Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa

Klinické a molekulární aspekty
poruch metabolismu
železa
seminář
Martin Vokurka
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Železo je 4. nejhojnější prvek kůry zemské
Využívají ho všechny živé organismy
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Co od něho chtějí ?
Jaké má tedy železo funkce ?
Co tyto funkce umožňuje ?
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Člověk má cca 4 gramy železa
na 70 000 g tělesné hmotnosti
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Železo
Jako součást hemových i nehemových
proteinů plní důležité funkce:
Proces tvorby energie
* transport kyslíku (hemoglobin)
* transport elektronů (cytochromy)
Transformace a detoxikace látek (cyt. P450)
Množení buněk, proliferace tkání
Imunitní děje, likvidace patogenů
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Schopnost železa existovat ve 2 redoxních stavech
(Fe2+, Fe3+)
umožňuje jeho využití v katalytických centrech
základních biochemických reakcí.
I během transportních dějů prodělává železo přechod
mezi oběma stavy:
ferrireduktáza (Fe3+ ⇒ Fe2+)
ferroxidáza (Fe2+ ⇒ Fe3+)
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Stejné vlastnosti,
pro které je železo užitečné
v každé z těchto reakcí,
z něj dělají i potenciálně
toxický prvek.
Fentonova reakce:
Fe2+ + H2O2 ⇒ Fe3+ + OH* + OHNeoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Musí disponovat mechanismy, jak železo získat
* anorganicky
* „organické“ – jeden z druhého
Mohou o železo kompetovat
průběh infekce je trochu i „bojem o železo“
Musí se před železem chránit
* regulovat jeho příjem a distribuci
* neponechávat jej ve „volné“ formě
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
vstřebávání 1-2 mg/den
distribuce
20-25 mg/den
- utilizace
recyklace
- zásoby
ztráty
1-2 mg/den
Celkové množství železa
Neoficiální výukový
materiál.
v
organismu
je 3000-4000 mg
Unofficial study material
Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995
vstřebávání
REGULACE
distribuce
- utilizace
recyklace
- zásoby
ztráty
Neoficiální
Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995
výukový materiál.
Unofficial study material
Železo - hlavní orgány
Kostní dřeň – erytropoeza
Játra – zásobárna + regulace
Makrofágy (RES) – zpracování hemu a zásoby
Duodenum – resorpce
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ
- KO
- S-Fe
- saturace Tf
- TIBC (celková vazebná kapacita)
- sérový feritin
- solubilní sérový transferinový receptor
(sTfR)
- protoporfyrin v erytrocytech
- vyšetření kostní dřeně
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Množství železa v organismu i
buňkách a jeho distribuce jsou
regulovány.
Poruchy těchto regulací jsou spojeny
s některými chorobnými stavy.
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Hlavní poruchy
- snížené množství železa v organismu – sideropenie
* ztráty (krvácení)
* špatná výživa a resorpce (GIT onemocnění)
* zvýšená potřeba (těhotenství…)
- zvýšené množství
1) primárně – hereditární hemochromatóza (HH)
2) sekundárně – hemosideróza
(např. opakované transfuze u útlumu kostní dřeně)
- porušená distribuce a kinetika
anémie chronických chorob
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Sideropenie
sideropenie a sideropenická anemie:
mikrocytární, hypochromní
další projevy - únava, změny na sliznicích, kůži,
nehtech atd.
Resorpce Fe
se zvyšuje
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Manifestní
anémie
Latentní
sérové železo
saturace Tf
protoporf. v ery
iron deficiency
erythropoiesis
Prelatentní
sérový feritin
TIBC
železo v kost. dřeni
vyčerpání zásob
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Těhotenství
potřeba cca 1000 mg železa
-300 mg plod
-50-75 mg placenta
-450 mg zvýšená erytropoeza
-200 mg porod
Ženy mají nižší zásoby železa než muži
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
1)resorpce železa
2)recyklace železa
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Železo - vstřebávání
enterocyty v duodenu
3 “typy” železa + 3 cesty resorpce
- dvojmocné železo nehemové
* DMT1
* ferrireduktáza (Dcytb)
- hemové železo
(transportér HCP1 aj.?)
