Nákladová efektivita primární profylaxe pegfilgrastimem u pacientek
Transkript
Nákladová efektivita primární profylaxe pegfilgrastimem u pacientek
ročník 6 Journal • číslo of 1 • 4. dubna 2014 Clinical Oncology P Ů V O D N Í S D Ě L E N Í Nákladová efektivita primární profylaxe pegfilgrastimem u pacientek s karcinomem prsu se zvýšeným rizikem febrilní neutropenie Maureen J. Aarts, Janneke P. Grutters, Frank P. Peters, Caroline M. Mandigers, M. Wouter Dercksen, Jacqueline M. Stouthard, Hans J. Nortier, Hanneke W. van Laarhoven, Laurence J. van Warmerdam, Agnes J. van de Wouw, Esther M. Jacobs, Vera Mattijssen, Carin C. van der Rijt, Tineke J. Smilde, Annette W. van der Velden, Mehmet Temizkan, Erdogan Batman, Erik W. Muller, Saskia M. van Gastel, Manuela A. Joore, George F. Borm a Vivianne C. Tjan‑Heijnen Pracoviště autorů jsou uvedena na konci tohoto článku. Publikováno online před tiskem na www.jco.org 28. října 2013. Podpořeno grantem No. ZonMw 170882102 od Netherlands Organization for Health Research and Development, sanofi‑aventis Netherlands BV; Dutch Breast Cancer Trialists’ Group. Prezentováno zčásti na 37th European Society for Medical Oncology Congress, Vienna, Austria, 28. září až 2. října 2012. Prohlášení autorů o možném střetu zájmů a podíl jednotlivých autorů na přípravě článku se nacházejí na jeho konci. Informace o klinické studii: NCT00536081. Adresa pro korespondenci: Vivianne C.G. Tjan‑Heijnen, MD, PhD, Department of Medical Oncology, Maastricht University Medical Centre, PO Box 5800, 6202 AZ Maastricht, the Netherlands; e‑mail: [email protected]. © 2013 by American Society of Clinical Oncology 0732‑183X/13/3199‑1/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2012.48.3644 S o u h r n Cíl Profylaxi faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G‑CSF) v průběhu chemoterapie je podle doporučených postupů třeba zahájit, zvýší‑li se riziko febrilní neutropenie (FN) na více než 20 %, je však spojena se značnými náklady. Zkoumali jsme inkrementální náklady a účinky dvou léčeb‑ ných strategií primární profylaxe pegfilgrastimem. Metody Při našem ekonomickém hodnocení jsme použili perspektivu zdravotní péče ve formě randomizo‑ vané studie u pacientek s karcinomem prsu se zvýšeným rizikem FN, při srovnání primární profy‑ laxe pomocí G‑CSF podaným ve všech cyklech chemoterapie (G‑CSF v 1.–6. cyklu) s touto profylaxí podanou pouze v prvních dvou cyklech (G‑CSF v 1.–2. cyklu). Primárním výsledným ukazatelem byla nákladová efektivita vyjádřená jako náklady na jednu pacientku, u níž bylo zabráněno epizodám FN. Výsledky Incidence FN se zvýšila z 10 % v rameni studie s podáváním G‑CSF v 1.– 6. cyklu (osm z 84 pacien‑ tek) na 36 % v rameni podávání G‑CSF v 1.–2. cyklu (30 z 83 pacientek), zatímco průměrné celkové náklady na pacientku se snížily z 20 658 EUR (95% CI 20 049–21 247 EUR) na 17 168 EUR (95% CI 16,239–18 029 EUR). Chemoterapie a G‑CSF tvořily 80 % celkových nákladů. Podle očekávání byly náklady spojené s FN vyšší v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu. Inkrementální poměr nákla‑ dové efektivity pro rameno podání G‑CSF v 1.–6. cyklu ve srovnání s ramenem G‑CSF v 1.–6. cyklu byl 13 112 EUR na pacientku, u níž bylo zabráněno epizodám FN. Závěr Podle našich výsledků je profylaxe G‑CSF prováděná ve všech cyklech chemoterapie účinnější, ale nákladnější než profylaxe omezená na první dva cykly. Odpověď na otázku, zda je profylaxe G‑CSF prováděná ve všech cyklech chemoterapie nákladově efektivní, závisí na ochotě platit za pacientku, u níž se zabrání epizodám FN. J Clin Oncol 31:4283-4289. © 2013 by American Society of Clinical Oncology ÚVOD Významnou komplikací protinádorové léčby je febrilní neutropenie (febrile neutropenia, FN). Léčba této komplikace je spojena s vynaložením velké části přímých zdravotních nákladů na onko‑ logickou léčbu, hlavně v důsledku nákladů na hos‑ pitalizaci. Riziko infekce a úmrtnosti se zvyšuje přímo úměrně s trváním a závažností neutropenie a závisí také na faktorech souvisejících s pacienty.1 Profylaktické použití faktoru stimulujícího kolo‑ nie granulocytů (granulocyte colony‑stimulating factor, G‑CSF) významně zkracuje trvání a závaž‑ nost neutropenie, a snižuje proto počet dnů hos‑ pitalizace.2 10 © 2013 by American Society of Clinical Oncology Antracykliny a docetaxel, léky používané v současnosti běžně k adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu, jsou myelotoxické a vyžadují podporu G‑CSF. Jsou k dispozici také jiné režimy chemoterapie s nízkým rizikem FN, tyto však mají jiné nežádoucí účinky. První doporučené postupy pro provádění profylaxe pomocí G‑CSF doporučovaly primární profylaxi podáváním G‑CSF u pacientů s odhado‑ vaným rizikem FN vyšším než 40 %.3 Na základě klinických úvah snížily aktualizované doporu‑ čené postupy vydané European Organisation for Research and Treatment of Cancer, American Society of Clinical Oncology a National Com‑ prehensive Cancer Network práh rizika