Co nového víme o testosteronu ? L. Stárka Endokrinologický ústav

 Co nového víme o testosteronu ? L. Stárka Endokrinologický ústav Zatímco v době první isolace, identifikace a získání čistého testosteronu v r.1936 se objevily v tisku za rok celkem 4 publikace o tomto hormonu, v současné době za rok 2012 uvádí PubMed 2753 zpráv týkajících se testosteronu, tedy téměř 8 denně. Vybrat z této záplavy informací ty nejzávažnější je tedy dost obtížné, a proto omlouvám svůj subjektivní pohled na tuto problematiku. Nejčastěji byla v poslední době věnována pozornost následujícím zájmům o testosteron: Late‐onset hypogonadismus Testosteron a mortalita Testosteron a civilizační onemocnění Testosteron a sociální vztahy Testosteron v prenatálním vývoji Alternativní cesta biosyntézy androgenů Nové cesty léčby testosteronem Hypogonadismus s pozdním nástupem Pro diagnózu LOH (late‐onset hypogonadismu) bylo navrženo (Tajar et al. 2012) zúžení výběru kriterií na pouhé tři klinické příznaky: snížení sexuální apetence, snížení ranních erekcí a na erektilní dysfunkci. Jako nedostatečná bývá uváděna hladina celkového testosteronu pod 11 nmol/l nebo volného testosteronu pod 220 pmol/l. Na úroveň dolní hranice dostačující testosteronémie jsou však různé názory. Zitzman a Nieschlag(2006) zjistili na větším počtu pacientů, že nástup různých příznaků 1 hypogonadismu je závislý na reálné hladině testosteronu. Vztah platí statisticky pro množinu pacientů, nemusí se uplatnit u jednotlivých pacientů (Tabulka 1). K závěru, že plně postačující hladina testosteronu je vyšší, než lze odvodit z referenčních rozmezí, došli autoři z Urologické kliniky UK v Bratislavě (Fillo et al. 2012). Za plně dostačující považují až 14 nmol/l celkového testosteronu. Důrazně také doporučují, aby při kombinaci abdominální obezity a erektilní dysfunkcí byla věnována pozornost glykemické kontrole a inzulínové rezistenci s ohledem na možný metabolický syndrom. Testosteron a civilizační onemocnění Tomuto tématu byla věnována již podstatná část přednášky na Andrologických dnech 2011 (Stárka 2012). Proto zde jen stručné shrnutí. Hypogonadismu má signifikantně vyšší asociaci s civilizačními onemocněními jako je obezita, metabolický syndrom, diabetes nebo ateroskleróza a jí podmíněná kardiovaskulární onemocnění. Nízký testosteron je asociován s vyšší mortalitou (RR = 1,4), podle některých autorů až dvojnásobně vyšší (Shores et al. 2012). Vyšší mortalitu lze korigovat substitucí testosteronem a také některé příznaky civilizačních onemocnění, např. snížení glykémie a inzulínové rezistence, lze docílit u hypogonádních mužů suplementací testosteronem. Není však jasno zda nízký testosteron je příčinou nebo následkem těchto stavů. Ne zcela objasněnou otázkou zůstává také úloha testosteronu v dlouhověkosti. Je obecně známou skutečností, že ženy se v průměru dožívají vyššího věku než muži. Podle studie o eunuších korejské dynastie Chosum v letech 1392‐1910 (Kyung‐Jin et al. 2012) žili kastráti o 15 let déle než jejich vrstevníci. Také u zvířat kastrace prodlužuje délku života (Drori et al. 1976). Nieschlag et al. (1993) však nenašel rozdíl v dosaženém věku kastrovaných a nekastrovaných mužů. Prenatální vývoj a testosteron U lidí se předpokládá, že kritické období pro organizaci mozku je mezi 8. a 24. týdnem gestace. Biosyntéza testosteronu začíná u fétů mezi 7. a 8. týdnem těhotenství, exprese androgenních receptorů tvorbu testosteronu dokonce předbíhá. V následujícím období jsou hladiny testosteronu u 2 mužských plodů vysoké – ve fetálním séru mají vrchol mezi 12. a 18. týdnem těhotenství, kdy dosahují hodnot běžných u dospělých mužů. Uvedená vývojová perioda je zásadní pro normální funkci CNS a maskulinizaci mozku mužských plodů. Prenatální gendrová diferenciace se projeví samozřejmě i somaticky, nejen diferenciací reprodukční soustavy, ale také např. modifikací poměru délky prsteníku a ukazováku. Prsteník