinu po intratekální léčbě DepoCytem byla zanedbatelná. Z důvodu možného vylučování
do lidského mléka, a protože hrozí potenciální závažné nežádoucí účinky u kojených dětí, nedoporučuje se
léčba přípravkem DepoCyte u kojících žen.
Fertilita
Studie fertility, které by hodnotily reprodukční toxicitu DepoCytu, nebyly provedeny. Protože systémová
expozice volnému cytarabinu po intratekální léčbě DepoCytem je zanedbatelná, lze očekávat, že i riziko
snížení fertility bude nízké (viz bod 5.3).
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nejsou žádné zprávy, že léčba DepoCytem výslovně ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a
obsluhovat stroje. Avšak s ohledem na nahlášené nežádoucí účinky léčiva je třeba pacienty poučit, že
během léčby by neměli řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.
4.8
Nežádoucí účinky
V klinických studiích fáze 1-4 byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s DepoCytem
bolest hlavy (23 %), arachnoiditida (16 %), pyrexie (14 %), slabost (13 %), nauzea (13 %), zvracení (12
%), zmatenost (11 %), průjem (11 %), trombocytopenie (10 %) a únava (6 %).
U pacientů s lymfomatózní meningitidou, kterým byl podáván DepoCyte nebo cytarabin ve studiích fáze 1
– 4, jsou nežádoucí účinky uvedeny v tabulce 1 níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle
frekvence (velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné
(≥1/10000 až <1/1,000), velmi vzácné (<1/10000)). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
řazeny sestupně podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se projevily ve > 10 % cyklů v kterékoli léčebné skupině ve
studiích fáze 1-4 u pacientů s lymfomatózní meningitidou léčených 50 mg DepoCyte (n=151
cyklů) nebo cytarabinem (n=99 cyklů)
Poruchy krve a lymfatického systému
DepoCyte
Velmi časté: trombocytopenie
cytarabin
Velmi časté: trombocytopenie
Poruchy nervového systému
DepoCyte
Velmi časté: arachnoiditida, zmatenost, bolest hlavy
cytarabin
Velmi časté: arachnoiditida, bolest hlavy
Časté: zmatenost
Gastrointestinální poruchy
DepoCyte
Velmi časté: průjem zvracení, nauzea
cytarabin
Velmi časté: průjem zvracení, nauzea
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
DepoCyte
Velmi časté: slabost, pyrexie
Časté: únava
cytarabin
Velmi časté: slabost, pyrexie, únava
*Délka cyklu indukční a udržovací terapie činila 2 a 4 týdny, během nichž byla pacientům podávána buď
1 dávka DepoCyte, nebo 4 dávky cytarabinu. U pacientů, kteří dostávali cytarabin a neabsolvovali
všechny 4 dávky v cyklu, se počítá celý cyklus.
Poruchy nervového systému
DepoCyte může vyvolat závažnou neurologickou toxicitu.
Intratekální podávání cytarabinu může způsobit vznik myelopatie (3 %) a další neurologické toxicity,
vedoucí někdy až k permanentnímu neurologickému deficitu. Po intratekálním podání DepoCyte byly
hlášeny závažné toxické účinky na centrální nervový systém, včetně přetrvávajících křečí (7 %), extremní
somnolence (3 %), hemiplegie (1 %), poruch zraku včetně oslepnutí (1 %), ztráty sluchu (3 %) a ochrnutí
hlavových nervů (3 %). Lze rovněž pozorovat symptomy a příznaky periferní neuropatie, jako je bolest (1
%), znecitlivění (3 %), parestezie (3 %), hypestezie (2 %), slabost (13 %) a poruchy kontroly
vyprazdňování stolice (3 %) a kontroly močového měchýře (inkontinence) (1 %). V některých případech
byly hlášeny tyto kombinované neurologické příznaky a symptomy jako syndrom cauda equine (3 %).
Nežádoucí účinky pravděpodobně způsobené neurotoxicitou jsou uvedeny v tabulce 2 níže podle
MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně
časté (≥1/1000 až <1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny sestupně podle
klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky pravděpodobně způsobené neurotoxicitou u pacientů, kterým
byl podáván DepoCyte 50 mg (n=99 cyklů) nebo cytarabin (n=84 cyklů) ve studiích fáze II, III
a IV.
