testy na okultní krvácení do stolice ve screeningu kolorektálního

TESTY NA OKULTNÍ KRVÁCENÍ DO STOLICE VE
SCREENINGU KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU
Bohumil Seifert
Ústav všeobecného lékařství
1.LF UK v Praze
6. postgraduální kurs SGO, Praha 2014
Osnova
 Screening
 Screeningové metody KRK: TOKS
 TOKS ve screeningu KRK v České republice
 Aktuální otázky
 Výhledy
SMS otázky
E-mailové dotazy
724 31 31 86
[email protected]
Medicína 3.tisíciletí a lékař
• Hlavní téma medicíny: nepřenosné nemoci
• Fascinující rozvoj technologií
• Úspěchy v diagnostice, léčbě a zlepšování
prognózy závažných onemocnění tlačí medicínu
dopředu, směrem k prevenci, k pro-aktivním
intervencím u asymptomatických lidí.
 Vznikají populační preventivní strategie, které
lékaři překládají do osobní medicíny.
Screening = proaktivní intervence
 Screening je rozpoznávání zdravotního problému
(nemoci, stavu) u osob, které nejeví známky tohoto
problému, pomocí testů a/nebo metod, které rozliší
mezi těmi, kdo daný zdravotní problém
pravděpodobně mají nebo jsou v jeho riziku,
a těmi, kdo postiženi nejsou.
Screening může být
 hromadný (populační): screening celých populačních
skupin
populační v. (organizovaný) oportunní
 výběrový (cílený): screening vybrané části populace
s velkým rizikem (např. celiakie)
Populační strategie v. osobní medicína
 Má-li test 90% senzitivitu,
pak znak/nemoc/riziko
odhalí u 90% správně
pozitivních osob
ze zkoumané populace.
Má-li test 99% specificitu,
pak jen v 1% bude falešně
pozitivní v nepřítomnosti
znaku/nemoci/rizika.
 Pacient, kterého jsem
přesvědčil ke screeningu
a měl negativní TOKS,
měl za půl roku
symptomatický karcinom!
 V mém souboru 300
vyšetřených pacientů bylo
15 pozitivních, ale jen
jeden z nich měl závažný
kolonoskopický nález.
Historie screeningu KRK
Období Stav vědy
Filosofie screeningu
20.
století
•
•
•
Hledání metod
Hledání důkazů
Studie adherence
začátek Český program 2000
21.
Screeningové programy v Evropě a
století
zámoří
•
•
Klíčová je účast.
Jakákoliv metoda
screeningu je dobrá.
O deset Evropské doporučení o kvalitě
let
screeningu ..standardizace
později Kvantitativní imunoTOKS
Kolonoskopie - přímá metoda
Populační programy (adresné zvaní:
Francie, UK, Finsko, Holandsko, ČR)
•
Důraz na kvalitu
programu – sběr dat
Důraz na kvalitu
metody (TOKS, KS)
Adresné zvaní
Důraz na informaci
gTOKS (D.H.Greegor, 1971)
První studie (Frič: 109 000 osob)
Důkazy (Funen,Nottingham,Minnesota)
První program: Německo 1978
•
•
•
Screeningové programy a metody
 Jednostupňový screening:
- kolonoskopie (10 let)….Polsko
- sigmoideoskopie (5 let)….experim. VB
 Dvoustupňový screening:
- TOKS v 1-2letých intervalech, +kolonoskopie
- TOKS / kolonoskopie….ČR, Německo
- TOKS / sigmoideoskopie…..experim. VB
Implementace screeningu KRK v Evropě
Countries
Type
National CRC screening program
Method/screening interval, age
CZECH REP.
POP
established in 2000, adapted in 2009
FOBT/1-2/colonoscopy, >50
pilot program
FOBT/2/colonoscopy, 50-70
HUNGARY
GERMANY
Non POP
established in 1976, adapted in 2002
FOBT/1-2/colonoscopy, >50
ITALY
POP?
since 2000
FOBT/2/FS/in life time, 50-75
FRANCE
POP
established 2003
FOBT/2, 50-74
FINLAND
POP
establisghed 2004
FOBT/2, 60-69
AUSTRIA
Non POP
established
FOBT/1-2, >50
SWEDEN
regional plans
FOBT/2, 60-69
PORTUGAL
plan
FOBT/2, 50-74
DENMARK
national screening studies
Not decided yet
SLOVAKIA
Non POP
national program established in 2002
FOBT/2/colonoscopy, >50
UK
POP
program started in 2006
FOBT/2/colonoscopy, 60-69
BELGIUM
national screening studies
Not decided yet
SPAIN
pilot program
FOBT/2/, 50-69
NETHERLANDS
POP
National program to be launched..
