doc.Urbánek,PPI

Historie inhibitorů protonové pumpy
Inhibitory protonové pumpy
Farmakologie, nežádoucí účinky a
lékové interakce
K. Urbánek
Ústav farmakologie
Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice
Olomouc
 1973 Ganser a Forte prokázali existenci protonové
pumpy
 1974 – timoprazol - vývoj firmy Astra
 1979 – syntéza omeprazolu
 1987 – T. Borody - první trojkombinační schéma
eradikace H. pylori (ještě s bismutem)
 1988 registrace omeprazolu (Losec)
Používané inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
Helicid, Gasec, Omepirex aj.
Pantoprazol
Controloc, Nolpaza aj.
Lansoprazol
Lanzul, Lansoprazol Pliva aj.
Esomeprazol
Nexium
Rabeprazol
Zulbex
Charakteristika PPI
 složené molekuly
Farmakodynamika PPI
Sekrece žaludeční HCl
Protonová pumpa
 benzimidazolový kruh,
 spojený metylsulfinylovým
můstkem
 s pyrimidinovým kruhem
 slabé kyseliny
 kumulují se a také aktivují v
kyselém prostředí
 s pH pod 4,0
1
Farmakodynamika PPI
Farmakodynamika PPI
 Po vstřebání krevní cestou do
sliznice žaludku
 cytoplazmou parietálních buněk
difundují až do oblasti sekrečních
kanálků
 v kyselém prostředí se aktivují
(„protonují“) a následně jsou
dehydratací přeměněny na
sulfonamid
 ireverzibilně se váže kovalentní
vazbou na cysteinová rezidua
H+/K+ ATP-ázy (protonové
pumpy)
 Tvorba PP je však kontinuální!
Farmakokinetika PPI
PK/PD charakteristiky PPI
Červený P. Inhibitory protonové pumpy: přiehled a porovnání základních údajů. Remedia 2009, 19
(6): 432-437.
PK/PD charakteristiky PPI
Indikace a dávkování PPI
 Maximální koncentrace PPI v krvi dosahují nejdříve za 2–5
hodin po perorálním podání
 Biologický poločas eliminace 0,5 - 2 hodiny
 Farmakodynamický efekt spočívající v inhibici kyselé
sekrece trvá po jednorázovém podání nejméně 24 hodin
 Všechny PPI mají srovnatelný antisekreční účinek
 Rozdíly pouze ve farmakokinetice
 Z klinického hlediska nepodstatné
Červený P. Inhibitory protonové pumpy: přiehled a porovnání základních údajů. Remedia 2009, 19
(6): 432-437.
2
Indikace a dávkování PPI
Nežádoucí účinky
 Nejčastější (výskyt okolo 1% léčených)
 Dyspepsie, nadýmání, nauzea, průjmy
 Všechny ostatní nežádoucí účinky jsou méně časté
 Nejsou globální data o expozici, ale:
 v USA 2. nejprodávanější skupina léčiv (13 mld. USD)
 v Austrálii 3. nejprodávanější skupina
Červený P. Inhibitory protonové pumpy: přiehled a porovnání základních údajů. Remedia 2009, 19
(6): 432-437.
Hypersenzitivita
 výjimečně bezpečná skupina léků
Osteoporóza
 retrospektivní studie
Alergie
– málo časté, obvykle kožní
projevy
Dva typy
1. na společný pyrimidinový
kruh – skupinově zkřížená
2. na postranní řetězec –
lansoprazol, rabeprazol
Garrido S et al. Allergy to Proton Pump Inhibitors: Diagnosis and Assessment of CrossReactivity. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18(2): 136-142
Aktuální problémy
 Inhibitory protonové pumpy
 Doplnění informací o bezpečnosti o rizika:
 Hypomagnezémie
 U dlouhodobé léčby, vzácné
 Osteoporóza
 Mírné (10-40%) zvýšení rizika fraktur při užívání ≥ 1
rok
 fraktury obratlů, proximálního konce femuru a
distálního konce předloktí
 Užívání PPI déle, než 7 let je
spojeno se signifikantně
vyšším rizikem
osteoporotických fraktur
 U fraktur krčku užívání déle,
než 5 let
 Malabsorpce kalcia?
 Zatím nepotvrzeno
prospektivními studiemi
Targownik LE et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures.CMAJ.
2008;179(4):319-26.
Komunitní infekce
Infekce GIT
 Zvýšené riziko infekce
Clostridium difficile
 Zvýšené riziko infekce
Campylobacter a
Salmonella
Infekce dýchacích cest
 Neprokázáno zvýšené riziko
Dial S, Delaney JA, Barkun AN, et al. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of
community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005;294:2989–95.
3
Nozokomiální infekce
 Nozokomiální pneumonie
Fundální žlázové polypy
 Při dlouhodobém podávání
PPI
 30 % zvýšení rizika
 Skupinový efekt všech antisekrečních látek
Herzig, S.J., et al. (2009) Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired
pneumonia. JAMA 301: 2120-2128.
 Spontánní bakteriální peritonitida
 u pacientů s cirrhosis hepatis (OR 4,31)

2 – 4 x zvýšené riziko

hyperplazie a hypertrofie
parietálních buněk

dilatace žaludečních žlázek
 Nemají maligní potenciál
 Skupinový efekt
 Zřejmě vliv kolonizace střeva
 U poloviny nebyla jasná indikace PPI
Bajaj, J.S., et al. (2009) Association of proton pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial
peritonitis in cirrhotic patients with ascites. Am J Gastroenterol 104: 1130-1134.
Myopatie
 Studie z WHO databáze
NÚL

