Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové

Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové

cs59
Původní práce
Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové
tkáně v české populaci
Lucie Šormová1 , Ivan Mazura2
1
Ústav hygieny a epidemiologie, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze, Česká republika
2
Centrum biomedicínské informatiky, Ústav informatiky AV ČR, v.v.i., Praha, Česká republika
Souhrn
Přehled: Osteogenesis imperfecta je dědičné onemocnění
člověka postihující zejména pojivovou tkáň. Jedná se o celosvětově rozšířenou poruchu vyskytující se v lidské populaci bez ohledu na věk, pohlaví či etnickou skupinu. V současnosti je popisováno devět klinicky odlišných forem tohoto onemocnění. Charakteristickými znaky jsou křehké
kosti, vysoká četnost zlomenin a deformace kostí. Dalšími
klinickými znaky jsou modře zbarvené skléry, dentinogenesis imperfecta a nedoslýchavost. První čtyři typy této choroby jsou výsledkem mutací genů kolagenu typ I, COL1A1
a COL1A2. Jejich následkem dochází k tvorbě zkrácených
nebo strukturálně vadných molekul proteinu. Jedinci postižení V-IX typem mají genetickou podstatu OI v mutacích
následujících genů: CRTAP, LEPRE1, PPIB a FKBP10.
Kolagenní typy OI vykazují široké spektrum závažnosti onemocnění v závislosti na typu a pozici mutace v rámci struktury kolagenu typ I.
Cíle a metody: Cílem této studie je popis klinických forem
onemocnění a identifikace mutací a polymorfismů genů kolagenu typ I prostřednictvím molekulárně-genetických analýz genomické DNA českých OI pacientů.
Výsledky: V současnosti jsou v české populaci popisovány
mutace a polymorfismy MLBR2 oblasti COL1A1 genu,
konkrétně v exonech 31, 33 a 36 a intronech 32 a 39, u 25
OI pacientů.
Mgr. Lucie Šormová
Závěr: V budoucnu je důležité provést další molekulárněgenetické analýzy obou genů kolagenu typ I, aby bylo identifikováno co nejširší mutační spektrum pro následné stanovení korelace genotyp-fenotyp postižených jedinců.
Klíčová slova
Osteogenesis imperfecta, kolagen typ I, COL1A1, COL1A2,
MLBR, mutace
Kontakt:
EJBI 2011; 7(1):59–64
Mgr. Lucie Šormová
Adresa: Vančurova 2686,
54401 Dvůr Králové n. L.
zasláno: 15. září 2011
přijato: 24. října 2011
publikováno: 20. listopadu 2011
E–mail: [email protected]
1
Úvod
Osteogenesis imperfecta (OI) typ I-IV je dědičná porucha postihující tvorbu pojivové tkáně, a to zejména kostní,
kloubů a kůže. Klinickými znaky tohoto onemocnění jsou
fragilní kosti, zvýšená lomivost a deformace kostí, kloubní
hypermobilita, normální či podprůměrný vzrůst, dentinogenesis imperfecta (DI), modré či šedé zbarvení bělma,
nedoslýchavost s rozvojem během dospívání, vaskulární,
c
2011
EuroMISE s.r.o.
pulmonální a neurologické problémy a další [30]. Přítomnost jednotlivých znaků se liší nejen mezi jednotlivými
typy OI, ale také v rámci stejné formy onemocnění. Incidence neletálních forem onemocnění, tzv. OI tarda zahrnující typy I, III a IV, je 1 : 25 000 až 1 : 40 000 živě
narozených. Výskyt letálního typu tohoto onemocnění –
OI typu II (známý jako OI congenita), je 1 : 60 000 živě
narozených. V současnosti je OI klasifikována do devíti
klinicky odlišných forem (I-IX), přičemž pouze první čtyři
EJBI – Ročník 7 (2011), číslo 1
cs60
Šormová, Mazura – Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci
typy jsou následkem mutací genů kolagenu typ I. Kolagen
typ I je hlavním proteinem kostí, šlach a chrupavky. Tento
protein je tvořen dvěma alpha1(I) řetězci (kódovanými
genem COL1A1) a jedním alpha2(I) řetězcem (kódován
COL1A2 genem). Mutace těchto dvou genů vedou buď
v syntézu polovičního množství proteinu, nebo v tvorbu
strukturálně defektních molekul kolagenu typ I [13].