Psychiatrické poruchy
DepoCyte
Časté: somnolence
cytarabin
Časté: somnolence
Poruchy nervového systému
DepoCyte
Časté: syndrom cauda equina, křeče, ochrnutí
hlavových nervů, hypestezie, myelopatie,
parestezie, hemiplegie, znecitlivění
cytarabin
Časté: syndrom cauda equina, křeče, ochrnutí
hlavových nervů, hypestezie, myelopatie,
parestezie, hemiplegie, znecitlivění
Poruchy oka
DepoCyte
Časté: poruchy zraku, oslepnutí
cytarabin
Časté: poruchy zraku, oslepnutí
Poruchy ucha a labyrintu
DepoCyte
Časté: ztráta sluchu
cytarabin
Časté: ztráta sluchu
Gastrointestinální poruchy
DepoCyte
Časté: porucha kontroly vyprazdňování stolice
cytarabin
Časté: porucha kontroly vyprazdňování stolice
Poruchy ledvin a močových cest
DepoCyte
Časté: inkontinence moči
cytarabin
Časté: inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
DepoCyte
Velmi časté: slabost
Časté: bolest
cytarabin
Velmi časté: slabost
Časté: bolest
Všem pacientům, kteří jsou léčeni DepoCytem, je třeba ke zmírnění symptomů arachnoiditidy podávat
souběžně dexamethason. Toxické účinky mohou být vyvolány jednotlivou dávkou nebo kumulativními
dávkami. Jelikož se toxické účinky mohou během léčby projevit kdykoliv (nejčastěji ovšem během 5 dnů
podávání), je třeba pacienty, kteří jsou DepoCytem léčeni, s ohledem na možný vývoj neurotoxicity
soustavně sledovat. Jestliže se u pacientů neurotoxicita projeví, je třeba dávkování DepoCytu snížit, a
pokud neurotoxicita přetrvává, je třeba lék zcela vysadit.
Velmi častým nežádoucím účinkem souvisejícím s DepoCytem je arachnoiditida, syndrom projevující se
několika nežádoucími účinky. Nežádoucí účinky, způsobené pravděpodobně meningeálním podrážděním,
jsou bolesti hlavy (24 %), nauzea (18 %), zvracení (17 %), pyrexie (12 %), ztuhlost šíje (3 %), bolesti šíje
(4 %) nebo zad (7 %), meningismus (<1 %), křeče (6 %), hydrocefalus (2 %), pleocytóza cerebrospinální
tekutiny s nebo bez poruchy vědomí (1 %). V tabulce 3 níže se uvádí tyto nežádoucí účinky u pacientů
léčených pomocí DepoCyte a rovněž u pacientů léčených methotrexatem a cytarabinem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence: velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky řazeny sestupně podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky pravděpodobně způsobené meningeálním podrážděním u
pacientů v klinických studiích fází II, III a IV.
Poruchy nervového systému
DepoCyte (n = 929 cyklů)
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: křeče, získaný hydrocefalus, pleocytóza
cerebrospinální tekutiny
Méně časté: meningismus
methotrexat (n = 258 cyklů)
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: křeče, získaný hydrocefalus, meningismus
cytarabin (n = 99 cyklů)
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: křeče, meningismus
Gastrointestinální poruchy
DepoCyte (n = 929 cyklů)
Velmi časté: zvracení, nauzea
methotrexat (n = 258 cyklů)
Velmi časté: zvracení, nauzea
cytarabin (n = 99 cyklů)
Velmi časté: zvracení, nauzea
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
DepoCyte (n = 929 cyklů)
Časté: bolesti zad, bolesti šíje, ztuhlost šíje
methotrexat (n = 258 cyklů)
Časté: bolesti zad, bolesti šíje
Méně časté: ztuhlost šíje
cytarabin (n = 99 cyklů)
Časté: bolesti zad, bolesti šíje, ztuhlost šíje
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
DepoCyte (n = 929 cyklů)
Velmi časté: pyrexie
methotrexat (n = 258 cyklů)
Časté: pyrexie
cytarabin (n = 99 cyklů)
Velmi časté: pyrexie
*Délka cyklu byla 2 týdny, během níž byla pacientům podávána buď 1 dávka DepoCytu nebo 4 dávky
cytarabinu nebo methotrexatu. U pacientů, kteří dostávali cytarabin a methotrexat a neabsolvovali
všechny 4 dávky, se počítá příslušná část cyklu.