FOBT/colonoscopy
POLAND
Non POP
national program established in 2000
Colonoscopy/10, 50-65
ESTONIA
discussed
Screening organizován v 19 z 27 zemí EU. Cílová skupina v Evropě: 136 milionů osob.
Zavoral M. et al, Colorectal Cancer Screening in Europe, World Journal of Gastroenterology 2009; 15/47:5907-5915
Guaiac-based stool test as an initial
part of screening program
for colorectal cancer was introduced
by Greegor in 1971.
Greegor DH: Occult blood testing for detection
of asymptomatic colon cancer. Cancer 28, 1971: 131-134
Guaiacum, or guajacum,
rod Zygophyllaceae
Guaiacum officinale
Princip a charakteristika TOKS
 Polypy a nádory krvácí víc než normální mukóza
 Krvácení je intermitentní a krev je nepravidelně
distribuována do stolice.
 Testy detekují krev (guajakové TOKS detekují krev
peroxidázovou aktivitou).
 Senzitivitu TOKS zvyšuje počet vzorků ze stolice a
počet vyšetřených stolic.

Gnauck 1984, Young 1991, Mandel 1993
Vyhodnocování guajakového testu
Limity guajakového testu
 Dietní omezení
 Manipulace se stolicí
 Kvalitativní test. Subjektivní vyhodnocování.
 Nespecifický pro KRK
 Nespecifický pro lidskou krev
 Nespecifický pro krev

Gnauck 1984, Young 1991, Mandel 1993
Imunochemické testy
 na bázi reakce lidského hemoglobinu ve stolici
s protilátkou v testu
 bez dietního nebo lékového omezení
 přijatelný odběr, jednoduchá manipulace, snadné
vyhodnocení
 vyšší compliance pacientů i lékařů
 vyšší senzitivita a stejná specificita při jednorázovém
vyšetření
 gTOKS
 iTOKS
sensitivita
33-100%
70-100%
specificita
72-94
71-93
medián rizika
28%+ / 1% 21%+ / 0% 
Gnauck 1984, Young 1991, Mandel 1993
i-TOKS v. g-TOKS (EBM)
 Větší diagnostická výtěžnost i-TOKS
 Vyšší senzitivita při stejné specificitě
 Vyšší compliance pacientů i lékařů
 Možnost kvantitativního měření
 Nastavitelnost cut-off
i-TOKS
 počet vzorků?
 optimální cut-off?
