D.Karetova

Kongres medicíny pro praxi IFDA
Praha, Míčovna Pražský hrad
24.října 2015
Nová orální antikoagulancia
- nové indikace, zkušenosti z praxe
Debora Karetová
II. interní klinika kardiologie a angiologie
1. LF UK a VFN, Praha
XV. Kongres IFDA, Praha, 24.10.2015
Agenda
• charakteristika nových orálních antikoagulancií
(NOAC) – farmakologické rozdíly
• indikace NOAC v prevenci a léčbě na základě
studií
• NOAC v klinické praxi – individualizace léčby,
řešení komplikací, monitorace
NOAC
= New Oral Anti Coagulants
= Non-vitamin K Oral AntiCoagulants
inhibitory Xa koagulačního faktoru = xabany:
 rivaroxaban (Xarelto®)
 apixaban (Eliquis®)
 edoxaban (Lixiana)
inhibitory II. koagulačního faktoru = gatrany:
 dabigatran (Pradaxa®)
Non-vitamín K Orální Anti Coagulancia
 výhody: orální aplikace, bez nutnosti monitorace
 výsledky studií – minim. noninferiorita proti LMWH a
warfarinu, méně krvácení:
ortopedie – prevence TEN po náhradách kloubů
nevalvulární fibrilace síní
ak. a násl. léčba hluboké žilní trombózy/plicní embolie
 porovnání NOAC – jen nepřímá srovnání, farmakologická
data!
Srovnání farmakologických vlastností NOAC
apixaban
rivaroxaban
dabigatran
mechanizmus účinku
inhibitor Xa
inhibitor Xa
trombinový inhib.
dostupnost při p.o. podání
~ 50 %
80 %
6.5 %
dávkování
proléčivo
vliv potravy - dostupn.
renální clearance
poločas (t1/2)
Tmax
monitorování efektu
lékové interakce
2x denně u všech ind.
(VTEp, VTEt, AF, ACS)
ne
1xd. (VTEp, AF, VTEt)
2xd. (VTE-ak.fáze, ACS)
ne
1xd. (VTEp)
2xd. (VTEt, AF)
ano
ne
zvyšuje
~ 8-15 h
9–13 h
12–14 h
anti Xa spec.
anti Xa spec.
inhib./induktory CYP
3A4 a P-gp
inhib./induktory
CYP 3A4 a P-gp
aktivita: aPTT
koncentrace:
Hemoclot
~27 %
2-4 h
35 %
2–3 h
ne
85 %
0,5–2 h
inhib./induktory P-gp
Prevence systémové embolizace
u nevalvulární fibrilace síní
Studie s NOAC u pacientů s fibrilací síní
RE-LY
ROCKET AF
ARISTOTLE
ENGAGE AFTIMI 48
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
150 mg, 110 mg
2xd
20 mg (15*)
1xd
5 mg (2.5*)
2xd
60 mg*, 30*
1xd
N
18 113
14 266
18 206
>21 000
Design
PROBE
2 x zaslepená
2 x zaslepená
2 x zaslepená
Lék
Dávka (mg)
Frekvence
*Dávka snížena u pacientů se sníž. GF.
PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation
1. Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6. 2. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91.
3. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92
Shrnutí výsledků studií III. fáze s NOAC
u fibrilace síní
Výsledky vs. warfarin
Dabigatran
110 mg
Dabigatran
150 mg
Rivaroxaban
noninferiorita
superiorita
Ne
Ano
Ano
Ne
Ne
Ano
Ano
Ano
Ano
Ne
Ano
Ne
Ano
Úmrtí z vaskulárních příčin
Ne
Ano
Ne
Ne
Velkého krvácení
Ano
Ne
Ne
Výskytu CMP/SE
CMP
Výskytu ischemické/nespec.
CMP
Výskytu hemoragické CMP
Výskytu invalidizující/fatální
CMP
Celkové mortality
GIT krvácení
noninferiorita
superiorita
Ne
Ano
Ne
Apixaban
Ne
Ne
Ne
Ano
Ne
Ano
Ano
Ne
Ano
1. Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6. 2. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91.
3. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92. 4. Rivaroxaban SmPC 2012
Meta-analýza NOAC (vs warfarin)
v prevenci iktu a systémové embolizace
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
edoxaban
NOAC vs warfarin: sekund. ukazatele
Meta-analýza NOAC (vs warfarin)
velká krvácení
Pradaxa
Xarelto
Eliquis
Lixiana
Metanalýza NOAC vs warfarin
– druhotné bezpečnostní ukazatele
Intrakraniální
krvácení
Gastro-int.
krvácení
NOAC
prevence u FiS - indikace podle SPC
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých
pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími
rizikovými faktory:
– cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo
systémová embolie v anamnéze