2
Klasifikace onemocnění
osteogenesis imperfecta
První klasifikace vytvořená roku 1979 Davidem Sillencem vyčleňovala na základě klinických znaků čtyři typy
této poruchy (OI typ I-IV). Později, vlivem rozvoje analyzačních metod, například molekulárně-genetických technik a kostní histomorfometrie, byly v rámci čtvrté skupiny
onemocnění identifikovány nové formy – OI typ V-IX [13].
Porucha se vyznačuje širokým spektrem klinických a radiologických znaků. Z hlediska závažnosti se tato porucha projevuje lehkou až perinatálně letální formou. Osteogenesis imperfecta je především autozomálně dominantní
(AD), některé typy jsou však přenášeny autozomálně recesivním (AR) typem dědičnosti [16].
2.1
OI typ I
Tento autozomálně dominantní typ onemocnění je nejlehčí formou OI. Pacienti nemívají deformované kosti, dosahují normální nebo nižší tělesné výšky. Četnost zlomenin
je během dětství konstantní, po pubertě klesá a k opětovnému zvýšení dochází u žen v postmenopauzálním období,
u mužů po šedesátém roce života. Běžným znakem tohoto
typu je rozvoj mírné skoliózy následkem faktur obratlů
[18]. Dalším častým, nikoliv však charakteristickým, znakem jsou modré skléry, přičemž intenzita zbarvení zůstává
po celou dobu života stejná [30]. Jedinci mohou být postiženi onemocněním dentinu zvaným dentinogenesis imperfecta, mírnou hypermobilitou kloubů, vyšší náchylností
k tvorbě modřin a částečnou či úplnou ztrátou sluchu [20].
Na základě přítomnosti DI rozlišujeme OI typ IA (absence
DI) a IB (presence DI). Pacienti s diagnózou OI typ IB
mohou vykazovat mírné deformace dlouhých kostí končetin. První typ OI je následkem mutací genů COL1A1
a COL1A2 [13, 15].
2.2
OI typ II
OI typ II je letální formou onemocnění s vysokým procentem pre- a postnatální úmrtnosti (až 80% kojenců zemře během prvního týdne života). Přežití perinatálního
období je vzácné [4]. Jedinci často umírají na selhání
plic. Mají těžce deformované kosti, mnohočetné zlomeniny
jsou evidentní již během intrauterinního vývoje. Končetiny jsou významně zkrácené. Kojenci mají trojúhelníkový
obličej, modré či šedé bělmo a extrémně velkou a měkkou lebku [13]. Na podkladě radiologických znaků odlišuEJBI – Ročník 7 (2011), číslo 1
jeme typ IIA (zkrácené a deformované dlouhé kosti dolních
končetin, deformovaná a kontinuálně se rozšiřující žebra,
tmavě modré skléry a makrocefalie), typ IIB (podobný
typu A, malý obvod hlavy, mělké oční jamky, bílé či namodralé bělmo) a IIC (deformace a nízká hustota zejména
žeber a dlouhých kostí končetin) [1, 25]. OI typ IIA a IIC
jsou přenášeny autozomálně dominantně a jsou způsobeny
mutacemi genů COL1A1 a COL1A2 [4]. OI typ IIB vzniká
mutacemi CRTAP. Jedná se o AR formu OI typu II [1].
2.3
OI typ III
Jedná se o nejvážnější typ OI. K prvním zlomeninám dochází během prenatálního vývoje a během porodu.