Vyšetření
U pacientů bylo po podávání DepoCytu pozorováno také přechodné zvýšení bílkovin a bílých krvinek
v cerebrospinální tekutině; to bylo zjištěno i po intratekální léčbě methotrexatem nebo cytarabinem. Tyto
reakce byly hlášeny hlavně po uvedení přípravku DepoCyte na trh formou spontánního hlášení. Protože
tyto reakce jsou hlášeny z populace o neznámé velikosti, není možné spolehlivě stanovit jejich frekvenci.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.
4.9
Předávkování
Předávkování lékem DepoCyte nebylo hlášeno. Předávkování lékem DepoCyte může být spojeno se
závažnou arachnoiditidou včetně encefalopatie.
V rámci jedné rané nekontrolované studie bez dexamethasonové profylaxe byly podávány jednotlivé
dávky až 125 mg. Jeden pacient s dávkou 125 mg zemřel na encefalopatii 36 hodin potom, co mu byl
intraventrikulárně vpraven DepoCyte. Tento pacient však souběžně podstupoval celomozkové ozařování a
předtím dostával intraventrikulárně methotrexat.
Proti intratekálně podávanému DepoCytu ani proti nezapouzdřenému cytarabinu, jenž se z něj uvolňuje,
neexistuje žádné antidotum. V jednom případě intratekálního předávkování volným cytarabinem byla
provedena náhrada cerebrospinální tekutiny isotonickým roztokem chloridu sodného; v případě
předávkování DepoCytem by bylo možno tento postup rovněž zvážit. Při zvládání předávkování je třeba
se zaměřit na udržení vitálních funkcí.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická třída: Antimetabolity, analogy pyrimidinu, Kód ATC: L01B C01
Mechanismus účinku
DepoCyte je léková forma cytarabinu s prodlouženým uvolňováním, určená k přímému vpravování do
cerebrospinální tekutiny (CST).
Cytarabin je antineoplastické léčivo specifické pro buněčnou fázi, působící na buňky pouze během stadia
S buněčného dělení. Uvnitř buňky se cytarabin převádí ve svůj aktivní metabolit cytarabin-5’-trifosfát
(ara-CTP). Mechanismus působení není dosud zcela znám, zdá se však, že primárním účinkem ara-CTP je
inhibice syntézy DNA. K cytotoxicitě cytarabinu přispívá snad též jeho zabudování do DNA a RNA.
Cytarabin je cytotoxický pro celou řadu proliferujících savčích buněk v kulturách.
Pro antimetabolity specifické pro fáze buněčného cyklu je trvání expozice neoplastických buněk
cytotoxickým koncentracím důležitou podmínkou účinnosti.
Farmakodynamické účinky
V rámci studií in vitro, kdy bylo studováno přes 60 buněčných linií, se ukázalo, že medián koncentrací
cytarabinu vedoucích k 50% inhibici růstu (IC50) činí při dvou dnech expozice zhruba 10 M (2,4 g/ml)
a při 6 dnech expozice 0,1 M (0,024 g/ml). Také se při studiích prokázala citlivost řady buněčných linií
solidních nádorů na cytarabin, zvláště po delší době expozice.
