patogeneze bronchiální obstrukce astma, chopn

Transkript

ZH_2005
PATOGENEZE BRONCHIÁLNÍ OBSTRUKCE
ASTMA, CHOPN
1. ASTMA
Definice dle GINA (Global Initiative for Asthma):
Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, kde hrají roli
mnohé buňky (mastocyty, eozinofily, T-lymfocyty) a buněčné částice.
Chronický
zánět je spojen
s průduškovou
hyperreaktivitou
a
vede
k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště
v noci nebo časně ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní
obstrukcí, která je často reverzibilní buď spontánně nebo vlivem léčby.
A)
Alergické astma = astma zprostředkované imunologickými
mechanismy. IgE zprostředkované astma – IgE protilátky spouští
jak okamžitou tak pozdní reakci. T-lymfocyty pozdní a opožděné
reakce.
B)
Nealergické astma = neimunologické typy astmatu.
Intermitentní x perzistující
Zánět navozuje obstrukci:

akutní bronchokonstrikcí

otokem stěny dýchacích cest

chronickou tvorbou hlenu

přestavbou (remodelací) stěny dýchacích cest
Rizikové faktory:

individuální predispozice (genetické vlivy – 5. a 11. chromosom
- atopie, bronchiální hyperreaktivita, pohlaví, rasa)

okolní prostředí – expozice alergenům a profesním látkám,
které způsobí senzibilizaci, virové a bakteriální infekce, strava,
kouření, socioekonomický stav a velikost rodiny, neurogenní
vlivy
1
ZH_2005
Buňky uplatňující se na chronickém alergickém zánětu
1. Eozinofilní granulocyty
2. Mastocyty
3. T-lymfocyty
4. Neutrofilní granulocyty
5. Bazofilní granulocyty
Histopatologické nálezy při vyšetření bioptických vzorků nemají jednoznačný vztah
k průběhu onemocnění a změně plicní funkce, neboť i prokazovaná bronchiální
hyperreaktivita nekoreluje vždy s histologickým nálezem.
Akutní zánět
Remodelace
dýchacích cest
↓
Chronický zánět
↓
↓
přetrvávající
příznaky
bronchokonstrikce
exacerbace
obstrukce
nespecifická
dýchacích
hyperreaktivita
cest
Změny ventilačních parametrů jsou prokazovány i u pacientů s adekvátní
protizánětlivou léčbou x trvale přítomná obstrukce dýchacích cest není
prokazována u všech astmatiků.
2
ZH_2005
Přestavba dýchacích cest = remodeling

destrukce řasinkového epitelu dýchacích cest

edém bronchiální stěny

stimulace proliferace fibroblastů

depozice kolagenu v lamina reticularis bazální membrány

hypertrofie hladkých svalů

hyperplazie pohárkových buněk
Na remodelingu se podílejí:

Th2 lymfocyty (CD25+, produkce IL-4,13, 5, 6,10)

antigen prezentující buňky

mastocyty (tryptáza-tvorba angiotenzinu II z angiotenzinu I,
hypertrofie hladkých svalů, histamin – profibrotický efekt)

eozinofily (prodloužené přežívání v epitelu a submukoze, tvoří
lipidy –PAF, LTC4,LTD4, LTB4, peptidy, cytokiny , TGF-α, TGFβ, IL-1,3, GM-CSF, ECP)

alveolární makrofágy (produkce TNF-α, IL-6)

buňky epiteliální (deskvamace epitelu, ztráta integrity, TGF-β,
IGF-1, KGF- β, alterace diferenciace a proliferace epiteliálních
bb., apoptóza)

buňky endoteliální

myocyty (proliferace myocytů - po stimulaci IL-11, produkovaný
mezenchymálními buňkami po stimulaci alergenem, PGDF,
EGF, efekt gelatinázy A (MMP-2) a B (MMP-9), produkce IL-6,8,
eotaxinu, PGE2, RANTES, MCP-1,2,3, exprese ICAM-1, VCAM-1,
produkce NO, GM-CSF, IL-5)

fibroblasty (aktivace fibroblastů, vznik myofibroblastů, uvolnění
GM-CSF a TGF-β, zvýšení prozánětlivé aktivity eozinofilů)
Subepitelové struktury:

ztluštění bazální membrány

vyšší depozice extracelulární matrix pod epitelem

depozice kolagenu I., III., IV., V. a VII. V retikulární membráně
3
ZH_2005

zvýšená depozice proteoglykanů (lumican, biblycan, decorin,
fibromodulin, hyaluron, versica)