Limity: stabilita vzorku
Screening KRK v ČR od roku 2009
 Uvedeny imunochemické testy
 V intervalu 50-55 let TOKS každoročně
 Možná volba kolonoskopie v 55 letech
 Zapojení gynekologů
Screening kolorektálního karcinomu:
sledované výkony v časovém trendu
Zdroj dat: NRC
Počet TOKS
600 000
527 470
TOKS (kódy 15120+15121)
Kolonoskopie (dg i screen)
500 000
400 000
Endoskopická polypektomie (kód 15950)
222 270
300 000
200 000
43 300
100 000
Rok
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Dusek, IBA, 2013
Screening kolorektálního karcinomu:
sledované výkony v časovém trendu
Zdroj dat: NRC
Počet TOKS
600 000
527 470
TOKS (kódy 15120+15121)
Kolonoskopie (dg i screen)
500 000
400 000
300 000
200 000
Endoskopická polypektomie (kód 15950)
Pokrytí:
24,8% cílové populace,
30% ve věkové skupině 60-69
222 270
43 300
100 000
Rok
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Dusek, IBA, 2013
TOKS: regionální pokrytí cílové populace
TOKS: negativní (15120) + pozitivní (15121)
Muži a ženy od 50 let
Pokrytí
populace
(2009-2010, N = 862 526 vyšetření (NRC))
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
dosahované pokrytí
v daném kraji
rozsah hodnot pokrytí
v okresech daného kraje
Celkové pokrytí (2009-2010): 22,7 % (rozsah v krajích ČR: 16,1-29,3 %)
Screening kolorektálního karcinomu
TOKS: pokrytí cílové populace v okresech
TOKS: negativní (15120) + pozitivní (15121)
Muži a ženy od 50 let
(2009-2010, N = 862 526 vyšetření (NRC))
Pokrytí
v procentech
DC: 18,6
MO: 24,8
UL: 17,6
TP: 23,1
CV: 30,2
SO: 24,0
CH: 15,4
KV: 25,6
CL: 27,7
LI: 23,8
JN: 18,5
LT: 30,1
LN: 22,3
ME: 14,7
TU: 21,2
MB: 29,8
KD: 19,9
PS: 24,0
DO: 27,1
15,0-20,0
NA: 32,1
JC: 17,0
RA: 15,3
TC: 17,3
< 15,0
SM: 17,2
RO: 25,7
PM: 21,4
PJ: 27,2
PH: 18,2 NB: 22,8
AX: 16,1
PZ: 16,9
KO: 23,0
BE: 19,4
RK: 28,4
UO: 29,2
CR: 27,9
PI: 32,5
ST: 15,8
25,0-30,0
SU: 32,6
OP: 25,9
OT: 24,6KA: 23,4
SY: 20,5
OL: 31,3
TA: 21,6
ZR: 22,0
PE: 25,7
BK: 28,3
JI: 25,2
>30
BR: 24,4
BN: 14,9
HB: 20,6
KT: 24,1
JE: 20,7
PA: 24,0
KH: 13,1
PB: 21,2
20,0-25,0
HK: 19,7
NJ: 18,1
BO: 20,9
PT: 16,8
CB: 23,7
CK: 26,5
JH: 22,4
TR: 30,5
FM: 15,9
PV: 26,2 PR: 27,8
BM: 22,8 VY: 24,1 KM: 26,5
ZL: 27,8
VS: 24,6
UH: 27,1
ZN: 30,6
BV: 23,1
HO: 24,6
Celkové pokrytí (2009-2010): 22,7 % (rozsah v okresech ČR: 13,1-32,6 %)
Screening kolorektálního karcinomu
Vývoj zastoupení AMB.GYN + VPL u provedených TOKS
– celá populace
TOKS: negativní (15120) + pozitivní (15121)
Rok 2009
N = 411 266 vyšetření
Rok 2010
N = 519 715 vyšetření
565 (0,1%) jiná/neznámá odbornost
349 (0,1%) jiná/neznámá odbornost
91,7%
96,4%
3,6%
Ženy tvoří 57,5 % vyšetřených osob
Praktický lékař (odbornost 001)
8,3%
Ženy tvoří 59,1 % vyšetřených osob
Gynekolog (odbornost 603)
Procento TOKS, provedených u žen
praktickými lékaři a gynekology, 2009-2011
Zdroj: Národní referenční centrum. Připravila IBA
Rok 2009
93,7
%
Rok 2010
6,2%
85,9
%
VPL
Rok 2011
14,1
%
Gynekologové
86,6
%
13,3
%
Procenta TOKS, provedených u žen podle věku
praktickými lékaři nebo gynekology, 2010-2011
Zdroj: Národní referenční centrum. Připravila IBA
Procento TOKS
23,3%
VPL
Gynekologové
15,7%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85+
Věk
Vývoj pozitivity TOKS v čase
TOKS: negativní (15120), pozitivní (15121)
Zdroj dat: NRC
Muži a ženy od 50 let
Pozitivita
TOKS
2012:
9%
7% (4-12%)
Rozsah v krajích
8%
7%
ČR
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
2006
2007
2008
2009
2010
Rok
Pozitivita TOKS od roku 2007 roste napříč regiony
Tato hodnota se vzdaluje původně publikovaným údajům
(Pražský projekt, Frič a kol., 1999: 3,9 % pozitivních TOKS)
Screening kolorektálního karcinomu
TOKS v ČR od roku 2009
TOK
EBM Adher
POCT
ence
g- TOKS
3 RT
+/-
YES
Senzitivita
(specificita)
Auto
čtení
19-50%
> 90%
NE
+++ YES
> gFOBT
NE
I-TOKS
-kvalitativní
-kvantitativní
+++ YES
> gFOBT
ANO
1 RT
?