Pacienti dosahují podprůměrného vzrůstu, kosti končetin jsou zkrácené a deformované. Dalšími charakteristickými znaky jsou obličej trojúhelníkového tvaru, DI, modré
bělmo (intenzita zbarvení klesá s věkem), soudkový tvar
hrudníku, těžká skolióza a ochablé svalstvo [16]. Radiografická vyšetření novorozenců prokazují podprůměrnou
mineralizaci lebečních kostí a přítomnost wormian bones v lebečních švech, v dospělosti tato vyšetření odhalují osteopenii a tzv. popcorn kalcifikaci v oblastech metafýz a epifýz kostí. Následkem této vadné kalcifikace je
narušena růstová chrupavka, čímž je omezen růst dlouhých kostí, zejména femuru. Typickým znakem jsou rozšířené metafýzy a slabé diafýzy dlouhých kostí. Osteopenie
a kloubní hyperlaxita často vedou k rozvoji kyfoskoliózy.
V některých případech je u jedinců identifikována basilární imprese. Pacienti používají francouzské hole nebo
jsou upoutáni na invalidní vozík. Tento typ OI je příčinou dominantních mutací genů kolagenu typ I [13].
2.4
OI typ IV
OI typ IV je vysoce heterogenní skupinou tohoto onemocnění vyznačující se vysokou variabilitou klinických
znaků. Jedinci vykazují jak mírné, tak vážné postižení.
Finální tělesná výška je vysoce variabilní. K prvním frakturám dochází již při narození jedince, deformace kostí
je mírná až vážná. Popcorne kalcifikace se u pacientů
vyskytuje v menším rozsahu, než jak tomu je u třetího
typu. Bělmo je bílé, v některých případech je však popisováno modré či šedé zabarvení. Pacienti mohou být postiženi nedoslýchavostí. Na základě klinického projevu DI
rozlišujeme OI typ IVA (absence DI) a IVB (přítomnost
DI). Běžným znakem je osteoporóza a skolióza. Basilární
imprese je identifikována častěji než u předchozího typu
OI, typu III. Tato forma je přenášena autozomálně dominantně mutacemi genů COL1A1 a COL1A2 [12].
Nově popisované OI typy V, VI, VII, VIII a IX nevznikají na základě mutací genů kolagenu typ I. Molekulární
podstatou jsou změny genů FKBP10 (OI typ VI), CRTAP
(OI typ VII), LEPRE1 (OI typ VIII) a PPIB (OI typ IX).
Genetický původ páté formy OI není doposud známý. Ve
všech případech se jedná o autozomálně recesivní formy
onemocnění [13].
c
2011
EuroMISE s.r.o.
Šormová, Mazura – Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci
3
cs61
Kolagen typ I
Kolagen typ I je protein s nejvyšším zastoupením v extracelulární matrix pojivové tkáně, především v kostní
hmotě. Tento heterotrimer je tvořen dvěma alpha1(I) řetězci, kódovanými genem COL1A1 na chromozómu 17,
a jedním alpha2(I) řetězcem, který je kódován genem
COL1A2 chromozomu 7. COL1A1 gen obsahuje celkem
51 exonů, kódující sekvence genu COL1A2 je rozložena do
52 exonů. Genetická informace obou těchto genů dosahuje
stejné velikosti, neboť aminokyseliny 568-603 jsou kódovány v COL1A1 genu exonem 33, avšak v genu COL1A2
jsou stejné aminokyselinové zbytky kódovány exony 33
a 34 [7]. Z hlediska struktury rozlišujeme tři oblasti genů
kolgenu: oblast promotoru 5´ koncové části genu obsahující signální sekvenci, k níž jsou vázány transkripční faktory a RNA polymeráza, kódující sekvenci nesoucí genetickou informaci alpha řetězce a terminátor, 3´ koncovou oblast obsahující polyT sekvenci a terminační kodony, jejichž
přítomnost je signálem pro ukončení transkripce (Obr. 1).
Obrázek 1: Struktura genů kolagenu typ I. Svislice znázorňují
pozice exonů. Exon číslo 52 (vyznačen modře) se nalézá pouze
v genu COL1A2.
V oblasti promotoru se nalézají klíčová místa ovlivňující transkripci genů kolagenu typ I. Řadíme mezi ně
oblasti vazby transkripčních faktorů, místa vazby tzv. aktivačních proteinů (např. YY1, c-Krox, IF1, IF2, AP1
a další), jejichž navázáním dochází k stimulaci či inhibici
transkripce, a oblasti bohaté na CpG dinukleotidy, které
mohou podléhat metylaci, jejímž následkem je potlačení
vazby transkripčních faktorů [9].