tenascin (odráží aktivitu chronického zánětu)

fibronectin
Zvýšení počtu
hladkých svalových
Zvýšení počtu
Přetrvávaní
mukózních žlázek zánětlivých
vláken
buněk
Uvolnění
Elastolýza
fibrogenních
růstových
faktorů
↓
Těžké
bronchospazmy
během
exacerbace
↓
↓
↓
↓
Zvýšení mukozní
sekrece během
exacerbace
Následný
zánět
Depozice
kolagenu na
bazální a
epiteliální
membráně
Snížená
elasticita
stěny
Patofyziologické a klinické důsledky:
- u řady pacientů pak nemusí korelovat stupeň remodelingu s bronchiální
hyperreaktivitou
- remodeling může korelovat s hladinou eozinofilů v periferní krvi, ale nekoreluje ani
se stupněm bronchiální hyperreaktivity ani s délkou či tíží astmatu
- při delším průběhu změn spojených s ukládáním kolagenu a fibronectinu se
snižuje stupeň bronchiální hyperreaktivity.
- pokles FEV1 i přes léčbu
- není souvislost mezi ztluštěním retikulární membrány a délkou trvání astmatu a
poklesem FEV1 u dospělých
4
ZH_2005
Zánětlivé
buňky
Edém
Přetrvávání
zánětu
Aktivace
zánětlivých
buněk
Mediátory
zánětu
Bronchokonstrikce
Aktivace
fibroblastů a
makrofágů
Snížení
apoptózy
Cytokiny a
GF
Remodeling
Proliferace
hladkých
svalů a
buněk
mukózy
Bronchiální
hyperreaktivita
Epiteliální
buňky
deskvamace
Eozinofily

terminální buňky vyvíjející se z kostní dřeně pod vlivem GM-CSF, IL3 a IL-5, který u člověka aktivuje pouze eozinofily a bazofily

eozinofily migrují krátce ve tkáních a procházejí do GIT mukózy,
proces je regulován eotaxinem a usídlovacím střevním adhezivním
receptorem
α4β7,
který
se
váže
na
molekulu
MAdCAM-1
exprimovanou ve střevní tkání

ve tkáni přežití 2 týdny (střevní parazitózy)

eozinofilie v krvi není výsledkem migrace do tkání, ale je dána
vlivem migratorních signálů z vaskulatury cílového orgánu

IL-4, IL-13 indukují expresi VCAM-1, která se váže s velmi pozdním
antigenem –4, receptorem eozinofilů a P- selektinem

CC chemokiny typu eotaxinu, váží CC chemokinový receptor 3,
přitahují eozinofily do tkání, kde přežívají delší dobu díky IL-5 (brání
apoptóze) a GM-CSF
5
ZH_2005

Mediátory uvolňované eozinofily: bazicke proteiny (MBP), kationický
protein (ECP), peroxidáza, neurotoxin, sulfidované peptidické
leukotrieny, PAF, GM-CSF, TGF-α, TGF-β

