souhrn údajů o přípravku

sp. zn. sukls141595/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mycofenolat Actavis 500 mg
potahované tablety
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Popis přípravku: Nachově zbarvené oválné bikonvexní potahované tablety označené „AHI“ na jedné
straně a „500“ na druhé straně o délce 18 mm, šířce 9 mm a tloušťce 7 mm.
.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Mycofenolat Actavis je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní
rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostali alogenní transplantát ledvin, srdce nebo jater.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčba přípravkem Mycofenolat Actavis by měla být zahájena a dále vedena lékaři specialisty náležitě
kvalifikovanými v transplantologii.
Použití u transplantace ledviny
Dospělí:
Léčbu perorálním přípravkem Mycofenolat Actavis je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci.
Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).
Pediatrická populace
Děti a dospívající (od 2 do 18 let):
Doporučená dávka mykofenolát-mofetilu je 600mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (až do
maximální dávky 2 g denně). Přípravek Mycofenolat Actavis tablety se má předepisovat pouze
1
pacientům, jejichž povrch těla je větší než 1,5 m2 v dávce 1 g dvakrát denně (dávka 2 g denně).
Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých
nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému
snížení dávky nebo přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně
závažnosti nežádoucích účinků.
Děti (< 2 roky):
Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let.
Tyto údaje jsou nedostatečné pro stanovení výše dávek přípravku a z tohoto důvodu není podávání
přípravku u této věkové skupiny doporučeno.
Použití po transplantaci srdce
Dospělí:
S podáváním perorálního přípravku Mycofenolat Actavis je třeba začít 5 dnů po transplantaci.
Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Děti: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci
srdce.
Použití po transplantaci jater
Dospělí:
První 4 dny po transplantaci jater se podává mykofenolát-mofetil intravenózně. Perorální léčba
přípravkem Mycofenolat Actavis má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat.
Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantace jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (3 g
denně).
Děti:
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater.
Použití u starších pacientů (≥ 65 let):
Doporučená vhodná dávka pro starší pacienty je 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát
denně po transplantaci srdce nebo jater.
Použití při postižení ledvin:
Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25
ml/min/l,73 m2) by po uplynutí akutního potransplantačního období neměli překročit dávku 1 g
podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat.
Při opoždění nástupu funkce transplantovaného ledvinného štěpu není nutno zvláště upravovat dávkování
(viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s
těžkým chronickým postižením ledvin.
Použití u pacientů s těžkým jaterním postižením:
U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není třeba měnit dávku. K
dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního
parenchymu.
2
Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (kyselina mykofenolová) je aktivním metabolitem
mykofenolát-mofetilu. Rejekce rená1ního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA;
redukce dávky nebo přerušení podávání přípravku Mycofenolat Actavis není nutné. Ani úprava
dávkování po rejekci transplantovaného srdce není nutná. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické
údaje týkající se rejekce transplantovaných jater.
4.3
Kontraindikace
Byly zaznamenány reakce z přecitlivělosti na Mycofenolat Actavis (viz bod 4.8). Mycofenolat Actavis je
proto kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mykofenolát-mofetil nebo mykofenolovou kyselinu
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
.
Mycofenolat Actavis je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6).
Informace o použití přípravku Mycofenolat Actavis v těhotenství a o antikoncepčních opatřeních jsou
uvedeny v bodě 4.6.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících Mycofenolat Actavis
jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.8).
Míra tohoto rizika zřejmě závisí spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého
přípravku. V souladu s obecnými doporučeními k minimalizaci rizika rakoviny kůže se doporučuje
omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s
vysokým ochranným faktorem.
Pacienti léčení přípravkem Mycofenolat Actavis musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři,
pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky útlumu
kostní dřeně.
Pacienti léčení imunosupresivy včetně mykofenolát-mofetilu jsou vystaveni zvýšenému riziku
oportunních infekcí (bakteriálních, plísňových, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz
bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo
hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem
asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace
hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce často
souvisí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným či fatálním stavům. Je
proto třeba, aby lékaři měli uvedené skutečnosti na mysli při diferenciální diagnostice u pacientů
s imunosupresí s poruchou funkce ledvin nebo neurologickými symptomy.