FN pro Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 34 (December 1), 2013: pp 4283–4289 Náklady na primární profylaxi pegfilgrastimem u karcinomu prsu zahájení primární profylaxe G‑CSF ze 40 % na 20 %.4‑6 To mělo enormní vliv na využívání zdravotních prostředků a v posledním desetiletí se v Nizozemsku projevilo zvýšením nákladů odhadova‑ ným na minimálně 10–20 milionů eur za rok. Nedávno jsme publikovali výsledky multicentrické randomi‑ zované studie fáze III, která hodnotila účinnost primární profylaxe podáváním G‑CSF v průběhu všech cyklů chemoterapie ve srovnání s primární profylaxí G‑CSF omezenou pouze na první dva cykly che‑ moterapie u pacientek s karcinomem prsu, které měly vyšší než 20% riziko FN.7 Argumentem pro provedení této klinické studie bylo, že jsme podobně jako jiní autoři prokázali, že riziko FN je nejvyšší v prů‑ běhu prvních dvou cyklů chemoterapie a poté rychle klesá.8‑10 Formu‑ lovali jsme proto hypotézu, že použití G‑CSF by bylo možno omezit na první dva cykly chemoterapie, na rozdíl od stávající praxe konti‑ nuální profylaxe, kdy byl G‑CSF podáván v průběhu všech cyklů, což by podle našeho názoru mohlo zlepšit nákladovou efektivitu profy‑ laktického použití G‑CSF. Vzhledem k chybějícím prospektivně zís‑ kaným údajům jsme mezi březnem 2008 a prosincem 2009 provedli randomizovanou studii fáze III v 21 centrech v Nizozemsku (obr. 1). Rozhodli jsme se pro hodnotu rozdílu non‑inferiority odpovídající zvýšení incidence FN o 7,5 % v rameni podávání 1–2 cyklů G‑CSF ve srovnání s ramenem podávání 1–6 cyklů G‑CSF. Randomizace do studie byla v prosinci 2009 předčasně ukončena na základě dopo‑ ručení nezávislé komise pro monitorování údajů, protože v experi‑ mentálním rameni byla zjištěna nečekaně vysoká četnost FN. Stu‑ die ukázala, že došlo ke zvýšení incidence FN z 10 % v rameni léčby 1–6 cykly G‑CSF na 36 % v rameni léčby 1–2 cykly G‑CSF (tab. 1).7 Tato studie sice zjistila vyšší účinnost při profylaktickém použití G‑CSF ve všech cyklech chemoterapie, je však možno předpokládat, že samotná účinnost je pro pokračování v profylaxi nedostatečným argumentem, protože nebyly brány v úvahu vynaložené náklady. Významné je, že obě strategie byly bezpečné a v žádné léčebné sku‑ pině nedošlo k úmrtí v důsledku toxických účinků. Hlavním cílem analýzy nákladové efektivity proto bylo posou‑ dit rozdíl v nákladech mezi oběma strategiemi ve vztahu k rozdílu v jejich účincích. Měření účinků a nákladů Ekonomické hodnocení bylo provedeno prospektivně z pohledu zdravotní péče v průběhu provedené klinické studie, v časovém horizontu Zařazení, stratifikace a randomizace (N = 172) ≤ 3 cykly chemoterapie (n = 2) Standardní rameno (G-CSF 1–6) (n = 84) Experimentální rameno (G-CSF 1–2) (n = 86) ≤ 3 cykly chemoterapie (n = 3) Experimentální rameno (G-CSF 1–2) (n = 83) Obrázek 1. Diagram CONSORT. G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů. www.jco.org Rameno G‑CSF 1.–6. cyklus (n = 84) Počet pacientů Charakteristika Rameno G‑CSF 1.–2. cyklus (n = 83) % Počet pacientů % Charakteristiky pacientů věk, roky medián 50 50 rozpětí 26–69 31–70 79 94 78 94 ECOG PS 0‑1 ≤ 65 81 96 81 98 situace neoadjuvantní léčby 84 100 80 96 antibiotická profylaxe 34 40 36 43 Počet cyklů pacientek s AB/G‑CSF profylaxí 6 29/74 31/14 5 6/3 2/18 4 1/1 2/2 3 1/2 3/2 2 1/3 0/47 1 1/1 2/0 Chemoterapie TAC 81 96 77 93 FEC‑D 3 4 3 4 DOC 0 0 2 2 TC 0 0 1 1 Počet pacientek s FN cyklus 1 2 2 2 2 cyklus 2 0 0 0 0 cyklus 3 4 5 20 24 cyklus 4 2 2 6 7 cyklus 5 2 2 4 5 cyklus 6 2 2 2 2 celková incidence 8 10 30 36 Délka hospitalizace všechny příčiny medián 5 5 rozpětí 1–14 1–13 FN Metody Standardní rameno (G-CSF 1–6) (n = 86) Tabulka 1. Charakteristiky pacientů a výsledky klinické studie medián 5 5 rozpětí 3–14 2–8 bez FN pro horečku/infekci medián 3 2 rozpětí 1–5 2–2 Zkratky: AB (antibiotic prophylaxis), antibiotická profylaxe; DOC, docetaxel; ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance score), stav výkonnosti podle Eastern Cooperative Oncology Group; FEC‑D (fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide‑docetaxel), fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid‑docetaxel; FN (febrile neutropenia), febrilní neutropenie; G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů; TAC, docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid; TC, docetaxel, cyklofosfamid. 