Biosimilars průvodce - Česká Asociace Farmaceutických Firem

Komentáře

Transkript

Biosimilars průvodce - Česká Asociace Farmaceutických Firem
Making Medicines Affordable
biosimilars
průvodce
Making Medicines Affordable
biosimilars
průvodce
úvod k českému vydání
Průvodce Biosimilars je první ucelenou monografií o biosimilárních přípravcích,
která vychází v českém jazyce. Jde o aktualizovaný a doplněný překlad brožury
vydané Evropskou asociací pro generická a biosimilární léčiva (EGA). Biosimilární
přípravky jsou relativně novou a velmi důležitou skupinou biologických léků,
které jsou uváděny na trh po vypršení patentu originálních biologických léků.
Z důvodu komplexnosti molekul a výrobě účinných látek v živých organizmech
nelze pohlížet na biosimilární přípravky stejně jako na generické. Biosimilární
přípravky jsou proto povinně schvalovány centralizovaným postupem Evropskou
komisí pod dohledem Evropské lékové agentury. Registrace biosimilárního
přípravku je možná pouze na základě předložení rozsáhlé dokumentace, která
zahrnuje kromě testování chemických, fyzikálních a biologických vlastností,
také preklinické studie a klinické studie u pacientů. Pro každou molekulu
nebo skupinu molekul připravuje EMA směrnice s požadavky, které zohledňují
specifika a rozdíly mezi jednotlivými molekulami či skupinami.
V mnoha zemích EU včetně České republiky je díky vysokým nákladům
na biologické léky omezena jejich dostupnost. Biosimilární přípravky představují
jedinečnou příležitost pro zajištění dlouhodobé udržitelnosti biologické
léčby a zvýšení její dostupnosti. Konkurenční prostředí vytvořené vstupem
biosimilárních přípravků na trh umožňuje na jedné straně rozšíření možnosti
podat biologickou léčbu více pacientům nebo ji podat v časnějším stádiu
onemocnění, na straně druhé může vytvářet úspory zdravotnímu systému,
které mohou být využity pro úhradu nových nákladných léků. V neposlední řadě
vznikající konkurence vedoucí k poklesu cen nutí výrobce originálních biologik
k výzkumu a vývoji inovativních léků, což je opět přínosné pro pacienty.
Česká asociace farmaceutických firem podporuje vstup biosimilárních přípravků
do českého zdravotnictví. Biosimilars představují jednoznačný přínos pro každou
součást zdravotního systému, zejména pacienty, plátce, lékaře, farmaceuty,
nemocnice a státní autority.
Mgr. Martin Mátl
Výkonný ředitel ČAFF
Marek Borovský, PhD., MBA
Předseda Komise Biosimilars ČAFF
obsah
Úvod................................................................................................................................... 6
Čeho se příručka týká
Pro koho je příručka určena
Shrnutí............................................................................................................................... 8
Význam přípravků biosimilars........................................................................................ 11
Pro pacienty
Pro lékaře
Pro farmaceuty
Pro výbory hodnocení zdravotnických technologií, odběratele zdravotní péče
a národní úřady rozhodující o cenách a úhradě
Pro politiky, politické poradce a činitele a plátce zdravotní péče
Zdravotně ekonomický přínos biosimilárních přípravků ............................................. 14
Názvosloví biofarmaceutik včetně biosimilárních přípravků ....................................... 16
Seznam biosimilárních přípravků schválených Evropskou komisí.............................. 17
Věda a technologie stojící za biosimilárními přípravky................................................. 18
Vývoj biosimilárních přípravků
Úvod do koncepce biologické podobnosti: vědecká koncepce srovnatelnosti
Postupné hodnocení srovnatelnosti
První krok – Srovnatelnost kvality
(fyzikálně-chemická a biologická srovnatelnost)
Druhý krok – neklinická srovnatelnost
(srovnávací neklinické studie)
Třetí krok – klinická srovnatelnost
(srovnávací klinické studie)
4 | biosimilars průvodce
Extrapolace indikací
Zajištění kvality výroby biofarmaceutik
Regulace přípravků biosimilars...................................................................................... 26
Vědecká doporučení
Hodnocení imunogenicity
Získání registrace
Farmakovigilance
Zavedení biosimilárních přípravků do klinické praxe................................................... 32
Identifikace
Vzájemná zaměnitelnost
Substituce
Budoucnost a rozvoj biosimilárních přípravků ............................................................ 35
Regulační rámec EU pro přípravky biosimilars se nadále rozšiřuje
Biosimilární monoklonální protilátky: brzy v čele
Regulační rámec pro biosimilární přípravky mimo EU
Doporučení WHO
Další informace............................................................................................................... 39
Přispěvatelé..................................................................................................................... 40
Prohlášení
Slovníček......................................................................................................................... 41
Použité zkratky................................................................................................................ 46
Literatura......................................................................................................................... 47
Příloha.............................................................................................................................. 48
5 | biosimilars průvodce
úvod
ČEHO SE PŘÍRUČKA TÝKÁ
Cílem této brožury je
poskytnout aktuální
informace o současném
vývoji biosimilárních
přípravků v Evropské unii
(EU). První vydání tohoto
krátkého průvodce přípravky
biosimilars vyšlo v roce 2007.
V době prvního vydání bylo
v Evropě schváleno pouze
5 biosimilárních přípravků
a legislativa i koncepce těchto
přípravků byly zcela nové.
Nyní se situace vyvinula
a změnila, jak zde popíšeme,
a klinický a zdravotně
ekonomický přínos biosimilars
pro pacienty, lékaře
a poskytovatele zdravotní
péče je mnohem jasnější.
6 | biosimilars průvodce
Příručka popisuje vědeckou práci
a technologie, které stojí za přípravky
biosimilars, způsob jejich výroby a regulace
a řadu specifických otázek, které se jich
týkají, konkrétně:
používanou terminologii
význam pojmů „kvalita, účinnost
a bezpečnost“ a „srovnatelnost“
účel a metody neklinických a klinických
testů a hodnocení
roli farmakovigilance a řízení rizik
význam imunogenicity
dostupnost léčivých přípravků včetně
praxe jejich substituce v lékárnách
význam označení léčivých přípravků
vzájemnou zaměnitelnost léčivých
přípravků v lékařské praxi
Příručka se zaměřuje na současnou situaci
v EU, a některé komentáře o přístupech
k přípravkům biosimilars ve světě. Je zde
nová sekce věnovaná otázce biosimilárních
monoklonálních protilátek (mAb), protože
jde o oblast, kde probíhají důležité diskuse
a která se bude v budoucnu značně
rozvíjet.
Na konci příručky najdete slovníček pojmů,
přičemž každý z těchto pojmů je při svém
prvním použití v textu označen tučným
písmem, dále seznam zkratek a seznam
použité literatury.
PRO KOHO JE PŘÍRUČKA URČENA
Příručka by měla být praktickým a stručným zdrojem informací pro všechny,
kteří potřebují porozumět této relativně nové skupině biofarmaceutických
přípravků. Vysvětluje jejich význam a přínos a přináší odpovědi na řadu
otázek týkajících se potřebné nové kategorie léčivých přípravků. Prvnímu
vydání z roku 2007 se dostalo příznivého přijetí od všech skupin čtenářů,
kteří potřebují znát podstatu biosimilárních přípravků, konkrétně: pacientů a skupin hájících zájmy pacientů
lékařů
farmaceutů v soukromých a nemocničních lékárnách
osob zodpovědných za financování zdravotní péče na regionální
nebo národní úrovni
výborů Hodnocení zdravotnických technologií (HTA) v jednotlivých státech
státních orgánů zodpovědných za tvorbu cen a úhradu
politiků, politických poradců a činitelů a plátců zdravotní péče
7 | biosimilars průvodce
Vědecká podstata, regulace a politika týkající se farmaceutických přípravků jsou
rychle se měnící oblasti, zejména pokud jde o biotechnologie a zvláště v oblasti
kategorie biosimilárních přípravků jako podskupiny biofarmaceutik. Škála
registrovaných biosimilárních přípravků a s nimi souvisejících doporučení se mění
každý rok. S nárůstem medicínského a ekonomického významu biosimilárních
přípravků se objevili některé otázky. Možná nejdůležitějším z nich je obrovský
potenciální přínos biosimilárních monoklonálních protilátek
shrnutí
Biosimilární přípravky jsou důležitou
a relativně novou kategorií biofarmaceutik,
které lze pro účely této příručky definovat
jako léčivé přípravky vyráběné pomocí
živých organismů nebo z nich získaných
s využitím biotechnologií.
Biofarmaceutika jsou jedním z nejrychleji
rostoucích segmentů farmaceutického
průmyslu s meziročním růstem objemu
odhadovaným až na 20 %.1 Význam
biologických přípravků pro rozpočet
na zdravotní péči i pro farmaceutický
průmysl nelze podceňovat. Na trhu
je v současné době více než 200
těchto přípravků a něco přes 300 je
jich hodnoceno v klinických studiích.2
Po vypršení platnosti patentů, můžou
8 | biosimilars průvodce
biofarmaceutika uvádět na trh také
jiné společnosti, než které přípravek
prodávaly originálně. Nová skupina
biotechnologických léčivých přípravků
je nejčastěji označována jako „biosimilární
přípravky „, což je také termín používaný
v této příručce. V jiných textech jsou
označovány jako „similar biological
medicinal products“, „biosimilars“, „followon-biologics“, „subsequent entry biologics“
nebo „similar biotherapeutic products“.
Biosimilární přípravky jsou tedy skupinou
biofarmaceutik s kvalitou, účinností
a bezpečností srovnatelnou s originálními
referenčními léčivými přípravky.
OBR. 1. > PŘEHLED BIOFARMACEUTIK: BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY JSOU
SKUPINOU BIOFARMACEUTIK
BIOFARMACEUTIKA
vyráběna pomocí biotechnologií s využitím živých organismů
nebo odvozená od živých organismů
ORIGINÁLNÍ BIOFARMACEUTIKA
používaná jako referenční léčivé
přípravky pro vývoj biosimilárních
přípravků
Biosimilární přípravky jsou velkou
příležitostí pro rozšíření přístupu k moderní
léčbě. Tato příležitost je minimálně stejně
významná, jako byl příchod generických
léčivých přípravků v posledních
desetiletích. Konkurence na trhu, která
je výsledkem zavedení i jen malého počtu
nákladově efektivních biosimilárních
přípravků, ušetří v EU každoročně
několik miliard eur. Dlouhodobý potenciál
budoucích úspor vyplývajících z biosimilars
včetně monoklonálních protilátek bude
mnohem větší. Od konce roku 2005,
kdy došlo v Evropě k prvním změnám
regulačních postupů, standardů a zákonů
EU, souvisejících s biosimilars, došlo
v oblasti biotechnologického vývoje
k obrovskému pokroku. Od té doby bylo
v Evropě schváleno a uvedeno na trh více
než 15 biosimilárních přípravků.
BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY
biofarmaceutika, která mohou být
uvedena na trh po vypršení platnosti
patentu odpovídajícího originálního
biofarmaceutika
Biosimilární přípravky schvaluje Evropská
komise (EC) centralizovaným postupem,
na který dohlíží Evropská léková agentura
(EMA). Pojem „ biosimilární přípravek“
je odvozen z legislativy EU, podle které
se řídí postup schvalování biosimilars.
Tak jako u všech léčivých přípravků
je cílem evropské regulace a doporučení
zajistit kvalitu, účinnost a bezpečnost
biosimilárních přípravků. Kvalita v této
souvislosti znamená kontroly a standardy
pro veškerou výrobu, přípravu a modifikace
přípravku. Jedním z klíčových aspektů
kvality, které je třeba posoudit, je účinnost
a čistota přípravku, které musejí být
v rozmezí, jaké vykazuje referenční
přípravek. Proces vývoje biosimilárních