je obrazem aktivity androgenů. Prsteník kratší než ukazovák mají výrazně ženské typy. Ženy s poměrem délky prsteník:ukazovák D4/D2 < 1 mají zvýšené riziko karcinomu prsu, na druhé straně mají výbornou fertilitu. V opačném případě, delšímu prsteníku než ukazováku a tedy vyšší prenatální androgenizaci odpovídá vyšší ochota riskovat, muzikálnost, častější leváctví, ale také autismus nebo u žen maskulinní homosexualita. Nižší poměr D4/D2 zvyšuje u mužů v průběhu života riziko hypogonadismu (Garcia‐Cruz et al., 2012). U žen vyšší prenatální efekt androgenů podobně jako jejich podávání snižuje u žen schopnost sociální spolupráce (van Honk et al., 2012). Testosteron a sociální vztahy Předpokládá se, že sociální vztahy jsou negativně ovlivněné exogenním testosteronem, výsledky intervenčních studií jsou však často kontroverzní. U mladých zdravých žen aplikace testosteronu vedla ke snížení schopnosti empatie. Tento efekt byl ovlivněn prenatálním testosteronem (van Honk et al., 2011). Klinická studie prokázala, že testosteron u žen zlepšuje verbální učení a paměť (Davison et al., 2011), jiná studie ale tento nález zpochybňuje (Kocoska‐Maras et al., 2011). Jednorázové podání testosteronu ženám vede k významnému oslabení schopnosti odečítat emoce, záměry nebo jiné mentální stavy z tváře (van Honk et al., 2011). U mužů testosteron zvyšuje agresivitu, schopnost riskovat (Branas‐Garza a Rustichini, 2011), snahu imponovat okolí, sebevědomí. Podání testosteronu snižuje lhaní (Wibral et al. 2012). Muži s vysokou hladinou testosteronu mají vyšší šanci/riziko paternity. Když se však tito muži stali otci a věnovali se výchově dětí, testosteron klesl až o 30%. Čas strávený s dětmi přitom koreloval s poklesem 3 testosteronu a se zvyšujícím se věkem dítěte byl méně výrazný (van Anders et al., 2012). U mladých mužů byla potvrzena asociace mezi testosteronem a silou vazby k partnerce ‐ korelace je negativní (Hooper et al., 2011). Nárůst hladin testosteronu při setkání s neznámou ženou koreloval pozitivně s intenzitou zájmu o ženu (van der Meij et al., 2012). Dotazníková studie ukázala, že testosteron pozitivně koreluje s počtem partnerů v průběhu života (Pollet et al., 2011). Hypogonádní muži mají méně mimomanželských pohlavních styků než eugonádní muži. Protože testosteron potencuje agresivní chování, zatímco kortizol a serotonin je tlumí, bývá poměr testosteronu ke kortisolu (T/C) asociován s pocitem a projevem hněvu ‐ vyšší testosteron a nízký kortisol indikují predispozici k násilnosti. Bazální poměr T/C byl nedávno navržen jako marker náchylnosti k sociální agresi. Bazální poměr T/C spolu s odpovědí na akutní stres by mohl sloužit jako marker k identifikaci mužů, kteří mají vysoké riziko reagovat násilně na své partnery (Romero‐
Martínez et al. 2013). Pro některé ukazatele mužských vlastností a chování platí, že nejen hladiny testosteronu, ale i kvalita androgenního receptoru hraje důležitou úlohu. Tak např. nadaní chlapci měli nižší počet opakování tripletu CAG v exonu 1 androgenního receptoru (Celec et al. 2013). Nové cesty androgenní suplementaace Farmakologická intervence při léčbě hypogonadismu se dnes již nespokojí s pouhým podáváním testosteronu resp. jeho esterů per os, injekčně nebo transdermálně, ale terapii kombinuje, např. se zkouší podávat testosteron současně s inhibitory 5alfa‐reduktázy (finasterid nebo dutasterid). Dociluje se tím zvyšení dostupnosti testosteronu a snižení koncentrace dihydrotestosteronu (Amory et al., 2011). Dutasterid přitom neoslabuje anabolický efekt testosteronu na sval (Bhasin et al., 2012). Takto kombinovaná léčba redukovala u starších mužů objem prostaty i koncentraci PSA (Page et al., 2011). Jinou cestou jsou přístupy využívající tradiční nebo herbální medicíny. Tak např. Kampo formule z čínsko‐japonské tradiční medicíny působí jako inhibitor aromatázy a zvyšuje hladiny testosteronu (Michihara et al. 2013). 