NO
> gFOBT
ANO
NE
ANO
ANO
Senzitivita = proporce aktuálně pozitivních, kteří jsou testem správně rozpoznáni jako pozitivní
(závisí na počtu odběrů, frekvenci testů, citlivosti)
Specificita = proporce aktuálně negativních, kteří jsou testem správně rozpoznáni jako negativní
Cut Off = číselný práh hodnoty testu, která je již považovaná za pozitivní
Cena
25,-
i-TOKS
kvalitativní
I-TOKs
kvantitativní
laboratorní
Cut
off
NE
25,- 50,-
75,- +
přístroj
50,- +
logistika
Investice
Imunochemické testy používané praktickými lékaři v ČR
Průzkum 2014
Norbert Král, Bohumil Seifert, Ústav všeobecného lékařství 1.LF UK v Praze
N=522
METODA
Počet VPL
% VPL
Kvalitativní
iTOKS
345
66 %
Analyzátor
POCT-iTOKS
123
24 %
gTOKS
14
3%
Laboratorní
40
8%
8 typů kvalitativních testů
3 typy analyzátorů
variace cut-off: 50-200 ng/1ml
Optimální TOKS
• bez lékového nebo dietního omezení
• jednoduchá uživatelsky přátelská kvantitativní metoda
odběru
• jednoduchá logistika (POCT v. laboratoř)
• automatické čtení výsledku
Cut- off:
 optimální senzitivita a specificita
 s ohledem na bezpečnost, efektivitu a kapacity
 nastavitelná
 Kvantitativní iTOKS
European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis - First edition, 2009
Alternativy TOKS.
 DNA test.
- detekuje nádorové alterace buněk střevní sliznice uvolněných
do stolice
- senzitivita až 90, specificita 84%
- nákladný
- některé pojišťovny v USA DNA test platí
 GENOMIKA
• Stanovení priorit pro kolonoskopii
Testy
Komentář
Senzitivita
Specificita
Imunochemický FOBT
* iFOBT cut-off = 100ng/ml)
70-100
62*
70-100
89*
Fekální M2-pyruvat kinaza
87
63
PPV 32%, NPV 96%
Calprotectin
86
40
PPV 22%, NPV 93%
PPV 53%*, NPV 92%*
TOKS: limity Cut-off
Faecal Hb
Cut off
ng/ml
Test positivity Test
(%)
Sensitivity
(%)
Test
specificity
(%)
PPV for CRC
(%)
100
3,5
84
97,2
8,8
150
2,5
78,9
97,2
11,5
200
2,0
73,4
97,2
13,9
 Zvýšením cut-off senzitivita testu a množství
pozitivních TOKS klesá, zatímco specificita a
zejména pozitivní předpovědní hodnota, že pozitivní
osoba má skutečně karcinom, roste.
Castiglione et al., Italy, 2000, method: OC Hemodia
Optimalizace Cut- off
CUT- OFF Počet
Senzitivita
Specificita
PPV
kolonoskopií
vysoká
nízká
Chen, 2007:
Rossum, 2009:
100 – 150ng/ml
75 ng/ml pro Holandsko
200ng/ml pro země, kde je nižší
kapacita.
 ČR nemá studii cost-effectivity pro hodnoty cut-off
50-150 ng/ml, jen kvalifikované odhady.