– EF LK < 40%
– symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší dle klasifikace
NYHA
– věk  75 let
– věk  65 let spojený s jedním z následujících onemocnění:
diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo
hypertenze
•
Podmínky úhrady NOAC - FiS
Prevence CMP/SE u dospělých s nevalvulární FiS indikovaných k antikoagulační léčbě
při kontraindikaci warfarinu, tj.:
– nemožnost pravidelných kontrol INR
– nežádoucí účinky při léčbě warfarinem
– nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v
terapeutickém rozmezí,
•
– rezistence na warfarin, tj. nutnost denní dávky > 10 mg
a to:
– 1) v sekundární prevenci (tj. po CMP, TIA nebo systémové embolii)
– 2) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z
následujících rizikových faktorů:
• ejekční frakce levé komory < 40%
• symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle NYHA
• věk ≥ 75 let
• věk 65 – 74 let pokud pacient trpí diabetem mellitem, ischemickou chorobou srdeční nebo
hypertenzí
NOAC
převod mezi různými antikoagulancii
• warfarin – NOAC
– INR < 2: začít NOAC
– INR 2-2,5: začít NOAC ihned, nebo následující den
– INR > 2,5: kontrola INR a pak viz výše
• nefrakcionovaný heparin – NOAC
– v okamžiku přerušení podávání heparinu
• LMWH – NOAC
– NOAC v čase další plánované aplikace LMWH
• NOAC – warfarin
– současné podávání k dosažení INR > 2
– retest INR 24 hodin pro podání poslední dávky NOAC
– častá monitorace INR, cíl: 3 x INR 2-3
Léčba trombembolické nemoci
- hluboké žilní trombózy / plicní
embolie („low risk“)
Fáze léčby žilní TEN
AKUTNÍ FÁZE
- INICIACE LÉČBY
5 – 10 dní
DLOUHODOBÁ LÉČBA
– sekund. profylaxe
3 – 6 – 12 měsíců
LMWH (nebo
UFH nebo
fondaparinux)
trombolýza
LMWH / VKA
(warfarin)
NOAC - FIIa / FXa inhibitory
(± UFH/LMWH)
EXTENDOVANÁ
PROFYLAXE
> 12 měsíců
Hlavní sledované ukazatele
ve studiích žilní trombembolie - NOAC
efektivita
bezpečnost
rekurentní trombembolické události
a úmrtí v souvislosti s nimi
Incidence krvácení
závažná
závažná a klinicky relevantní
jakákoliv
Srovnání studií TEN - akutní fáze léčby
STUDIE
DESIGN
STUDIJNÍ LÉK
AMPLIFY1
Dvojitěslepá
Apixaban 2x10 mg 7 dnů,
potom 2 x 5 mg
EINSTEIN-DVT2
EINSTEIN-PE3
1.
2.
3.
Otevřená
Otevřená
Rivaroxaban 2 x 15 mg 21
dnů, pak 1 x 20 mg
KOMPARÁTOR
Enoxaparin min.
5 dní,
Warfarin
Enoxaparin min.
5 dní,
Warfarin nebo
acenokumarol
Rivaroxaban 2 x 15 mg 21 Enoxaparin min.
5 dní,
dnů, pak 1 x 20 mg
Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808
The EINSTEIN Investigators New England J Med 2010; 363: 2499-510
The EINSTEIN-PE Investigators New England J Med 2012; 366: 1287-97
Warfarin nebo
acenokumarol
DÉLKA
LÉČBY
6 měsíců
3, 6, nebo
12 měsíců
3, 6, nebo
12 měsíců
20
Srovnání studií – akutní fáze léčby (2)
STUDIE
Design
RE-COVER1
Dvojitě
slepá
RE-COVER II2
Dvojitě
slepá
HOKUSAI3
Doubleblind
Iniciace
LMWH nebo
UFH
Studijní lék
Komparáto
r
Délka
léčby
Dabigatran 2 x 150 mg
Warfarin
6 měsíců
LMWH nebo
UFH
Dabigatran 2 x 150 mg
Warfarin
6 měsíců
Warfarin
3-12 měsíců
léčby
minim. 5 dní
minim. 5 dní
Edoxaban 1 x 60 mg OD (1x
LMWH nebo 30 mg u nem. s CrCL 30-50
UFH minim. ml/min nebo hmotností ≤ 60
5 dní
kg nebo při medikaci Pglycoprotein. inhibitory)
1. Schulman S et al. New Engl J Med 2009; 361:2342-52
2. Schulman S et al. Circulation 2014; 129: 764-772
3. The Hokusai-VTE Investigators. New Engl J Med. 2013; 369: 1406-1415
21
Výsledky studií - rekurence vs bezpečnost
ve studiích akutní fáze léčby TEN
Ideální
antikoa
gulans
Jak dlouho antikoagulancia
po akutní trombembolické příhodě
žilní etiologie podávat ?
Délka antikoagulační medikace
po akutní trombembolické žilní příhodě
minimální doba antikoagulační léčby = 3 měsíce, častěji déle
(= 9 nebo 12 měsíců, ….„dlouhodobě“), podle:







