3. týden

11.3.2015
Aplikace léčiv
Cílený transport léčiv
Kamil Záruba

ústní podání (pilulka)

vdechnutí (inhalátor)

injekčně

kůží

implantát
2015
Podmínky transportu

krev, krevní sérum

průměr nejmenších kapilár ca 4 mm

lymfatický systém
Transport léčiva
1
11.3.2015
Cílení
Cílení
(Targeted Drug Delivery – tumor cells)
(Targeted Drug Delivery – tumor tissue)
T Lammers, WE Hennink and G Storm, Tumour-targeted nanomedicines:
principles and practice, British Journal of Cancer (2008) 99, 392 – 397
http://www.biomedlifesciences.com/
Nosiče léčiv
Nosiče léčiv
(Drug Delivery Systems)
(Drug Delivery Systems)
2
11.3.2015
Nosiče léčiv
(Drug Delivery Systems)
Cílení

pasivní (velikost NP; EPR efekt)

aktivní (modifikace povrchu NP protilátkou, ligandem, ...)
Velikost DDS

20-200 nm, větší nedeformovatelné odfiltrovány ve slezině

hydrofilní povrch

prodloužená cirkulace
1. Pasivní cílení
(tkáňové nádory)

EPR efekt (Enhanced Permeability and Retention factor)
3
11.3.2015
EPR efekt
Schválené nanoformulace pro léčbu rakoviny
(Enhanced Permeability and Retention factor)
zvýšená akumulace makromolekulárních látek v rakovinné tkáni
oproti tkáni zdravé
Nanoformulace pro léčbu rakoviny
v klinických testech
Maeda, Advan. Enzyme Regul., Vol. 41, pp. 189–207, 2001

2. Aktivní cílení
Povrchové modifikace pro TDD:

reakce ligandu s povrchovými reaktivními skupinami (nevýhoda –
nedostatečná konverze, vedlejší reakce)

příprava NP z prekurzoru ligand-monomer (nevýhoda – vliv na
mechanismus tvorby NP)

inkubace prekurzoru ligand-monomer s předem vytvořenými NP –
ligandová výměna
4
11.3.2015
Povrchové modifikace pro TDD

monoklonální protilátky, jejich fragmenty

krátké peptidy (RGD, CREKA, ...)

oligonukleotidy

kyselina listová

lektiny

hydrofilicita (polyethylenglykoly, PEG)
Povrchové modifikace pro TDD
TDD - protilátky
TDD
Fundamental & Clinical Pharmacology 23
(2009) 263–269
5
11.3.2015
TDD – funkcionalizace povrchu
TDD – funkcionalizace povrchu
TDD - protilátky
Kombinovaná terapie

cílení + dvě a více terapeutik
Nat. Biotechnol. 2004, 8, 969–976.
6
11.3.2015
Kombinovaná terapie

Fototermální účinek
cílení + dvě a více terapeutik
Fotodynamická terapie (PDT)
Kyslík v singletovém a tripletovém stavu
mechanismus
 a) Sensitizer + hn  Sensitizer*
 b) Sensitizer* + 3O2 Sensitizer + 1O2
 c) 1O2 + Substrate  Oxidativní rozklad
7
11.3.2015
Fotodynamická terapie (PDT)
Fotosensitizéry
N
O
H2N
NH
OH
O
NH
HN
N
NaOOC
NH
N
N
HN
N
NH
O
O
HN
NH
HN
COONa
N
N
O
R
NaOOC
COOCH3
COONa
n
and / or
n = 0 to 6
OH
sodium porfimer
(Photofrin)
protoporfyrin IX
HO
O
O
O
N
Cl
R
R
R=
N
N
phthalocyanine
chlorin
NH N
H3COOC
N
HN
N
N
NaOOC
N HN
N
NH
N
porphyrin
5-aminolevulinic acid
(Levulan)
N
N
HN
N
N
N
N
O
N
N
N Cl N
N
O
N
O
N
O
O
O
N Lu
N Zn N
Sn
N
O
N
O
O
O
O
HO
tin ethyl etiopurpurin
(Purlytin)
Modulární systém
zinc phthalocyanine
lutetium texaphyrin derivative
(Lutex)
Modulární systém
Y
R = F, CD
M = Zn, Cu, Co, Ni
rozpustnost
a stabilizace léčiva
N
N
F
R
F
F
rozpoznání rakovinných buněk,
vazba protilátky (příp. radiosenz.),
fotodynamická terapie (PDT)
F
F
F
M
N
O
OH
O
HOCH2
OH
O
HOCH2 O
O
OH O
OH
HO
HO
OH
OH
O
HOCH2
Drug
F
F
F
F
R
N
F
HOCH2
F
N
N
R
O
terapeutický účinek
F
F
CH2O
F
O
F
HO
O
HO
CH2OH
HO O
OH HO
O
HO
O
CH2OH
O
8
11.3.2015
Lokalizace safyrinového konjugátu v rakovinné a
normální tkáni myši (mg fotosenzitizéru / g tkáně)
tkáň
játra
tumor
plíce
ledviny
krev
srdce
slezina
mozek
sval
350
300
250
200
1.den
0.29
31.6
4.88
1.08
1.44
5.41
3.6
0.55
7.99
3.den
0.42
66
7.47
1.86
1.98
13.7
7.76
1.77
25.6
6.den
0.37
327
6.23
1.53
2.19
7.36
7.99
1.75
16.5
9.den
0.47
23.4
8.01
2.82
1.54
12.2
9.69
2.32
14.6
150
9 days
100
6 days
50
3 days
0
liver
tumour
lung
1 day
kidneys blood
heart
spleen
brain
muscle
Král V, Davis J, Andrievsky A, Králová J, Synytsya A, Poučková P, Sessler JL. (2002) J Med Chem, 45, 1073-78
TDD - souhrn
Selectivity for cancer cells

Král at al.: J. Med. Chem. 2003:
očekávané přínosy
zvýšení účinku/snížení terapeutické dávky
 prodloužení terapeutické aktivity
 snížení vedlejších účinků

30 -300x accumulation in
malignant tissue

aktivní cílení
biomarkery na povrchu buněk
 biorekogniční struktury na povrchu nanočástice


pasivní cílení (rakovina (solid tumors))
EPR efekt nanočástic

9