European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis - First edition, 2009
Kapacitní rozvaha:
Vliv
zvýšené
účasti účasti
ve screeningu
v důsledku zavedení
Vliv
zvýšené
ve screeningu
v
adresného zvaní na zátěž preventivní kolonoskopií
důsledku zavedení adresného zvaní na
zátěž preventivní kolonoskopií
Scénář
TOKS
TOKS+
(6,1%)
Nárůst
výkonů
+ výkonů na 1 centrum
za rok
(n=160)
2010
528 476
32 237
0
0
+10%
581 324
35 461
3 224
20
+20%
634 171
38 684
6 447
40
+30%
687 019
41 908
9 671
60
Dušek, IBA, 2013
Kapacitní
rozvaha:
Vliv
pozitivity
Vliv pozitivity TOKS na zátěž preventivní kolonoskopií
na zátěž preventivní kolonoskopií
Pozitivita TOKS
Počet screeningových
kolonoskopií
Nárůst
+ výkonů na 1
centrum za rok
(n=160)
5%
26 424
- 5813
6,1%
32 237
0
7,0%
36993
4756
30
8,0%
42 278
10 041
63
9,0%
47 563
15 326
96
10,0%
52 848
20 611
129
11,0%
58 132
25 895
162
12,0%
63 417
31 180
195
13,0%
68 7025
36 465
228
-2
Dušek, IBA, 2013
Atomový
screeningový
sen
Kapacitní rozvaha:
Vlivčeského
navýšenígastroenterologa
TOKS a jeho pozitivity
Při 30% navýšení a 13% pozitivitě by byl požadavek
90 000 preventivních kolonoskopií ročně
tj. nárůst trojnásobný, který by znamenal potřebu
provést na každém centru
o 3 kolonoskopické výkony denně navíc.
Srovnání
v. ČR
SrovnáníNěmecko
Německo
v. ČR
Německo
- screening od roku 1976, účast 14% mužů, 34% žen
- 81 miliónů obyvatel, opatření jako v ČR v roce 2002:
navýšení počtu screeningových kolonoskopií:
V letech 2003-2007 2,8 milionu osob prodělalo SK 10,2% z cílové
populace žen a 8,8% z populace mužů
celkové pokrytí screeningem pokleslo:
počet TOKS klesnul z 8,2 mil (2001) na 4,5 mil (2005).
ČR v období 2007-2011 bylo provedeno téměř 2 mil. TOKS,
vzrostlo pokrytí cílové populace TOKS na 24,8%, ale v přepočtu na
počet obyvatel bylo provedeno více jak dvakrát méně
screeningových kolonoskopií než v Německu, u zhruba 150 000
osob.
Zatímco v Německu tvoří SK třetinu všech provedených
kolonoskopií, v České republice je to pouze 10 (14) %.
Aktuální témata screeningu KRK v ČR
 adresné zvaní, zavedené od 1.1.2014
 mediální kampaň
 standardizace TOKS
 kapacity: čekací doby na kolonoskopii
 příprava na kolonoskopii
 informace pacientovi
Mýty a nedorozumění
1. Každé zjištěné (skryté) krvácení by se mělo vyšetřit.
U dospělého člověka dochází denně ke ztrátám krve do stolice
v objemu 0,5-2,5ml. Hodnoty 0,3-1,3mg hemoglobinu na 1 g
stolice je možno považovat za fyziologický nález.
TOKS musí být nastaven tak, tuto koncentraci nezjišťoval
jako pozitivní nález.
2. Čím vyšší citlivost testů, tím je screening bezpečnější.
Není to pravda. TOKS musí mít vyváženou senzitivitu a
specificitu. Na rozdíl od individuální diagnostiky, v
populačním screeningu je větším rizikem falešná pozitivita
než negativita. Vede ke zvyšování nákladů, zbytečnému
vyšetřování, komplikacím a negativnímu ovlivnění kvality
života zdravých lidí.
Perspektivy screeningu KRK
Trendy:
 Adresné zvaní (UK, Francie, Finsko…… >50%)
 Standardizovaný kvantitativní TOKS
 Role PL?
 Volba přímé metody (kolonoskopie)
Aktuální témata gastroenterologie:
 Přehlédnuté karcinomy při kolonoskopii
 Intervalové karcinomy
 Bezpečnost kolonoskopie
(Kritérium: 5 perforací resp. 50 krvácení na 10 000 kolonoskopií)
Poděkování
 Doc. RNDr. Ladislav Dušek, CSc., IBA
RNDr. Ondřej Májek, IBA
 Prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D., SGO
MUDr. Štěpán Suchánek, SGO
 MUDr. Norbert Král, Ústav VL 1.LF UK Praha
Děkuji za pozornost