okolností vzniku (spontánně: léčba 6 měsíců, druhotně – dokud riziko vzniku trvá)
závažnosti (distální stačí 3 měs., proximální + plicní embolie – min. 6 měsíců)
počtu příhod anamn.
stupně rekanalizace žíly (dle USG)
přetrvávání elevace D-dimerů i po vysazení antikoagulancia
lokalizace (neobvyklá lokalizace, CNS, plicní embolie – delší léčba)
typu hereditární trombofilie (zejména rizikové deficience proteinu C, S a
antitrombinu, antifosfolipidového syn., kombinace mutací apod.)
v kontextu individuálního rizika krvácení a postoje pacienta
Studie prodloužené antikoagulační
medikace (sekund. prevence TEN)
STUDIE
STUD. LÉK
KOMPARÁTOR
DÉLKA LÉČBY
ÚČINNOST
KRVÁCENÍ
RE-MEDY™
dabigatran
VKA
až 36 měsíců
NI (+)
=(-)
RE-SONATE™
dabigatran
placebo
6 měsíců
superiorní
=(+)
EINSTEIN
Extension
rivaroxaban
placebo
6-12 měsíců
superiorní
=(+)
AMPLIFY
Extended
Therapy
apixaban
placebo
12 měsíců
superiorní
=(-)
150 mg 2xd.
150 mg 2xd.
20 mg 1xd.
2.5 mg or 5 mg 2xd.
25
Profylaxe rekurence VTE při extensi léčby
Lék / studie
Rivaroxaban 20 mg vs placebo
EINSTEIN EXT
Apixaban 2x2.5 mg vs placebo
AMPLIFY EXT
Apixaban 2x5 mg vs placebo
AMPLIFY EXT
Dabigatran 2x150 mg vs placebo
RE-SONATE
warfarin
PADIS-PE
Dabigatran 2x150 mg vs warfarin
RE-MEDY
ASA 100 mg ASPIRE
WARFASA
Sulodexid
SURVET – ukončena, ještě nepublik.
Pokles rekurence (%)
82%
81%
80%
92%
85%
účinnost - noninferiorita
46% RR velkých + význ. krvácení
26%
42%
(50%)
Rekurence vs bezpečnost
ve studiích extense léčby
ANTIKOAGULAČNÍ STRATEGIE
V LÉČBĚ ŽILNÍ TROMBÓZY/STABILNÍ PLICNÍ EMBOLIE
překryv
LMWH / Warfarin
přechod
LMWH→dabigatran
orální
monoterapie
Rivaroxaban
(XARELTO)
(PRADAXA)
3 týdny vyšší dávka
LMWH →
edoxaban (LIXIANA)
Apixaban (ELIQUIS)
1 týden vyšší d.
Individualizace léčby – TEN
(NOAC lze předepsat jako lék 1. volby)
• ambulantní nemocní: xabany
• nutnost hospitalizace: LMWH → dabigatran , lze převést i
na xabany
• pokročilá renální insuf.: xabany > dabigatran (vždy redukce
dávek)
• vyšší riziko krvácení, zejm. do GIT: podat apixaban
• medikace v režimu 1x denně: rivaroxaban
• největší efekt v sekundární tromboprofylaxi: dabigatran
• starý nemocný: volba nižších dávek (u všech)
• onkologický pacient: LMWH týdny – měsíce
• renální selhání: warfarin
Postup v případě krvácení
Stejná opatření jako u warfarinu s výjimkou podávání vitamínu K
Pacient s krvácením léčený NOAC
Lehké
Střední/závažné
• odložit následující
• Symptomatická léčba
• Mechanická komprese
• Chirurgická zástava
• Náhrada cirkulujícího
dávku nebo dle
situace léčbu
přerušit
•
•
•
objemu a hemodynamická
podpora
Krevní transfúze
Perorální podání aktivního
uhlí (pokud byl přípravek
užit před < 2 h.)*
Hemodialýza (dabigatran)
Život ohrožující
• Zvážit podání
•
•
aPCC
Filtrace přes
aktivní uhlí*
Antidota –
Praxbind i.v.,
andaxanet,
PER997
PCC,
NOAC a krvácení
• vynechat léčbu
• řešit příčinu (epistaxe, meléna - endoskopie,…)
• Kdy znovu nasadit? - po dosažení hemostázy
• postup se neliší od konání u warfarinisovaného
pacienta (efekt odezní ale rychleji)
Vysazení NOAC před plánovaným výkonem – podle
rizika krvácení při výkonu a podle renální funkce
dabigatran
operační riziko krvácení
/clearance kreatininu
apixaban,
rivaroxaban
nízké
vysoké
nízké
vysoké
≥ 60 ml/min
≥ 24 h
≥ 48 h
≥ 24 h
≥ 48 h
15–30 ml/min
≥ 48 h
≥ 96 h
≥ 36 h
≥ 48 h
30–60 ml/min
<15 ml/min
≥ 48 h
≥ 96 h
≥ 24 h
≥ 48 h
Vysazování antikoagulační léčby NOAC
• Extrakce zubu, katarakta, endoskopie,…
posl. dávka 24 hodin před akcí
• Plánovaná operace: nebere minim. 2 dny
Musí přejít na LMWH?
- U nevalvulární fibrilace síní NE
- u stavu po TEN – NE
- warfarinisovaný pro mechanickou náhradu
chlopně, kavální filtr,… ANO
Monitorace NOAC – koagul. testy
Monitorace NOAC zjednodušeně:
• KVALITATIVNÍ :
dabigatran – aPTT, xabany – PT,
INR u žádného NOAC není validní !
• KVANTITATIVNÍ – speciální testy:
dabigatran – dTT, ECT
xabany – antiXa chromogenní assay
„Červená karta“ pro warfarin ?
17.11.2014
„Červená karta“ pro warfarin ?
•nízká cena a velké klinické zkušenosti
•možnost užití při laktaci, i v graviditě
•malé kolísání efektu při vynechání dávky
•dostupnost antidota
•prověřený efekt v řadě indikací, kde
NOAC nebyla testována
Indikace NOAC v souhrnu
Indikace
Prevence TEN po TEP kolene/kyčle
Prevence CMP a SE u nevalv.FiS
Léčba HŽT
Léčba PE
Prevence rekurentní HŽT a PE
Léčba akutního koronárního syn.
apixaban