Klinická účinnost a bezpečnost
Při jedné otevřené aktivně kontrolované multicentrické klinické studii bylo 35 pacientů s lymfomatózní
meningitidou (kde byly cytologickým vyšetřením v CST zjištěny maligní buňky) randomizováno pro
intratekální terapii buď DepoCytem (n = 18), nebo nezapouzdřeným cytarabinem (n = 17). Během
jednoměsíčního indukčního stadia léčby byl DepoCyte podáván intratekálně v 50 mg dávkách vždy po 2
týdnech; nezapouzdřený cytarabin byl podáván v dávkách po 50 mg dvakrát týdně. U pacientů, kteří na
léčbu nereagovali, byla léčba podle protokolu po 4 týdnech ukončena. U pacientů, u nichž se odezva
(definovaná jako clearing maligních buněk v CST, aniž by docházelo k progresi neurologických
symptomů) projevila, se pokračovalo v konsolidační a udržovací terapii po dobu až 29 týdnů.
Odezva byla zjištěna u 13/18 (72%, 95% intervaly spolehlivosti: 47, 90) pacientů užívajících DepoCyte
oproti 3/17 (18% pacientů, 95% intervaly spolehlivosti: 4, 43) užívajících nezapouzdřený cytarabin. Byla
zjištěna statisticky významná spojitost mezi léčbou a odezvou (v exaktním Fisherově testu byla hodnota p
= 0,002). Většina pacientů užívajících DepoCyte pokračovala po skončení indukce v terapii. Pacienti na
DepoCytu obdrželi v mediánu 5 cyklů (dávek) na jednoho pacienta (rozmezí od 1 do 10 dávek) při
mediánu doby léčby 90 dnů (rozmezí 1 až 207 dnů).
U sekundárních ukazatelů, jako jsou doba trvání odezvy, přežití bez progrese, neurologické příznaky,
Karnofského výkonnostní index, kvalita života a celkové přežívání, nebyly zjištěny žádné statisticky
významné rozdíly. Medián doby přežití bez progrese (definované jako doba do neurologické progrese
nebo smrti) činila u všech pacientů v případě DepoCyte 77 dní, oproti 48 dnům v případě
nezapouzdřeného cytarabinu. Podíl pacientů, kteří byli naživu po 12 měsících, činil u DepoCyte 24% a u
nezapouzdřeného cytarabinu 19%.
Pediatrická populace
V otevřené nekomparativní studii se zvyšující se dávkou u 18 pediatrických pacientů (od 4 do 19 let) s
leukemickou meningitidou nebo neoplastickou meningitidou zapříčiněnou primárním mozkovým nádorem
byla stanovena 35 mg intratekální dávka jako maximální tolerovaná dávka.
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Analýza dostupných farmakokinetických údajů ukazuje, že po intratekálním podání DepoCytu, ať již
lumbálním vakem nebo intraventrikulárním rezervoárem, dosahuje koncentrace volného cytarabinu
vrcholu do 5 hodin. Po těchto vrcholech následoval profil bifázické eliminace, sestávající z počátečního
prudkého poklesu a následného pomalého poklesu s poločasem terminální fáze 100  263 hodin při
rozmezí dávek 12,5 až 75 mg. Oproti tomu se po intratekálním podání 30 mg volného cytarabinu
projevoval bifázický koncentrační profil v CST s poločasem terminální fáze 3,4 hodin.
Farmakokinetické parametry přípravku DepoCyte (75 mg) u pacientů s neoplastickou meningitidou,
kterým byl léčivý přípravek podáván buď intraventrikulárně, nebo lumbální punkcí naznačují, že expozice
léčivé látky ve ventrikulárním nebo lumbálním prostoru je podobná bez ohledu na způsob podávání léku.
Mimoto se v porovnání s volným cytarabinem u této formy zvyšuje biologický poločas faktorem 27  71
podle cesty podání a analyzovaného kompartmentu. Průběhy distribuce koncentrace zapouzdřeného
cytarabinu a počtu lipidických částic, v nichž je cytarabin zapouzdřen, byly podobné. Plochy pod křivkou
u volného a zapouzdřeného cytarabinu po ventrikulární injekci DepoCyte zřejmě rostou lineárně se
zvyšující se dávkou, což ukazuje, že v lidské cerebrospinální tekutině jsou uvolňování cytarabinu
z DepoCyte i farmakokinetika cytarabinu lineární.
Distribuce
Přechod cytarabinu z CST do plazmy probíhá pomalu, kdežto konverze na inaktivní metabolit
uracilarabinozid (ara-U) v plazmě je rychlá. Jak bylo zjištěno, je systémová expozice cytarabinu po
intratekálním podání 50 a 75 mg DepoCyte zanedbatelná.