Primární alpha řetězce, tzv. prepro-alpha řetězce, jsou
produkovány fibroblasty, osteoblasty nebo odontoblasty
[9]. V rámci prepro-alpha řetězců rozlišujeme tři oblasti:
oblast N-terminálního propeptidu, kódovanou exony 1-5
a částí exonu 6, oblast helixu, tvořenou exony 6-49, a oblast C terminálního propeptidu, která je kódována exony
50, 51 a částí exonu 49 [7]. V rámci struktury N propeptidu je dále vymezena oblast signálního peptidu, oblast
vazby von Willebrandova faktoru a Col 2 oblast vázající
buněčně specifické proteiny (Obr. 2). Signální peptid je
po zavedení prepro-alpha řetězců do endoplazmatického
retikula odštěpen za vzniku pro-alpha řetězců. Jejich spojením vzniká molekula prokolagenu. Tento proces probíhá
ve směru od N- k C- konci řetězců [5]. Finální podoba
molekuly kolagenu vzniká odštěpením N- a C-terminálních
propeptidů v extracelulární matrix. Tato molekula, zakončená N- a C-telopeptidy, podléhá dalším posttranslačním
modifikacím, jako např. glykace či hydroxylace aminokyselinových zbytků [9, 23, 7].
c
2011
EuroMISE s.r.o.
Obrázek 2: Struktura molekuly prepro-kolagenu typ I. Npropeptid je tvořen třemi úseky: oranžový úsek označuje signální peptid, červený úsek vymezuje vazbu von Willebrandova
faktoru a žlutý úsek znázorňuje Col2 vazebnou oblast molekuly
prepro-kolagenu typ I.
Oblast helixu alpha řetězců je tvořena 338 repetitivními sekvencemi Gly-X-Y, kde Gly je glycin, X je často
prolin a na pozici Y se běžně nalézá hydroxyprolin. Z toho
vyplývá zásadní vliv glycinu na správné skládání alpha
řetězců do monomeru prostřednictvím tvorby meziřetězových vazeb [28]. Hlavní funkcí prolinu a hydroxyprolinu je
zachování protáhlého charakteru trojšroubovice kolagenu
a zvýšení denaturační teploty proteinu [3, 24].
Jednotlivé monomery kolagenu jsou skládány do kolagenních mikrofibril a ty následně do fibril kolagenu. Základní opakující se jednotkou fibrily je tzv. D-perioda obsahující celkovou sekvenci monomeru. D-perioda dosahuje
velikosti 67nm a v jejím rámci rozlišujeme dvě zóny: Overlap zónu a Gap zónu (Obr. 3) [8].
Obrázek 3: D-perioda molekuly kolagenu typ I.
3.1
Multi Ligand Binding Regions (MLBR)
proteinu kolagen typ I
V rámci monomeru kolagenu typ I se vyskytuje několik úseků vázajících ligandy. Z těchto míst vyčleňujeme tři
tzv. „hot spots“ oblasti alpha 1 a alpha 2 řetězců, vymezené kodony 81-200 (MLBR1), 682-830 (MLBR2) a 9211040 (MLBR3), s vysokou koncentrací intra- a intermolekulárních vazeb [26]. Mezi molekuly vázající se k těmto
úsekům patří integriny, vázající molekuly extracelulární
matrix [26], keratin sulfát a dermatan sulfát proteoglykany, regulující fibrilogenezi, tvorbu interfibrilních interakcí a chránící fibrily před proteolytickým poškozením
[20]. Dalšími ligandy kolagenu typ I jsou COMP (Cartilage
Oligomeric Matrix Protein), fibronektin, zajišťující adhezi
molekul kolagenu typ I [8], Hsp47 protein (Heat shock
EJBI – Ročník 7 (2011), číslo 1
cs62
Šormová, Mazura – Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci
protein), jehož funkcí je stabilizace teploty během syntézy prokolagenu, podpora tvorby a shromažďování molekul prokolagenu a zároveň se tento protein účastní transportu strukturně nepostižených molekul z endoplazmatického retikula [27]. V neposlední řadě jsou důležitými proteiny extracelulární matrix interagujícími s molekulami
kolagenu typ I, dále phosphophoryn, který indukuje mineralizaci dentinu [6], osteonektin, mezi jehož funkce patří
vazba proteinů, regulace produkce a shromažďování některých molekul extracelulární matrix či inhibice buněčného cyklu [2, 11], von Willebrand faktor, protein ovlivňující funkci krevních destiček [22], a další.
Obecně lze říci, že vazbou molekul extracelulární matrix k molekulám kolagenu typ I je docíleno zvýšené pevnosti a pružnosti kostní tkáně [26].
4
Molekulární podstata a korelace
genotyp-fenotyp osteogenesis
imperfecta, typ I-IV
alpha1 řetězce, kde 36,5 % substitucí glycinu vede v letální
fenotyp OI, zatímco v alpha2 řetězci má tento fenotypový
projev za následek 19 % mutací měnících kodon glycinu
[13].
5
Současné poznatky o léčbě
osteogenesis imperfecta
Léčba pacientů s diagnózou OI zahrnuje medikamentózní léčbu, chirurgické zákroky, ortotickou léčbu a rehabilitační cvičení. V současnosti jsou nejhojněji užívanými léky bisfosfonáty. Jejich působením dochází ke snížení kostního obratu s následným zvýšením denzity kostí,
nikoliv však k zlepšení struktury molekuly kolagenu typ I
[13, 19].
Cílem chirurgické léčby je korekce deformit kostí za
účelem snížení lomivosti a následného zvýšení fyzické kondice jedinců. Pacienti podstupují osteotomii, nitrodřeňovou fixaci kostí zavedením drátů, prutů, hřebů, čepů apod.
nebo spinální fúzi zavedením Harringtonových prutů [20,
První čtyři typy onemocnění osteogenesis imperfecta 29]. Chirurgický zásah bývá také jedním z řešení otojsou výsledkem mutací genů kolagenu typ I, COL1A1 sklerózy, kdy pacienti podstupují tzv. stapedektomii (chia COL1A2. Mutace těchto genů se mohou projevit dvěma rurgické odstranění třmínku) [13].
odlišnými způsoby: 1) syntézou sníženého množství koNeinvazivní terapie zahrnuje používání ortotických
lagenu, 2) produkcí strukturně postižených molekul proteinu. Produkce sníženého množství kolagenních vláken je pomůcek, například trupových či končetinových ortéz,
charakteristická pro nedeformující formu OI, typ I. Tento ke korekci skoliózy a mírných deformit končetin (genua
typ poruchy je způsoben tzv. „nulovými“ mutacemi – sub- valga/vara atd.). Jedinci trpící nedoslýchavostí používají
stitucemi jednoho nukleotidu, které vytvářejí STOP ko- pro zlepšení svého stavu kochleární implantát. Pacientům
dony, jejichž přítomností je ukončena transkripce. Snížená je dále doporučováno vykonávat lehkou fyzickou aktivitu
produkce proteinu však může být také vyvolána mutacemi – plavání, chůzi ve vodě, chůzi o severských holích, díky
v oblastech střihu (splice-site mutace) pre-mRNA, pokud které dochází k zesílení ochablého svalstva [17].
jejich vlivem dochází k zachování intronu v mRNA nebo
V posledních letech jsou hlavním tématem v oblasti
ke vzniku STOP kodonu [16].
léčby tohoto onemocněním buněčná a genová terapie.