rivaroxaban



dabigatran




( )

-

-


TEN – tromboembolická nemoc, TEP – totální endoprotéza, CMP – cévní mozková příhoda
SE – systémová embolie , HŽT – hluboká žilní trombóza, PE – plicní embolizace
nevalv.FiS – nevalvulární fibrilace síní , AKS – akutní koronární syndrom

Desatero o NOAC
• ve všech schválených indikacích minim. stejná účinnost jako
standardní léčba, větší bezpečnost
• dávkování –vyšší, reduk. , compliance – klíčový faktor
• sledování funkce ledvin důležité, zejména u dabigatranu
• znalost farmakologie – vodítko k přechodům v léčbě a při
plánovaném dočasném přerušení (výkony)- poločas všech~12h.
• existuje možnost několika relevantních interakcí
• monitorace možná, ale komplikovanější
• v případě život ohrožujícího krvácení podat koncentráty
koagulačních faktorů, antidota v registraci
• neužívat v indikaci mechanické náhrady chlopně, u těhotných a
dětí
• prevence TEN – jen po náhr. kloubů
• zatím velmi nákladná léčba
Nejen my, ale i naše terapeutické možnosti se mění…
Závěr
• 2015 - v ČR registrovány k prevenci TEN v ortopedii,
prevenci systémové embolizace u nevalvulární FiS a v
akutní léčbě TEN (i její sekundární prevenci):
rivaroxaban (XARELTO), dabigatran (PRADAXA) i
apixaban (ELIQUIS),
• různé režimy aplikace v akutní fázi léčby TEN, chron.dávka plná, lze ji ale redukovat (staří, CHRI, astenie,..)
• u FiS – preskribční omezení plátci (zdr. pojišť.)
• minim. noninferiorita účinnosti v porovnání s LMWH
/warfarinem při vyšší bezpečnosti
• vyšší přímé náklady na léčbu
Otázky ? Odpovědi !