Biotransformace
Primární cestou eliminace cytarabinu je metabolismus na inaktivní sloučeninu ara-U (1--Darabinofuranosyluracil nebo uracilarabinozid) s následným vyloučením ara-U z těla močí. Oproti
systémově podávanému cytarabinu, který je rychle metabolizován na ara-U, je konverze na ara-U
v cerebrospinální tekutině po intratekálním podání zanedbatelná, a to kvůli významně nižší aktivitě
cytidindeaminázy ve tkáních centrálního nervového systému a v cerebrospinální tekutině. Rychlost
clearance cytarabinu z cerebrospinální tekutiny je podobná celkové průtokové rychlosti CST, jež činí
0,24 ml/min.
Eliminace
Distribuce a clearance cytarabinu a převažující fosfolipidové složky lipidické částice (DOPC) po
intratekálním podání DepoCyte byla studována u hlodavců. Izotopicky značený cytarabin a DOPC byly
rychle distribuovány po celé nervové ose. Do 4. dne bylo z těla vyloučeno více než 90% cytarabinu,
dalších 2,7% do 21 dnů. Z výsledků lze soudit, že u lipidických složek dochází k hydrolýze a většinou
jsou po rozpadu v intratekálním prostoru zabudovány do tkání.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Shrnutím toxikologických údajů dostupných pro lipidické složky (DOPC a DPPG) a fosfolipidy podobné
těm, jež se nacházejí v DepoCyte, lze dojít k závěru, že tyto lipidy jsou různými živočichy dobře snášeny,
a to i tehdy, jsou-li podávány po delší dobu v dávkách na úrovni g/kg.
Výsledky studií akutní a subakutní toxicity na opicích ukazují, že intratekálně podaný DepoCyte je
tolerován až do dávky 10 mg (srovnatelné s dávkou u člověka ve výši 100 mg). U zvířat, jimž byl
DepoCyte intratekálně podáván, byl pozorován mírný až středně závažný zánět mozkomíšních plen v míše
a mozku a/nebo astrocytická aktivace. Předpokládalo se, že jsou tyto změny v souladu s toxickým
účinkem dalších intratekálních léků, jako je nezapouzdřený cytarabin. Podobné změny (obecně
charakterizované jako minimální až mírné) byly také pozorovány i u některých zvířat, kterým byl podáván
samotný DepoFoam (vezikuly DepoCytu bez cytarabinu), ale nikoli u kontrolních zvířat, jimž byl
vpravován roztok chloridu sodného. Ve studiích na myších, potkanech a psech se prokázalo, že volný
cytarabin je vysoce toxický pro hemopoetický systém.
S DepoCytem nebyly provedeny žádné studie kancerogenity, mutagenity ani poškození fertility. Aktivní
složka  cytarabin  byl mutagenní v testech in vitro a klastogenní in vitro (chromozomální aberace a
výměna sesterských chromatid v lidských leukocytech) i in vivo (test chromozomálních aberací a výměny
sesterských chromatid v kostní dřeni hlodavců, test myšího mikronukleu). Cytarabin vyvolával
transformaci křeččích embryonálních buněk a myších buněk H43 in vitro. Cytarabin byl klastogenní pro
meiotické buňky; u myší, jimž byl cytarabin podáván intraperitoneálně (i.p.), se projevoval v závislosti na
dávce nárůst abnormalit hlaviček spermií a chromozomálních aberací. V literatuře nelze nalézt žádné
studie, jež by hodnotily vliv cytarabinu na plodnost. Jelikož celotělová expozice volnému cytarabinu byla
po intratekální léčbě DepoCytem zanedbatelná, lze očekávat, že i riziko zhoršené fertility bude nízké.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Cholesterol
Glycerol-trioleát
Kolfosceril-oleát
Dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG)
Chlorid sodný
Voda na injekci
6.2
Inkompatibility
Nebylo provedeno žádné formální posouzení farmakokinetických mezilékových interakcí mezi
DepoCytem a dalšími léčivy. DepoCyte se nesmí ředit ani mísit se žádným dalším léčivem, protože by
jakákoliv změna koncentrace nebo pH mohla ovlivnit stabilitu mikročástic.