6 měsíců. Primárním parametrem účinnosti byl počet pacientek s epizo‑ dami FN, jimž se podařilo zabránit. Protokol studie obsahoval přísné defi‑ nice FN i její léčby a před propuštěním pacientek z nemocnice musela být splněna standardizovaná kritéria, která byla vesměs v souladu se stávají‑ cími standardy v Nizozemsku.7 Pro sběr údajů o využití zdrojů v průběhu období studie byly použity záznamy subjektů hodnocení. Specificky hod‑ nocené náklady zahrnovaly skutečně aplikovanou chemoterapii, profylak‑ ticky podaná antibiotika, profylaktické použití G‑CSF, všechny náklady související s epizodou FN (diagnostika, hospitalizace, návštěvy praktického © 2013 by American Society of Clinical Oncology 11 Aarts et al. lékaře nebo ambulantní návštěvy a léky se zahrnutím podaných transfuzí) a všechny náklady na zdravotní péči z jakéhokoli jiného důvodu. Tyto další náklady mohou být podmíněny hospitalizacemi, návštěvami praktického lékaře nebo ambulantního pracoviště, terapeutickými antibiotiky, labora‑ torními vyšetřeními, kultivací a radiologickými postupy. Byly použity ceny uvedené v Dutch Manual for Cost Research11 a použité ceny léků pocházejí z Dutch Pharmacotherapeutic Compass.12 Pokud to bylo třeba, byly ceny pomocí národního cenového indexu pře‑ vedeny na úroveň cen roku 2010 (tab. 2).13 Náklady jsou uvedeny v eurech. Měsíční směnný kurs kolísal v roce 2010 mezi 1,22 USD a 1,42 USD. za pacientku s epizodami febrilní neutropenie, jimž se podařilo zabránit. Křivka CEAC se sestrojí tak, že se při určitém prahu vypočte procentní podíl z 1 000 hodnot ICER získaných metodou bootstrap, které jsou pod tímto prahem, a jsou tedy při tomto daném prahu nákladově efektivní. Opakování tohoto postupu pro různé prahy vede k vytvoření křivky, kdy je použita osa souřadnic, kde jsou hodnoty prahu na ose x a pravděpodob‑ nosti, že daná intervence je nákladově efektivní, na ose y. Analýzy údajů Náklady a účinky byly sloučeny do inkrementálního poměru nákla‑ dové efektivity (incremental cost‑effectiveness ratio, ICER), který se vypočte jako podíl rozdílu v nákladech mezi oběma strategiemi (čitatel) a roz‑ dílu v účinku dosaženém oběma strategiemi (jmenovatel). ICER je možno interpretovat jako náklady na jednu pacientku, u níž bylo zabráněno epi‑ zodám FN. Vzhledem k tomu, že náklady mají obecně šikmé rozdělení, a nejsou tedy rozděleny normálně, použili jsme k získání odhadu intervalů nejis‑ toty kolem nákladů a účinků neparametrickou bootstrap simulaci s 1 000 replikací dostupnou v programu Microsoft Excel.14 Při získávání náhodných výběrů z trénovacího souboru s vracením jsme použili upravené makro dostupné v programu Microsoft Excel a Visual Basic; 95% intervaly spo‑ lehlivosti (confidence interval, CI) nákladů a účinků byly odhadnuty meto‑ dou percentilů. Chybějící položky byly vloženy jako celkový průměr pří‑ slušné proměnné. Pokud to bylo možné, byly v případě léků vloženy jejich standardní dávky. Kromě toho jsme použili Mannův‑Whitneyův U‑test k ověření odlišnosti rozložení nákladů mezi skupinami. Výsledky repli‑ kací metody bootstrap pro ICER jsou prezentovány jako plochy nákla‑ dové efektivity a křivky přijatelnosti nákladové efektivity (cost‑effective‑ ness acceptability curve, CEAC).15 Plochy nákladové efektivity ukazují rozdíly v nákladech na vertikální ose a rozdíly v účincích na horizontální ose. CEAC ukazuje pravděpodobnost, že daná intervence je nákladově efektivní, za předpokladu určitého konkrétního prahu pro ochotu platit Klinická studie Podrobné informace je možno najít v klinickém článku autorů Aarts a spol.7 Vstupní charakteristiky byly dobře vyvážené (tab. 1). Medián podané dávky chemoterapie a dávková intenzity byly v obou léčebných ramenech podobné. Je sice známo, že uvedená schémata chemoterapie jsou spojena se zvýšeným rizikem FN, zařa‑ zené pacientky však měly nízký profil rizika vzniku komplikované FN.16 Nedošlo k žádném úmrtí v důsledku toxických účinků. Tabulka 2. Ceny nákladových jednotek a zdroje cen Parametr jednotky Jednotkové náklady (eur) Návštěva u praktického lékaře Návštěva ambulantního pracoviště Zdroj 28,36 doporučená cena* 72,92† doporučená cena* Hospitalizace, den 393,95† doporučená cena* Transfuze krve, jednotka plazmy 203,56 doporučená cena* rtg, hrudník 50,97 doporučená cena* ultrasonografie 77,74 doporučená cena* 235,41‡ doporučená cena* Radiologie CT vyšetření G‑CSF Jiný lék 1 521,86 v závislosti na konkrétním léku, dávce, délce podávání –** –** Poznámka. Měsíční směnný kurs kolísal v roce 2010 mezi 1,22 a 1,42 USD. Zkratky: CT (computed tomography), výpočetní tomografie; G‑CSF (granulocyte colony stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů. * Hakkart‑van Roijen a spol.11 † Vzhledem k odlišným cenám v univerzitních a všeobecných nemocnicích byla na základě rozložení pacientů ve studii, kteří byli přijati do univerzitní nebo všeobecné nemocnice (12 %, resp. 88 %), vypočtena vážená průměrná cena. ‡ Průměr vypočtený z ceny CT vyšetření hrudníku a CT vyšetření břicha. ** College voor Zorgverzekeringen.12 12 © 2013 by American Society of Clinical Oncology výsledky Ekonomické hodnocení V rameni podávání G‑CSF od 1. do 6. cyklu mělo nejméně jednu příhodu FN osm z 84 pacientek (10 %; 95% CI 4–17 %), zatímco v rameni podávání G‑CSF v 1. a 2. cyklu mělo FN 30 z 83 pacientek (36 %; 95% CI 26–46 %). V průběhu všech cyklů byly průměrné celkové náklady 20,658 EUR na pacientku v rameni podávání G‑CSF od 1. do 6. cyklu (95% CI 20 049–21 247 EUR) a 17,168 EUR v rameni podá‑ vání G‑CSF v 1. a 2. cyklu (95% CI 16 239–8 029 EUR). To zna‑ mená, že průměrné náklady navíc na pacientku byly při podávání G‑CSF ve všech cyklech 3,491 EUR (95% CI 2 461–4 548 EUR) (tab. 3). Tomu odpovídá ICER pro G‑CSF v 1.