Degranulace eozinofilů – nejspíše přes Fcγ, Fcα, společně
s adhezivním receptorem makrofágovým antigenem-1 – Mac-1
Cytokiny uplatňující se při patogenezi astmatu
IL-4
-
přesmyk izotypů imunoglobulinů B lymfocyty k tvorbě IgE a IgG4
-
zvyšuje expresi VCAM-1 a sekreci hlenu
-
inhibuje aktivaci Th1 a tvorbu IFNγ
IL-13
-
indukce tvorby IgE a IgG4
-
aktivace žírných buněk
-
zvyšuje bronchiální hyperreaktivitu a kontraktilitu hladkých svalů, narušuje
diferenciaci cilií
-
indukce eotaxinu, VCAM-1
-
potlačuje tvorbu prozánětlivých cytokinů
IL-5
-
produkován žírnými buňkami a Th2 lymfocyty, epiteliálními buňkami a
eozinofily
-
ovlivňuje proliferaci a diferenicaci B lymfocytů
-
indukuje expresi IL-2R
-
proliferační a diferenciační faktor pro eozinofily
IL-12
-
makrofágy, dendritické buňky, monocyty
-
potlačuje tvorbu Th2 cytokinů a snižuje tak tvorbu IgE a IgG1
-
snižuje eozinifilii v periferní krvi a ve sputu
IL-10
-
široké působení imunosupresivní a protizánětlivé
-
potlačuje expresi iNOS, COX2
-
potlačuje uvolnění IL-2, snižuje expresi MHCII. třídy, CD80, CD86 a CD32 na
APC a tím i prezentaci alergenu, eotaxinu, RANTES,IL-5
-
korelace s tíží astmatu
6
ZH_2005
IFNγ
-
u atopiků snížené hladiny
-
působí stimulačně na Th1 buňky, inhibičně na Th2
-
nebulizovaný IFNγ snižuje počet eozinofilů v BAL, ale efekt není významný
TGF-β
-
remodeling
-
indukce Fas receptoru na epiteliálních buňkách aktivace apoptózy, fagocytóza
makrofágy, exsudace plasmy, fibroza
Klasifikace astmatu:
A. Atopické (alergické) astma
-
v kombinaci s alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, rodinná zátěž
-
průkaze spec. IgE protilátek, kožní a inhalační testy
B. Endogenní astma
-
bez určité známé příčiny, často u žen po prochlazení, obvykle refrakterní na
terapii
C. Námahové astma
-
fyzické zatížení, provokujícím momentem i inhalace chemických substancí,
chlad nebo horko
D. Aspirinové astma
-
typická triáda-nosní polypy, urtikarie a astma po aplikaci aspirinu
-
další léky
E. Alergická bronchopulmonální aspergiloza
-
aspergilus působí jako alergen vyvolávající u atopiků aspergilové astma nebo
alergickou bronchopulmonální aspergilozu
-
v RTG obraze patrné prchavé plicní infiltráty, zvýšená viskozita hlenu vede
někdy k tvorbě tzv. hlenových zátek, vznik bronchiektazií
F. Gastroesofageální reflux
-
reflektoricky navozený bronchospasmus
G. Sinobronchiální syndrom
-
kombinace sinusitidy s nosními polypy a astma
H. Profesionální astma
-
navozené inhalací a expozicí průmyslovým látkám
7
ZH_2005
CH. Astmatický ekvivalent
-
v popředí suchý, dráždivý kašel, bez zřetelných stavů dušnosti
Rozdělení dle tíže příznaků:
Stupeň 1. Intermitentní astma
-
občasné příznaky < než 1x týdně, krátké epizody zhoršení
-
noční příznaky 2x měsíčně
-
žádné příznaky mezi záchvaty
-
PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita < 20%
Stupeň 2. Lehké perzistující astma
-
příznaky <1x denně, >1x týdně
-
noční příznaky > 2x měsíčně
-
exacerbace mohou narušovat aktivitu nebo spánek
-
PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita 20-30%
Stupeň 3. Středně těžké perzistující astma
-
každodenní obtíže
-
exacerbace ovlivňující aktivitu a spánek
-
noční příznaky > 1x týdně
-
každodenní potřeba úlevových léků
-
PEF nebo FEV1 mezi 60- 80% n.h., variabilita > 30%
Stupeň 4. Těžké perzistující astma
-
trvalé příznaky
-
časté exacerbace
-
omezená fyzická aktivita
-
časté noční příznaky
-
PEF nebo FEV1 < 60% n.h., variabilita > 30%
Metody vyšetření:
Klinický obraz
-
variabilní – sezónní, diurnální, námaha
-
dušnost, kašel, pískoty, rýma
8
ZH_2005
-
fyzikální
vyšetření
–
normální,
hyperinflace
se
zvučným
poklepem,
prodloužené exspirium, suché fenomeny, pulsus paradoxus, vtahování
supraklavikulárních jamek, „tiché plíce“
Spirometrie
-
stanovení dg, monitorace léčby, posudkové a preventivní účely, předoperační