6.3
Doba použitelnosti
18 měsíců.
Po prvním otevření: z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Jestliže není
použit okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání před použitím odpovídá uživatel a normálně by tato
doba neměla překročit 4 hodiny při 18 až 22 °C.
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC).
Chraňte před mrazem.
6.5
Druh obalu a velikost balení
Skleněná lahvička typu I obsahující 50 mg cytarabinu v 5 ml suspenze uzavřená butylovou pryžovou
zátkou chráněnou fluororesinem s hliníkovým flip-off uzávěrem.
DepoCyte je dodáván v samostatných baleních obsahujících lahvičku s jednou dávkou.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Příprava DepoCyte
S ohledem na jeho toxický charakter je třeba při manipulaci s léčivem DepoCyte uplatňovat speciální
bezpečnostní opatření. Viz níže „Bezpečnostní opatření při manipulaci s DepoCytem a při jeho likvidaci“.
Injekční lahvičky se musí ponechat v prostoru s pokojovou teplotou (18 °C - 22 °C) po dobu alespoň 30
minut a těsně před použitím je třeba je mírným převracením resuspendovat. Vyvarujte se příliš prudkého
třepání. Nevyžaduje se žádná další rekonstituce ani ředění.
Podávání DepoCyte
Přípravek DepoCyte se musí podávat pouze intratekálně.
DepoCyte se z injekční lahvičky natahuje těsně před podáním. Protože injekční lahvička je na jedno
použití a neobsahuje žádné konzervační látky, léčivý přípravek se musí použít do 4 hodin po natažení
z injekční lahvičky. Nespotřebovaný léčivý přípravek se nesmí následně použít. DepoCyte se nesmí
míchat s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.2). Suspenze se nesmí ředit.
In-line filtry se při podávání DepoCytu používat nesmějí. DepoCyte se do cerebrospinální tekutiny
vpravuje přímo přes některý intraventrikulární rezervoár nebo přímou injekcí do lumbálního vaku.
Vstřikuje se pomalu po dobu 1  5 minut. Po podání přípravku lumbální punkcí je třeba poučit pacienta,
že musí ležet ve vodorovné poloze po dobu jedné hodiny. Lékař musí pacienta sledovat s ohledem na
možný vznik okamžité toxické reakce.
Ode dne, kdy byl DepoCyte pacientovi vpraven, je mu po dobu 5 dnů podáván dexamethason 4 mg
dvakrát denně, perorálně nebo intravenózně.
Bezpečnostní opatření při manipulaci s DepoCytem a při jeho likvidaci
S ohledem na jeho toxický charakter jsou pro manipulaci s lékem a jeho likvidaci doporučena tato
ochranná opatření:

pracovníci musejí být vyškoleni pro používání správných metod manipulace s protirakovinnými
přípravky;

mužský i ženský personál, který se snaží počít dítě, a těhotné ženy mezi personálem musejí být
z práce s touto látkou vyloučeny;

personál musí nosit ochranné brýle, plášť, rukavice na jedno použití a masku;

pro práci s látkou je třeba vyhradit prostor, pokud možno se zajištěným laminárním prouděním;
pracovní plocha by měla být chráněna savým papírem s plastovým podkladem na jedno použití;

všechny předměty použité při podávání nebo čištění je třeba uložit do pytle pro vysoce nebezpečný
odpad, určeného ke spálení za vysoké teploty;

dojde-li nedopatřením ke styku léčiva s pokožkou, je třeba exponovanou plochu okamžitě omýt
vodou a mýdlem;

dojde-li nedopatřením ke styku léčiva se sliznicí, je třeba postižené oblasti okamžitě hojně
vyplachovat vodou a je nutno vyhledat lékaře.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pacira Limited
Wessex House
Marlow Road
Bourne End
Buckinghamshire
SL8 5SP
Velká Británie
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/01/187/001
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. červenec 2001
Datum posledního prodloužení: 11. červenec 2011
10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.