–6. cyklu proti G‑CSF v 1.–2. cyklu 13 112 EUR na jednu pacientku, u níž se podařilo zabránit epizodám FN (obr. 2). Na celkových nákladech se významně podílely náklady na che‑ moterapii a G‑CSF (83 % v rameni podání G‑CSF v 1.–6. cyklu proti 78 % v rameni G‑CSF v 1.–2. cyklu; tab. 3). Průměrné náklady na chemoterapii zahrnující podání v ambulantním denním sta‑ cionáři byly přibližně 10 300 EUR, což nebylo pro obě léčebná ramena statisticky významně odlišné. Podle očekávání byly prů‑ měrné náklady na profylaktické použití G‑CSF nižší v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu ve srovnání s ramenem podání G‑CSF v 1.–6. cyklu: 5 171 EUR (95% CI 4 602–5 726 EUR) proti 8 643 EUR (95% CI 8 299–8 933 EUR) na pacientku, což odpo‑ vídalo 42 %, resp. 30 % všech nákladů. Náklady na profylaktické podání antibiotik byly nízké. Průměrné náklady související s FN na epizodu FN byly 2 767 EUR v rameni G‑CSF v 1.–6. cyklu (95% CI 2 518–3 033 EUR) a 1 786 EUR na pacientku v rameni G‑CSF v 1.–2. cyklu (95% CI 1 497–2 051 EUR; tab. 4). Mezi těmito náklady převládaly náklady na hospitalizaci. Významné je, že průměrné trvání hospitalizace související s FN bylo v rameni podávání G‑CSF v 1.–6. cyklu 5,8 dne, tedy delší než 3,4 dne v rameni podávání G‑CSF v 1.–2. cyklu, zatímco průměrné trvání terapie antibiotiky bylo v obou léčebných ramenech srovnatelné. Průměrné náklady související s FN na jednu pacientku byly 395 EUR v rameni G‑CSF v 1.–6. cyklu (95% CI 140–728 EUR) a 732 EUR v rameni G‑CSF v 1.–2. cyklu (95% CI 464–1 014 EUR; tab. 3). Byla pozorována tendence k lehce vyšším nákladům sou‑ Journal of Clinical Oncology Náklady na primární profylaxi pegfilgrastimem u karcinomu prsu Tabulka 3. Celkové náklady na pacientku podle léčebného ramene (EUR) Rameno G‑CSF v 1.–6. cyklu (n = 84) Průměrné náklady Léčba Medián nákladů Rameno G‑CSF v 1.–2. cyklu (n = 83) Průměrné náklady 95% CI* Medián nákladů Rozdíl Průměrné náklady 95% CI* p† 7 995–8 510 129 –210 až 471 0,962 22 –21 až 67 0,261 1 431–1 507 –2 –70 až 48 0,962 3 –2 až 11 0,801 3 472 2 845–4 113 0,000 95% CI* Chemoterapie chemoterapie ambulantní návštěva podání v DC 8 400 8 546 500 438 1 468 1 525 8 0 8 643 9 132 AB profylaxe Profylaxe G‑CSF 8 175–8 610 467–536 1 410–1 510 4–16 8 271 478 1 470 5 8 299–8 933 5 171‡ 8 546 438 1 525 0 3 044 450–507 4–7 4 602–5 726 Všechny náklady související s FN hospitalizace** 329 0 102–595 577 0 369–808 –252 –567 až 87 0,001 diagnostika 40 0 13–72 72 0 47–99 –32 –71 až 6 0,000 léky¶ 20 0 7–35 57 0 31–87 –37 –70 až 6 0,000 ambulantní návštěvy 7 0 2–14 25 0 16–34 –18 –29 až –7 0,000 GP 0 0 0–0 1 0 0–2 –1 –2 až 0 0,005 transfuze 0 0 0–0 0 0 0–0 0 0–0 1,000 –181 až 406 0,048 –74 až 84 0,205 Všechny náklady, jiné hospitalizace** 438 0 261–644 322 0 122–566 116 diagnostika 270 157 222–326 267 157 212–329 3 léky¶ 441 88 212–735 331 122 204–483 110 –160 až 439 0,594 ambulantní návštěvy 77 0 43–117 90 0 52–135 –14 –72 až 41 0,831 GP 11 0 6–17 13 0 8–19 –2 –10 až 5 0,400 7 0 0–19 17 0 0–44 –10 –36 až 10 0,633 20 658 20 437 2 461–4 548 0,000 transfuze Všechny náklady celkem 20 049–21 247 17 168 16 879 16 239–18 029 3 491 Poznámka. Měsíční směnný kurs eur v r. 2010 kolísal mezi 1,22 a 1,42 USD. Zkratky: AB, antibiotika; DC (day center), denní stacionář; FN, febrilní neutropenie; G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů; GP (general practitioner), praktický lékař. * Založeno na výsledcích analýz metodou bootstrap. † Mannův‑Whitneyův U‑test. ‡ Se zahrnutím sekundární profylaxe podáním G‑CSF po epizodě FN ve 3. cyklu nebo později (n = 14) a přestupu k sekundární profylaxi podáním G‑CSF na žádost pacientky (n = 5) a přestupu k sekundární profylaxi G‑CSF na základě výsledků průběžné analýzy (n = 17). Celkem dostalo v průběhu všech cyklů chemoterapie profylaxi G‑CSF 14 z těchto pacientek. ** Včetně nákladů na urgentní příjem. ¶ Včetně terapeutických antibiotik. Náklady navíc (EUR) 6 000 4 000 2 000 -0,50 -0,30 -0,10 0 -2 000 0,10 0,30 0,50 Účinky navíc -4 000 -6 000 Obrázek 2. Plocha nákladové efektivity. Náklady a účinnost vynaložených prostředků získané metodou bootstrap na pacientku, u níž bylo zabráněno febrilní neutropenii (FN), které ukazují 1 000 replikací pro inkrementální nákladovou efektivitu faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (granulocyte colony‑stimulating factor, G‑CSF) při podání v 1.–6. cyklu ve srovnání s G‑CSF podaném v 1.–2. cyklu. Náklady navíc jsou uvedeny na ose y a účinky dosažené navíc na ose x. Pravý horní kvadrant ukazuje, že G‑CSF podaný v 1.–6. cyklu je účinnější (více pacientek, u nichž bylo zabráněno FN), jsou však ve všech jednotlivých replikacích nákladnější. Pokud by získané výsledky ležely v některém jiném kvadrantu, byla by jejich interpretace následující. Levý horní kvadrant ukazuje, že G‑CSF v 1.