vyšetření
-
základní – vyhledávací – PEF (Peak Exspiratory Flow)
o index variability PEF=nejvyšší-nejnižší x 100
0,5 x (nejvyšší+nejnižší)
- FVC, FEV1, FEV1%FVC
–
rozšířené – spirometrie, křivka průtok-objem, bronchodilatační
a bronchoprovokační testy, pulsní oxymetrie, rhinomanometrie
Celotělová pletysmografie
-
referenční
metoda
měření
odporů,
dovoluje
měření
dechové
práce,
compliance a bývá doplněna o DLCO
-
izotermické podmínky, má 2 fáze- měření nitrohrudního objemu plynu a
měření odporu dýchacích cest
Bronchomotorické testy
-
bronchodilatační testy – testy reverzibility bronchiální obstrukce
salbutamol 200-400 ug, ipratropium 80 ug
-
bronchokonstrikční – bronchiální hyperreaktivity
histamin 1g na 100 ml fyziol. roztoku, metacholin, acetylcholin, adenosin-5monofosfát, NaCl
RTG
-
normální, hyperinflace
9
ZH_2005
Bronchoskopie
-
Endobronchiální biopsie – submukóza
-
Bronchoalveolární laváž – fenotypicky se liší od periferní krve, exprimují CD69
Indukované sputum
-
hypertonický fyziologický roztok
-
počty eozinofilů ve sputu korespondují s bronchiálními biopsiemi, BAL
ECP
-
hodnoty odpovídaly symptomatickému skóre a nepřímo úměrně PEF
v indukovaném sputu
-
signifikantní zánět –15 ug/l, kompemzované astma 23 ug/l
Měření kondenzátu vydechovaného vzduchu
-
LTB4, cysteinylové leukotrieny, NO –zvýšený u neléčených astmatiků, závisí
na průtoku, čím nižší průtok, tím vyšší NO, proto konst. 50 ml/s
-
Nízký NO u ciliární dyskinezy, cystické fibrózy, korelace s nálezy v bipsiích a
s eozinofily ve sputu
Krevní plyny
2. CHOPN
Definice dle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease):
CHOPN
je
nemoc
charakterizovaná
omezením
průtoku
vzduchu
v průduškách (bronchiální obstrukcí), která není úplně reverzibilní. Bronchiální
obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na
škodlivé částice a plyny.
10
ZH_2005
Chronická bronchiální obstrukce
-
kombinace poruchy malých dýchacích cest (obstrukční bronchiolitida) a
destrukce plicního parenchymu (emfyzém)
-
chronický zánět – remodelace a zúžení malých dýchacích cest
-
destrukce plicního parenchymu a zánět vedou ke ztrátě spojení alveolů
s malými dýchacími cestami
-
snížení elastického napětí plic
Rizikové faktory
-
faktory genetické (např. defekt α1- antitrypsinu, ABO sekreční stav,
mikrozomální epoxidová hydroxyláza, glutathion S-transferáza, α1antichymotrypsin, komplementární složka GcG, TNF- α, mikrosatelitová
nestabilita), hyperreaktivita dýchacích cest, růst plic
-
expozice tabákovému kouři, profesní prachy a chemikálie, znečištění
ovzduší
v zevním
prostředí
i
v
místnostech,
infekce,
sociálně-
ekonomické postavení
Zánět
Malé dýchací cesty (< 2 mm)
Destrukce parenchymu
Bronchiální obstrukce
11
ZH_2005
Buňky uplatňující se při zánětu:
Neutrofily
-
v BAL i ve sputu aktivované neutrofily, nejsou však zvýšené v řezech
z bronchů nebo plicního parenchymu
-
v indukovaném sputu zvýšení myeloperoxidázy a lidského neutrofilního
lipokalinu
-
secernují proteázy- neutrifilní elastáza, katepsin G neutrofilní proteázy-3
Makrofágy
-
produkce IL-8, LTB4, TNF- α
T lymfocyty CD8+
-
uvolňování perforinu, granzymu B, TNF- α
Eozinofily
-
úloha nejasná, obvykle zvýšené při akutní exacerbaci
-
zvýšení ECP, EPO v indukovaném sputu
Epiteliální buňky
-
produkce zánětlivých mediátorů (eikosanoidy, cytokiny, adhezivní molekuly)
-
E-selektin-přísun a adheze neutrofilů
-
TNF- α, IL-8
Mediátory podílející se na patogenezi CHOPN:
Leukotrien B4
-
silný chemoatraktant neutrofilů
-
produkován makrofágy
IL-8
-
selektivní chemoatraktant pro neutrofily
-
secernován makrofágy, neutrofily a epiteliálními buňkami bronchů
TNF- α
-
aktivuje NF-κB, který aktivuje gen pro IL-8
-
ve sputu, bronchiálních biopsiích
Chemotaktický protein pro makrofágy-1 ( MCP-1) - přísun makrofágů do plic