868 případů myalgií

292 případů myopatií

27 případů myositidy

35 případů rhabdomyolýzy
 Pravděpodobně skupinový
efekt
Clark DW, Strandell J. Myopathy including polymyositis: a likely class adverse effect of
proton pump inhibitors? Eur J Clin Pharmacol. 2006 Jun;62(6):473-9.
Sporné asociace
Poškození oka
Přední ischemická neuropatie n. opticus
6 případů oslepnutí po i.v. omeprazolu
13 případů zrakových poruch po p.o. omeprazolu
Schönhöfer PS et al. Ocular damage associated with proton pump inhibitors. BMJ
1997;314(7097):1805.
Pankreatitis
v PE studii case/control OR 4,3 pro současné užívání
omeprazolu po dobu 5 dnů – 6 měsíců
Sundström A. Acid-suppressing drugs and gastroesophageal reflux disease as risk factors
for acute pancreatitis--results from a Swedish Case-Control Study. Pharmacoepidemiol
Drug Saf. 2006; 15(3):141-9.
Ally MR et al. Chronic proton pump inhibitor therapy associated with increased
development of fundic gland polyps. Dig Dis Sci. 2009 Dec;54(12):2617-22.
Akutní intersticiální nefritida
 Vzácná, idiosynkrazie
 64 publikovaných případů
 Průměrná doba léčby do
diagnózy 13 týdnů
 Nespecifické symptomy
 Úprava do 35 týdnů (pouze
1 případ pravidelné dialýzy)
Sierra F et al. Systematic review: proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis.
Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 545–553
Sporné asociace
Žaludeční neoplázie
antisekreční léčba vede téměř vždy k
hypergastrinémii
není žádný průkaz vyššího výskytu
žaludečního karcinomu
při neléčené infekci H. pylori dochází
ke změně antrální gastritidy na
pangastritis
nutnost eradikace při každém
dlouhodobém podávání
Kuipers EJ. Proton pump inhibitors and gastric neoplasia. Gut 2006; 55;1217-1221.
4
Epizodické nežádoucí účinky
Hypomagnezémie
při dlouhodobém užívání
Leukopenie, trombocytopenie
po omeprazolu a
pantoprazolu
Lékové interakce
Léková interakce je ovlivnění účinku léku jiným lékem (nebo
složkou potravy)
Mohou být
Mohou být
Žádoucí a nežádoucí
Difúzní alopecie
několik dokumentovaných
případů
Klinicky významné a
klinicky nevýznamné
Gynekomastie
u pacientů s ZollingerEllisonovým syndromem
Různě závažné
15 případů (naopak
bolestivá erekce po každé
dávce – 1 report
Poruchy erekce
mimo organismus =
inkompatibilita
Farmakodynamické
nespecifické – funkční
Různě kvalitně
dokumentované
specifické – na úrovni
receptorů
Farmakokinetické
Cytochrom P450
Farmaceutické lékové interakce
Inkompatibility – nejsou známy (?)
Farmaceutické
 Skupina enzymů katalyzujících oxidaci organických
sloučenin
 Lokalizace hepatocyty, enterocyty a další buňky
 Na membráně mitochondrií nebo endoplazmatického
retikula
 Nejvýznamnější formy
 CYP3A4
 Metabolizuje přes polovinu humánních léčiv
 CYP2C9, 2D6, 2C19
P-glykoprotein
 ATP-binding cassette sub-family B member 1
 ABCB1
 multidrug resistance protein 1 (MDR1)
 Efluxní pumpa pro xenobiotika
 Lokalizace
 Enterocyty (spřažen s CYP)
 Hepatocyty (spřažen s CYP)
 Renální tubuly a HEB
Lékové interakce ve fázi absorbce
 Rozhodující vliv mají změny pH v GIT
 Snížení absorpce některých slabých bází
 především azolová antimykotika

Snížení absorpce
 Železo, dasatinib
 Malý klinický význam
 Digoxin
 Možné zvýšení plochy pod křivkou, riziko předávkování
 Role P-glykoproteinu?
5
Lékové interakce ve fázi metabolismu
 PPI metabolizovány na CYP 2C19 a 3A4
 Hlavní riziko inhibice CYP2C19
 Mohou inhibovat metabolismus jiných léčiv
 Možná interakce s warfarinem
 zvýšení účinku
 Minimální klinický význam
 Dále u diazepamu a moklobemidu
 Zvýšené tlumivé účinky
 Pouze u rychlých metabolizátorů CYP2C19
 Významně menší riziko u pantoprazolu
Interakce omeprazolu s klopidogrelem
Lékové interakce ve fázi metabolismu
 Inhibice CYP 2C19
 Inhibice aktivace klopidogrelu
 Snížení antiagregačního účinku
 Není u pantoprazolu a esomeprazolu
 Inhibice CYP3A4a P-glykoproteinu
 Riziko zvýšení účinku takrolimu
 Induktory CYP2C19
 Teoreticky mohou snižovat účinek PPI
 Nedostatečně prokázáno (Gingko biloba, třezalka)
Interakce PPI s klopidogrelem
Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors. Influence of
Pharmacological Interactions on Clinical Outcomes and Mechanistic ExplanationsJ Am Coll Cardiol
Intv. 2011;4(4):365-380.
Lékové interakce ve fázi eliminace
 Inhibice protonové pumpy v ledvinových
tubulech
 Mohou inhibovat eliminaci jiných léčiv
 Klinicky závažná interakce s metotrexátem
 metotrexát v ledvinách vylučován aktivní tubulární sekrecí
H+/K+ ATPázou
Závěr
Inhibitory protonové pumpy jsou velmi
bezpečné léky s minimálním rizikem lékových
interakcí
 Inhibice všemi PPI
 Zvýšení toxicity
 Týká se pouze vysokodávkových režimů MTX
Suzuki K, Doki K, Homma M, et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination
of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol 2009; 67(1): 44–9.
6