–6. cyklu je horší, tj. nákladnější a méně účinná; levý dolní kvadrant znamená nižší náklady a nižší účinnost; pravý dolní kvadrant znamená, že G‑CSF v 1.–6. cyklu je účinnější a levnější. www.jco.org visejícím s problémy s FN v rameni podávání G‑CSF v 1.–6. cyklu ve srovnání s podáváním G‑CSF v 1.–2. cyklu: 1 244 EUR (95% CI 860–1 665 EUR) resp. 1 041 EUR (95% CI 743–1 376 EUR) na jednu pacientku. Hlavními důvody hospitalizace byly horečka a gastrointestinální obtíže. Obr. 2 ukazuje nejistotu související s očekávanými inkre‑ mentálními náklady a účinky. Všech 1 000 replikací se umístilo do pravého horního kvadrantu, a je proto jisté, že G‑CSF podaný v rameni v 1.–6. cyklu je nákladnější, ale také účinnější. Nejistotu, zda je podání G‑CSF v 1.–6. cyklu nákladově efektivní, ukazuje obr. 3, v němž je znázorněna pravděpodobnost, že G‑CSF podaný v 1.–6. cyklu je nákladově efektivní v závislosti na rozpětí hodnot pro pacientku, u níž bylo zabráněno FN. Zmíněný obrázek ukazuje, že pokud je tato cena nízká (< 10 000 EUR), je pravděpodobnost, že G‑CSF podaný v rameni v 1.–6. cyklu je považován za nákladově efektivní, nízká (< 20 %), zatímco se tato pravděpodobnost zvyšuje při vyšších hodnotách (cenách). Je‑li u jedné pacientky zabráněno FN při ceně 40 000 EUR nebo více, je dosaženo 100% pravděpodob‑ nosti, že rameno podání G‑CSF v 1.–6. cyklu je nákladově efektivní. Diskuse Profylaktické podání G‑CSF v průběhu chemoterapie se dopo‑ ručuje při riziku FN vyšším než 20 %.4‑6 Profylaxe této kompli‑ © 2013 by American Society of Clinical Oncology 13 Aarts et al. Tabulka 4. Průměrné celkové náklady na FN na pacientku Léčba G‑CSF v 1.–6. cyklu G‑CSF v 1.–2. cyklu Standardní rameno Experimentální rameno Průměrné Medián nákladů náklady (n = 12) 95% CI* Průměrné Medián nákladů náklady (n = 34) Rozdíl (6× proti 2×) 95% CI* Průměrné náklady 95% CI* p† 1 191–1 643 887 550–1 234 0,076 321–436 86 12–160 0,193 Náklady související s FN, epizoda hospitalizace‡ 2 303 2 046 jiné náklady** 463 468 2 767 2 625 hospitalizace‡ 2 008 jiné náklady** 588 2 596 2 618 celkem 2 057–2 571 1 410 1 576 376 252 2 518–3 033 1 786 1 795 1 497–2 051 985 609–1 357 0,072 2 046¶ 1 945–2 071 1 401 0,273 565 541–634 417–508 Náklady související s FN, 3. cyklus celkem 2 548–2 641 1 455|| 1 179–1 635 608 376–838 361 276 311–415 227 156–294 0,135 1 761 1 734 1 490–2 056 829 537–1,110 0,241 Poznámka. Měsíční směnné kursy eur v roce 2010 kolísaly mezi 1,22 USD a 1,42 USD. Zkratky: FN (febrile neutropenia), febrilní neutropenie; G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů. * Na základě výsledků analýz bootstrap. † Mannův‑Whitneyův U‑test. ‡ Se zahrnutím nákladů na urgentní příjem. ** Se zahrnutím nákladů na diagnostiku, léky, ambulantní léčbu, praktického lékaře a transfuze. ¶ Počet pacientek = 4. || Počet pacientek = 20. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 0 10 00 00 15 0 00 20 0 0 25 00 0 30 00 00 35 0 0 40 00 0 45 00 0 50 00 00 55 0 0 60 00 00 65 0 0 70 00 00 75 0 00 0 Pravděpodobnost, že ICER je přijatelný (%) kace onkologické léčby je však spojena s vynaložením velké části přímých zdravotních nákladů. Dřívější studie ukázaly, že inci‑ dence FN je nejvyšší hlavně v prvních cyklech chemoterapie a následně klesá. V souvislosti s tím byly důvody provedení naší studie poměrně přesvědčivé; s klesající incidencí FN je možno dosáhnout úspory nákladů při omezení primárního profylaktic‑ kého G‑CSF na první dva cykly chemoterapie. V naší studii fáze III u karcinomu prsu jsme skutečně prokázali, že omezení profylaktic‑ kého podání G‑CSF na první dva cykly chemoterapie vedlo k prů‑ měrné úspoře nákladů ve výši 3 491 EUR (95% CI –2 461 EUR až 4 548 EUR) na pacientku, ale při neočekávaném podstatném zvýšení incidence FN. V naší studii jsme pozorovali náklady na chemoterapii, které byly v případě podávání G‑CSF ve všech cyklech chemoterapie ekvivalentní nákladům profylaktického podání G‑CSF. Vzhledem Hodnota pro pacientku, u níž bylo zabráněno epizodě FN (EUR) Obrázek 3. Křivka přijatelnosti nákladové efektivity, která ukazuje náklady na pacientku, u níž bylo zabráněno febrilní neutropenii (FN). Křivka uvádí pravděpodobnost (na ose y), že podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (granulocyte colony‑stimulating factor, G‑CSF) v 1.–6. cyklu je nákladově efektivní ve srovnání s podáním G‑CSF v 1.–2. cyklu při dané prahové hodnotě (na ose x) při prevenci u pacientky s FN. ICER (incremental cost‑effectiveness ratio), inkrementální poměr nákladové efektivity. 