Deformující typy OI, typy II, III a IV, jsou způso- Podstatou buněčné terapie je transplantace kostní dřeně
beny mutacemi měnícími strukturu kolagenu. Z 80 % mají vhodného dárce. Normální osteoblasty tvořené dárcovtyto změny původ v missense mutacích, měnících kodon skou kostní dření mají schopnost nahradit mutované osglycinu. Zbylých 20 % tvoří mutace posunující čtecí rá- teoblasty. OI pacienti, kteří podstoupili buněčnou terapii,
mec (frameshift mutace) zahrnující inserce/delece jednoho vykazují zvýšení obsahu minerální složky kostí a dosažení
a více nukleotidů (počtu nedělitelnými třemi) a splice-site větší finální tělesné výšky. Cílem genové terapie je pomutace vedoucí ve vystřižení exonu nebo v tvorbu nových tlačení exprese mutované alely. Toho je docíleno vazbou
míst střihu pre-mRNA[13].
komplementárních „antisense“ DNA/RNA fragmentů či
Z hlediska stanovení vztahu mezi typem mutace a je- „hammerhead“ ribozomů k abnormální pre-mRNA. Nájím fenotypovým projevem je všeobecně uznáváno několik sledkem této vazby je znemožněna translace chybné prespojitostí. Závažnost onemocnění stoupá s umístěním mu- mRNA, která je následně degradována. Genová terapie
tace směrem od N k C konci alpha řetězců. Tento trend je využívající těchto výše uvedených mechanismů má za cíl
patrný také na úrovni MLBR oblastí. Konkrétně mutace konverzi závažných typů OI v mírné formy onemocnění.
MLBR1 oblasti vedou k lehkým až vážným formám OI, Dalším přístupem v genové terapii je in vitro modifikace
zatímco klinickým obrazem změn MLBR2 a MLBR3 re- postižených kmenových buněk mezenchymu OI pacientů
gionů jsou zejména typy II a III onemocnění osteogenesis a následná implantace modifikovaných buněk těmto jeimperfecta. V rámci alpha 2 řetězce kolagenu typ I se dále dincům. Hlavní překážkou pro zavedení genové terapie
nalézá osm úseků, jejichž mutace mají za následek letální je nízký počet doposud identifikovaných mutací genů koformu OI, typ II. Všech osm letálních oblastí je situo- lagenu typ I. Široké mutační spektrum OI tudíž kompliváno v oblastech vázajících během posttranslačních úprav kuje vytvoření konkrétních DNA/RNA fragmentů, užití
molekul kolagenu typ I proteoglykany [26]. Obecně však rRNA a modifikovaných kmenových buněk pro účelnou
platí, že letální mutace jsou situovány zejména v sekvenci léčbu OI pacientů [13, 14].
EJBI – Ročník 7 (2011), číslo 1
c
2011
EuroMISE s.r.o.
Šormová, Mazura – Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci
6
Závěr
Osteogenesis imperfecta je vysoce heterogenní chorobou vyznačující se širokým spektrem klinických rysů
a značnou genetickou diverzitou. Stanovení vztahu
genotyp-fenotyp je stálým problémem, neboť shodné mutace se mohou projevovat odlišným fenotypem jak mezi
příbuzensky nesouvisejícími jedinci, tak v rámci členů
jedné rodiny se shodnou formou poruchy. V současnosti
je v odborné literatuře popisováno 10 % mutací měnících
kodon glycinu. Proto je do budoucna důležité, aby bylo
molekulárně-genetickými analýzami odhaleno co největší
množství genetických změn kolagenu typ I pro stanovení
jejich vlivu na výsledný fenotyp pacientů postižených IIV typem osteogenesis imperfecta. Za tímto účelem mohou
být použity další metody, například laserová mikrodisekce
buněk postižené tkáně. Touto metodou mohou být stanoveny konkrétní mutace postihující formaci kostní hmoty.
Analýza genů kolagenu typ I by měla být zaměřena
především na oblasti vázající molekuly extracelulární matrix (MLBR1-3), neboť změny těchto úseků mohou znemožnit vytvoření intra- či intermolekulárních vazeb důležitých pro kvalitu kostní struktury, a dále na oblasti ovlivňující transkripci genů COL1A1 a COL1A2.
V minulosti byly provedeny molekulárně-genetické
analýzy (zahrnující polymerázovou řetězovou reakci
(PCR) a oboustranné sekvenování) 25 českých pacientů
postižených I-IV typem OI. Tyto analýzy byly zaměřeny
na úsek genu COL1A1 obsahující MLBR2 region. Mutace DNA vzorků byly pozorovány u sedmi pacientů. Čtyři
z nich jsou postiženi OI typem IA, jeden pacient trpí OI
typem III a dva pacienti mají diagnostikován typ IVB.
Ve všech případech byly identifikovány jednobodové mutace vedoucí buď v záměnu aminokyselinového zbytku,
tvorbu STOP kodonu, nebo daná mutace neovlivňuje kvalitu molekuly kolagenu typ I. Mutace kódujících sekvencí
byly identifikovány v exonech 31, 33 a 36. Z těchto mutací odborná světová literatura popisuje pouze následující
substituce: Gly523Cys, Gly526Cys a Arg519STOP. Dvě
genetické změny nekódujících sekvencí byly pozorovány
v intronech 32 a 39. Obě tyto intronové mutace byly identifikovány u dvou pacientů postižených typem IA a jednoho pacienta s OI typem IVB.
V současnosti probíhá shromažďování biologického
materiálu (venózní krve a vzorků kostní tkáně) českých
pacientů pro molekulárně-genetické analýzy dalších důležitých oblastí genu COL1A1 a následnou analýzu genu
COL1A2. Je nezbytné provést molekulárně-genetickou
analýzu kompletních sekvencí genů kolagenu typ I a následně porovnat klinickou manifestaci pacientů se shodným typem onemocnění, u nichž bude identifikována
shodná změna DNA. Toto má zásadní význam pro přesné
stanovení typu onemocnění a pro poskytnutí včasné léčby
postiženích pacientů za účelem omezení potenciálních
zdravotních problémů souvisejících s osteogenesis imperfecta.
c
2011
EuroMISE s.r.o.
cs63
Poděkování
Poděkování patří Doc. MUDr. Ivu Maříkovi a MUDr.
Olze Hudákové, Ph.D. za poskytnutí užitečných informací
ohledně klinického popisu jednotlivých forem tohoto onemocnění. Práce vznikla za podpory projektu IM06014
MŠMT ČR a SVV-2011-262514 Univerzity Karlovy v
Praze.
Literatura
[1] Barnes AM, Chang W, Morello R, Cabral WA, Weis M, Eyre
DR, et al. Deficiency of cartilage associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta. New Eng J Med. 2006; 355:
2757-2764.
[2] Bradshaw AD, Graves DC, Motamed K, Sage EH. SPARC-null
mice exhibit increased adipozity without signifiant differences
in overall body weight. PNAS. 2003 May 13; 100(10): 60456050.
[3] Burjanadze TV, Veis A. A thermodynamic analysis of the contribution of hydroxyproline to the structural stability of the
collagen triple helix. Connect. Tissue Res. 1997; 36: 347-365.
[4] Byers PH, Tsiopouras P, Bonadio JF, Starman BJ, Schwarz
RC. Perinatal lethal osteogenesi imperfekta (OI type II): a biochemically heterogenous disorder usually due to mutations in
the genes for the type I collagen. Am J Hum Genet. 1988; 42:
237-248.
[5] Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Wies MA Scott MA, Leikin S, et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet. 2007 Mar; 39(3):359-365.
[6] Dahl T, Sabsay B, Veis A. Type I collagen–phosphophoryn interactions: specificity of the monomer–monomer binding. Journal of Structural Biology. 1998 Oct; 123(2): 162-168.
[7] Dalgleish R. The human type I collagen mutation database.
Nucleic Acids Res. 1997; 25:181 187.
[8] Di Lullo GA, Sweeney SM, Körkkö J, Ala-Kokko L, San
Antonio JD. Mapping the ligand binding sites and diseaseassociated mutations on the most abundant protein in the human, type I collagen. J Biol Chem. 2002 Feb 8; 277(6): 42234231.
[9] Ghosh AK. Factors Involved in the Regulation of Type I
Collagen Gene Expression: Implication in Fibrosis. Exp Biol
Med. 2002; 227(5):301-314.
[10] Hudáková O, Mařík I, Zemková D, Šedová M, Mazura I, Kuklík
M. Osteogenesis imperfecta se zaměřením na antropologickou
charakteristiku onemocnění a diferenciální diagnostiku jednotlivých typů. Pohybové ústrojí. Pokroky ve výzkumu, diagnostice a terapii. 2007; 14(3-4), Supplementum: 321-324.
[11] Jorgensen LH, et al. Secreted protein acidic and rich in cysteine
(SPARC) in human skeletal muscle. Journal of Histochemistry
Cytochemistry. 2009; 57(1): 29-39.
[12] Kashyap RR, Gopakumar R, Gogineni SB, Sreejan CK. Osteogenesis imperfecta type IV. Kerala Dental Journal. 2009 Jan;
32(1): 47-49.
[13] Marini JC. Osteogenesis imperfecta. 2010. Available at:
http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid17/
parathyroid17.pdf. (Revised 1 March 2010).
EJBI – Ročník 7 (2011), číslo 1
cs64
Šormová, Mazura – Osteogenesis imperfecta typ I-IV, kolagenní porucha pojivové tkáně v české populaci
[14] Niyibizi C, Wang S, Mi Z, Robbins PD. Gene therapy approaches for osteogenesis imperfecta. Gene Therapy. 2004; 11:
408-416.
[15] Paterson CR, McAllion S, Miller R. Heterogenity in osteogenesis imperfecta type I. J Med Genet. 1983; 20: 203-205.
[16] Primorac D, Rowe DW, Mottes M, Barišić I, Antičević D, Mirandola S, Lira MG, Kalajzić I, Kušec V, Glorieux FH. 2001.
Osteogenesis Imperfecta at the Beginning of Bone and Joint
Decade. Croatian Medical Journal. 2001; 42(4): 393-415.
[17] Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size,
and density in children and adolescent with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy. Journal of
Bone and Mineral Research. 2003; 18(4): 610-614.
[18] Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004;
363: 1377-1385
[19] Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanism of
action. J Clin Invest. 1996 Jun; 97(12): 2692-2696
[20] Roughley PJ, Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta
– clinical and molecular diversity. European Cells and Materials. 2003; 5: 41-47.
[21] Roughley PJ. The structure and function of cartilage proteoglycans. European Cells and Materials. 2006; 12: 92-101
[22] Ruggeri ZM. Von Willebrand factor. Vascular biologi. 2003
Mar; 10(2): 142-149.
EJBI – Ročník 7 (2011), číslo 1
[23] Shegg B, Hülsmeier AJ, Rutschmann Ch, Maag Ch, Hennet
T. Core Glycosylation of Collagen is initiated by two ß(1O)galactosyltransferases. Mol Cell Biol. 2009 Feb; 29(4): 943952.
[24] Shoulders MD, Raines RT. Collagen structure and stability.
Annu Rev Biochem. 2009; 78: 929-958.
[25] Sillence DO, Barlow KK, Garber AP, Hall JG, Rimoin DL.
Osteogenesis imperfecta type II: delineation of the phenotype
with reference to genetic heterogeneity. Am J Med Genet. 1984;
17:407-423.
[26] Sweeney SM, Orgel JP, Fertala A, McAuliffe JD, Turner KR,
Di Lullo GA, et al. Candidate cell and matrix interaction domains on the collagen fibril, the predominant protein of vertebrates. J Biol Chem. 2008 Jul 25; 283(30): 21187-21197.
[27] Tasab M, Batten MR, Bulleid NJ. Hsp47: a molecular chaperone that interacts with and stabilizes correctly-folded procollagen. The EMBO Journal. 2000; 19(10): 2204-2211.
[28] Vilím V. Imunochemické možnosti sledování degradace kolagenu typu II. Česká revmatologie. 2007 Mar; 15(1): 3-12.
[29] Vyskočil V, Pikner R, Kutílek S. Effect of alendronate therapy
in children with osteogenesis imperfecta. Joint Bone Spine.
2005 Oct; 72(5): 416–423.
[30] Wollina U, Koch A. Osteogenesis imperfecta type I and psoriasis – a report on two cases. Egyptian Dermatology Online
Journale. 2006 Jun; 2(1):15.
c
2011
EuroMISE s.r.o.