Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika

Transkript

Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka
léčiva k léčení psychóz, tj. duševních poruch (řec. psyché = duše)
různé duševní choroby => různé druhy psychofarmak => různé mechanismy
působení => různorodá skupina léčiv z hlediska chemického
Příklady psychóz
• schizofrenie (řec. schizein = štípat, fren = mysl) – těžká psychóza,
poruchy myšlení a jednání
různé druhy schizofrenie – různé projevy (poruchy hybnosti, otupělost,
náladovost, celkově pošetilé chování, halucinace, bludy se
vztahovačností)
• paranoia (řec. para = u, při, vedle; nus = mysl) – těžká psychóza, vleklá,
bludné představy
• agresivita – těžká psychóza
• neurózy (řec. neuron = nerv) – lehčí formy psychických poruch bez
prokazatelných chorobných změn nervstva, zejm. úzkost a strach
1
Lehmanova klasifikace psychofarmak: 4 základní skupiny, každá dále
dělena podle směru ovlivňování daného parametru psychiky (duševna)
1. látky ovlivňující bdělost (vigilitu) a stav vědomí
• stimulující: psychostimulancia (lat. stimulare = podněcovat)
• tlumící: hypnotika, sedativa, anestetika
2. látky ovlivňující afektivitu (vzrušivost, vznětlivost; lat. affectus = hnutí
mysli)
• stimulující: antidepresiva (lat. depressio = sklíčenost), anxiolytika
(odstraňující duševní napětí, úzkost a strach)
• tlumící: antimanika (potlačující patologicky povznesenou náladu),
dysforika (zhoršující náladu)
2
3. látky ovlivňující úroveň psychické integrace
• antipsychoticky působící: neuroleptika = velké trankvilizéry (lat.
tranquilus = klidný)
• psychodysleptika
4. látky ovlivňující paměť
• stimulující: kognitiva (lat. cognoscere = poznávat) = nootropní látky
(řec. noos = rozum; trope = obrat)
• tlumící: amnesticky účinné látky = anticholinergika
3
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Neuroleptika
Syntéza derivátů fenothiazinu
4
Deriváty thioxanthenu - syntéza chlorprothixenu
5
Peridoly - syntéza haloperidolu
6
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika
Tricyklická antidepresiva – thymoleptika 1. generace - syntéza dosulepinu
(1. část)
7
Tricyklická antidepresiva – thymoleptika 1. generace - syntéza dosulepinu
(2. část)
8
Thymoleptika 2. generace - syntéza dibenzepinu
9
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Anxiolytika
Syntéza guaifenezinu
10
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia
Synonyma: psychotonika, psychomimetika, psychoanaleptika
látky stimulující CNS
• udržování bdělosti
• zvyšování psychické a fyzické odolnosti, zejména ve fázi únavy
• nepřímé zlepšování nálady
účinky centrálně analeptické - zvyšování činnosti životně důležitých center
11
Názvosloví
6
1
5
N
2
H
N
7
N
3
4
N
9
7H-purin
N
HN
8
N
N
1H-purin
H
N
HN
N
N
6,7-dihydro-1H-purin
12
Přírodní psychostimulancia – deriváty xanthinu
O
H
N
HN
O
N
H
N
xanthin
Výskyt:
kakao
čaj
čaj, káva
13
Kofein – lze použít jako dechové stimulans.
Dechová stimulancia (dříve centrální analeptika) – léčiva používaná při
terapii respirační insuficience u nemocných s chronickou obstrukční
chorobou bronchopulmonální. (řec. bronchos = průduška, lat. pulmo =
plíce)
14
Syntéza theofylinu a kofeinu
15
Syntetická psychostimulancia – sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu
Jsou nepřímá adrenergika – v synapsích v CNS zvyšují koncentraci dopaminu
a noradrenalinu.
2-amino-1-fenylpropan
amfetamin, PSYCHOTON
(S)-(+)-2-amino-1-fenylpropan