14 © 2013 by American Society of Clinical Oncology k tomu, že nové protinádorové léky podávané v rámci aduvantní terapie vedou k prodloužení přežití, je ICER pro tyto protinádo‑ rové terapie evidentně příznivější než při opatřeních podpůrné péče. Taxany podávané v rámci adjuvantní terapie karcinomu prsu vedou např. k 15% relativnímu prodloužení přežití oproti režimům chemoterapie druhé generace,17 což se projevuje kolísáním odhadu ICER mezi 2 631 EUR ve Španělsku18 až k 14 102 EUR ve Velké Bri‑ tánii.19 Naproti tomu nebylo prokázáno, že profylaktické použití G‑CSF prodlužuje přežití20 a nevede k žádnému získání roků života navíc, což se projeví nekonečně vysokou hodnotou ICER za jeden rok získaného života. V Nizozemsku je incidence invazivního karcinomu prsu přibližně 12 000 pacientek za rok. Očekává se, že nejméně 40 % těchto pacientek bude nabídnuta adjuvantní chemoterapie21 a u přibližně 50 % z nich bude indikována profylaxe pomocí G‑CSF. Odhadli jsme, že bez profylaktického podání G‑CSF se četnost FN mírně zvýší o přijatelná 2–3 % na 3.–6. cyklus (5–10 % pacientek). Pro Nizozemsko by z toho vyplývalo při‑ bližně 192 epizod FN navíc (0,02 × čtyři cykly × 2 400 pacientek). Při odhadu průměru nákladů na epizodu FN 3 200 EUR, který byl získán v dříve provedené nizozemské studii,19 by 192 epi‑ zod FN navíc vedlo k navýšení ročních nákladů o 292 224 EUR. Naproti tomu by bylo možno ušetřit náklady za čtyři cykly pro‑ fylaktického G‑CSF, což by vedlo k celkovým úsporám nákladů v hodnotě 14,3 milionu EUR. Bylo skutečně dosaženo význam‑ ného snížení nákladů, uvážíme‑li úsporu nákladů na pacientku rovnou 3 500 EUR. To je 290 500 EUR za 83 pacientek zařaze‑ ných do ramene podání G‑CSF v 1.–2. cyklu a při extrapolaci na 2 400 pacientek s karcinomem prsu v Nizozemsku to před‑ stavuje roční úsporu nákladů 8,4 milionu EUR. Je otevřenou otázkou, zda je společnost ochotna zaplatit tuto finanční částku k zabránění 26 % příhod FN navíc. Prezentováním očekávaného ICER a také nejistoty pro jakoukoli hodnotu pro ochotu platit jsme rozhodujícím orgánům poskytli maximum možných infor‑ mací. V závislosti na jejich ochotě platit může, ale nemusí být šest cyklů G‑CSF nákladově efektivních, a to může, nebo nemusí být nejisté. Journal of Clinical Oncology Náklady na primární profylaxi pegfilgrastimem u karcinomu prsu Průměrné celkové náklady související s FN na epizodu byly 2 767 EUR na pacientku v rameni podání G‑CSF v 1.–6. cyklu a 1 786 EUR na pacientku v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu, a tvořily je z větší části náklady na hospitalizaci. Také dřívější studie prokázaly, že hlavní ekonomický dopad nákladů spojených s hospi‑ talizací pro neutropenické komplikace byl určen převážně délkou pobytu.22 Lingaratnam a spol.23 uvádějí průměrnou délku pobytu 6 dnů s průměrnými náklady na jednu epizodu FN 7 063 EUR. Pozorovali jsme, že epizody FN, k nimž došlo při profylaktickém podávání G‑CSF, byly závažnější a vyžadovaly delší pobyt v nemoc‑ nici než epizody FN bez profylaxe pomocí G‑CSF, což je pozorování, které nebylo dosud publikováno, a je proto považováno za pouhý vedlejší fenomén. V naší ekonomické analýze jsme více méně uplat‑ nili korekci na tuto skutečnost tím, že jsme zahrnuli náklady na FN. V naší studii jsme analyzovali nizozemský odhad nákladové efektivity pokračování v profylaktickém podávání G‑CSF. Naše zdrojové údaje je možno použít jako zástupné údaje pro jiné země se srovnatelnou klinickou praxí. Nicméně bychom rádi zdůraznili, že není správné předpokládat, že nizozemské údaje je možno přímo převést na náklady v USA, protože mezi Nizozemskem a Spoje‑ nými státy americkými je mnoho rozdílů ve zdravotní péčí a poli‑ tice úhrad.24 Náklady se týkaly skutečně aplikované léčby, která byla u řady pacientek odlišná od léčby přiřazené randomizací. V experimentál‑ ním rameni přešlo např. 36 pacientek k sekundární profylaxi podá‑ váním G‑CSF a 14 z těchto 36 pacientek dostalo G‑CSF ve všech cyklech chemoterapie. Kdyby byl protokol studie dodržen, mohl by být počet příhod FN v experimentálním rameni vyšší. Byla by tedy získána odlišná výsledná nákladová efektivita. Použití profylaktic‑ kých antibiotik bylo v obou ramenech srovnatelné. Pokud by tato nebyla použita, mohly být četnosti FN vyšší, nicméně by antibio‑ tika pravděpodobně poměr nákladových efektivit mezi léčebnými rameny výrazněji neovlivnila. Uvážíme‑li, že mezi náklady na FN převládají náklady na hos‑ pitalizaci, je na místě úvaha o uplatnění více selektivních postupů při příjmu pacientů s FN, nebo při jejich dřívějším propuštění. Byly vytvořeny klinické predikční modely, např. modely Mul‑ tinational Association of Supportive Care in Cancer, které jsou určeny pro výběr pacientů, kteří by nemuseli být hospitalizováni.16 V naší populaci byly zastoupeny hlavně pacientky mladší než 60 let s nezávažnými příznaky, s indexem skóre rizika podle Multinatio‑ nal Association of Supportive Care in Cancer v průměru ≥ 21, což ukazuje, že tyto pacientky měly nízké riziko vzniku komplikací FN. Riziko úmrtnosti se obecně zvyšuje přímo úměrně k počtu komor‑ bidit a dalších komplikací souvisejících s léčbou, od 2 % do 22 %, a závisí také na typu nádoru. U karcinomu prsu je úmrtnost na FN 3,6 %, a tedy mnohem nižší než např. 13,4 % uváděných pro karci‑ nom plic.1 Není pochyb o tom, že každému úmrtí v důsledku toxic‑ kých účinků by mělo být za každou cenu zabráněno, zejména