přípravků využívá poslední nejmodernější
analytické a biotechnologické metody
včetně metod, které ještě nemusely být
k dispozici v době, kdy byl poprvé schválen
referenční přípravek.
9 | biosimilars průvodce
Aby mohly být biosimilární přípravky
schváleny, musejí prokázat, že jsou
bezpečné a účinné a mají stejnou kvalitu
jako originální referenční přípravek.
U biosimilárních přípravků je pečlivě
hodnocena jejich srovnatelnost
s referenčním přípravkem. Toto hodnocení
je individuálně přizpůsobeno každému
biosimilárnímu přípravku.
Stejně jako ostatní léčivé přípravky jsou
i biosimilars po svém schválení neustále
monitorovány, aby byla zajištěna jejich
trvalá bezpečnost. V rámci rozsáhlých
aktivit v oblasti farmakovigilance jsou
získávána data o bezpečnosti pacientů.
Zahrnují rutinní farmakovigilanční opatření
i specifické monitorování, které je popsáno
v Plánu řízení rizik (RMP).
Pojmy „biosimilar“ nebo „biosimilární
přípravky“ se mohou používat pouze
k označení následných biologických
léčivých přípravků, které byly schváleny
po přísném posouzení srovnatelnosti, jak to
vyžaduje EU a další silně regulované trhy.
Poskytovatelé zdravotní péče mohou nyní spolu s lékaři
a farmaceuty dosáhnout lepší cenové i celkové dostupnosti
důležitých biosimilárních přípravků pro větší počet pacientů
s jistotou, že je po pečlivém vědeckém posouzení EMA schválila
Evropská komise jako bezpečné a účinné léčivé přípravky.
10 | biosimilars průvodce
význam biosimilárních přípravků
Již více než 20 let využívají pacienti v EU
biofarmaceutika. Tyto léčivé přípravky
znamenaly revoluci v léčbě některých
obtížně léčitelných chorob a pomohly
prodloužit a zlepšit život řadě pacientů.
Biofarmaceutika jsou velmi nákladná
a v mnoha případech zůstává i v EU jejich
užívání mimo dosah pacientů, pro které by
mohla být přínosem.
Někteří výrobci léčivých přípravků mají
technologické a vědecké zázemí pro
výrobu biosimilárních biofarmaceutik –
označovaných jako přípravky biosimilars.
Jakmile skončí platnost daného
patentu, můžou výrobci biosimilárních
přípravků poskytnout evropským
pacientům tyto cenově dostupnější verze
biofarmaceutických léků. V návaznosti
na přísný proces vývoje a regulačního
posouzení byly tyto léčivé přípravky nyní
schváleny Evropskou komisí jako přípravky
se srovnatelnou kvalitou, účinností
a bezpečností jako jejich předchůdci.
PRO PACIENTY
Evropští pacienti, kteří čelí hendikepujícím
a život ohrožujícím onemocněním,
si zaslouží přístup k účinným a cenově
dostupným biofarmaceutickým přípravkům.
Biosimilární přípravky mohou pomoci zvýšit
dostupnost biofarmaceutik pro pacienty.
Úspory, které lze očekávat po zavedení
biosimilárních přípravků do zdravotní
péče v EU, mohou vést ke zvýšení
dostupnosti biologické léčby pacientům,
kteří ji potřebují. Kromě toho se pacienti
mohou spolehnout, že tyto přípravky
posoudily a schválily k používání v Evropě
stejné vědecké autority, které schválily
jejich předchůdce (tj. referenční originální
přípravky).
Informace o konkrétních biosimilárních
přípravcích jsou k dispozici z mnoha
zdrojů, včetně Evropské lékové agentury
(EMA), což by mělo pacienty vést k tomu,
aby s poskytovateli zdravotní péče
prodiskutovali výhody těchto léčivých
přípravků.
11 | biosimilars průvodce
PRO LÉKAŘE
PRO FARMACEUTY
Biosimilární přípravky nabízejí lékařům
cenově dostupnou a terapeuticky
ekvivalentní alternativu nezbytných,
ale nákladných originálních referenčních
přípravků.
Farmaceuti hrají důležitou roli při snaze
zajistit, aby byly pro správné pacienty
ve správný čas dostupné co nejvhodnější
léčivé přípravky. Díky této snaze mají
farmaceuti aktuální přehled o rostoucích
nákladech na biofarmaceutika a často
je jejich úkolem pomoci co nejefektivněji
kontrolovat zdravotnický rozpočet.
Biosimilární přípravky nabízejí cenově
dostupnou alternativu déle používaných
biofarmaceutických přípravků a můžou
farmaceutům pomoci zlepšit dostupnost
těchto důležitých léčivých přípravků pro
pacienty a současně kontrolovat rozpočet
na léčivé přípravky.
Farmaceuti mají nezastupitelnou roli
při kritickém posouzení biosimilárních
přípravků a doporučení k jejich užívání.
Farmaceuti můžou vycházet z rozsáhlých
údajů zveřejněných na webových stránkách
EMA a ujistit se, že díky přísnému systému
regulace, který funguje v Evropské unii,
všechny léčivé přípravky splňují standardy
kvality, účinnosti a bezpečnosti.
Vědecké principy vývoje biosimilárních
přípravků spočívají v důkladném posouzení
srovnatelnosti na úrovni kvality, účinnosti
a bezpečnosti, jehož cílem je prokázat
celkovou srovnatelnost biosimilárního
přípravku s originálním referenčním
přípravkem. Jakmile je u konkrétního
biosimilárního přípravku úspěšně
a kompletně prokázána srovnatelnost,
je ve výsledku profil účinnosti
a bezpečnosti prokázaný u odpovídajícího
referenčního přípravku platný také pro
přípravek biosimilární.
Evropská komise udělí předloženému
úspěšnému přípravku registraci pro
Evropskou unii. Schválení vychází
z příznivého vědeckého stanoviska
Evropské agentury pro léčivé přípravky
po posouzení rozsáhlého souboru dat.
Proto jsou všechny biosimilární přípravky
schváleny teprve po rozsáhlém a přísném
regulačním posouzení registračních údajů,
která vždy zahrnují posouzení úplné
srovnatelnosti.
Biosimilární přípravky poskytují lékařům
možnost předepisovat vysoce kvalitní
a nákladově efektivní léčivé přípravky
a zajistit tak přínos pro své pacienty.
12 | biosimilars průvodce
PRO VÝBORY PRO HODNOCENÍ
ZDRAVOTNICKÝCH TECHNOLOGIÍ,
ODBĚRATELE ZDRAVOTNÍ PÉČE
A NÁRODNÍ ÚŘADY ROZHODUJÍCÍ
O CENÁCH A ÚHRADĚ
PRO POLITIKY, POLITICKÉ
PORADCE A ČINITELE
A PLÁTCE ZDRAVOTNÍ PÉČE
Biosimilární přípravky nabízejí
z terapeutického hlediska ekvivalentní
a nákladově efektivnější alternativy
nákladných biofarmaceutik. To znamená,
že při stejném rozpočtu je možné léčit
více pacientů, nebo lze dosáhnout úspor
ve prospěch jiné léčby.
Biosimilární přípravky přinášejí konkurenci
na evropský trh s biofarmaceutiky,
stejně jako chemické generické
přípravky znamenají konkurenci
pro nebiofarmaceutické přípravky. Díky této
konkurenci lze snížit náklady na zdravotní
péči a umožnit přístup k nenahraditelným
biofarmaceutickým přípravkům většímu
počtu pacientů. Konkurence stimuluje
další inovace v evropském farmaceutickém
průmyslu. Tyto přínosy by měly povzbudit
politiky, politické poradce a činitele, aby
nadále podporovali odpovídající regulaci
a rychlé zavedení biosimilárních přípravků
na evropský zdravotnický trh.
Biosimilární přípravky nabízejí jedinečnou
možnost jak pomoci kontrolovat rostoucí
výdaje za biofarmaceutika v Evropě.
Stejně jako jsou generické verze běžných
chemických léčivých přípravků nyní
využívány ve zdravotnických systémech
v celé EU v mnohem větší míře než
při jejich zavedení v 80. letech 20.
století, můžeme očekávat podobný vývoj
i u biosimilárních verzí biofarmaceutik.
I když regulačním orgánem, který provádí
vědecký proces posouzení, je Evropská
léková agentura, podle zákona uděluje
registraci předloženým úspěšným
přípravkům v EU Evropská komise.
13 | biosimilars průvodce
zdravotně ekonomické přínosy biosimilárních přípravků
Evropané nyní mohou vést aktivní, zdravý
a společenský život až do vysokého věku.
Nicméně kombinace prodlužujícího se věku
a snižující se porodnosti vyvolává také řadu
ekonomických a sociálních výzev. Zlepšení
zdravotní péče je jedním z faktorů, které
v posledním století pomohly prodloužit
předpokládanou délku života v EU. Do roku
2060 se má očekávaná délka života v EU
prodloužit o 8,5 roku u mužů a o 6,9 roku
u žen, což znamená 20 až 25 let života
po odchodu do důchodu.3
Stárnutí populace se zrychluje.
Populace v produktivním
věku se do roku 2020 sníží
o 2 miliony a počet osob nad
60 let roste dvakrát rychleji
než před rokem 2007.
Prezentace prezidenta Evropské komise J. M. Barroso
na neformálním zasedání Evropské rady | 11. února 2010
14 | biosimilars průvodce
Na podporu stárnoucí populace budou
muset země EU vynakládat stále větší část
hrubého domácího produktu (HDP), aby
zajistily požadovanou úroveň zdravotní
péče. Nové a inovativní léky, které
znamenají nevyvratitelný pokrok, budou
i nadále stupňovat náklady a zvyšovat
očekávání pacientů. Výdaje na zdravotnictví
jsou ve všech členských státech EU
vysoké, přičemž úlohou každé vlády
je zajistit co nejlepší a nejmodernější péči
o pacienty a současně se pokusit omezit
potenciální obrovský nárůst souvisejících
výdajů. Farmaceutické přípravky
představují významnou součást výdajů
za zdravotní péči a poskytovatelé zdravotní
péče po celé EU stále hledají způsoby, jak
snížit zátěž, kterou přinášejí výdaje za léky.
Zavedení vysoce kvalitních generik
v posledních 25 letech mělo významný vliv
na pokles zdravotnických výdajů v celé EU.
Tyto méně nákladné alternativy tradičních
léků pomohly kontrolovat rozpočty
na zdravotní péči a umožnily většímu počtu
pacientů snadnější přístup k důležitým
lékům.
Biosimilární přípravky nyní můžou
podobným způsobem nabídnout
alternativní terapeutické možnosti u řady
drahých biofarmaceutik, a přinášejí tak
potenciál značných úspor v nákladech.
Vysoce kvalitní biosimilární přípravky
schválené v Evropě postupem rozsáhlého
regulačního hodnocení nabízejí velkou
šanci jak pomoci vládám kontrolovat
výdaje a dostupnost biofarmaceutik. Kdyby
biosimilární přípravky byly používány jako
alternativa pouze u 7 nejvíce používaných
běžných biofarmaceutik v EU, potom
by v případě nižší ceny biosimilárních
přípravků např. o 20 % mohlo jejich
používání vést k úsporám přes 2 miliardy
eur ročně.4 Značného přínosu spojeného
s biosimilárními přípravky je ovšem možné
dosáhnout, pouze pokud budou k dispozici
mechanizmy podporující jejich vstup na trh.
Pomalejší zavádění biosimilárních přípravků
do klinické praxe by nevedlo k dosažení
očekávaných úspor v rozpočtech
na zdravotní péči a k růstu dostupnosti
léčivých přípravků.
Vysoce kvalitní biosimilární
přípravky nabízejí velkou
šanci jak pomoci vládám
kontrolovat výdaje
a dostupnost biofarmaceutik.
Kdyby byly biosimilární
přípravky používány jako
alternativa pouze u 7 nejvíce
používaných biofarmaceutik
v EU, mohlo by to vést
k úsporám přes 2 miliardy
eur ročně. Rozšíření
používání biosimilárních
přípravků přispívá
k udržitelnosti zdravotních
systémů Evropské unie.
15 | biosimilars průvodce
názvosloví biofarmaceutik
včetně biosimilárních přípravků
Biofarmaceutika jsou dostupná již více
než 20 let. Patří mezi ně:
hormony, např. růstový hormon
pro léčbu poruch růstu, erytropoetin
(EPO) k léčbě anémie u onemocnění
ledvin a jiných poruch a inzulin
k léčbě diabetu
imunomodulancia jako β-interferon
k léčbě roztroušené sklerózy
monoklonální protilátky (mAb)
používané především k léčbě
maligních a autoimunitních
onemocnění
koagulační faktory, např. faktor VIII
a IX pro hematologická onemocnění,
jako je hemofilie
enzymy k léčbě různých stavů
včetně metabolických poruch
jako Gaucherova choroba
vakcíny k prevenci řady chorob,
jako jsou stavy způsobené infekcí
lidským papilomavirem
Vědecké zázemí pro výrobu biofarmaceutik
srovnatelných s originálními přípravky
mají i jiné společnosti než jen originální
výrobci. V Evropské unii se tyto nové
kategorie léčivých přípravků nazývají
biosimilární přípravky nebo „biosimilars“.
Někdy se používá delší název „podobné
biologické léčivé přípravky“. Lze je uvést
na trh poté, co vyprší ochrana originálního
přípravku daná patentem. Biosimilární
přípravky registrované v EU byly
porovnávány s příslušnými referenčními
přípravky a prokázaly, že se s nimi shodují
z hlediska kvality (metody a kontroly
výroby), účinnosti (požadovaný účinek)
a bezpečnosti (posouzení poměrů přínosu
a rizika). Podrobnosti o schválených
biosimilárních přípravcích jsou dostupné