- trojmocné železo
β3 integrin-mobilferrin
- 1/3 ž. v potravě, ale
2/3 ž. vstřebaného
- v buňce uvolněno hemoxygenázou
- značnou část v potravě (až 2/3),
nevstřebatelné při pH>3
- vliv ostat. složek potravy na
solubilitu
- následná redukce v cytosolu komplexem tzv.
paraferritinu
Neoficiální
výukový materiál.
Unofficial study material
RESORPCE
RECYKLACE
enterocyt
makrofág,
fagocytóza erytrocytu
transferin
transferinový receptor
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
transferinový
receptor (TfR1)
The Transferrin Cycle
Andrews, N. C. N Engl J Med 1999;341:1986-1995
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
transferin
Možnosti regulace zúčastněných
proteinů:
- transkripčně (např. hypoxie)
- posttranskripčně (IRE/IRP)
- posttranslačně a na proteinové
úrovni
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Málo Fe
IRP1
IRP2
Hodně Fe
c-akonitáza
degradován
vazba na IRE
IRP – iron responsive proteins
IRE – iron responsive elements:
vlásenkové struktury na UTR regionech
mRNA
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Málo Fe
IRP1
IRP2
vazba na IRE
3’ stabilizace (TfR1)
5’ blokování translace (feritin)
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Málo Fe
IRP1
IRP2
vazba na IRE
3’ stabilizace (TfR1)
5’ není translace (feritin)
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
syntéza TfR1
Málo Fe
IRP1
IRP2
není vazba na IRE
3’ degradace (TfR1)
5’ stabilizace – translace
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Hodně Fe
c-akonitáza
degradován
Málo Fe
IRP1
IRP2
Hodně Fe
c-akonitáza
degradován
není vazba na IRE
3’ degradace (TfR1)
5’ stabilizace – translace
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
syntéza feritinu
Regulační molekuly v kinetice železa
•hepcidin
•HFE
•transferinový receptor 2 (TfR2)
•hemojuvelin
Hlavní orgány
*játra
*střevo
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Hepcidin
(HAMP = hepatic antimicrobial peptide)
* peptid 20, 22, 25 aminokyselin se
4 cystinovými můstky
* produkovaný v játrech (hepatocytech)
* antimikrobiální účinky
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Ovlivnění kinetiky železa:
- snižuje resorpci železa enterocyty
- působí sekvestraci železa v
makrofázích
Působí na exportér
železa ferroportin (?)
Předpokládá se i
účast v regulaci
transplacentárního
transportu
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Exprese hepcidinu je regulována/zvýšena:
- železem
- zánětem (LPS, IL-6)
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
HEPCIDIN
JE PRAVDĚPODOBNĚ HORMONEM
REGULACE ŽELEZA
V ORGANISMU
A ZÁROVEŇ JE REAKTANTEM
AKUTNÍ FÁZE
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Hereditární (genetická)
hemochromatóza (HH)
AR dědičné onemocnění
(až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou
penetrancí)
nadměrná resorpce železa ve střevě
hromadění železa v játrech, pankreatu,
srdci, hypofýze, gonádách a dalších
orgánech
⇒ pestré klinické příznaky
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Hlavní typy HH a regulační proteiny
HFE - 1996
Hemojuvelin (HJV) - 2003
Hepcidin - 2000, 2001
TfR2 - 1999
Ferroportin – 1999, 2001
typ 1
juven. HH – typ 2A
juven. HH – typ 2B
typ 3
typ 4
Jejich mutace jsou zodpovědné za jednotlivé typy
hereditární hemochromatózy
Nepřiměřeně nízká exprese hepcidinu byla
prokázána u typů 1-3 HH
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
HFE
membránový protein
MHC třídy I (dř. HLA-H), 6p21, váže β2mikroglobulin. Kontaktem s TfR1 ovlivňuje (snižuje)
resorpci železa
(v jakém bodu?).
Ovlivňuje celkovou regulace železa v organismu.
Mutace HFE způsobuje většinu případů HH.
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
HEREDITÁRNÍ HEMOCHROMATÓZA
TfR1
HFE
Tf-Fe
TfR2
hemojuvelin
?
HEPATOCYT
HEPCIDIN
Neoficiální
výukový materiál.
tlumí
resorpci
ve střevě
Unofficial study material
Hepcidin – předpokládaná regulace
Současné hypotézy předpokládají, že exprese
hepcidinu by mohla být regulována přes
saturaci transferinu a stabilizaci TfR2 na úrovni
proteinu v kooperaci s HFE a modifikována
pomocí HJV (zatím zcela neznámým
mechanismem).
Tyto regulační závislosti nejsou zřetelné na
úrovni změn množství mRNA těchto genů
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Anémie chronických chorob (ACD)
Anémie provázející zánětlivá a nádorová onemocnění
Druhá nejčastější anemie
•chronické infekce
•chronické neinfekční záněty
•autoimunitní choroby
•malignity
•traumata, pooperační stavy
obv. normocytární, normochromní, později může
být hypochromní ažNeoficiální
mikrocytární
výukový materiál.
Unofficial study material
Anémie chronických chorob
* Produkce zánětových cytokinů ovlivňujících
erytropoezu
* Typické změny kinetiky železa:
- snížená sérová koncentrace Fe
- nesnížená saturace transferinu
- zvýšený obsah železa v Mo-Ma systému
- zvýšená sérová koncentrace feritinu
V kostní dřeni úbytek sideroblastů a současně
je dost železa v makrofázích
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
IRON DEFICIENCY versus ACD
Serum Iron
Transferrin
Ferritin
stav tkáňových zásob
+
reaktant akutní fáze
Iron Deficiency
ACD
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
sTfR hepcidin
??
Shrnutí významu hepcidinu v patologii
lidských onemocnění
1. fyziologický regulátor metabolismu železa
2. mutace hepcidinu
jako vzácná příčina juvenilní hemochromatózy
3. dysregulace hepcidinu
jako patogenetický faktor u ostatních forem
hereditární hemochromatózy
4. nadprodukce hepcidinu
jako patogenetický mechanismus změny
kinetiky železa při anémii chronických chorob
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
ŽELEZO A INFEKCE
1. Nezbytné pro bakterie
2. Nezbytné pro imunitní děje
* likvidace bakterií (kyslíkové radikály)
* stav sliznic apod.
* množení imunitních buněk
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Kompetice o železo mezi bakteriemi a
organismem
Lidský organismus i bakterie Fe potřebují
Získat Fe je pro organismy relativně složitý proces
Bakterie mají siderofory – sloučeniny s vysokou
afinitou k železu
Organismus má mechanismy, jak železo před
bakteriemi sekvestrovat
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
Železo
Katalyzuje tvorbu kyslíkových radikálů
– poškození orgánů
+ likvidace patogenů...
Nadbytek železa,
zejména volného, je
pro buňky toxický
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
siderocalin/NGAL
siderofory
Fe
laktoferin
hepcidin – změna distribuce Fe
(snížení resorpce, sekvestrace v MΦ)
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
ZÁVĚRY
Železo plní v organismu klíčové role nutné pro
metabolismus, buněčnou proliferaci, hojení detoxikaci aj.
Železo je důležité pro správný průběh imunitních dějů a
likvidaci patogenů
Nedostatek železa je spojen s poruchami těhotenství a
vývoje plodu
Nadbytek železa je pro organismus toxický, zvyšuje riziko
některých infekcí
výukový materiál.
Železo je důležité i proNeoficiální
invadující
mikroorganismy
Unofficial study material
ZÁVĚRY
V metabolismus železa se uplatňuje řada nových
proteinů a transportérů
Hlavní regulátorem metabolismu železa v
organismu (hormonem) je peptid hepcidin
Organismus disponuje různými mechanismy,
jimiž se snaží železo před bakteriemi sekvestrovat
Některé děje v metabolismu železa, jeho regulaci a
patogenezi jeho poruch
nejsou
dosud
zcela
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material
objasněny
KONEC
Neoficiální výukový materiál.
Unofficial study material