při adjuvantní léčbě. V naší studii jsme naštěstí žádné úmrtí v důsledku toxických účinků nepozorovali. Také nebyla žádná pacientka s pří‑ hodou FN přijata na jednotku intenzivní péče. Pro naši populaci tedy mohlo být vzhledem k nízkému skóre rizika pro vznik kompli‑ kované FN rozumnou alternativou ambulantní léčení. Jako o jiné, o něco bezpečnější alternativě je možno uvažovat o kratším pobytu www.jco.org v nemocnici. Postup spočívající v ambulantní léčbě FN by dále zvý‑ šil relativní podíl investic do profylaktického použití G‑CSF a dodal by větší váhu diskusím týkajícím se úrovně, do níž jsou přínosy považovány za efektivní. V naší studii jsme jako primární profylaxi použili pegfilgrastim, pegylovanou formu filgrastimu. Současné doporučené postupy uvá‑ dějí, že filgrastim, lenograstim a pegfilgrastim jsou při snížení inci‑ dence FN a souvisejících komplikací stejně účinné.4‑6 V Nizozemsku jsou ceny pegfilgrastimu a filgrastimu vypočtené pro 10 dnů na cyk‑ lus více méně stejné. Nedávno došlo ke snížení ceny nákladové jed‑ notky pegfilgrastimu, což samozřejmě příznivě ovlivní hodnotu ICER, neboť 42 % všech nákladů bylo podmíněno právě G‑CSF. Je vhodné uvést, že chybějící údaje, které byly vloženy, byly prů‑ měrné počty návštěv u praktického lékaře a ambulantních návštěv, a také standardní dávky léků. Počet návštěv praktického lékaře se pohyboval v rozmezí od nuly do tří návštěv a podílel se na celko‑ vých nákladech pouze malou částí (0,05 %). Ambulantní návštěvy chyběly jen ve třech z celkového počtu 976 cyklů. Počet těchto návštěv se pohyboval od nuly do 10, což odpovídá rozdílu maxi‑ málně 2 EUR, pokud by byla místo průměru vložena maximální hodnota. Standardní dávky léků byly použity v souladu se součas‑ nými postupy v Nizozemsku. Třebaže metoda vkládání průměrů podhodnocuje stávající nejistotu, neovlivnilo by vícenásobné vklá‑ dání získané výsledky ani závěry. Shrnujeme, že jsme provedli ekonomické hodnocení paralelně probíhající multicentrické, randomizované studie fáze III primární profylaxe pomocí G‑CSF u pacientek s karcinomem prsu ohrože‑ ných FN. Omezení primární profylaxe pegfilgrastimem na první dva cykly chemoterapie vedlo ve srovnání s kontinuální profylaxí pegfil‑ grastimem ve všech cyklech k úsporám nákladů s průměrným roz‑ dílem 3 491 EUR, ale se zvýšením incidence FN z 10 % u pacien‑ tek v rameni podání G‑CSF v 1.–6. cyklu na 36 % v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu. Pokud je ochota platit nejméně 13 112 EUR na pacientku, u níž se zabrání epizodám FN, je možno považovat šest cyklů profylaktického podání G‑CSF za nákladově efektivní strategii. Prohlášení autorů o možném střetu zájmů Autoři neuvedli žádný možný střet zájmů. Podíl autorů na článku Koncepce a návrh: Maureen J. Aarts, George F. Borm, Vivianne C.G. Tjan‑Heijnen Poskytnutí studijních materiálů nebo pacientů: Maureen J. Aarts, Frank P. Peters, Caroline M. Mandigers, M. Wouter Dercksen, Jacqueline M. Stouthard, Hans J. Nortier, Hanneke W. van Laarhoven, Laurence J. van Warmerdam, Agnes J. van de Wouw, Esther M. Jacobs, Vera Mattijssen, Carin C. van der Rijt, Tineke J. Smilde, Annette W. van der Velden, Mehmet Temizkan, Erdogan Batman, Erik W. Muller, Vivianne C. G. Tjan‑Heijnen Sběr a kompletizace údajů: Všichni autoři Analýza a interpretace údajů: Maureen J. Aarts, George F. Borm, Vivianne C. G. Tjan‑Heijnen Psaní rukopisu: Všichni autoři Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři © 2013 by American Society of Clinical Oncology 15 Aarts et al. literatura 1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al: Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 106: 2258‑2266, 2006 2. Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al: Reduc‑ tion by granulocyte colony‑stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 325:164‑170, 1991 3. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al: 2000 update of recommendations for the use of haema‑ topoietic colony‑stimulating factors: Evidence‑based, clinical practice guidelines—American Society of Clin‑ ical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18:3558‑3585, 2000 4. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al: 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulo‑ cyte colony‑stimulating factor reduce the incidence of chemotherapy‑induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 47:8‑32, 2011 5. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al: 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: An evidencebased clinical practice guideline. J Clin Oncol 24:3187‑3205, 2006 6. National Comprehensive Cancer Network: Myeloid growth factors: Practice guidelines in the oncology, version 1.2010. www.nccn.org/profes‑ sionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive 7. Aarts MJ, Peters FP, Mandigers CM, et al: Primary G‑CSF prophylaxis during the first two cycles only or throughout all chemotherapy cycles in breast cancer patients at risk of febrile neutropenia). J Clin Oncol 10.1200/JCO.2012.44.6229 8. Martín M, Lluch A, Seguí MA, et al: Toxicity and health‑related quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclo‑ phosphamide (TAC) or 5‑fluorourail, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC): Impact of adding primary prophylactic granulocyte‑colony stimulating factor to the TAC regimen. Ann Oncol 17:1205‑1212, 2006 9. Nabholtz JM, Cantin J, Chang J, et al: Phase III trial comparing granulocyte colony‑stimulating factor to leridistim in the prevention of neutropenic complications in breast cancer patients treated with docetaxel/doxo‑ rubicin/cyclophosphamide: Results of the BCIRG 004 trial. Clinical Breast Cancer 3:268‑275, 2002 10. Tjan‑Heijnen VC, Postmus PE, Ardizzoni A, et al: Reduction of chemotherapy‑induced febrile leucopenia by prophylactic use of ciprofloxacin and roxithromycin in small‑cell lung cancer patients: An EORTC double‑blind placebo‑controlled phase III study. Ann Oncol 12:1359‑1368, 2001 11. Hakkart‑van Roijen L, Tan SS, Bouwmans CAM: Manual for cost research. Dutch Health Care Insurance Board, 2010. (in Dutch). www.cvz.nl/binaries/content/ documents/cvzinternet/nl/documenten/losse‑publica‑ ties/handleiding‑kostenonderzoek‑2010.pdf 12. College voor Zorgverzekeringen: Pharmaco‑ therapeutic Compass (in Dutch). www.fk.cvz.nl 13. Central Bureau for Statistics: Statline (in Dutch). Available from http://statline.cbs.nl 14. Briggs AH, Wonderling DE, Mooney CZ, et al: Pulling cost‑effectiveness analysis up by its boot‑ straps: A non‑parametric approach to confidence interval estimation. Health Econ 6:327‑340, 1997 15. van Hout BA, Al MJ, Gordon GS, et al: Costs, effects and C/E‑ratios alongside a clinical trial. Health Econ 3:309‑319, 1994 16. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al: The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low‑risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 18:3038‑3051, 2000 17. Vriens BE, Lobbezoo DJ, de Hoon JP, et al: If there is no overall survival benefit in metastatic breast cancer: Does it imply lack of efficacy? Taxanes as an example. Cancer Treat Rev 39:189‑198, 2013 18. Martín‑Jiménez M, Rodríguez‑Lescure A, Ruiz‑Borrego M, et al: Cost‑effectiveness analysis of docetaxel (Taxotere) vs. 5‑fluorouracil in combined therapy in the initial phases of breast cancer. Clin Transl Oncol 11:41‑47, 2009 19. Ward S, Simpson E, Davis S, et al: Taxanes for the adjuvant treatment of early breast cancer: Systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 11:1‑144, 2007 20. Timmer‑Bonte JN, Adang EM, Smit HJ, et al: Cost‑effectiveness of adding granulocyte colony-stim‑ ulating factor to primary prophylaxis with antibiotics in small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 24:2991‑2997, 2006 21. Geurts SM, van Dijck JAAM, de Vegt F, et al: Huge decrease in risk of breast cancer relapse in the Netherlands over the last 3 decades. Eur J Cancer 48:S82‑S83, 2012 (suppl 1) 22. Schelenz S, Giles D, Abdallah S: Epidemi‑ ology, management and economic impact of febrile neutropenia in oncology patients receiving routine care at a regional UK cancer centre. Ann Oncol 23:1889‑1893, 2012 23. Lingaratnam S, Thursky KA, Slavin MA, et al: The disease and economic burden of neutropenic fever in adult patients in Australian cancer treatment centres 2008: Analysis of the Victorian Admitted Episodes Dataset. Intern Med J 41:121‑ 129, 2011 24. Essers BA, Seferina SC, Tjan‑Heijnen VC, et al: Transferability of model‑based economic evaluations: The case of trastuzumab for the adjuvant treatment of HER2‑positive early breast cancer in the Nether‑ lands. Value Health 13:375‑380, 2010 Pracoviště autorů Maureen J. Aarts, Vivianne C. Tjan‑Heijnen, Janneke P. Grutters, Manuela A. Joore, Maastricht University Medical Center, Maastricht; Frank P. Peters, Orbis Medical Centre, Sittard; Caroline M. Mandigers, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen; M. Wouter Dercksen, Maxima Medical Center, Veldhoven; Jacqueline M. Stouthard, Maasstad Medical Center, Rotterdam; Hans J. Nortier, Leiden University Medical Center, Leiden; Hanneke W. van Laarhoven, George F. Borm, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen; Laurence J. van Warmerdam, Catharina Hospital, Eindhoven; Agnes J. van de Wouw, VieCuri Medical Center, Venlo; Esther M. Jacobs, Elkerliek Hospital, Helmond; Vera Mattijssen, Rijnstate Hospital, Arnhem; Carin C. van der Rijt, Erasmus Medical Center Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam; Tineke J. Smilde, Jeroen Bosch Hospital, ’s‑Hertogenbosch; Annette W. van der Velden, Martini Hospital, Groningen; Mehmet Temizkan, Hospital St Jansdal, Harderwijk; Erdogan Batman, Diaconessenhuis Leiden, Leiden; Erik W. Muller, Slingeland Hospital, Doetinchem; SaskiaM. van Gastel, Comprehensive Cancer Center East, Nijmegen the Netherlands. 16 © 2013 by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology