Imunita a nádory

Imunita a nádory
UK 2. lékařská fakulta
Praha
Obsah
Imunitní systém reaguje na nádor
… a na to reaguje nádor
Selhání imunitního dozoru
Imunoterapie nádorů
Složky imunity mohou i podporovat malignitu
Nádorová buňka je
jiná
Viditelnost nádorové buňky
pro imunitní systém
Antigeny specifické pro nádor (Tumor specific antigens)
produkty fúzních genů, např. BCR/ABL
produkty onkovirů, např. papilomaviru
významné změny v glykosylaci, např. sialylace
idiotypy lymfómů či myelómů
Ag asociované s nádorem (Tumor associated antigens)
onkofetální antigeny, např. AFP, CEA
nadměrná exprese fyziologicky exprimovaných molekul,
např. Melan A, Her2Neu
Mechanismy úniku
Tumor treated as
self antigen
Tumor-induced
privileged site
Hlavní efektorové buňky
Hypotéza: Selhání imunitního
dozoru
prekancerosa
Vyšší výskyt malignit u
imunodeficitů
AIDS
Kaposiho sa, lymfomy, mírně leukemie, ..
některé imunodeficity (nejvíce ty, spojené s
genetickými aberacemi, jako ataxia
teleang., Nijmegen breakage sy, .. )
viry
porucha
reparace
DNA
Shrnutí - protinádorová imunita
Hlavní efektorové buňky - zabíječi: CTL, NK
Ag specifické a asociované s tumorem
Hypotéza selhání imunitního dozoru
Mechanismy úniku z imunitní reakce
Imunoterapie nádorů
Z historie
1866: Busch: erysipel u lymfomu(?) - regrese a následný
relaps
Přelom 19. a 20. století: Fehleisen + Bainbridge: regrese
Ca mammy po erysipelu u 1 pacientky --> izolace
Streptokoku
1891: Coley: regrese sarkomu po erysipelu
Počátek 20. století: Coleyův toxin: výrazné nežádoucí
účinky
24 pacientů s různou histologií, 5x vyléčení, ostatní
regrese
NY Surgical Society: komise: ~0 účinek
Imunoterapeutické přístupy
• systémové cytokiny (interleukin 2, interferon α)
• adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK,
TIL, ex vivo expandované CTL, využití graft vs.
Tu effect...)
• monoklonální protilátky, imunologicky cílená
farmakoterapie a radioterapie
Interferon α
cytostatický efekt
toxický →lytický efekt
změny povrchových molekul → zvýšení
imunogenicity
imunomodulace - více autoprotilátek, aktivnější
Mφ, NK, T
Interferon α - hlavní použití
leukemie s vlasatými buňkami
melanóm
chronická myeloidní leukémie
karcinoid
Kaposiho sa
Interleukin 2
Mechanismus účinku
Aktivace T lymfo
Hlavní použití
Metastatický Ca ledviny, melanóm
Nevýhody
IL2 => CTLA4 => ukončení aktivace
IL2 => AICD
IL2 => udržení CD4+25+ aktivity
IL2 => inhibice CD8+ paměťových bb.
Naděje do budoucna?
IL15
IL2 u melanómu
Atkins et al, 1999
IL2 u melanómu
Atkins et al, 1999
Dendritické buňky
CD34+, monocyty
GMCSF, flt3L, IL4
fagocytóza
nezralé DC
stimulace Toll-like receptorů
(LPS, nemetylované CpG)
stimulace TNF receptorů
zralé DC
prezentace
Adoptivní imunoterapie
Dendritické buňky
Dárcovské lymfocyty
Dárce
GvH
progenitory
ly
Příjemce
GvTu
Imunologicky cílená terapie
Monoklonální protilátky terapeutické využití
Monoklonální protilátkymodifikace
Vazba radionuklidu
Vazba toxinu (calicheamycin, ricin, diphteria toxin,
Pseudomonádový endotoxin..)
Modifikace molekuly (humanizace, zvyšování afinity pomocí
modifikací CDR, delece Fc u značených mAb..)
Protilátková imunoterapie
[gemtuzumab ozogamicin]
Indikace :
CD33+ akutní leukémie
1. Transplantace PBPC
chlapec, 8 let
Dg: Akutní myeloidní leukémie,
odpověď na iniciální chemoterapii špatná
12.9.03 transplantace,
nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)
Relaps
28.10.04
22.11.04
1. Mylotarg – ARDS, KD bez blastů
2. Mylotarg – MRN v KD negativní
D+27 po 1 dávce Mylotargu
10 4
10 4
10 3
10 3
10
2
10
1
10
0
CD117 PE B-576/26-A
CD117 PE B-576/26-H
relaps po transplantaci
10
0
10
1
2
10
CD33 APC R-660/20-A
10
3
10
4
10
2
10
1
10
0
10
0
10
1
2
10
CD33 APC R-660/20-A
10
3
10
4
4color FC negativní minimální reziduální nemoc
před 2. transplantací
2. Transplantace PBPC
3.1.05 transplantace (15,5 měs. po první)
nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)
léto 2006 – na rybách 1,5 roku po 2.SCT
Příklady imunoterapie v praxi
zařazení
látka
obvyklé indikace lék
Cytokiny
IFN alfa
Hematoonkologie
Ropheron
IL2
Ca ledviny
Proleukin
Infúze dárcovských
Lymfo
malignity po TKD
(CML..)
-
Ca prsu
Herceptin
Low grade
lymfómy
Rituximab (Mabthera)
Ibrituximab tiutexan
(Zevalin)
Anti-CD33 s
kalicheamycinem
Anti-CD52
Leukémie
Mylotarg
Alemtuzumab
(Campath)
Anti-EGFR
Kolorektální Ca,
hlava/krk
Cetuximab (Erbitux)
Anti-VEGF
Kolorektální Ca
bevacizumab(Avastin)
Adoptivní
Monoklonální Anti-Her2Neu
protilátky
Anti-CD20, bez nebo s
radionuklidem
Anti-CD20, klinické výsledky
Proportion of patients,
time-to-treatment failure
+ antiCD20
standardní
chemoterapie
Hlavní body - imunoterapie
nádorů
Adoptivní imunoterapie
dendritické buňky
GvTu (GVL) versus GVH
cytokiny
monoklonální protilátky samotné, s radionuklidem či toxinem
objektivní klinický účinek
Imunitní systém na špatné
straně
Lymphomy, incidence
ALL, incidence podle
věkových skupin
8
7
0 years
6
5
4
3
2
1
0
1980
1985
PSDH
p<0,0001
1 to 4
5 to 7
8 to 9
10 to 17
1990
1995
2000
Africké děti: snadnější přenos
infekcí
nejvíce Treg
Preventivní vakcíny, HPV
Lowy + Schiller, JCI 2006