4 Alternativní cesty k biosyntéze androgenů Značnou pozornost zaujaly nové práce, které upozorňují na cesty biosyntézy dihydrotestosteronu obcházející testosteron (Schema 1). Tato cesta vede pak k zesílenému efektu androgenů. Je potřebná např. pro dostatečnou androgenizaci chlapeckých plodů ( Fluck et al. 2011).Tato cesta byla nejdříve objevena u vačnatců a v nezralém myším varleti, ale později byl poznán její obecnější charakter. Hraje roli u některých poruch pohlavního vývoje (Fukami M 2012, Chang KH 2011), u karcinomu prostaty resistentního na androgenní deprivaci (Campbell TJ 2012),u vrozené adrenální hyperplasie (CAH) s deficitem 21‐hydroxylázy (Kamrath C 2012). Kvalita vlasu Na konec zajímavou zprávu o vlivu testosteronu na kvalitu ženského vlasu, která z pohledu našich znalostí o úloze androgenů pro vznik alopecie je poněkud paradoxní. Autoři léčili 285 žen pro hypoandrogenémii testosteronovými implantáty nejméně 1 rok. 27% z nich mělo horší kvalitu vlasu (ztenčení) před terapií a měly také nižší testosteron (P=0∙0001). Po léčbě 63% vykazovalo zlepšení (respondérky). Non‐respondérky měly vyšší BMI (P=0∙05). Žádná z léčených žen nepozorovala zvýšení výpadu vlasů a 92% mělo mírné zhoršení faciálního ochlupení Glaser et al. 2012). Poděkování: Podpořeno MZ ČR ‐ RVO (Endokrinologický ústav ‐ EÚ, 00023761). 5 Literatura Amory JK, Bush MA, Zhi H, Caricofe RB, Matsumoto AM, Swerdloff RS, Wang C, Clark RV. Oral testosterone with and without concomitant inhibition of 5α‐reductase by dutasteride in hypogonadal men for 28 days. J Urol. 2011;185(2):626‐632. Bhasin S, Travison TG, Storer TW, Lakshman K, Kaushik M, Mazer NA, Ngyuen AH, Davda MN, Jara H, Aakil A, Anderson S, Knapp PE, Hanka S, Mohammed N, Daou P, Miciek R, Ulloor J, Zhang A, Brooks B, Orwoll K, Hede‐Brierley L, Eder R, Elmi A, Bhasin G, Collins L, Singh R, Basaria S. Effect of testosterone supplementation with and without a dual 5α‐reductase inhibitor on fat‐free mass in men with suppressed testosterone production: a randomized controlled trial. JAMA. 2012; 307(9): 931‐939. Brañas‐Garza P, Rustichini A. Organizing effects of testosterone and economic behavior: not just risk taking. PLoS One. 2011; 6(12):e29842. Campbell TJ, Tindall DJ, Figg WD. Dihydrotestosterone synthesis from adrenal precursors does not involve testosterone in castration‐resistant prostate cancer. Cancer Biol Ther. 2012;13(5):237‐238. Celec P et al.,Genetic polymorphisms related to testosterone metabolism in intellectually gifted boys. PLoS One. 2013;8(1):e54751. doi: 10.1371/journal.pone.0054751. Davison SL, Bell RJ, Gavrilescu M, Searle K, Maruff P, Gogos A, Rossell SL, Adams J, Egan GF, Davis SR. Testosterone improves verbal learning and memory in postmenopausal women: Results from a pilot study. Maturitas. 2011; 70(3): 307‐311. Drori D, Folman Y. Environmental effects on longevity in the male rat: exercise, mating, castration and restricted feeding. Exp Gerontol. 1976;11(1‐2):25‐32. Fillo J, Breza J, Levčíkova M, Luha J, Vachulova A, Durdík Š, Labaš P. Ocurrence of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome in patients with abdominal obesity. Where is a sufficient level of testosterone? Int Urol Nephrol. 2012;44(4):1113‐1120. Flück CE, et al. Why boys will be boys: two pathways of fetal testicular androgen biosynthesis are needed for male sexual differentiation. J Hum Genet. 2011:201‐218. Fukami M, Homma K, Hasegawa T, Ogata T. Backdoor pathway for dihydrotestosterone biosynthesis: implications for normal and abnormal human sex development. Dev Dyn. 2013; 242(4): 320‐329. García‐Cruz E, Huguet J, Piqueras M, Ribal MJ, Alcaraz A. Second to fourth digit ratio, adult testosterone level and testosterone deficiency. BJU Int. 2012; 109(2): 266‐271. Glaser RL, Dimitrakakis C, Messenger AG. Improvement in scalp hair growth in androgen‐deficient women treated with testosterone: a questionnaire study. Br J Dermatol. 