v podobě Evropských veřejných zpráv
o hodnocení (EPAR), které jsou zveřejněny
na webových stránkách Evropské lékové
agentury a Evropské komise.
Pojem „biosimilars“ nebo „biosimilární přípravky“ se používá
pouze k označení následných biologických léků, které byly
schváleny po přísném zhodnocení srovnatelnosti, jak vyžaduje
EU a další silně regulované trhy.
16 | biosimilars průvodce
seznam biosimilárních přípravků schválených
Evropskou komisí
Od zavedení legislativního postupu
pro biosimilars v EU byla tímto postupem
schválena řada takových přípravků
obsahujících různé účinné látky. Patří
mezi ně růstový hormon (účinná látka:
somatropin), erytropoetin (účinná látka:
epoetin alfa, epoetin zeta) a faktor
stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)
(účinná látka: filgrastim) a další. Následující
tabulka uvádí úplný seznam jednotlivých
biosimilárních přípravků schválených
Evropskou komisí.
TABULKA 1 > BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY REGISTROVANÉ V EU
MEZINÁRODNÍ
NECHRÁNĚNÝ
DRŽITEL ROZHODNUTÍ
DATUM
OBCHODNÍ
REFERENČNÍ
NÁZEV (INN)
O REGISTRACI
REGISTRACE
NÁZEV
PŘÍPRAVEK
Sandoz GmbH
12. dubna 2006
Omnitrope®
Genotropin®
Sandoz GmbH
28. srpna 2007
Binocrit®
Erypo®/Eprex®
Hexal GmbH
28. srpna 2007
Epoetin alfa HEXAL®
Erypo®/Eprex®
28. srpna 2007
Abseamed®
Erypo®/Eprex®
STADA Arzneimittel GmbH
18. prosince 2007
Silapo®
Erypo®/Eprex®
Hospira UK Ltd.
18. prosince 2007
Retacrit®
Erypo®/Eprex®
Ratiopharm GmbH
15. září 2008
Ratiograstim®
Neupogen®
Teva Generics GmbH
15. září 2008
TevaGrastim®
Neupogen®
CT Arzneimittel GmbH
15. září 2008
BioGrastim
Neupogen®
Sandoz GmbH
6. února 2009
Zarzio®
Neupogen®
Hexal GmbH
6. února 2009
Filgrastim HEXAL®
Neupogen®
Hospira UK Ltd.
8. června 2010
Nivestim®
Neupogen®
Apotex Europe BV
18. října 2013
Grastofil
Neupogen®
Accord Healthcare Ltd
18. září 2014
Accofil®
Neupogen®
Hospira UK Ltd.
10. září 2013
Inflectra®
Remicade®
10. září 2013
Remsima®
Remicade®
ÚČINNÉ LÁTKY
SOMATROPIN
EPOETIN ALFA
Medice Arzneimittel Pütter
GmbH & Co, KG
EPOETIN ZETA
FILGRASTIM
INFLIXIMAB
Celltrion Healthcare
Hungary Kft.
®
®
FOLITROPIN
Teva Pharma B.V.
27. září 2013
Ovaleap®
Gonal-f®
ALFA
Finox Biotech AG
27. března 2014
Bemfola
Gonal-f®
INSULIN
Eli Lilly Regional Operations
GLARGIN
GmbH
9. září 2014
Abasaglar®
®
Lantus®
17 | biosimilars průvodce
Podle počtu vědeckých poradenství, která
EMA poskytla v posledních letech, se dají
v nadcházejícím období očekávat další
nové žádosti a registrace biosimilárních
přípravků.
věda a technologie stojící za biosimilárními přípravky
Biofarmaceutika obsahují mnohem větší
molekuly než běžné chemické přípravky.
Každé má řadu vlastností, které přirozeně
podléhají určité variabilitě. Obvykle jde
o proteiny nebo polypeptidy. Určitou
variabilitu vykazuje prostorové uspořádání
molekuly a délka a typ sacharidové
skupiny, která na ni může být navázána
(glykosylace).
Všechna biofarmaceutika včetně přípravků
biosimilars se vyrábějí s využitím živých
organismů. Konečný přípravek je třeba
purifikovat od tisíce dalších molekul
přítomných v živých buňkách nebo živých
organismech, a proto proces výroby
vyžaduje sofistikované a validované
technologie
OBR. 2 > STANDARDNÍ POSTUP VÝROBY BIOFARMACEUTIK
KULTIVACE BUNĚK
FERMENTACE
SBĚR
PURIFIKACE
PŘÍPRAVA LÉKOVÉ FORMY
FINÁLNÍ LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK
18 | biosimilars průvodce
OBR. 3 > ČASOVÝ PLÁN VÝVOJE BIOSIMILÁRNÍHO PŘÍPRAVKU
1 – 1,5 roku
1. krok: Vývoj odpovídajícího klonu hostitelských buněk
2. krok: Příprava klonu pro buněčnou banku
1 – 1,5 roku
3. krok: Vývoj procesu, fermentace, purifikace
4. krok: Výroba v průmyslovém měřítku
3,5 – 4,5 roku
5. krok: Testování srovnatelnosti, analytická charakterizace
Neklinické studie, klinické studie
0
1
2
3
4
VÝVOJ BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ
Úvod do konceptu “biosimilarity“: vědecký
koncept srovnatelnosti
Základním principem vývoje biosimilárního
přípravku je srovnatelnost s referenčním
přípravkem. Nejde o nový vědecký
koncept, který se používá pouze
u biosimilárních přípravků. Srovnatelnost,
která se hodnotí postupem zvaným
„comparability exercise“ je zásadní
koncept, který byl vyvinut s cílem umožnit
srovnání různých verzí všech nových
biologických přípravků ve vývoji. Data
z takového srovnání jsou potřebná k tomu,
aby ukázala, že mezi různými verzemi
přípravku, který je ve vývoji, nejsou
významné rozdíly v kvalitě, účinnosti
a bezpečnosti.
Změny ve výrobním procesu i po schválení
jakéhokoliv přípravku regulačními
autoritami nejsou neobvyklé. Takové změny
jsou prováděny během životního cyklu
přípravku po jeho iniciálním schválení.
Po provedení změny ve výrobním procesu,
je potřeba, aby výrobce prokázal, že
bezpečnost a účinnost přípravku je
i nadále srovnatelná s bezpečností
5
6
7
8
roky
a účinností přípravku před zavedením
změny. Obecným vědeckým pravidlem
je, že srovnatelnost nutně neznamená,
že přípravek vyráběný před a po změně
je identický, namísto toho je nutné
prokázat srovnatelnost. Podobnost
prokázaná hodnocením srovnatelnosti
musí mít v souladu s existujícími poznatky
dostatečnou prediktivní hodnotu, aby
zajistila, že jakékoliv rozdíly v atributech
kvality nebudou mít nepříznivý vliv
na bezpečnost a účinnost přípravku.
Stejný vědecký princip srovnatelnosti se
používá i při vývoji biosimilárních přípravků,
které musejí být srovnatelné s referenčním
přípravkem z hlediska kvality, účinnosti
a bezpečnosti, aby jim mohl být povolen
vstup na trh EU. “Comparability exercise“
požadovaný u potenciálního biosimilárního
přípravku a referenčního přípravku je
považován za složitý a obtížný úkol. Dnes
jsou ale k dispozici vysoce sofistikované
analytické a validační nástroje, které
umožňují podrobnou charakterizaci
těchto přípravků, a kdykoliv je to
potřeba, lze provést vědecky podložené
neklinické a klinické programy, které
potvrdí srovnatelnou klinickou bezpečnost
a účinnost.
19 | biosimilars průvodce
OBR. 4 > PILÍŘE VÝVOJE A REGISTRACE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ
REFERENČNÍ PŘÍPRAVEK
Cíl/Quality
by design
koncept
Kvalita
(samostatný
soubor dat)
Fyzikálněchemická
a biologická
srovnatelnost
Srovnávací
neklinické
studie
Srovnávací
klinické
studie
Plán řízení
rizik
VÝVOJ BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ JE ZÁSADNĚ KOMPARATIVNÍ
Postupné hodnocení srovnatelnosti
Vývoj biosimilárního přípravku vyžaduje
komplexní vývoj přípravku a postup výroby
plus testování srovnatelnosti na všech
úrovních, konkrétně v kvality, v neklinických
a klinických studiích. Cílem je zajistit, aby
biosimilární přípravek odpovídal svému
referenčnímu přípravku z hlediska kvality,
účinnosti a bezpečnosti. Proto se pro
hodnocení srovnatelnosti používá během
celého vývojového programu biosimilárního
přípravku stejný referenční přípravek.
• První krok – Srovnatelnost kvality
(fyzikálně-chemická a biologická
srovnatelnost)
Vývojový program kvality může zahrnovat:
Podrobný charakterizační program, který
musí proběhnout, aby byly porovnány
fyzikálně-chemické a biologické
20 | biosimilars průvodce
vlastnosti včetně čistoty potenciálního
biosimilárního přípravku s referenčním
přípravkem. To se provádí pomocí
rozsáhlé série různých nejmodernějších
analytických testů, protože žádná
metoda nedokáže sama o sobě popsat
všechny aspekty přípravku.
Pokud jsou při analýzách zjištěny
významné rozdíly, je vývojový proces
upravován, dokud profil vyrobeného
přípravku neodpovídá profilu
referenčního přípravku.
Úpravy pokračují v každém stadiu
vývojového procesu, aby v době,
kdy se předkládá dokumentace
k posouzení a registraci výsledného
biosimilárního přípravku, odpovídal
kvalitou referenčnímu přípravku
v každém kritériu, která požaduje
Evropská léková agentura.
• Druhý krok – neklinická srovnatelnost
(srovnávací neklinické studie)
Stejně jako u jiných biofarmaceutik
je u biosimilárních přípravků třeba před
zahájením jakékoliv klinické studie
zahrnující lidské pacienty provést neklinické
(někdy též označované jako preklinické)
studie. Neklinická data pro biosimilární
přípravky obvykle vycházejí ze zkráceného
programu testů in vitro nebo studií
u zvířat, jak požadují doporučení EU.
Neklinické studie obvykle spočívají
v hodnocení toxicity po opakovaných
dávkách a ve farmakokinetických
a farmakodynamických studiích (PK/
PD) u vhodného zvířecího modelu, které
probíhají společně s hodnocením lokální
snášenlivosti. PK/PD parametry z těchto
studií stejně jako předem definovaná
úroveň podobnosti těchto parametrů
musejí být vědecky podloženy, aby mohly
doložit srovnatelnost s referenčním
přípravkem. Cílem těchto studií je dále
doložit srovnatelnost nebo zachytit
potenciální rozdíly mezi biosimilárním
a referenčním přípravkem.
• Třetí krok – klinická srovnatelnost
(srovnávací klinické studie)
Klinické studie mají v případě vývoje
biosimilárního přípravku také srovnávací
charakter. Není ovšem nutné, aby klinické
hodnocení mělo takový rozsah, jako
je požadováno u nové účinné látky,
a to z důvodu mnohaletých klinických
zkušeností získaných při používání
referenčního přípravku. Uspořádání
klinického vývojového programu
zohledňuje povahu a vlastnosti léčivého
přípravku a jeho zamýšlené použití a také
míru srovnatelnosti profilu biosimilárního
přípravku s profilem referenčního
přípravku. Čím si je profil biosimilárního
přípravku a referenčního přípravku
bližší a čím je srovnatelnost, která byla
prokázána v odpovídajících studiích, např.
srovnávacích studiích kvality, v biologických
testech a testech vazby na receptory
a testů u zvířat, větší, tím kratší program
klinických studií regulační orgány akceptují.
To znamená, že pokud byla prokázána
vysoká srovnatelnost mezi biosimilárním
přípravkem a referenčním přípravkem,
lze zohlednit klinické zkušenosti
získané s referenčním přípravkem i jeho
známou účinnost a bezpečnostní profil.
Díky zkrácení klinických studií nemusí
proběhnout nadbytečné testování u lidí,
a vysoké náklady na vývoj spojené
s klinickými studiemi tak budou nižší.
Klinické hodnocení srovnatelnosti obvykle
začíná studiemi farmakokinetiky a/nebo
farmakodynamiky. V dalším kroku můžou
po těchto studiích následovat srovnávací
klinické studie účinnosti a bezpečnosti
u jedné nebo u více reprezentativních
indikací.
21 | biosimilars průvodce
Kromě srovnatelné účinnosti musí být
prokázán srovnatelný profil bezpečnosti
z hlediska závažnosti a výskytu různých
vedlejších účinků. Součástí údajů
o klinické bezpečnosti je také hodnocení
srovnatelného profilu imunogenicity
biosimilárního přípravku a referenčního
přípravku.
OBR. 5 > POSTAVENÍ HODNOCENÍ SROVNATELNOSTI
Referenční
přípravek
Stávající klinické
znalosti
Hodnocení
srovnatelnosti
Biosimilární
přípravek
Primárním účelem hodnocení
biosimilárního přípravku
není charakterizace profilu
přínosu/rizik přípravku jako
takového, ale kvalitativní
a kvantitativní zhodnocení
srovnatelnosti přípravku
s referenčním přípravkem.
22 | biosimilars průvodce
OBR. 6 > STADIA VÝVOJE BIOSIMILÁRNÍHO PŘÍPRAVKU
Definování
Kompletní vývoj
Potvrzení srovnatelnosti
a charakterizace
biosimilárního přípravku a
biosimilárního přípravku
referenčního přípravku
postupu jeho výroby
s referenčním přípravkem
KVALITA.
Fyzikálně-chemická charakterizace
Biologická charakterizace
NEKLINICKÉ.
Studie farmakokinetiky/farmakodynamiky
u vhodných zvířecích modelů
Testování toxicity při opakovaných dávkách
a lokální snášenlivosti
KLINICKÉ.
Hodnocení farmakokinetiky/
farmakodynamiky u lidí
Klinické studie k získání údajů o účinnosti
a bezpečnosti
EXTRAPOLACE INDIKACÍ
Biofarmaceutické (originální) přípravky
se často používají ve více než jedné
indikaci. Mechanizmus účinku
je u jednotlivých indikací velmi často
shodný. Proto je možné, aby prokázání
klinické srovnatelnosti pro jednu indikaci
bylo extrapolováno na ostatní indikace.
Tento fakt uznávají evropské regulační
orgány, a proto zařadily do evropského
regulačního rámce pro biosimilární
přípravky ustanovení, které říká, že
„v konkrétních případech je možné
extrapolovat terapeutickou srovnatelnost
prokázanou u jedné indikace na ostatní
indikace referenčního léčivého přípravku“.5
Vědeckým základem pro tuto
extrapolaci indikací je prokázaní vysoké
srovnatelnosti mezi biosimilárním
a referenčním přípravkem na úrovni
kvality. Tato srovnatelnost kvality
je stanovena z hlediska struktury
molekuly i z hlediska její funkce a musí
být prokázána prostřednictvím komplexní
analýzy vlastností, relevantních studií
vazby na receptory, biologických testů
a vhodných studií se zvířaty, přičemž
všechny testy musejí být provedeny
s biosimilárním i referenčním přípravkem
nekompromisním srovnávacím způsobem.
Pouze pokud je dosaženo srovnatelné
kvality, můžou být v dokumentaci
biosimilárního přípravku použity odkazy
na klinické údaje získané díky rozsáhlým
zkušenostem s referenčním přípravkem,
které jsou popsány v literatuře a ve veřejně
dostupných dokumentech zdravotnických
orgánů.
23 | biosimilars průvodce
Biosimilární přípravky jsou vyvíjeny tak, aby odpovídaly
svému referenčnímu přípravku z hlediska kvality,
účinnosti a bezpečnosti.
Proto je z vědeckého hlediska možné,
aby byly klinické zkušenosti získané
s biosimilárním přípravkem v testované
indikaci/testovaných indikacích
a v relevantních studiích PK/PD
extrapolovány na další indikace schválené
u referenčního přípravku, za předpokladu
že mechanismus účinku je u těchto indikací
stejný.
Ne všechna biofarmaceutika musejí být
někdy dostupná jako biosimilární přípravky.
Potenciální výrobce musí zvážit vědecké
a technologické zázemí, vysoké náklady
24 | biosimilars průvodce
na vývoj a výrobu a také velikost trhu
(počet pacientů).
ZAJIŠTĚNÍ KVALITY VÝROBY
BIOFARMACEUTIK
Originální i biosimilární přípravky
se vyrábějí za pečlivě kontrolovaných
podmínek, tak aby bylo zajištěno, že jsou
produkovány a vyráběny konzistentně
v požadované kvalitě.
Tyto kontrolované podmínky se
označují jako Správná výrobní praxe
(GMP). V Evropské unii probíhají
u všech biofarmaceutik (originálních
i biosimilárních) inspekce GMP z důvodu
kontroly, zda jsou požadované výrobní
podmínky dodržovány. Inspekce jsou
koordinovány Evropskou lékovou
agenturou a prováděny národními
regulačními orgány.
Vzhledem k tomu, že vývoj a výroba
biosimilárních přípravků je složitá oblast,
vyžaduje vysoký stupeň odborných znalostí
a nákladné technologické zázemí, a nese
s sebou značné komerční riziko.
Biosimilární přípravky se vyrábějí pomocí nejnovějších
a nejmodernějších technologií, které zajišťuje nejvyšší
dostupný standard kvality.
Biosimilární přípravky jsou obvykle charakterizovány
lépe, než byly jejich originální referenční přípravky
v době svého schválení před 10 až 20 lety.
25 | biosimilars průvodce
regulace biosimilárních přípravků
VĚDECKÉ SMĚRNICE
EU je prvním regionem na světě, který
definoval politiku a právní rámec pro
registraci biosimilárních přípravků. Koncept
„podobného biologického léčivého
přípravku“ byl zaveden do legislativy EU
v roce 2003 a dále se vyvíjel po přijetí
revidované farmaceutické legislativy v roce
2004.6
Spolu se zavedením právního rámce
pro biosimilární přípravky EMA společně
s Výborem pro humánní léčivé přípravky
(CHMP), Pracovní skupinou pro
biotechnologie (BWP) a Pracovní skupinou
pro podobné biologické léčivé přípravky
(BMWP) vydala speciální směrnice, které
se týkají všech aspektů vývoje, výroby,
testování a regulace biosimilárních
přípravků. Směrnice vznikly po konzultaci
se všemi zúčastněnými stranami, mezi
které patří národní regulační orgány,
vědecké poradní skupiny, průmysl, lékaři
a pacientské skupiny.
První směrnice publikované v roce 2005
a 2006 obsahují společné a obecnější
směrnice týkající se kvality přípravku,
neklinických a klinických otázek. Dalším
Budova EMA v Londýně
26 | biosimilars průvodce
stupněm jsou směrnice specifické pro
jednotlivé molekuly/skupiny, které uvádějí
neklinické i klinické požadavky. Další
směrnice jsou v přípravě Evropské lékové
agentury (viz podrobný seznam všech
směrnic v příloze na konci této příručky).
Stávající směrnice se v průběhu času
vyvíjejí, což odráží vědecký a technologický
vývoj i nashromážděné zkušenosti se
žádostmi o registraci a s léčivými přípravky,
které jsou již na trhu.
OBR. 7 > SCHEMATICKÝ PŘEHLED SOUČASNÝCH SMĚRNIC
PRO BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY
SMĚRNICE TÝKAJÍCÍ SE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ
SPOLEČNÉ SMĚRNICE PRO BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY
• OBECNÉ
• KVALITA
• NEKLINICKÉ A KLINICKÉ
SPECIFICKÉ SMĚRNICE PRO JEDNOTLIVÉ SKUPINY
BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ
Inzulin
Somatropin
G-CSF
FSH
EPO
INF-beta
LMWH
INF-alfa
mAb
DALŠÍ SMĚRNICE TÝKAJÍCÍ SE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ • SROVNATLENOST - KVALITA
• SROVNATELNOST - NEKLINICKÉ A KLINICKÉ
• IMUNOGENICITA
HODNOCENÍ IMUNOGENICITY
Všechna biofarmaceutika vykazují
v porovnání s běžnými chemickými
farmaceutickými přípravky větší schopnost
vyvolat imunitní reakci, protože se jedná
o polypeptidy nebo proteiny, které může
imunitní systém považovat za cizí látky.
Imunogenicita je schopnost dané látky
vyvolat nežádoucí imunitní odpověď,
kterou spouští více faktorů. Imunitní
odpověď je komplexní a kromě tvorby
protilátek může k potenciální nežádoucí
reakci přispívat také aktivace T-lymfocytů
nebo aktivace vrozené imunitní reakce.
U řady pacientů nemá imunitní odpověď
žádné klinické důsledky. Nicméně stále
existuje potenciál vzniku imunitních
reakcí, které můžou vyvolávat příznaky
alergie nebo anafylaxe. Kromě toho
může imunitní odpověď vyvolat reakce,
které vedou ke ztrátě účinku léčivého
přípravku u daného pacienta, nebo
ve velmi vzácných případech reakce,
které vedou ke zvýšení aktivity imunitního
systému. Imunogenicitu můžou ovlivňovat
faktory související se samotným léčivým
přípravkem včetně výrobního procesu
a přípravy lékové formy, ale také faktory
související s individuální citlivostí pacienta,
s onemocněním a metodou léčby, včetně
imunitního stavu pacientů s maligním
onemocněním a způsobem podání.7
27 | biosimilars průvodce
Tyto faktory jsou pečlivě hodnoceny
během vývoje všech biofarmaceutik včetně
biosimilárních přípravků. Imunogenicitu
biofarmaceutik často nejde zcela předvídat
pouze na základě preklinických studií in
vitro a studií ex-vivo a před schválením
a někdy také po schválení přípravku jsou
požadovány klinické studie imunogenicity.
Důležité pokyny k hodnocení imunogenicity
jsou také součástí směrnic věnovaných
speciálně terapeutických proteinům
vyráběným biotechnologiemi včetně
biosimilárních přípravků. Požadavky
na hodnocení imunogenicity pro
konkrétní přípravek jsou podrobně
popsány ve specifických směrnicích
pro jednotlivé biosimilární přípravky.
Velikost, komplexnost a povaha účinku
monoklonálních protilátek v porovnání
s menšími biofarmaceutiky (např.
epoetinem) vedly k vypracování směrnic
týkajících se imunogenicity spojené s tímto
typem léčivých přípravků (viz tabulka
v příloze).
Vzhledem k tomu, že se imunogenicita
může někdy objevit až po větší expozici
a delším užívání, může být testování
imunogenicity požadováno i po udělení
registrace. Hodnocení imunogenicity
může být součástí Plánů řízení rizik (RMP)
po schválení přípravku a činností v rámci
farmakovigilance.
28 | biosimilars průvodce
Evropská unie je i nadále
na předním místě na světě
ve vývoji registračních
směrnic pro biosimilární
přípravky.
ZÍSKÁNÍ REGISTRACE
Žádost o registraci jakéhokoliv přípravku
vyráběného biotechnologiemi musí být
předloženo Evropské lékové agentuře
a posouzeno centralizovaným postupem.
V rámci tohoto postupu hodnotí údaje
z registrační dokumentace dvě nezávislé
komise z členských států a experti ze všech
dalších členských států. Každý odborník
z výboru CHMP dané země spolupracuje
s dalšími experty z dané země, kteří
můžou rovněž přispět k hodnocení.
Regulační orgány EU jsou známy svými
odbornými znalostmi při posuzování
biofarmaceutik, mají proto rozsáhlé
zkušenosti s posuzováním dat z hodnocení
srovnatelnosti.
Registrační dokumentace pro biosimilární
přípravek, předkládaná těmto expertům,
obsahuje soubor dat vycházejících
z požadavků uvedených v příslušných
vědeckých směrnicích. Pokud jsou
tato data posouzena jako dostačující
ve všech ohledech, udělí Evropská komise
biosimilárnímu přípravku registraci.
Teprve poté může společnost uvést léčivý
přípravek na trh v Evropské unii (a také
ve státech EEA-EFTA, jako je Island,
Lichtenštejnsko a Norsko).
TABULKA 2 > SOUBOR DAT POŽADOVANÝ EVROPSKOU LÉKOVOU AGENTUROU
PŘI ŽÁDOSTI O REGISTRACI
KVALITATIVNÍ
DATA
NEKLINICKÁ
DATA
KLINICKÁ
DATA
FARMAKOVIGILANCE
Kvalita biosimilárních přípravků musí splňovat stejné požadavky a standardy
jako referenční přípravek. Registrační dokumentace obsahuje všechny
potřebné údaje ke stanovení kvality přípravku:
• definici a popis výrobního procesu a související kontrolní testy a standardy
• údaje o konzistenci výroby (kontrola kvality procesu)
• údaje o analytických testech (struktura molekuly, síla a profil čistoty/
nečistot)
• údaje o stabilitě přípravku
Většina z výše uvedených údajů je předkládána jako komplexní hodnocení
srovnatelnosti s referenčním přípravkem.
Registrační dokumentace pro biosimilární přípravek obvykle obsahuje
neklinická data o srovnatelnosti.
Rozsah požadovaných neklinických dat závisí na daném přípravku
a je stanoven u každého případu individuálně.
Obvykle obsahuje následující neklinické testy:
• krátkodobou studii toxicity při opakovaných dávkách (obvykle 4týdenní)
• studii farmakokinetiky/farmakodynamiky u vhodného zvířecího modelu
• testování lokální snášenlivosti
Registrační dokumentace pro biosimilární přípravek obvykle obsahuje
klinické údaje shrnující výsledky klinických studií provedených u pacientů
a zdravých dobrovolníků s biosimilárním přípravkem. U většiny biosimilárních
přípravků byly provedeny rozsáhlé srovnávací studie zahrnující často stovky
pacientů.
Společnosti, které předkládají žádost o registraci, musejí předložit všechny
výsledky svých studií, příznivé i nepříznivé. Požadovány jsou údaje
o imunogenicitě.
S registrační dokumentací musí být žadatelem předložen i Plán řízení rizik
(RMP), který představuje podrobný popis systému řízení rizik. RMP popisuje,
co je známo o bezpečnosti léčivého přípravku, a vysvětluje, jak bude
výrobce nadále monitorovat a řešit všechny známé i potenciální nedostatky
ve znalostech, a také všechna opatření, která jsou nezbytná pro prevenci
nebo minimalizaci všech potenciálních rizik spojených s léčivým přípravkem.
Plán řízení rizik zahrnuje také popis rutinního systému farmakovigilance, který
vyžaduje předkládání Periodických zpráv o bezpečnosti (PSUR).
29 | biosimilars průvodce
Biosimilární přípravky, stejně jako všechna
biofarmaceutika v Evropě, procházejí přísným regulačním
a vědeckým posouzením, které provádějí stejné komise
odborníků Evropské lékové agentury.
Souhrn údajů a posouzení léčivého
přípravku označované jako Evropská
veřejná zpráva o hodnocení (EPAR)
je dostupný pro veřejnost. EPAR
připravuje Evropská agentura pro
léčivé přípravky a po vydání rozhodnutí
o registraci Evropskou komisí je tato
zpráva publikována na webových
stránkáchagentury.
FARMAKOVIGILANCE
Všechny evropské farmaceutické
společnosti musejí podle zákona
neustále monitorovat užívání a účinky
všech svých léčivých přípravků. Musejí
mít systémy pro získávání, detekci,
posouzení, vysvětlení a oznámení všech
nežádoucích reakcí a všech dalších
možných problémů souvisejících s léčivým
přípravkem. Vědecký základ a činnost
v rámci těchto postupů je označována jako
„farmakovigilance“.
Stejně jako u každého nového léčivého
přípravku musí společnost předložit
Plán řízení rizik (RMP), který představuje
podrobný popis systému řízení rizik.
30 | biosimilars průvodce
RMP musí být odsouhlasen Evropskou
lékovou agenturou a je nedílnou součástí
registrace. RMP popisuje, co je známo
o bezpečnosti léčivého přípravku,
a vysvětluje, jak bude výrobce nadále
monitorovat a řešit všechny známé
i potenciální nedostatky ve znalostech,
a také všechna opatření, která jsou
nezbytná pro prevenci nebo minimalizaci
všech potenciálních rizik spojených
s léčivým přípravkem. RMP je po registraci
léčivého přípravku publikován v rámci
Evropské veřejné zprávy o hodnocení
(EPAR) a po dobu používání přípravku
je potřeba ho neustále aktualizovat.
Po uvedení léčivého přípravku na trh, musí
společnost připravovat pravidelné zprávy
obsahující přehled všech dostupných
údajů o bezpečnosti. Ty se označují
jako Periodické zprávy o bezpečnosti
(PSUR). Účelem těchto zpráv je zachytit
jakoukoliv změnu v poměru mezi riziky
a přínosem léčivého přípravku. Někdy jsou
také vyžadovány Poregistrační studie
bezpečnosti (PASS).
Pro zprávy o nežádoucích reakcích (ADR)
souvisejících s biofarmaceutiky je důležitá
především výrobní identifikace. Proto
legislativa EU vyžaduje, aby u každé
zprávy o nežádoucí reakci biologického
léčivého přípravku byl ve zprávě ADR
uveden název léčivého přípravku a číslo
šarže. To umožňuje propojit podezření
na nežádoucí reakci se správným léčivým
přípravkem.
Nová legislativa EU týkající
se farmakovigilance rovněž uvádí,
že u všech léčivých přípravků s novou
účinnou látkou a všech nových
biologických léčivých přípravků včetně
nových biosimilárních přípravků, je třeba
do souhrnu údajů o přípravku a příbalových
informací pro pacienty přidat černý
symbol a větu vyzývající k nahlášení všech
nežádoucích reakcí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky
je také zodpovědná za vývoj a dodržování
EudraVigilance, což je elektronický systém
zpracování dat a systém řízení pro hlášení
a posouzení podezření na nežádoucí
reakce během fáze vývoje a po registraci
léčivých přípravků v Evropském
hospodářském prostoru (EEA). V rámci
EudraVigilance jsou shromažďovány údaje
o nežádoucích reakcích, které EMA nebo
kompetentním národním orgánům (NCA)
nahlásí buď farmaceutické společnosti,
zdravotníci, jako jsou lékaři, farmaceuti,
zdravotní sestry, nebo pacienti, nebo
které jsou získány z celosvětové odborné
literatury prostřednictvím trvalého
screeningu.
Pro všechna biofarmaceutika
včetně biosimilárních
přípravků platí stejná
pravidla farmakovigilance.
Kromě toho musejí všechny
zprávy o nežádoucích
reakcích na biologické léky
obsahovat název léčivého
přípravku a číslo šarže.
31 | biosimilars průvodce
uvedení biosimilárních přípravků do klinické praxe
IDENTIFIKACE
Podle zákona platného pro všechny léčivé
přípravky v EU, musí mít každý biosimilární
přípravek buď vytvořený (obchodní) název
nebo název účinné látky spojený s názvem
společnosti. Každý biosimilární přípravek
je proto jednoznačně identifikovatelný
podle svého jedinečného názvu, který musí
formálně odsouhlasit EMA jako součást
procesu registrace.
První dva biosimilární přípravky
registrované v Evropě mají obchodní názvy
(tj. Omnitrope® a Valtropin®) a oba obsahují
stejnou účinnou látku, somatropin.
Somatropin je odborný název této účinné
látky. Odborný název se obvykle označuje
jako INN (mezinárodní nechráněný název),
který může být někdy označován také
jako generický název. Během vědeckého
posouzení biosimilárního přípravku
schvaluje EMA rovněž INN.
Název léčivého přípravku je velmi
důležitý pro jednoznačnou identifikaci,
bezpečné předepisování a výdej,
ale i pro monitorování bezpečnosti léčivého
přípravku během celého období jeho
používání.
32 | biosimilars průvodce
Nová legislativa EU týkající
se farmakovigilance obsahuje také
ustanovení týkající se identifikace každého
biologického přípravku. Uvádí, že členské
státy mají prostřednictvím metod
shromažďování informací a v případě
potřeby i prostřednictvím sledování
zpráv o nežádoucích reakcích zajistit,
aby byl každý biologický léčivý přípravek
předepisovaný, vydávaný nebo prodávaný
na jejich území identifikovatelný.
Výrobci farmaceutických
a biofarmaceutických přípravků používají
různé technické postupy, aby byli schopni
své léčivé přípravky kdykoliv vysledovat.
Patří sem jedinečné značení, číslování šarží
a balení.
Všechny biosimilární
přípravky jsou jednoznačně
identifikovatelné díky svému
jedinečnému názvu.
VZÁJEMNÁ ZAMĚNITELNOST
Vzájemná zaměnitelnost znamená
medicínskou praxi, kdy se v daném
klinickém stavu jeden léčivý přípravek
vymění za jiný přípravek, který je
ekvivalentní, a to z iniciativy předepisujícího
lékaře nebo s jeho souhlasem. Léčivý
přípravek je považován za vzájemně
zaměnitelný, pokud je ho možné podávat
nebo vydávat namísto jiného klinicky
ekvivalentního přípravku. Předepisující
lékaři se mohou při svých rozhodnutích
o výměně přípravku řídit podle regulačních
odborných údajů publikovaných
v rámci EPAR (Evropská veřejná zpráva
o hodnocení).
V souvislosti se vzájemnou zaměnitelností
je třeba uvést, že pokud originální
společnost změní výrobní proces
stávajícího výrobku, je zaměnitelnost
přípravku vyrobeného před změnou
a po změně přijatelná, pouze pokud
je změna doprovázena souborem dat
o srovnatelnosti s kontrolou přípravku
vyrobeného před změnou a po změně.
Stejný přístup je vyžadován u biosimilárních
přípravků na základě srovnatelnosti dat
s referenčním přípravkem.
Je potřeba znovu zdůraznit, že biosimilární
přípravky se shodují se svým referenčním
přípravkem z hlediska kvality, účinnosti
a bezpečnosti. Prokázání terapeutické
ekvivalence je obvykle požadováno pro
převzetí dávkování (doporučených dávek)
referenčního přípravku.8
Rozsáhlá data o srovnatelnosti a také data
z poregistračního sledování prokážou,
že je bezpečné a účinné přejít z dávky
referenčního přípravku na dávku přípravku
biosimilárního.
Vzájemná zaměnitelnost
znamená medicínskou praxi,
kdy se v daném klinickém
stavu jeden léčivý přípravek
vymění za jiný přípravek, který
je ekvivalentní, a to z iniciativy
předepisujícího lékaře
nebo s jeho souhlasem.
33 | biosimilars průvodce
SUBSTITUCE / SUBSTITUOVATELNOST
Substituce (možnost substituce) znamená
farmaceutickou praxi, kdy je vydán
jeden léčivý přípravek namísto jiného
ekvivalentního a vzájemně zaměnitelného
přípravku v lékárně, aniž by byla nutná
konzultace s předepisujícím lékařem.
Pojem „automatická substituce „ znamená
praxi, kdy je farmaceut povinen vydávat
jeden léčivý přípravek namísto jiného
ekvivalentního a vzájemně zaměnitelného
přípravku z důvodu národních nebo
místních požadavků. Možnost substituce
se řídí zákony daného státu, které se
v jednotlivých zemích liší, a které můžou
zohledňovat odborné i jiné faktory.
Substituce znamená farmaceutickou praxi, kdy je vydán jeden léčivý
přípravek namísto jiného ekvivalentního a vzájemně zaměnitelného
přípravku v lékárně, aniž by byla nutná konzultace s předepisujícím
lékařem.
Automatická substituce znamená praxi, kdy je farmaceut povinen
vydávat jeden léčivý přípravek namísto jiného ekvivalentního
a vzájemně zaměnitelného přípravku z důvodu národních
nebo místních požadavků.
34 | biosimilars průvodce
budoucnost a rozvoj biosimilárních přípravků
REGULAČNÍ RÁMEC EU PRO
BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY SE NADÁLE
ROZŠIŘUJE
Vzhledem k tomu,
že se biotechnologie vyvíjejí
rychlým tempem a zkušenosti
s používáním biosimilárních
přípravků se rozšiřují,
regulační rámec EU
se neustále vyvíjí.
V průběhu roku 2010 byly připraveny
ke konzultaci následující směrnice:
• Směrnice pro podobné léčivé přípravky
obsahující rekombinantní folikuly
stimulující hormon
• Směrnice pro podobné léčivé přípravky
obsahující monoklonální protilátky
• Směrnice pro podobné léčivé přípravky
obsahující interferon beta
BIOSIMILÁRNÍ MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY
Terapeutické monoklonální protilátky
(mAb) byly poprvé vyvinuty v 70.
a 80. letech 20. století a staly se velmi
důležitou skupinou biofarmaceutik. Mají
možnost cíleného působení a léčby řady
stavů, jako jsou maligní onemocnění,
revmatoidní artritida, roztroušená skleróza
a další závažná onemocnění, u kterých
je předpokládanou příčinou porucha
imunity.
Monoklonální protilátky jsou velmi
specifické bílkoviny vytvářené jedním
klonem buněk. To umožňuje vysoce
specifickou cílenou vazbu, takže výsledné
přípravky mají přesně definovaný cíl.
35 | biosimilars průvodce
TAB. 3 > PŘÍKLADY AKTUÁLNĚ SCHVÁLENÝCH MONOKLONÁLNÍCH PROTILÁTEK
OBCHODNÍ
NÁZEV
INN ÚČINNÉ
LÁTKY
FUNKCE
NEBO CÍL
KLINICKÉ POUŽITÍ
(PŘÍKLADY)
Mabthera/
Rituxan®
rituximab
anti-CD20
non-Hodgkinský lymfom
z B-lymfocytů, revmatoidní
artritida
Avastin®
bevacizumab
protilátka proti receptoru
pro vaskulární endoteliální
růstový faktor (anti-VEGF)
kolorektální karcinom,
karcinom plic
Erbitux®
cetuximab
protilátka proti receptoru pro
epidermální růstový faktor
(anti-EGFR)
kolorektální karcinom,
karcinom hlavy a krku
Vectibix®
panitumumab
protilátka proti receptoru pro
epidermální růstový faktor
(anti-EGFR)
kolorektální karcinom
Campath®
alemtuzumab
anti-CD52
chronická lymfocytární
leukémie z B-lymfocytů
(B-CLL)
Herceptin®
trastuzumab
anti-HER2
rakovina prsu
Humira®
adalimumab
anti-TNFα
revmatoidní artritida, Crohnova
choroba
Remicade®
infliximab
anti-TNFα
revmatoidní artritida, Crohnova
choroba, psoriáza
Simulect®
basiliximab
protilátka proti receptoru
pro IL2
rejekce štěpu
Zenapax®
daclizumab
protilátka proti receptoru
pro IL2
rejekce štěpu
Xolair®
omalizumab
anti-IgE
astma
natalizumab
protilátka proti intergrinu α4
roztroušená skleróza
Lucentis®
ranibizumab
protilátka proti receptoru
pro vaskulární endoteliální
růstový faktor (anti-VEGF)
makulární degenerace
Synagis®
palivizumab
protilátka proti respiračnímu
sycitiálnímu viru
infekce respiračním
syncitiálním virem
Tysabri
®
36 | biosimilars průvodce
Aby mohla být vyvinuta biosimilární verze
stávající terapeutické mAb, je třeba určit,
zkontrolovat, validovat a reprodukovat
všechny strukturní vlastnosti referenčního
přípravku včetně peptidového řetězce,
strukturního rozložení, profilů čistoty
a profilu glykosylace. Pro dosažení
uvedeného je již k dispozici komplexní
sada analytických, biologických metod
a technik procesního inženýrství, které
umožňují optimalizaci výrobního procesu
a následně stanovit srovnatelnost mezi
biosimilární mAb a referenčním přípravkem.
Současné znalosti regulačních agentur
EU a Evropské lékové agentury týkající
se řádného vědeckého posouzení vycházejí
ze zkušeností nabitých při přezkoumání
mnoha originálních přípravků mAb včetně
posouzení mnoha změn ve výrobě těchto
přípravků, ke kterým došlo v průběhu řady
let, i posouzení mnoha žádostí o schválení
biosimilárních přípravků. V roce 2012
vydala Evropská agentura pro léčivé
přípravky specifické směrnice s požadavky
pro registraci monoklonálních protilátek.
První biosimilární přípravky obsahující
monoklonální protilátku byly Evropskou
lékovou agenturou schváleny v roce
2013. Jde o dva přípravky biosimilárního
infliximabu.
REGULAČNÍ RÁMEC PRO PŘÍPRAVKY
BIOSIMILARS MIMO EU
Regulační rámec EU je díky svým
vysokým standardům pro kvalitu, účinnost
a bezpečnost vynikajícím modelem pro země
na celém světě. Zákonný rámec EU přináší
zásadní výhodu oddělení všech patentových
sporů od regulačních procesů schvalování.
To umožňuje včasný vstup biosimilárních
přípravků s dostupnějšími cenami.
Regulační rámec EU již inspiroval a nadále
inspiruje mnoho zemí na celém světě.
V Austrálii byl regulační rámec EU pro
biosimilární přípravky přijat s účinností
od roku 2006. V březnu 2009 vydalo
Japonsko podobný soubor směrnic pro
biosimilární přípravky s jasnými pokyny
a požadavky na vývoj a registraci této
skupiny léčivých přípravků. V březnu 2010
byla dokončena a vydána doporučení pro
biosimilární přípravky v Kanadě, přičemž
první biosimilární přípravek byl schválen již
v roce 2009 podle návrhu těchto směrnic.
V USA byl v roce 2009 přijat Zákon
o cenové konkurenci a inovaci biologických
léků (Biologics Price Competition and
Innovation Act, BPCI Act). Tento zákon
stanovuje zkrácený proces schválení
biologických přípravků, které prokázaly
„vysokou podobnost“ (biosimilaritu) nebo
„vzájemnou zaměnitelnost“ s biologickými
přípravky s licencí FDA. Proces registrace
biosimilárních přípravků byl v březnu 2010
zanesen do zákona o zdravotní péči USA,
tj. do Zákona o ochraně pacientů a cenově
dostupné péči (Patient Protection and
Affordable Care Act, PPACA).
37 | biosimilars průvodce
V zájmu zdraví veřejnosti a lepší dostupnosti vysoce kvalitních
léčivých přípravků je potřeba na celém světě dosáhnout shody
ohledně kritérií a doporučení pro biosimilární přípravky.
DOPORUČENÍ WHO
Světová zdravotnická organizace (WHO)
vydala konečná doporučení o hodnocení
podobných bioterapeutických přípravků
(SBP) v dubnu 2010.9 Základní vědecké
principy, ze kterých vycházejí doporučení
WHO, jsou stejné jako doporučení
EU. Záměrem tohoto dokumentu
je předložit celosvětově akceptovatelný
soubor principů pro zkrácené postupy
udělení licence pro biosimilární
přípravky se zajištěním kvality, účinnosti
a bezpečnosti. Tato doporučení můžou
regulační úřady pro léčivé přípravky
jednotlivých států světa přijmout jako celek,
nebo jen částečně, nebo je použít jako
základ pro vytvoření vlastního regulačního
rámce. Očekává se, že zavedení
celosvětového rámce pro biosimilární
přípravky bude obrovským přínosem
pro zdraví veřejnosti a dostupnost léčivých
přípravků pro pacienty.
Základní vědecké principy,
ze kterých vycházejí
doporučení WHO, jsou
stejné jako u směrnic EU.
38 | biosimilars průvodce
další informace
Některé informace, které byly shrnuty v této krátké příručce, lze nalézt na následujících
odkazech:
TAB. 4 > UŽITEČNÉ ODKAZY NA WEBOVÉ STRÁNKY
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) www.ema.europa.eu
Světová zdravotnická organizace (WHO)
www.who.int/en
Evropská komise, generální ředitelství
pro podnikání a průmysl
http://ec.europa.eu/enterprise/index_en.htm
Evropská komise, generální ředitelství
pro zdraví a spotřebitelské záležitosti
http://ec.europa.eu/dgs/health_consumer/
index_en.htm
Evropská asociace pro generická
a biosimilární léčiva (EGA)
www.egagenerics.com/
39 | biosimilars průvodce
přispěvatelé
Vydání této příručky iniciovaly a financovaly následující členské společnosti
EBG, Evropské skupiny pro biosimilars, která je součástí Evropské asociace
pro generická a biosimilární léčiva (EGA):
BioGenerix AG www.biogenerix.com
Gedeon Richter Plc. www.richter.hu/EN
Hospira Inc www.hospira.com
Mylan Inc. www.mylan.com
Sandoz International GmbH www.sandoz.com
STADA Arzneimittel AG www.stada.de
Teva Pharmaceuticals Europe B.V. www.tevapharm.com
Předseda redakční rady příručky: dr. Sandy Eisen (Teva Pharmaceuticals Europe B.V.)
Zástupci společností EGA-EBG v redakční radě příručky: dr. Ildiko Aradi (Gedeon
Richter Plc.), Paul Greenland a Rodenia Challand (Hospira Inc.), dr. Sandy Eisen
a Bram van Dijck (Teva Pharmaceuticals Europe B.V.), dr. Erich Kohler (Biogenerix
AG), dr. Dieter Moecke (STADA Arzneimittel AG), dr. Rasmus Rojkjaer (Mylan Inc.),
a Ingrid Schwarzenberger (Sandoz GmbH).
Přispěvatel a koordinátor z EGA-EBG: Suzette Kox, hlavní ředitelka
pro vědecké záležitosti EGA, Brusel, Belgie
PROHLÁŠENÍ
Informace v této příručce obsahují názory výše uvedených členských společností
EGA-EBG a nelze je chápat nebo citovat jako informace připravené jménem
nebo odrážející názor Evropské agentury pro léčivé přípravky ani žádného jiného
regulačního orgánu či některé z jejich komisí nebo pracovních skupin.
40 | biosimilars průvodce
slovníček
Anémie
Nízký počet červených krvinek
Anafylaxe
Závažná akutní alergická reakce
Biofarmaceutika
Léčivé přípravky vyrobené nebo
odvozené od žijících organismů pomocí
biotechnologií
Biologická podobnost/Biosimilarita
Vlastnost léčivého přípravku, která
ukazuje podobnost a absenci významných
rozdílů z hlediska kvality, účinnosti
a bezpečnosti s referenčním biologickým
přípravkem, se kterým byl porovnáván
Biotechnologie
Technologie, která manipuluje s živými
organismy tak, aby vytvářely určitý
konkrétní protein včetně hormonů
a monoklonálních protilátek
Biosimilární přípravek
Léčivý přípravek schválený regulačními
orgány jako srovnatelný z hlediska kvality,
účinnosti a bezpečnosti s referenčním
biologickým přípravkem, se kterým byl
porovnáván
EudraVigilance
Síť zpracování a systém řízení dat pro
hlášení a posouzení nežádoucích reakcí
během vývoje a po registraci léčivého
přípravku v Evropském hospodářském
prostoru (EEA)
Farmaceutika/farmaceutické přípravky
Běžné nebo tradiční chemické léčivé
přípravky
Farmakodynamické testy/studie
Studie působení a účinků léčivého
přípravku na živý systém v čase
Farmakokinetické testy/studie
Studie, které mají určit, jak jsou léčivé
přípravky absorbovány, distribuovány,
metabolizovány a vylučovány z organismu
Farmakovigilance
Vědecký základ a činnosti související
se záchytem, posouzením, pochopením
a prevencí všech nežádoucích účinků
léčivých přípravků, které jsou na trhu
Fermentace
Chemické reakce navozené živými
organismy (nebo enzymy odvozenými
z živých organismů), které vytvářejí
surovinu pro farmaceutické výrobky
41 | biosimilars průvodce
Fyzikálně-chemická charakterizace
Testy na stanovení vlastností molekuly
nebo účinné látky, např. molekulární
hmotnosti, chemického složení, čistoty
Gaucherova choroba
Vzácná vrozená porucha metabolismu;
lidé s touto chorobou nemají dostatek
specifického enzymu zvaného
glukocerebrosidáza a můžou být léčeni
substituční enzymovou léčbou
Generický léčivý přípravek
Léčivý přípravek, který má stejné složení
účinné látky/účinných látek a stejnou
farmakologickou formu jako původní
referenční léčivý přípravek, a u nějž byla
pomocí příslušných studií bioekvivalence
prokázána bioekvivalence s původním
referenčním léčivým přípravkem (tj. stejné
působení v organismu)
Glykosylace
Typ a délka sacharidu připojeného
k dané molekule
Charakterizace
Testy, které určí vlastnosti molekuly
nebo účinné látky, např. velikost/hmotnost
molekuly, chemické složení, čistotu. Tyto
testy se také označují jako stanovení
fyzikálně-chemických vlastností
Identifikace
Označení nebo určení
42 | biosimilars průvodce
Imunitní odpověď/reakce
Tvorba protilátek v lidském organismu
jako reakce na určitý podnět, např. viry
a látky rozpoznané jako cizí a potenciálně
škodlivé
Imunogenicita
Schopnost určité látky vyvolat tvorbu
protilátek v lidském organismu. Biologická
odpověď na takovou látku se označuje jako
imunitní odpověď nebo reakce
INN (nechráněný mezinárodní název)
Vědecký nebo generický název účinné
látky. INN nových účinných látek uděluje
Světová zdravotnická organizace (WHO)
v Ženevě. INN je jedinečný a celosvětově
dostupný název. U generik a biosimilárních
přípravků odkazujících se na originální
přípravky rozhoduje o tom, zda je INN
účinné látky předložený pro generikum
nebo biosimilární přípravek vědecky
přijatelný, regulační orgán
In vitro
Biologická nebo chemická činnost
prováděná ve zkumavce (in vitro znamená
latinsky „ve skle“), nikoliv v živém systému
Klinická studie nebo klinické hodnocení
Studie, jejímž cílem je stanovit, jak
je léčivý přípravek v lidském organismu
zpracováván a jak ho ovlivňuje. Klinické
studie nebo klinická hodnocení se
provádějí u zdravých dobrovolníků
a u pacientů. Základní klinické studie
zahrnující větší skupiny pacientů přinášejí
důkazy o tom, zda může být léčivý
přípravek považován za bezpečný a účinný
v reálných klinických podmínkách
• Klinická studie nebo klinické
hodnocení I. fáze
Studie, jejímž cílem je stanovit, jak je
léčivý přípravek v lidském organismu
zpracováván a jak ho ovlivňuje,
a pomoci určit rozmezí iniciální dávky
léčivého přípravku. I když se takové
studie provádějí často u zdravých
dobrovolníků, je v některých situacích
možné provést studii I. fáze i u pacientů
• Klinická studie nebo klinické
hodnocení II. fáze
Studie, jejímž cílem je ukázat
koncepci účinnosti léčivého přípravku
a získat údaje pro stanovení vhodné
dávky léčivého přípravku. Studie II.
fáze nejsou formálně požadovány při
vývoji biosimilárních přípravků, protože
účinnost a dávka již byly stanoveny
u referenčního přípravku.
• Klinická studie nebo klinické
hodnocení III. fáze
Studie zahrnující větší skupinu
pacientů, jejímž cílem je přinést
definitivní důkazy o tom, zda lze léčivý
přípravek považovat za bezpečný
a účinný v reálných klinických
podmínkách
Kultivace buněk
Proces, při kterém mohou buňky
za kontrolovaných podmínek růst mimo
organismus
Molekula
Látka složená z atomů v daném
uspořádání spojených silnými chemickými
vazbami
Monoklonální protilátky
Monospecifické protilátky vytvářené
jedním klonem imunitních buněk. Staly
se důležitým nástrojem v molekulární
biologii a medicíně a jsou základem mnoha
farmaceutických látek
Nežádoucí reakce
Reakce na podání léčivého přípravku,
která je škodlivá nebo nechtěná
Originální referenční léčivý přípravek
Léčivý přípravek, který vyvinul a vyrábí
originální výrobce, a který byl schválen
národním regulačním orgánem nebo
Evropskou komisí na základě úplné
registrační dokumentace
43 | biosimilars průvodce
Originální výrobce
Společnost, která jako první vyvinula
a vyráběla určitý léčivý přípravek
(biofarmaceutický nebo farmaceutický)
Proteiny
Velké molekuly tvořené aminokyselinami
uspořádanými do řetězců, např.
erytropoetin
Patent
Soubor výhradních práv udělený
společnosti na určitou dobu výměnou
za zveřejnění jejího objevu
Příprava lékové formy/formulace
Složení a vzhled léčivého přípravku
Plán řízení rizik
Podrobný popis systému řízení rizik,
který je souborem činností v oblasti
farmakovigilance a zásahů určených
k identifikaci, popisu, prevenci nebo
minimalizaci rizik léčivého přípravku včetně
posouzení účinnosti těchto zásahů
Polypetidy
Molekuly složené z řetězců aminokyselin,
které můžou být v lidském organismu
farmakologicky aktivní.
Obsahují méně aminokyselin, a proto mají
nižší molekulární hmotnost než proteiny
Poregistrační studie bezpečnosti
Každá studie s registrovaným léčivým
přípravkem provedená s cílem identifikace,
popisu nebo kvantitativního stanovení
bezpečnostního rizika, potvrzení
bezpečnostního profilu léčivého přípravku
nebo posouzení účinnosti opatření
na minimalizaci rizik
44 | biosimilars průvodce
Purifikace
Proces používaný k odstranění nečistot
(cizích nebo nežádoucích materiálů)
z léčivého přípravku
Sběr
Oddělení surového biologického
materiálu od kultivovaných buněk
Srovnatelnost
Vědecké hodnocení srovnatelnosti
dvou léčivých přípravků, které má stanovit
ekvivalenci a všechny zachytitelné rozdíly
na úrovni kvality, účinnosti a bezpečnosti
Substituce/substituovatelnost
Substituce znamená farmaceutickou
praxi, kdy je vydán jeden léčivý přípravek
namísto jiného ekvivalentního a vzájemně
zaměnitelného přípravku v lékárně, aniž
by byla nutná konzultace s předepisujícím
lékařem. Pojem „automatická substituce
„ znamená praxi, kdy je farmaceut
povinen vydávat jeden léčivý přípravek
namísto jiného ekvivalentního a vzájemně
zaměnitelného přípravku z důvodu
národních nebo místních požadavků
Účinná látka
Účinná složka nebo molekula, která
je součástí konkrétního léčivého přípravku
a dává tomuto léčivému přípravku
vlastnosti umožňující léčit nebo předcházet
jedné nebo několika konkrétním
onemocněním
Vzájemná zaměnitelnost
Vzájemná zaměnitelnost znamená
medicínskou praxi, kdy se v daném
klinickém stavu jeden léčivý přípravek
vymění za jiný přípravek, který je
ekvivalentní, a to z iniciativy předepisujícího
lékaře nebo s jeho souhlasem. Léčivý
přípravek je považován za vzájemně
zaměnitelný, pokud je ho možné podávat
nebo vydávat namísto jiného klinicky
ekvivalentního přípravku.
45 | biosimilars průvodce
použité zkratky
BMWP
Pracovní skupina pro podobné biologické léčivé přípravky (EMA)
BPCI
Zákon o cenové konkurenci a inovaci biologických léků
BWP
Pracovní skupina pro biotechnologie (EMA)
CHMP
Výbor pro humánní léčivé přípravky (EMA)
EC
Evropská komise
EEA
Evropský hospodářský prostor
EGA
Evropská asociace pro generická a biosimilární léčiva
EMA
Evropská agentura pro léčivé přípravky
EPAR
Evropská veřejná zpráva o hodnocení
EPO
Erytropoetin
EU
Evropská unie
FSH
Folikuly stimulující hormon
G-CSF
Faktor stimulující kolonie granulocytů
GDP
Hrubý domácí produkt
GMP
Správná výrobní praxe
INN
Mezinárodní nechráněný název
LWMH
Nízkomolekulární heparin
mAb
Monoklonální protilátka
NCA
Kompetentní národní orgány
PD
Farmakodynamika
PK
Farmakokinetika
PASS
Poregistrační studie bezpečnosti
PPACA
Zákon o ochraně pacientů a cenově dostupné péči
PSUR
Periodické zprávy o bezpečnosti
RMP
Plán řízení rizik
WHO
Světová zdravotnická organizace
46 | biosimilars průvodce
literatura
1. Alan Sheppard, IMS: Prezentováno
na Sympoziu přípravků biosimilar EGA
v roce 2008: Biological/Biotechnological
Pharmaceuticals and Biosimilars
2. Scrip-World Pharmaceutical News – 17.
září 2007 (ref. S00970766)
3. Evropská komise: Interim EPC-SPC,
Joint Report on Pensions, Brusel
21/4/2010, uloženo pod číslem ARES
(2010)111924
4. Odhad EGA podle údajů IMS
5. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005:
Doporučení pro biologické léčivé
přípravky obsahující jako účinnou látkou
proteiny získané biotechnologiemi:
neklinické a klinické otázky: citace
„V určitých případech je možné
extrapolovat terapeutickou podobnost
prokázanou u jedné indikace na další
indikace referenčního léčivého přípravku.
Povolení bude záviset např. na klinických
zkušenostech, dostupných údajích
z literatury, na tom, zda je u všech
indikací zapojen stejný mechanismus
účinku nebo stejný receptor/stejné
receptory.“
6. Evropská směrnice 2001/83/ES ve znění
pozdějších předpisů 2003/63/ES
a směrnice 2004/27/ES
7. Guideline on Immunogenicity
Assessment of Biotechnology-derived
Therapeutic Proteins (doc. Ref.: EMEA/
CHMP/BMWP/14327/06, publikováno
v lednu 2008, datum účinnosti: duben
2008)
8. Report of WHO Informal Consultation
on Regulatory Evaluation of Therapeutic
Biological Medicinal Products (19.–20.
dubna 2007)
Zpráva je společným pohledem
mezinárodní skupiny odborníků
a nemusí nezbytně odrážet rozhodnutí
nebo politiku Světové zdravotnické
organizace
9. Doporučení WHO SBP byla přijata
na 60. zasedání odborné komise WHO
pro standardizaci biologických léků
19.–23. října 2009 a publikována v Sérii
technických zpráv WHO
47 | biosimilars průvodce
příloha
EVROPSKÉ SMĚRNICE TÝKAJÍCÍ SE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ
ZASTŘEŠUJÍCÍ SMĚRNICE PRO BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY
DATUM PUBLIKACE (PD)
TÉMA
REFERENČNÍ ČÍSLO
Podobné biologické léčivé přípravky
Směrnice CHMP/437/04 Rev. 1
PD: říjen 2014
ED: duben 2015
Podobné biologické léčivé přípravky
Směrnice CHMP/437/04
PD: září 2005
ED: říjen 2005
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující jako účinné látky proteiny
získané biotechnologiemi: neklinické
a klinické otázky
Směrnice EMEA/CHMP/
BMWP/42832/2005 Rev. 1
PD: leden 2015
ED: červenec 2015
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující jako účinné látky proteiny
získané biotechnologiemi: neklinické
a klinické otázky
Směrnice CHMP/42832/05
PD: únor 2006
ED: červen 2006
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující jako účinné látky proteiny
získané biotechnologiemi: otázky kvality
Směrnice EMA/CHMP/
BWP/247713/2012
PD: červen 2014
ED: prosinec 2014
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující jako účinné látky proteiny
získané biotechnologiemi: otázky kvality
Směrnice CHMP/49348/05
PD: únor 2006
ED: červen 2006
Zdroj: webové stránky Evropské lékové agentury
48 | biosimilars průvodce
DATUM ÚČINNOSTI (ED)
SMĚRNICE PRO KONKRÉTNÍ BIOSIMILÁRNÍ PŘÍPRAVKY
DATUM PUBLIKACE (PD)
TÉMA
REFERENČNÍ ČÍSLO
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující rekombinantní folikuly stimulující
hormon
Směrnice CHMP/
BMWP/671292/2010
PD: březen 2013
ED: září 2013
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující rekombinantní interferon beta
Směrnice CHMP/
BMWP/652000/20100
PD: březen 2013
ED: září 2013
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující monoklonální protilátky:
neklinické a klinické otázky
Směrnice EMA/CHMP/
BMWP/403543/2010
PD: červen 2012
ED: prosinec 2012
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující rekombinantní erytropoetin
Směrnice EMEA/CHMP/
BMWP/301636/08
PD: duben 2010
ED: 30. září 2010
Příloha k doporučením pro podobné
biologické léčivé přípravky obsahující
jako účinnou látku proteiny získané
biotechnologiemi: neklinické a klinické
otázky – Směrnice pro podobné léčivé
přípravky obsahující rekombinantní
erytropoetin (nahrazeno směrnicí EMEA/
CHMP/BMWP/301636/08)
Směrnice EMEA/
CHMP/945626/2005
PD: březen 2006
ED: červenec 2006
Neklinický a klinický vývoj podobných
biologických léčivých přípravků obsahující
nízkomolekulární hepariny
Draft směrnice EMEA/CHMP/
BMWP/118264/2007 Rev. 1
Vydán k připomínkám
v lednu 2013
Podobné biologické léčivé přípravky
obsahující nízkomolekulární hepariny
Směrnice CHMP/
BMWP/118264/07
PD: duben 2009
ED: říjen 2009
Neklinický a klinický vývoj podobných
léčivých přípravků obsahujících
rekombinantní interferon alfa
Směrnice CHMP/
BMWP/102046/06
PD: červen 2009
ED: duben 2009
DATUM ÚČINNOSTI (ED)
49 | biosimilars průvodce
TÉMA
REFERENČNÍ ČÍSLO
Revize směrnice neklinického a klinického
vývoje podobných biologických přípravků
obsahujících faktor stimulující kolonie
granulocytů
Koncept směrnice EMA/CHMP/
BMWP/214262/2015
DATUM PUBLIKACE (PD)
DATUM ÚČINNOSTI (ED)
Vydán k připomínkám
v říjnu 2015
Příloha ke směrnici pro podobné biologické
léčivé přípravky obsahující jako účinnou
látku proteiny získané biotechnologiemi:
Směrnice EMEA/CHMP/
neklinické a klinické otázky – Doporučení
BMWP/31329/2005
pro podobné léčivé přípravky obsahující
rekombinantní faktor stimulující kolonie
granulocytů
PD: únor 2006
ED: červen 2006
Příloha ke směrnici pro podobné biologické
léčivé přípravky obsahující jako účinnou
látku proteiny získané biotechnologiemi:
Směrnice EMEA/CHMP/
neklinické a klinické otázky – Doporučení
BMWP/94528/2005
pro podobné léčivé přípravky obsahující
somatropin
PD: únor 2006
ED: červen 2006
Revize směrnice neklinického a klinického
vývoje podobných biologických přípravků
obsahujících rekombinantní humánní
inzulín a jeho analoga
PD: březen 2015
ED: září 2015
Směrnice EMEA/CHMP/
BMWP/32775/2005 Rev. 1
Příloha ke směrnici pro podobné biologické
léčivé přípravky obsahující jako účinnou
látku proteiny získané biotechnologiemi:
Směrnice EMEA/CHMP/
neklinické a klinické otázky – Směrnice
BMWP/32775/2005
pro podobné léčivé přípravky obsahující
rekombinační humánní inzulin
Zdroj: webové stránky Evropské lékové agentury
50 | biosimilars průvodce
PD: únor 2006
ED: červen 2006
DALŠÍ SMĚRNICE TÝKAJÍCÍ SE BIOSIMILÁRNÍCH PŘÍPRAVKŮ
TÉMA
REFERENČNÍ ČÍSLO
Hodnocení imunogenicity monoklonálních
protilátek určených pro použití in vivo
Směrnice EMA/CHMP/
BMWP/86289/2010
DATUM PUBLIKACE (PD)
DATUM ÚČINNOSTI (ED)
PD: červen 2012
ED: prosinec 2012
Srovnatelnost léčivých přípravků získaných
Směrnice EMEA/CHMP/
pomocí biotechnologií po změně výrobního
BMWP/101695/2006
procesu – neklinické a klinické otázky
PD: červenec 2007
ED: listopad 2007
Revize směrnice hodnocení imunogenicity
přípravků obsahujících jako účinné látky
proteiny získané pomocí biotechnologie
Koncept směrnice
EMA/275542/2013
Vydán k připomínkám
v březnu 2014
Hodnocení imunogenicity terapeutických
proteinů získaných pomocí biotechnologií
Draft směrnice EMEA/CHMP/
BMWP/14327/2006 Rev. 1
Vydán k připomínkám
v říjnu 2015
Hodnocení imunogenicity terapeutických
proteinů získaných pomocí biotechnologií
Směrnice EMEA/CHMP/
BMWP/14327/2006
PD: leden 2008
ED: duben 2008
Srovnatelnost léčivých přípravků
obsahujících jako účinné látky proteiny
získané pomocí biotechnologií – otázky
kvality (nahrazeno ICH Q5E-CPMP/
ICH/5721/03)
Směrnice CPMP/BWP/3207/00
Rev. 1, CPMP/ICH/5721/03
PD: prosinec 2003
ED: prosinec 2003
Srovnatelnost léčivých přípravků
obsahujících jako účinné látky proteiny
získané pomocí biotechnologií – neklinické
a klinické otázky (nahrazeno CHMP/
BMWP/101695/06)
Směrnice EMEA/CPMP/3097/02
PD: prosinec 2003
ED: červen 2004
Příprava směrnice CPMP pro srovnatelnost
přípravků získaných pomocí biotechnologií
Koncept směrnice CPMP/
BWP/1113/98
PD: červen 1998
Zdroj: webové stránky Evropské lékové agentury
51 | biosimilars průvodce
SAGE je přední mezinárodní nakladatelství časopisů, knih
a elektronických medií pro akademický, vzdělávací a odborný trh.
Od roku 1965 pomáhá SAGE informovat a vzdělávat žáky,
odborníky, vědce a studenty na celém světě a pokrývá širokou
oblast okruhů témat včetně ekonomických, humanitních
a společenských věd, vědy, techniky a medicíny. Nezávislá
společnost SAGE má hlavní kanceláře v Los Angeles, Londýně,
New Delhi, Singapuru a Washingtonu DC.
www.sagepublications.com
52 | biosimilars průvodce
53 | biosimilars průvodce
Fotografie
Přední strana obálky: vědci se svolením Gedeon Richter Plc., str. 3: DNA © Fotolia,
injekční stříkačky se svolením Teva Pharmaceuticals Europe 8.V., pacient a lékař ©
Fotolia, str. 6: rodina © Fotolia, str. 7: zkumavky © Fotolia, str. 8: zkumavky © Fotolia,
str. 10 děti © Fotolia, str. 11: rodina © Fotolia, str. 13: setkání © Fotolia, str. 14: továrna
se svolením Sandoz GmbH, str. 18: továrna se svolením Sandoz GmbH, str. 22:
zkumavky se svolením Gedeon Richter Plc., str. 24: továrna se svolením Sandoz GmbH,
str. 25: továrna se svolením Gedeon Richter Plc., str. 26: budova EMA v Londýně ©
EMA, str. 31: setkání © Fotolia, str. 32: pacient a lékař © Fotolia,, str. 33: farmaceut ©
Fotolia, str. 34: stříkačky se svolením Teva Pharmaceuticals Europe B.V., str. 35: továrna
se svolením Sandoz GmbH, str. 39: budova EMA v Londýně © EMA, str. 45: zkumavky
se svolením Gedeon Richter Plc., zadní strana obálky: DNA © Fotolia, zkumavky se
svolením Teva Pharamaceuticals Europe B.V., pacient a lékař © Fotolia.
Grafický design
Traits - [email protected] - www.traits.be
54 | biosimilars průvodce
Making Medicines Affordable
EVROPSKÁ ASOCIACE
PRO GENERICKÁ A BIOSIMILÁRNÍ LÉČIVA
Rue d‘Arlon, 50 | B-1000 Brusel, Belgie
Tel.: +32 (0)2 736 84 11; Fax: +32 (0)2 7367438
www.egagenerics.com | [email protected]
Česká asociace farmaceutických firem
Na Zlíchově 18, 150 00 Praha 5
Tel.: +420 251 510 193; Fax: +420 251 512 634
www.aff.cz | [email protected]
BIOSIMILARS PRŮVODCE | EVROPSKÁ ASOCIACE PRO GENERICKÁ A BIOSIMILÁRNÍ LÉČIVA
EGA je oficiálním zástupcem evropského farmaceutického
průmyslu pro generika a biosimilars, který stojí v čele
poskytování vysoce kvalitních a cenově dostupných
léčivých přípravků pro miliony Evropanů a podporuje
konkurenceschopnost a inovace ve farmaceutickém sektoru.

Podobné dokumenty

Kožní onemocnění u novorozenců

Kožní onemocnění u novorozenců ke kvasinkové infekci. Pokud se projeví během prvních 12 hodin života, označuje se jako kongenitální, projeví-li se později (po prvním týdnu) označuje se jako neonatální. Časté jsou infekce v souvi...

Více

Přehled léčivých přípravků pro vzácná onemocnění

Přehled léčivých přípravků pro vzácná onemocnění převyšující prospěch, který poskytuje registrovaný léčivý přípravek pro vzácná onemocnění v jednom nebo více následujících směrech: vyšší účinnost, vyšší bezpečnost nebo jinak významný příspěvek př...

Více

Základy ADME a toxického hodnocení léčiv v

Základy ADME a toxického hodnocení léčiv v DMPK (angl. drug metabolism and pharmacokinetics). Základními farmakokinetickými ději jsou absorpce, distribuce, metabolizmus a exkrece. Jejich akronym dal název celému oboru, který se dnes označuj...

Více

Programový sborník

Programový sborník účastníky Jáchymovských revmatologických dnů 2015 Společenská večeře není součástí programu symposia. Pro účast na společenské večeři je nezbytné si koupit vstupenku. Vstupenku bylo možné si koupit...

Více

Výroční zpráva za rok 2007

Výroční zpráva za rok 2007 Při shromažďování materiálů k této výroční zprávě a při jakémsi nadhledu nad činností a výsledky naší nemocnice, nyní již Litomyšlské nemocnice, a.s., za uplynulý rok 2007, mi nelze jinak, než opět...

Více

bi opr spect - Biotechnologická společnost

bi opr spect - Biotechnologická společnost 8. Vignery A: Med Sci (Paris) 21, 1070 (2005). 9. Nestle FO: Oncogene 19, 6673 (2000).

Více

Doporučení pro podávání biologické léčby u idiopatických střevních

Doporučení pro podávání biologické léčby u idiopatických střevních F8. Adalimumab byl v letošním roce povolen také pro léčbu Crohnovy nemoci u dětských pacientů starších šesti let.

Více

prezentace prof. MUDr. Karla Pavelky, DrSc.

prezentace prof. MUDr. Karla Pavelky, DrSc. McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417 

Více

programový sborník

programový sborník Krámská L, Kořán M, Nemocnice Na Homolce, Praha Možnosti využití laseru při léčbě pohybového aparátu Efremová Y, Kimličková M, Navrátil L, Katedra zdravotnických oborů a ochrany obyvatelstva Fakult...

Více