U pacientů užívajících mykofenolát-mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly v souvislosti s
rekurentními infekcemi hlášeny případy hypogamaglobulinémie. V některých z těchto případů došlo po
převedení pacienta z mykofenolát-mofetilu na alternativní imunosupresivum k navrácení sérové hladiny
IgG do normálu. Pacienti užívající mykofenolát-mofetil, u kterých se rozvinou rekurentní infekce,
3
by měli mít změřenu sérovou hladinu imunoglobulinů. V případě přetrvávající a klinicky významné
hypogamaglobulinémie by měl být zvážen odpovídající klinický zásah vzhledem k mohutnému
cytostatickému efektu kyseliny mykofenolové na T a B lymfocyty.
U dospělých a dětí užívajících mykofenolát-mofetil v kombinaci s jinými imunosupresivy byly
publikovány případy bronchiektázií. V některých z těchto případů došlo po přechodu z mykofenolátmofetilu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázií může být
spojeno s hypogamaglobulinémií nebo přímým působením na plicní tkáň. Byly hlášeny také izolované
případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální (viz. bod 4.8). Pacienty, u
kterých se rozvinou přetrvávající plicní příznaky, jako např. kašel a dušnost, je doporučeno vyšetřit.
U pacientů léčených přípravkem Mycofenolat Actavis je třeba monitorovat výskyt neutropenie, která
může souviset s přípravkem Mycofenolat Actavis, další souběžnou medikací, virovými infekcemi nebo
kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím Mycofenolat Actavis je třeba vyšetřit kompletní krevní
obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále
jednou za měsíc během prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3
x 103/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Mycofenolat Actavis .
U pacientů léčených mykofenolát-mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly
zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mykofenolát-mofetil
indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie
mykofenolát-mofetilem. Změny v léčbě mykofenolát-mofetilem by u pacientů po transplantaci měly být
prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se
minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).
Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby přípravkem Mycofenolat Actavis může být vakcinace
méně účinná, a že by nemělo být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5).
Očkování proti chřipce může být přínosné. Lékař se má řídit národními směrnicemi pro očkování proti
chřipce.
Jelikož léčba mykofenolát-mofetilem je spojena se zvýšením výskytu nežádoucích účinků v
gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, je nutno
podávat Mycofenolat Actavis
velmi opatrně pacientům se závažným aktivním onemocněním
gastrointestinálního traktu.
Mycofenolat Actavis je inhibitorem IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Neměl by být proto
teoreticky
podáván
pacientům
se
vzácným
dědičným
deficitem
hypoxantin-guaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Lesch-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.
Doporučuje se, aby se Mycofenolat Actavis nepodával současně s azathioprinem, protože tato kombinace
dosud nebyla studována.
S ohledem na signifikantní snížení hodnot plochy pod křivou plazmatických koncentrací MPA
cholestyraminem, je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravku Mycofenolat Actavis s léčivými
přípravky, které ovlivňují enterohepatální recirkulaci z důvodu možného snížení účinnosti přípravku
Mycofenolat Actavis.
Poměr rizika a přínosu současného podávání mykofenolát-mofetilu s takrolimem nebo sirolimem nebyl
stanoven (viz též bod 4.5).
4
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Acyklovir
Při podávání mykofenolát-mofetilu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace
acykloviru oproti podání acykloviru v monoterapii. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolický
glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky
významné. Jelikož plazmatické koncentrace MPAG stoupají při postižení ledvin stejně tak jako
koncentrace acykloviru, mohou mykofenolát mofetil, acyklovir nebo jejich prekursory, např.
valacyklovir, soutěžit o tubulární sekreci, a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs)
Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně
lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mykofenolát-mofetilem, byla pozorovaná snížená
expozice kyseliny mykofenolové. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u
pacientů užívajících mykofenolát-mofetil s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze
mykofenolát-mofetil, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto
nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mykofenolát-mofetil podáván
společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mykofenolát-mofetilu
společně s inhibitory protonové pumpy.
Cholestyramin
Při jednorázovém podání mykofenolát-mofetilu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným
předtím 4 dny cholestyraminem v dávce 4,0 g třikrát denně, došlo ke 40 % snížení AUC MPA (viz body
4.4 a 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení
účinnosti přípravku Mycofenolat Actavis.
Léčivé přípravky ovlivňující s enterohepatální oběh
Při současném podávání s léčivými přípravky ovlivňujícími enterohepatální oběh je třeba zvýšené
opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycofenolat Actavis.