2012; 166(2): 274‐278. Hooper AE, Gangestad SW, Thompson ME, Bryan AD. Testosterone and romance: the association of testosterone with relationship commitment and satisfaction in heterosexual men and women. Am J Hum Biol. 2011; 23(4): 553‐555. Chang KH, Li R, Papari‐Zareei M, Watumull L, Zhao YD, Auchus RJ, Sharifi N. Dihydrotestosterone synthesis bypasses testosterone to drive castration‐resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(33): 13728‐13733. Kamrath C, Hartmann MF, Wudy S. The alternative androgen synthesis pathway in humans 6 Klin Padiatr. 2013; 225(1): 3‐7. Kocoska‐Maras L, Zethraeus N, Rådestad AF, Ellingsen T, von Schoultz B, Johannesson M, Hirschberg AL. A randomized trial of the effect of testosterone and estrogen on verbal fluency, verbal memory, and spatial ability in healthy postmenopausal women. Fertil Steril. 2011; 95(1): 152‐157. Michihara S, Shin N, Watanabe S, Morimoto Y, Okubo T, Norimoto H. A Kampo formula, saikokaryukotsuboreito, improves serum testosterone levels of castrated mice and its possible mechanism. Aging Male. 2013; 16(1): 17‐21. Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012; 22(18): R792‐793. Nieschlag E, Nieschlag S, Behre HM. Lifespan and testosterone. Nature. 1993; 366(6452): 215. Page ST, Hirano L, Gilchriest J, Dighe M, Amory JK, Marck BT, Matsumoto AM. Dutasteride reduces prostate size and prostate specific antigen in older hypogonadal men with benign prostatic hyperplasia undergoing testosterone replacement therapy. J Urol. 2011; 186(1): 191‐197. Pollet TV, van der Meij L, Cobey KD, Buunk AP. Testosterone levels and their associations with lifetime number of opposite sex partners and remarriage in a large sample of American elderly men and women. Horm Behav. 2011; 60(1): 72‐77. Romero‐Martínez A, González‐Bono E, Lila M, Moya‐Albiol L. Testosterone/cortisol ratio in response to acute stress: A possible marker of risk for marital violence. Soc Neurosci. 2013; 8(3):240‐247. Shores MM, Smith NL, Forsberg CW, Anawalt BD, Matsumoto AM. Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(6): 2050‐2058. Stárka L: Mužský hypogonadismus a civilizační onemocnění. Čas Lék Čes. 2012; 151(2): 69‐72. Tajar A, Huhtaniemi IT et al. Characterization of androgen deficiency in late‐onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1208‐1216. van Anders SM, Tolman RM, Volling BL. Baby cries and nurturance affect testosterone in men. Horm Behav. 2012; 61(1): 31‐36. van der Meij L, Almela M, Buunk AP, Fawcett TW, Salvador A. Men with elevated testosterone levels show more affiliative behaviours during interactions with women. Proc Biol Sci. 2012; 279(1726): 202‐208. van Honk J et al. Testosterone administration impairs cognitive empathy in women depending on second‐to‐fourth digit ratio. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(8): 3448–3452. van Honk J, Montoya ER, Bos PA, van Vugt M, Terburg D. New evidence on testosterone and cooperation. Nature. 2012; 485(7399): E4‐5. Wibral M, Dohmen T, Klingmüller D, Weber B, Falk A. Testosterone administration reduces lying in men. PLoS One. 2012; 7(10): e46774. Zitzmann M, Faber S, Nieschalg E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older mken. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): 4335‐4343. 7 Prof. MUDr. RNDr. L. Stárka, DrSc Endokrinologický ústav, Národní 8, 11694 Praha 1 [email protected] 8 Schema 1 Alternativní cesta biosyntézy dihydrotestosteronu obcházející mezistupeň testosteronu 9 Tabulka 1 Asociace nástupu příznaků hypogonadisu a hladin celkového testosteronu Celkový testosteron nmol/l nad 20 15‐20 12‐15 10‐12 8‐10 3‐8 0‐3 Nástup příznaku plnohodnotná hladina bez potíží snížené libido a sexuální aktivita nadváha, obezita depresivní pocity, poruchy spánku,
nedostatečná koncentrace, diabetes mellitus 2. typu návaly horka, erektilní dysfunkce poruchy spermatogeneze 10