Zánětlivý protein makrofágů-1 (MIP-1)
Zánětlivý protein makrofágů-1 α (MIP-1 α)
GM-CSF - zvýšení během exacerbace
12
ZH_2005
TGF-β, EGF – remodelace bronchů
Endotelin-1 – vazokonstrikce, chronická hypoxémie
Neuropeptidy – substance P, VIP – vliv na funkci cév a sekreci hlenu
Komplement – složka C5a- akumulace neutrofilů
Buňky
Makrofágy
Neutrofily
CD8+ lymfocyty
Eozinofily
Epitel. bb.
Fibroblasty
Mediátory
LTB4, IL-8,
GRO-1α, MCP1, MIP-1α, GMCSF,
Endotelin
Substance P
Účinky
Hypersekrece
hlenu
Fibróza
Destrukce stěny
alveolu
Proteázy
Neutrofilní
elastáza
Katepsiny
Proteáza-3
Soubor MMP
Patogeneze CHOPN
¾ škodlivé částice a plyny
-
zánět
kouření cigaret- stimulace makrofágů a epiteliálních buněk k tvorbě TNF- α,
díle IL-8 a LTB4
-
naftové výfukové plyny, obilný prach
¾ nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami v plicích
-
Laurell a Eriksson –1963 – deficit α1-antitrypsinu a emfyzém-
¾ oxidační stres
-
peroxid vodíku, NO přímo měřenými oxidanty, které se tvoří při kouření cigaret
-
isoprostan F2 α-III, marker oxidačního stresu v plicích, bronchokonstrikce
¾ změny v centrálních a periferních bronších, plicním parenchymu a cévách
13
ZH_2005
¾ periferní bronchy jsou hlavním místem obstrukce
¾ centrilobulární forma emfyzému
¾ změny zahrnují: hypersekreci hlenu, poruchu funkce řasinek, obstrukci,
hyperinflaci plic, poruchu výměny plynů – nejprve hypoxemii ( v důsledku
nerovnoměrnosti ventilace a perfúze), následně hyperkapnii, plicní hypertenzi
a cor pulmonale
Škodlivé částice a plyny
Individuální
faktory jedince
Plicní zánět
Antioxidanty
Antiproteázy
Oxidační stres
Proteázy
Reparační mechanizmy
Patologické změny u CHOPN
Klasifikace tíže CHOPN:
Stádium 0 – rizikové
-
normální spirometrie
-
chronické příznaky
Stádium I – lehké
-
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
FEV1> 80% n.h.
-
Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum)
14
ZH_2005
Stádium II – střední
-
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
50% n.h. < FEV1< 80% n.h.
-
Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum, dušnost)
Stádium III – těžké
-
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
30% n.h. < FEV1< 50% n.h.
-
Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum, dušnost)
Stádium IV – velmi těžké
-
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
FEV1< 30% n.h. nebo FEV1 < 50% n.h. a respirační selhání nebo klinické
známky cor pulmonale
Metody vyšetření:
Klinický obraz
-
anamnéza, fyzikální vyšetření, inspekce, palpace, perkuse, auskultace
Spirometrie, bronchodilatační test a test reverzibility
kortikosteroidem
-
je-li FEV1 po bronchodilatačním léku < 80% n.h. a FEV1/FVC <70%, svědčí
pro bronchiální obstrukci, která není úplně reverzibilní
-
po dobu 6-12 ti měsíců při léčbě inhalačními kortikosteroidy se FEV1 zvýší o
200 ml a o 15% před léčbou
Skiagram hrudníku, CT, HRCT
-
známky hyperinflace – oploštění bránice na bočním snímku, zvětšení
retrosternálního prostoru, zvýšená transparence plic, rychlé ubývání plicního
cévního řečiště
Krevní plyny
-
u nemocných s FEV1< 40% n.h.
-
u pacientů s klinickým podezřením na respirační insuficienci, selhání pravého
srdce
15
ZH_2005
Zhodnocení plicní hemodynamiky
-
plicní hypertenze, cor pulmonale
Hematokrit
Screening deficitu α1-antitrypsinu
- CHOPN do 45 let
Rozdíly mezi astmatem a CHOPN
Buňky
CHOPN
ASTMA
Neutrofily
Eozinofily
Značné zvýšení makrofágů
Malé zvýšení makrofágů
Zvýšení CD8+ T buněk
Zvýšení CD4+ Th2 lymfocytů
Aktivace žírných buněk
Mediátory
Následky
LTB4
LTD4
IL-8
IL-4, IL-5
TNF-α
A další
Squamózní metaplazie
Fragilní epitel
epitelu
Zesílení bazální membrány
Destrukce parenchymu
Hlenová metaplazie
Hlenová metaplazie
Zvětšní žláz
Zvětšení žláz
Odpověď na
léčbu
Kortikosteroidy mají malý
Kortikosteroidy potlačují
nebo žádný účinek
zánět
16