Cyklosporin A
Farmakokinetika není ovlivněna podáním mykofenolát-mofetilu. Je-li však konkomitantní léčba
cyklosporinem ukončena, lze předpokládat zvýšení AUC MPA o přibližně 30 %.
Gancyklovir
Na základě výsledků studie s jednorázovým podáním doporučených dávek perorálního mykofenolátu a
i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku mykofenolátmofetilu u (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o
mechanizmus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné
podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek
mykofenolát-mofetilu. U pacientů s postižením ledvin, kterým je současně podávána kombinace
mykofenolát-mofetilu a gancykloviru nebo jejich prekurzorů např. valgancykloviru, je třeba dodržovat
doporučené dávkování gancykloviru a pacienti se mají pečlivě sledovat.
Perorální kontraceptiva
Při současném podávání s mykofenolát-mofetilem nebyla farmakokinetika a farmakodynamika
perorálních kontraceptiv ovlivněna (viz též bod 5.2).
5
Rifampicin
U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mykofenolát-mofetilu a rifampicinu
vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny
MPA a upravit dávkování mykofenolát-mofetilu tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek
byla zachována klinická účinnost.
Sirolimus
U pacientů po transplantaci ledvin vedlo současné podávání mykofenolát-mofetilu a CsA ke snížení
expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek
mykofenolát-mofetilu (viz též bod 4.4).
Sevelamer
Při podávání mykofenolát-mofetilu současně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax o 30 % a
AUC0-12 MPA o 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však
podávat mykofenolát-mofetil aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl
minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mykofenolát-mofetilu s
jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.
Trimethoprim/sulfamethoxazol: nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.
Norfloxacin a metronidazol
U zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné interakce při podání mykofenolát-mofetilu
souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu
byla po jednorázové dávce mykofenolát-mofetilu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.
Ciprofloxacin a amoxicilin s kyselinou klavulanovou
U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální
terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace
(minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před
zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii mají tyto účinky tendenci se snižovat a
ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v
celkové expozici MPA, proto by změna dávkování mykofenolát-mofetilu neměla být obvykle nutná v
nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po
ukončení antibiotické terapie by mělo být prováděno pečlivé klinické sledování.
Takrolimus
U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mykofenolát-mofetilem a takrolimem,
nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mykofenolátmofetilu. Naproti tomu při podání opakované dávky mykofenolát-mofetilu (1,5 g dvakrát denně)
pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po
transplantaci ledvin nebyly koncentrace takrolimu mykofenolát-mofetilem zjevně ovlivněny (viz též bod
4.4).
Další interakce
Podání probenecidu spolu s mykofenolát-mofetilem opicím zvýšilo hodnotu AUC MPAG v plazmě na
trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG, a tím zvyšovat
plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.
Živé vakcíny
Pacientům se sníženou imunitní odpovědí se nemají podávat živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné
typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
6
4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Doporučuje se zahájit léčbu přípravkem Mycofenolat Actavis pouze po vyloučení gravidity těhotenským
testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby přípravkem Mycofenolat Actavis, v
průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky mají být
upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.
Podávání přípravku Mycofenolat Actavis se v průběhu těhotenství nedoporučuje a mělo by být vyhrazeno
pro případy, kdy vhodnější alternativní léčba není k dispozici.
Mycofenolat Actavis se má podávat těhotným ženám pouze v případě, kdy předpokládaný prospěch z
léčby převáží potenciální riziko pro plod. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se podávání
mykofenolát-mofetilu těhotným ženám. U dětí matek, které byly během těhotenství vystaveny
mykofenolát-mofetilu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly zaznamenány kongenitální malformace
včetně malformací ucha, tj. abnormální vývoj nebo absence vnějšího či středního ucha. U pacientů
užívajících mykofenolát-mofetil byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kojení
Bylo prokázáno, že mykofenolát-mofetil se vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda
je tato látka vylučována také do lidského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích
účinků způsobených mykofenolát-mofetilem u kojených dětí je Mycofenolat Actavis kontraindikován u
kojících matek (viz bod 4.3).
4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický
profil přípravku a pozorované nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv není pravděpodobný.
4.8
Nežádoucí účinky
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích
Mezi hlavní nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s podáním mykofenolát-mofetilu v kombinaci s
cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení; zároveň je průkazně zvýšena
frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4)
Malignity
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mykofenolát-mofetil,
jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). K
rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů užívajících
mykofenolát-mofetil (2 g nebo 3 g denně) v kombinaci s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných
klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (dávkování 2 g denně), transplantaci srdce nebo
jater sledovaných nejméně 1 rok. Karcinom kůže (kromě melanomu) se objevil u 3,6 % pacientů; jiné
typy ma1ignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po
transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s
údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.
7
Oportunní infekce
Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku oportunní infekce; riziko se
zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u
pacientů užívajících mykofenolát-mofetil (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v
kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně),
transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV
virémie či syndrom a herpes simplex. CMV virémie či syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů.
Děti a dospívající (od 2 do 18 let)
Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od 2 do
18 let, kterým bylo perorá1ně podáváno 600 mg/m2 mykofenolát-mofetilu dvakrát denně, byly obecně
podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl podáván
mykofenolát-mofetil v dávce 1 g dvakrát denně. Následující nežádoucí účinky související s léčbou však
byly častější v dětské populaci ve srovnání s dospělými pacienty, především u dětí mladší 6 let: průjem,
sepse, leukopenie, anémie a infekce.
Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku
imunosuprese. Starší pacienti, kteří užívají mykofenolát-mofetil jako součást imunosupresivní léčby,
mohou být ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně
cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a možná i zvýšenému riziku krvácení do zažívacího
traktu a plicního edému.
Další nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky vznikající v pravděpodobné nebo možné souvislosti s léčbou mykofenolát-mofetilem
zaznamenané u ≥1/10 a u ≥1/100 až < 1/10 pacientů léčených přípravkem mykofenolát-mofetilem v
kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje z dávkování 2 g denně),
srdce nebo jater jsou uvedeny v následující tabulce.
Nežádoucí účinky s pravděpodobnou nebo možnou souvislostí s léčbou mykofenolát-mofetilem v
klinických studiích hlášené u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě
v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy
V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny dle četnosti za použití následujících
kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10
000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000 ), frekvence není známa (z dostupných údajů ji nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:
Třída orgánových systémů
Nežádoucí účinky léčivého přípravku
Infekční a
parazitární
Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest,
herpes simplex, herpes zoster
Velmi časté
8
onemocnění
Časté
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (včetně
cyst a polypů)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Časté
Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, respirační
moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida,
infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňové kožní
infekce, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida
Kožní karcinom, benigní kožní novotvar
Velmi časté
Časté
Leukopenie, trombocytopenie, anémie
Pancytopenie, leukocytóza
Velmi časté
Časté
Psychiatrické
poruchy
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Časté
Velmi časté
Časté
Srdeční poruchy
Velmi časté
Časté
Velmi časté
Časté
Velmi časté
Časté
Acidóza,
hyperkalemie,
hypokalemie,
hyperglykemie,
hypomagnezinemie,
hypokalcemie,
hypercholesterolemie,
hyperlipidemie, hypofosfatemie, hyperurikemie, dna, anorexie
Neklid, zmatenost, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost
Křeče, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom,
závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeusie
Tachykardie
Hypotenze, hypertenze, vasodilatace
Pleurální výpotek, dušnost, kašel
Cévní poruchy
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Časté
Velmi časté
Časté
Zvracení, bolesti břicha, průjem, nausea
Krvácení ze zažívacího traktu, peritonitida, ileus, kolitida,
žaludeční vřed, duodenální vřed, gastritida, ezofagitida,
stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání
Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinemie
Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie
Poruchy
pohybového systému
a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
Celkové a jinde
nezařazené poruchy
a lokální reakce po
podání
Abnormální klinické
Velmi časté
Časté
Artralgie
Velmi časté
Časté
Velmi časté
Časté
Zhoršení funkce ledvin
Otok, pyrexie, třesavka, bolest, únava, astenie
Velmi časté
-
9
a laboratorní nálezy
nezařazené jinde
Časté
Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení
alkalické fosfatázy v krvi, úbytek váhy
Poznámka: Fáze III klinického hodnocení prevence rejekce renálního, srdečního nebo jaterního
transplantátu se účastnilo 501 pacientů (mykofenolát-mofetil 2g denně), 289 pacientů (mykofenolátmofetil 3,0 g denně), resp. 277 pacientů (mykofenolát-mofetil 2,0 g i.v./3,0 g p. o. denně).
Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci postmarketinkového sledování
Nežádoucí účinky hlášené během postmarketinkového sledování mykofenolát-mofetilu jsou podobné
nežádoucím účinkům zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce
nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené během postmarketinkového sledování jsou uvedeny níže s
četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách.
Gastrointestinální systém
Gingivální hyperplazie ((≥1/100 až <1/10), kolitida včetně cytomegalovirové kolitidy (≥1/100 až <1/10),
pankreatitida (≥1/100 až <1/10) a případy atrofie střevních klků.
Onemocnění v důsledku imunosuprese
Závažné, život ohrožující infekce jako meningitida, endokarditida, tuberkulóza a infekce vyvolaná
atypickými mykobakteriemi. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mykofenolát-mofetilu byly
zaznamenány případy neuropatie při infekci virem BK a případy progresivní multifokální
leukoencefalopatie (PML) při infekci virem JC.
Byly hlášeny případy agranulocytózy (≥1/1000 až <1/100) a neutropenie. Proto se doporučují pravidelné
kontroly pacientů užívajících mykofenolát-mofetil (viz bod 4.4). U pacientů léčených mykofenolátmofetilem byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly
fatální.
Poruchy krve a lymfatického systému
U pacientů léčených mykofenolát-mofetilem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady
(PRCA) (viz bod 4.4).
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly
pozorovány u pacientů léčených mykofenolát-mofetilem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou
funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při
hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u
imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mykofenolát-mofetil.
Hypersenzitivita
Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Poruchy imunitního systému
U pacientů užívajících Mycofenolat Actavis v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny případy
hypogamaglobulinémie.
Vrozené vady: podrobnosti jsou uvedeny v bodě 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
U pacientů léčených mykofenolát-mofetilem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle
10
hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.
Také byly hlášeny případy bronchiektázií, u dospělých i u dětí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9
Předávkování
Předávkování mykofenolát-mofetilem bylo hlášeno v klinických studiích i během postmarketinkového
sledování. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při
předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.
Lze předpokládat, že předávkování mykofenolát-mofetilem by se mohlo projevit nadměrnou supresí
imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k
výskytu neutropenie, mělo by být podávání přípravku Mycofenolat Actavis přerušeno nebo by měla být
snížena dávka (viz bod 4.4).
Nelze očekávat, že by klinicky významné množství MPA nebo MPAG bylo možno odstranit
hemodialýzou.
Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením
enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva
ATC kód: L04A A06
Mechanismus účinku
Mykofenolát-mofetil je 2-morpholinoethyl ester kyseliny mykofenolové (MPA). MPA je silný, selektivní,
nekompetitivní a reverzibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy, který proto inhibuje de novo
syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly
DNA.
Zatímco jiné buňky mohou využít záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace Ta B
lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatické účinky na
lymfocyty než na jiné buňky.
11
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání dochází k rychlé a rozsáhlé absorpci mykofenolát-mofetilu a úplné presystémové
metabolizaci na aktivní metabolit MPA. Jak prokazuje potlačení akutní rejekce transplantátu po
transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mykofenolát-mofetilu odpovídá koncentraci MPA.
Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mykofenolát-mofetilu zjištěná na základě AUC
MPA byla 94 % v porovnání s i.v. podaným mykofenolát-mofetilem. Jídlo nemělo žádný vliv na míru
absorpce (MPA AUC) mykofenolát-mofetilu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s
ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %. Mykofenolátmofetil není po perorálním podání měřitelný v plazmě.
Distribuce
V důsledku enterohepatální recirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání dávky zjišťují sekundární
vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Současné podání cholestyraminu (4 g třikrát denně) vede ke
snížení hodnoty AUC MPA o přibližně 40 %, což svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v
klinicky odpovídajících koncentracích vázán z 97 % na plazmatický albumin.
Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou na fenolový glukuronid MPA
(MPAG), který není farmakologicky aktivní.
Eliminace
Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 % dávky). Při perorálním podání
radioaktivně značeného mykofenolát-mofetilu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo
zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno močí a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky
je vylučována močí ve formě MPAG.
V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG (>100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou
odstranit.
V době krátce po transplantaci (méně než 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci
ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty C max o 40 % nižší
ve srovnání s obdobím delší dobu po transplantaci (3 - 6 měsíců po transplantaci).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické
AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulámí filtrace <25
ml/min /1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo subjektů s lehčím stupněm poruchy
funkce ledvin. Průměrná hodnota AUC MPAG po jedné dávce byla 3 – 6x vyšší u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin, než u subjektů s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin anebo u zdravých
subjektů. Tento nález byl v souladu se známým mechanizmem vylučování MPAG ledvinami. Opakované
podávání mykofenolát-mofetilu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno.
K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou
poruchou funkce ledvin.
Opožděný nástup funkce transplantátu
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC (0-12 h) MPA srovnatelná s
hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC (0-12 h)
12
MPAG byla 2-3x vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. U
pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a
plazmatické koncentrace MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mykofenolát-mofetilu nutná.
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna
onemocněním jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tento proces závisí pravděpodobně na
typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární
biliární cirhóza, však může mít na tento proces odlišný vliv.
Děti a dospívající (od 2 do 18 let)
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány u 49 dětských pacientů po transplantaci ledviny,
kterým byl perorá1ně podáván mykofenolát-mofetil v dávce 600 mg/m2 dvakrát denně. Při této dávce
bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po
transplantaci ledviny, kteří dostávali mykofenolát-mofetil v dávce 1 g dvakrát denně v časném a
pozdějším období po transplantaci. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci věkových skupin byly
podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Mycofenolat Actavis u starších pacientů nebyly formálně
hodnoceny.
Perorální kontraceptiva
Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním s mykofenolát-mofetilem
ovlivněna (viz též bod 4.5). V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen, které nepodstoupily
transplantaci (a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících
menstruačních cyklů, byl současně podáván mykofenolát-mofetil (1 g dvakrát denně) a kombinovaná
perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,15
mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05-0,10 mg) nebylo prokázáno žádné klinicky relevantní
ovlivnění účinku perorálních kontraceptiv na supresi ovulace mykofenolát-mofetilem.
Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V experimentálních modelech nebyl u mykofenolát-mofetilu prokázán tumorigenní potenciál. Nejvyšší
studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3x vyšší než systémová expozice (AUC a
C ) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3 - 2x vyšší než
max
systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou
dávkou 3 g denně.
Dva testy genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní
dřeni) prokázaly schopnost mykofenolát-mofetilu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou
být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v
citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou
aktivitu.
13
Mykofenolát-mofetil neměl žádný vliv na plodnost potkaních samců při perorálním podávání v dávkách
do 20 mg.kg-1.den-1. Systémová expozice při této dávce představuje 2 - 3násobek klinické expozice při
doporučené dávce 2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 –2násobek klinické expozice při
doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce. Ve studiích zkoumajících vliv na samičí
fertilitu a reprodukci u potkanů způsobila perorálně podaná dávka 4,5 mg/kg/den malformaci plodu
(včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při nepřítomnosti mateřské toxicity.
Systémová expozice při této dávce představuje přibližně polovinu klinické expozice při doporučené dávce
2 g denně u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g
denně u pacientů po transplantaci srdce. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční
parametry matek nebo následujících generací zvířat.
V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů
při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den
(včetně anomálií kardiovaskulárního systému a ledvin, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a brániční a
pupeční kýla), bez příznaků toxicity u matek. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba
polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po
transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po
transplantaci srdce. Viz rovněž bod 4.6.
Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mykofenolát-mofetilem na
potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů
bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice
při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální
systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při
doporučeném dávkování.
Účinky na gastrointestinální a renální systém odpovídající dehydrataci byly rovněž pozorovány u opic při
nejvyšší testované dávce (hladiny systémové expozice byly ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické
expozice). Profil neklinické toxicity mykofenolát-mofetilu je ve shodě s nežádoucími účinky
pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o
bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa (E460)
povidon
hyprolosa
sodná sůl kroskarmelosy
mastek
magnesium-stearát
Obal tablety:
hypromelosa 2506/5 (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400
červený oxid železitý (E172)
14
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
černý oxid železitý (E172)
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se
6.3
Doba použitelnosti
3 roky.
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5
Druh obalu a obsah balení
Bílý neprůhledný PVC/PVdC/ - Al blistr
50, 100, 150 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Jelikož mykofenolát-mofetil má prokázaný teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tablety
přípravku Mycofenolat Actavis drtit.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78,
220 Hafnarfjordur
Island
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
59/267/09-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18.3.2009
Datum posledního prodloužení registrace: 28.3.2014
10.
DATUM REVIZE TEXTU
24.10.2014
15