dexamfetamin
účinnější než (R)-(-)-enantiomer
2-fenyl-2-[(2-fenyl-1-methylethyl)amino]acetonitril
amfetaminil, APONEURON
Účinnější jsou isomery s konfigurací R
v poloze 2 propanového řetězce.
16
(1R,2S)-(–)-1-fenyl-2-(methylamino)propan-1-ol
efedrin
obsažen v keřích rodu Ephedra (chvojník),
většinou získáván syntheticky
Nad psychostimulačním účinkem dominuje
bronchodilatační účinek.
(2S,3S)-(+)-3-methyl-2-fenylmorfolin
dexfenmetrazin
též anorektikum
“Obyčejný“ fenmetrazin je směs racemátů
fenmetrazinu a pseudofenmetrazinu.
17
1-[1-(4-chlor-fenyl)cyklobutyl]-N,N,3-trimethylbutan-1-amin
sibutramin (REDUCTIL, MERIDIA,
LINDAXA
• účinné metabolity
• inhibitor zpětného vychytávání hlavně
serotoninu, méně noradrenalinu a ještě
méně dopaminu
• snižování chuti k jídlu – léčba obezity
18
Nežádoucí účinky psychostimulancií:
• nadměrná excitace až navození psychotických stavů
• odstranění rozumové kontroly v posuzování reálných hranic psychických i
fyzických možností
• nevhodné při depresích – dodávající sílu ke spáchání plánované sebevraždy
• doping (podání za účelem vystupňování sportovního výkonu) – možnost
absolutního vyčerpání organismu
• paradoxní efekt (zejména v době odeznívání účinků) – zvýšení úzkosti a
psychického napětí, zhoršení psychického výkonu
• návykové látky – pod zákonem o návykových látkách
Analoga amfetaminu jsou na předních místech mezi zneužívanými psychotropními
látkami.
19
Syntéza amfetaminu a amfetaminilu
20
Syntéza (-)-efedrinu
21
Syntéza fenmetrazinu
22
Zneužívané 2-amino-1-fenylpropany
2-methylamino-3-fenylpropan
metamfetamin (PERVITIN)
toxikomany nazývaný “perník“ nebo “péčko“
Dříve byl pod lékařským dohledem používán
jako stimulans v mimořádně organismus
zatěžujících situacích (např. při extrémních
horolezeckých výstupech).
( )-5-[2-(methylamino)propyl]-1,3benzodioxol)
methylendioxymetamfetamin (MDMA)
toxikomany nazývaný “extáze“
účinnější než metamfetamin
23
Zneužívané 2-amino-1-fenylpropany
1-(4-methoxyfenyl)propan-2-amin
p-methoxyamfetamin (PMA)
toxikomany nazývaný “taneční droga“ nebo
“extáze“, stejně jako MDMA
Záměna MDMA za PMA je nebezpečná,
neboť PMA má pomalejší nástup účinku a ve
snaze docílit požadovaného efektu může dojít
k předávkování.
24
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka >
> Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby
Syntéza pyritinolu
pyritinol
ENERBOL, ENCEFABOL
25
Syntéza piracetamu
piracetam
KALIKOR, NOOTROPIL, NORMABRAIN
26
Ginkgolidy – přírodní látky isolované z listů jinanu dvoulaločného (Ginkgo
biloba)
Ginkgolid
R1
R2
R3
t-Bu
O
O
HO
A
B
C
J
M
OH
OH
OH
OH
H
H
OH
OH
H
OH
H
H
OH
OH
OH
3
R
2
H
R
O
O
H
O
O
1
R
Me
O
27
Příklady léčiv (nootropik) obsahujících látky extrahované z listů jinanu
dvoulaločného: GINGIO, TANAKAN, TEBOKAN
28
Alzheimerova choroba
Německý psychiatr Alois Alzheimer (1864-1915) jako první
podrobně popsal demenci charakterizovanou poškozením
krátkodobé (operační) paměti, která dovoluje člověku udržet
pozornost, koncentraci a vědomí souvislostí v průběhu
jakéhokoliv mentálního procesu.
Projevy:
• dezorientace v čase a prostoru
• sociální nesoběstačnost
• těžké poruchy chování..
Etiologie: dosud neznámá
Výskyt: přibližně 6 % populace ve věku 65 let. S každou další dekádou věku se
četnost onemocnění v populaci zhruba zdvojnásobuje.
29
Známé skutečnosti
• Na vzniku paměťové stopy v hippokampu (centru operační paměti v mozku) se
významným způsobem podílejí cholinergní transmise nervových signálů.
• Postupné zhoršování všech kognitivních funkcí (především paměti, logického
uvažování a orientace v čase a prostoru) ve vyšším věku je zapříčiněno
nedostatkem acetylcholinu v CNS v důsledku degenerace cholinergních neuronů.
• Mnohé látky s cholinomimetickými účinky zlepšují kognitivní funkce.
O
Me 3 N
+
O
Me
acetylcholin
30
H3C
O
CH3
+
N
H Cl-
O
O
Cl
(2-dimethyl-aminoethyl)-4-chlorfenoxy-acetát
meklofenoxát (CETREXIN, HELFERGIN)
Obsahuje téměř celou strukturu acetylcholinu (bez jedné Me skupiny) v molekule.
cholinomimetické účinky (vyvolávající stejnou odezvu jako acetylcholin)
Zlepšuje kognitivní funkce.
31
Syntéza meklofenoxátu
O
NaO
NaO
O
Cl
O
NaO
Cl
-
Cl Me 2HN
Cl
+
HCl
OH
+
Me 2HN
-
O
O
O
Cl
Cl
meklofenoxát
32
inhibice acetylcholinesterasy (AChE) → zamezení hydrolýzy acetylcholinu na
kyselinu octovou a cholin → zpomalení postupu Alzheimerovy choroby
NH2
N
1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin
takrin, COGNEX
inhibitor AChE
nyní nepoužívaný pro nežádoucí účinky,
zejména hepatotoxicitu (poškozování jater)
33
2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[(1-benzyl-4piperidinyl)methyl]-1H-inden-1-on
donepezil (ADONEP, ALTZER, ALZIL,
ARICEPT, CALOFRA, DONEPEGAMMA,
DONPETHON, DOSPELIN, EZIDA,
KOGNEZIL, LANDEX, MAZIL, NEPLA,
ONEZA, YASNAL)
OMe
OMe
O
N
inhibitor acetylcholinesterasy (AChE)
Nyní používán k léčení mírné až středně těžké formy A. choroby. Oddaluje o
několik let nástup jejího 3. stadia, kdy dochází k celkovému rozpadu osobnosti
pacienta.
3
4
3a
5
7a
6
2
1
7
1H-inden
34
CH3
H3C
N
O
O
H3C
N
CH3
CH3
(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethylN-methylkarbamát
rivastigmin (EVERTAS, EXELON,
KERSTIPON, NIMVASTID, PROMETAX)
dualisticky působící nepřímé cholinergikum - inhibitor acetylcholinesterasy
(AChE) a butyrylcholinesterasy (BChE)
35
OH
O
MeO
(4aS,6R,8aS)-(-)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol
galanthamin (GALANTAMIN TEVA)
alkaloid isolovaný původně ze sněženek (Galanthus)
N
Me
Inhibitor AChE, pravděpodobně také podporuje
uvolňováni acetylcholinu allosterickým účinkem*) na tzv.
nikotinové cholinergní receptory
isolace z cibulí narcisu (TEVA) – ekonomicky výhodnější než ze sněženek
vypracován syntetický postup
*) Allosterický efekt = konformační změna v určité části molekuly biopolymeru vyvolaná
změnou v jiné její části, např. vazebnou či nevazebnou interakcí s efektorem.
36
Me
Me
NH2
3,5-dimethyl-tricyclo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin
3,5-dimethyladamantan-1-amin
1-amino-3,5-dimethyladamantan
3,5-dimethyl-1-adamantylamin
memantin (AXURA, EBIXA)
účinek prostřednictvím receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na glutamátergních
synapsích
pro léčbu pacientů se středně závažnou až závažnou formou A. nemoci
37
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika *)
Synonyma: psychedelika, psychotomimetika.
protipól k neuroleptikům ve smyslu Lehmanovy klasifikace
Účinky: vyvolávání přechodných psychotických stavů podobných stavům při
psychických poruchách, jako jsou např.
• změny smyslového vnímání,
• snové obrazy,
• halucinace,
• vize (často mystického charakteru),
• depersonalizace,
• změny nálady od euforie (důvod zneužívání) až po deprese a strach.
Princip účinků: ovlivňování neurotransmisí v mozku, nejčastěji aktivací
adrenergních, dopaminergních a serotonergních synapsí.
*) Řecká předpona dys- označuje obtíže, poruchu, vadu, porušenou funkci.
38
Amfetamin (1) a příbuzné látky (metamfetamin (2),
methylendioxymetamfetamin (3), p-methoxyamfetamin (4))
Me
Me
NH2
1
NHMe
2
Me
O
NHMe
O
3
Me
NH2
MeO
4
nepřímá stimulace adrenergních receptorů = zvyšování koncentrace
noradrenalinu a adrenalinu v oblasti receptorů usnadňováním uvolňování
uvedených NT ze zásobních vesiklů*) nebo zpomalením jejich zpětného ukládání
nižší dávky – euforie, pocity nadměrných schopností
vyšší dávky – psychotické stavy
*) vesikly = sférické útvary ohraničené lipidovou dvojvrstvou uvnítř buněk. Po fúzi
s buněčnou membránou se otevřou do extracelulárního prostoru a uvolní svůj obsah =
exocytóza. Opačný děj = endocytóza.
39
N
Me
O
COOMe
OMe
Me
O
O
Ph
N
O
O
kokain
tropanový*) alkaloid izolovaný
z listů jihoamerického stromu koka
(Erythroxylon coca)
Ph
methyl-(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylát
Blokuje zpětné ukládání katecholaminů a tím zvyšuje jejich koncentraci v synaptických štěrbinách. Po i.v. (intravenózní = do žíly) podání má účinky podobné
účinkům velkých i.v. dávek amfetaminu, jsou však krátkodobé, především euforie a
pocity nadměrných schopností. V místě aplikace vyvolává znecitlivění => lokální
anestetikum; zaveden do klinické praxe v 19. století, postupně od používání
upuštěno pro toxicitu, návykovost a zneužívání k navozování euforie.
*)
N
Me
tropan
8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
40
CONEt 2
N
N
H
Me
(6aR,9R)-N,N-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-7methylindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid
N,N-diethylamid kyseliny lysergové
LSD
polosyntetická sloučenina připravená z tzv. námelových
alkaloidů.
Námel = tmavě fialová až černá tělíska cizopasné houby
paličkovice nachové (Claviceps purpurea) na zrnech žita.
Jedna z nejúčinnějších látek při vyjádření velikosti účinku na hmotnost látky.
Ovlivňuje především serotonergní receptory na mnoha místech v CNS.
Způsobuje změny v percepci (smyslovém vnímání) – intenzívnější vnímání barev,
zvuku, pachů atd.
Může vyvolat halucinace.
(pokračování)
41
CONEt 2
N
N
H
Me
(6aR,9R)-N,N-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-7methylindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid
N,N-diethylamid kyseliny lysergové
LSD
polosyntetická sloučenina připravená z tzv. námelových
alkaloidů.
(pokračování)
U intoxikovaných je narušeno vnímání času (pocit extrémně pomalého toku času),
vědomí bývá zachováno, pocit opilosti, nálada od dobré po velmi špatnou, pasívní
chování, paměť a orientace v prostoru dobré, zhoršené výsledky testů inteligence,
narušeno pociťování vlastního “já“.
Intoxikovaní nevnímají přiměřeně vlastní tělo.
Nevzniká typická látková závislost.
Intoxikace většinou nezpůsobuje smrt.
V minulosti se LSD používal v psychoterapii k podpůrné léčbě.
42
-
HO
O
P
O
+
NHMe 2
O
3-[2-(dimethylamonio)ethyl]-1H-indol-4-yl-hydrogenfosfát
psilocybin (derivát tryptaminu)
obsažen v houbách rodu Psilocybe (lysohlávka)
N
rostoucích nejvíce v mírném pásmu v Evropě a
H
v Americe
podobné halucinogenní účinky jako LSD, ale s podstatně nižší intenzitou
NH2
MeO
2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanamin
mezkalin
alkaloid mexického kaktusu peyotl (Lophophora
MeO
williamsii)
OMe
první izolovaný i první synteticky připravený
halucinogen
podobné halucinogenní účinky jako LSD, ale s podstatně nižší intenzitou
43
1-(1-fenylcyklohexyl)piperidin
fencyklidin (PCP, SERNYL), vulg. krystal, andělský prach
(angel dust)
N
účinky tlumivé na CNS, analgetické, halucinogenní
často zneužívaná látka
Me
8
9
10
H
7
6a
10a
H
Me 6
O
Me 5
Me
OH
2
1
10b
3
4a
4
(6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol
Δ9-tetrahydrokanabinol (THC)
obsažen v indickém konopí (Canabis sativa)
sušené listy a květy = marihuana
pryskyřičnatá látka ze samčích rostlin = hašiš
halucinogenní účinek, bez terapeutického významu
zneužívaná látka formou marihuany a hašiše
44
O
Me
N
Cl
N
NH
rimonabant (ACOMPLIA)
selektivní antagonista CB1-receptorů endogenních
kanabinoidů
N
Cl
Cl
5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-N(piperidin-1-yl)-1H-pyrazol-3-karboxamid
jeden z výsledků výzkumu možností terapeutického
využití látek působících na kanabinoidní receptory
Užívání snižuje chuť k jídlu – podpůrné léčivo k
léčbě obezity.
pravděpodobně použitelný k léčbě jiných závislostí, např. tabakismu a alkoholismu
45
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika
NH2
tricyklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin
adamantan-1-amin
1-aminoadamantan
3,5-dimethyl-1-adamantylamin
amantadin (VIREGYT-K)
• dopaminergikum
• též virostatikum
46
O
HN
N
Et
9
10
1
2
8
10a
N
6a
7
10b
3
6
3a
5a
HN
4
Et
5
CH3
1,1-diethyl-3-((6aR,9S)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-yl)močovina
3-(9,10-didehydro-6-methylergolin-8α-yl)-1,1diethylmočovina
lisurid (APODEL, LYSENYL)
• dopaminergní a serotonergní účinek
• strukturně příbuzný LSD
• originální československý preparát (doc. Semonský)
47
O
HN
N
Et
9
10
1
2
8
10a
N
6a
7
10b
3
6
3a
5a
HN
4
Et
5
CH3
lisurid (APODEL, LYSENYL)
• Další použití:
o dlouhodobá prevence migrény
o tlumení sekrece hormonu prolaktinu* secerovaného
v hypofyse (podvěsku mozkovém)
o v gynekologii u anovulačních sterilit (nedozrávání a
neuvolňování vajíček)
o k zástavě laktace
o u puerperální mastitidy (zánětu prsu v šestinedělí)
* Hyperprolaktimie způsobuje u žen poruchy menstruačního cyklu a galaktorheu
(výtok mléka); u mužů způsobuje sexuální dysfunkce, případně poruchy
spermatogenese.
48
Synthesa anticholinergik – derivátů piperidinu
49
Synthesa levodopy (1. část)
Celková rovnice:
O
MeO
O
COOH
+
HO
+
NH2
4 Ac2O
O
MeO
N
Me
+
6 AcOH
AcO
Průběh:
O
O
OH
+
- AcOH
Ac2O
HN
NH2
O
OH
O
N
CH3
O
OH
OH
CH3
- H2O
O
N
CH3
azlakton
MeO
O
+
HO
+ 2 Ac2O
- 3 AcOH
O
O
N
O
O
MeO
N
Me
Me
AcO
50
Synthesa levodopy (2. část)
51

Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika

Transkript

Podobné dokumenty

základy chemie léčivých látek 1

GINKGO BILOBA L. (JINAN DVOULALOČNÝ – SYMBOL ŽIVOTNÍ

praktické otázky diagnostiky a léčby depresivních poruch

CYMBALTA, INN-duloxetine

ibuprofen rekrystalizační rozpouštědlo

Biochemie II, cv. 9, prázdný protokol

Výroba syntetických drog v České republice a její dopad na

Toxikologie - Klusoň P. - EnviMod

meruňkovo–filmové listy

základy chemie léčivých látek 1

Prezentace na téma Parkinsonova nemoc + Antiparkinsonika

Život s kávou

Antidepresiva, thymoprofylaktika

OAc optici

REGIONÁLNÍ GEOGRAFIE LATINSKÉ AMERIKY

1 III. Návrh NAŘÍZENÍ VLÁDY ze dne 2015, kterým se

467 NAŘÍZENÍ VLÁDY ze dne 14. prosince 2009, kterým se

4. Isomerie - Katedra organické chemie

2001

Seznam všech kódů najdete v tomto celním sazebníku

SISEAL - tě snicí tmel Metakrylátový tě snicí tmel na bázi

Jak se optimálně vyrovnat v první linii s poruchami jednání a